CN102028673B - 含有氟比洛芬的外用贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种经皮吸收的外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的外用贴剂，其中所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、增粘性树脂和软化剂，并且在其中混合作为有效成分的氟比洛芬。所述的含有氟比洛芬的外用贴剂使含有的氟比洛芬的长期稳定释放性成为可能，并且制剂的稳定性高、药物释放性非常高。

Description

含有氟比洛芬的外用贴剂

本申请是中国专利申请第200580048135.4号的分案申请，第200580048135.4号的专利申请的申请日是2005年2月28日，发明名称是“含有氟比洛芬的外用贴剂”。

技术领域

本发明涉及一种在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、增粘性树脂和软化剂作为必需成分的粘合剂中，混合了作为有效成分的氟比洛芬的外用贴剂。

背景技术

作为非类固醇类镇痛消炎剂(NSAIDs)之一的氟比洛芬是广泛用于慢性关节风湿症、变形性关节炎症、肩关节炎、腰痛症、腱鞘炎、肌肉疼痛等中的药剂，作为其给药方法，可以进行通过片剂、颗粒剂等剂型的经口给药，以及通过软膏剂、贴剂等剂型的经皮给药。

在经口给药制剂的情况下，存在NSAIDs特异的胃肠道障碍等的副作用，以及在体内吸收的药物通过肝脏在早期代谢和分解，产生药效降低的缺点。

相反，在经皮给药的情况下，没有上述经口给药制剂那样的副作用和在肝脏中的药物代谢，此外，可以长时间持续地向体内供给一定的药物。

因此，对于氟比洛芬，不经过消化道或肝脏等的经皮吸收制剂受到人们的关注，其中基于良好的药物释放持续性和易操作性等原因，外用贴剂引起了人们的关注，迄今为止进行了多次尝试。

例如，在专利文献1(特开昭56-154413号公报)和专利文献2(特开平11-199515号公报)中公开了使用含有氟比洛芬作为有效成分的水溶性高分子的糊剂。然而，由于糊剂含有大量的水，因此难以高浓度地混合有效成分氟比洛芬，此外药物的经皮吸收性差，难以获得充分的药效。

因此，为了弥补该糊剂的缺点，还公开了多种使用橡胶类粘合剂的贴剂。例如，在专利文献3(特开平8-319234号公报)中，公开了在由橡胶成分、增粘性树脂和软化剂组成的粘合剂中含有氟比洛芬的贴剂。然而，在构成专利文献3的贴剂的粘合剂组分中，由于几乎不含有溶解氟比洛芬的组分，且在制剂中氟比洛芬呈结晶状分散的状态，因此认为药物释放性非常低。

此外，在使用其它橡胶类粘合剂的专利文献4(WO93/04677号公报)中，公开了含有1-薄荷醇作为氟比洛芬溶解剂的带制剂。然而，在保存过程中挥发性的1-薄荷醇挥发，产生作为主药的氟比洛芬结晶的可能性。

此外，在专利文献5(特开平7-309749号公报)中，公开了使用乳酸酯作为氟比洛芬溶解剂的橡胶类粘合剂，但由于粘合剂的凝集力破坏，当剥离该制剂时，该溶解剂可能在皮肤上产生糊状残留，此外还可能成为皮肤刺激的原因。

专利文献1：特开昭56-154413号公报

专利文献2：特开平11-199515号公报

专利文献3：特开平8-319234号公报

专利文献4：WO93/04677号公报

专利文献5：特开平7-309749号公报

发明内容

因此，本发明的课题是鉴于上述现状，提供一种氟比洛芬经皮吸收性优异、作为制剂稳定性良好、且对皮肤刺激性极低的含有氟比洛芬的外用贴剂。

为解决上述课题，本发明者进行了深入研究，结果发现通过在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文有时也称为SIS)、增粘性树脂和软化剂作为必需成分的基剂(粘合剂层)中，混合作为有效成分的氟比洛芬，能一并解决上述问题，从而完成本发明。

即：作为基本方式，本发明是一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴剂，其特征在于：该粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)5～50重量％、增粘性树脂20～70重量％和软化剂5～60重量％，还混合作为有效成分的氟比洛芬。

更具体而言，本发明是一种外用贴剂，其特征在于：上述增粘性树脂是松香类树脂，相对于氟比洛芬，松香树脂的混合量以重量比计为10倍以上。

此外，本发明是一种外用贴剂，其特征在于：上述软化剂是液体石蜡。

因此，本发明最优选是一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴剂，其特征在于：所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)10～30重量％、松香树脂20～70重量％和液体石蜡10～50重量％，还混合作为有效成分的氟比洛芬，并且相对于氟比洛芬，松香树脂的混合量以重量比计为10倍以上。

即：本发明具有的特征之一是作为含有氟比洛芬的贴剂的粘合剂层，使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘性树脂和软化剂作为必需成分。

此外，本发明具有的其它特征在于将这些组分按特定量进行混合，尤其是相对于氟比洛芬，混合了特定重量比以上的增粘性树脂。

本发明提供的含有氟比洛芬的外用贴剂，所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘性树脂和软化剂，且将各组分按特定比例混合，可以抑制氟比洛芬向粘合剂层中产生的结晶析出，其结果是可以使作为有效成分的氟比洛芬长期稳定且高剂量释放进行经皮给药。

此外，通过混合相对于氟比洛芬的特定重量比以上的增粘性树脂，尤其是松香树脂，可以达到使制剂稳定化、抑制作为有效成分的氟比洛芬向粘合剂层中的结晶析出，从而获得稳定的经皮吸收性。

附图说明

图1是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示本发明实施例2、比较例4和比较例5的贴剂的结果图。

图2是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示保存1个月后，实施例2和比较例1的贴剂的结果图。

图3是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示保存1个月后，实施例2、比较例2和比较例3的贴剂的结果图。

具体实施方式

本发明提供的外用贴剂中，用作粘合剂层(基剂)的SIS的混合量为5～50重量％，优选为10～30重量％，更优选为15～20重量％。如混合量少于5重量％，则基剂的凝集力不足，在剥离贴剂后，会产生在皮肤上残留基剂的问题，是不优选的。此外，在混合量大于50重量％的情况下，基剂的凝集力过高，粘合力降低，或者会导致捏合操作困难，也是不优选的。

通常，增粘性树脂是通过与SIS混合，而赋予基剂对皮肤的粘合性的物质，可以使用松香类树脂、石油类树脂、萜烯树脂等。本发明中，为了溶解氟比洛芬、防止制剂中的药物结晶化，作为增粘性树脂有必要使用松香类树脂。作为该松香类树脂，可以列举出松香酯、氢化松香、松香甘油酯、氢化松香甘油酯、松香酸、聚合松香等。

其中，特别优选氢化松香甘油酯，其混合量优选是大于氟比洛芬混合量的10倍的量，更优选为大于15倍的量。

此外，为了使贴剂的粘合性良好，作为向粘合剂层中的混合量为20～70重量％，优选为30～60重量％，更优选为40～50重量％。如混合量少于20重量％，则作为贴剂的粘合性变差，此外如果大于70重量％，则粘合性过强，在从皮肤剥离贴剂时，会产生物理性的皮肤刺激，是不优选的。

此外，粘合剂层中混合的软化剂，是通过使粘合剂变得柔软而提高贴剂自身对皮肤的随动性(followability)，此外，可调整粘合力，并减轻物理性的皮肤刺激。

作为本发明中使用的软化剂，可以列举出石蜡类油、硅油、高级脂肪酸、植物油、聚丁烯等，特别优选液体石蜡。其混合量为5～60重量％，优选为10～50重量％，更优选为20～40重量％。如果混合量少于5重量％，则对皮肤的随动性差，贴剂容易剥离，此外，如果大于60重量％，则粘合剂的凝集力降低，在贴附部位产生糊状残留。

在本发明提供的外用贴剂中，作为有效成分含有的氟比洛芬的混合量为0.5～5重量％，优选为1～3重量％。

如果混合量小于0.5重量％，则绝对的药物释放量减少，因此不能获得期望药效的可能性变大，此外为了防止氟比洛芬的结晶化，必须使增粘性树脂的混合量非常高，如果大于5重量％，则由于作为外用贴剂的粘合力增大而增强皮肤刺激，是不优选的。

在本发明的外用贴剂中，除了上述成分以外，可以适当添加通常制备贴剂时使用的常用组分。例如，可以使用二丁基羟基甲苯(BHT)等抗氧化剂、氧化钛、二氧化硅等的填充剂。

本发明外用贴剂中对粘合剂层的厚度没有特别的限定，优选为50μm～300μm，更优选为100μm～200μm左右。如果粘合剂层的厚度过薄，则粘合力降低，此外如果过厚，则膏体中不能得以利用的药物增加，其结果提高了成本，此外由于衣服的摩擦等而容易剥离，因此是不优选的。

已经证明通常在外用贴剂中，支持体的柔软性、伸缩性会影响对皮肤的随动性，并且与药物经皮吸收性的改进有很大关系。因此，在本发明的外用贴剂中，优选使用柔软性和伸缩性高的支持体，作为这种支持体，可以列举无纺布、纺织布等。优选使用对药物本身吸附性小的聚酯制的无纺布和纺织布。

本发明的外用贴剂中使用的剥离衬垫使用聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、纸等，特别优选聚对苯二甲酸乙二酯。为了使剥离衬垫获得适当的剥离强度，根据需要可以进行硅处理。

例如，本发明提供的外用贴剂可以按如下进行制造。

即：将构成粘合剂层的SIS、软化剂和增粘性剂以及根据需要的抗氧化剂和填充剂等进行加热溶解。然后，在上述粘合剂中加入作为主药的氟比洛芬，搅拌混合，调制成用于贴剂的膏体。

接着将调制的膏体涂布在经过硅处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜上，形成50～300μm的粘合剂层。在所得到的粘合剂层上层压聚酯制纺织布或无纺布支持体后，切割成适当的尺寸和形状，从而可以获得本发明的经皮吸收制剂。

实施例

下面通过实施例和比较例具体描述本发明。然而应当理解本发明并不限于这些实施例。

另外，实施例中的混合量如没有特别限定，则为“重量份”。

实施例1～4/比较例1～3

根据上述制造方法，获得基于下表1(实施例1～4)和表2(比较例1～3)的混合处方的贴剂。

表1

表2

比较例4 使用聚丙烯酸等水溶性基剂的糊剂

作为比较例4的贴剂，使用含有0.33％的氟比洛芬，且使用了聚丙烯酸等水溶性基剂的糊剂的市售品アドフイ一ド(注册商标)。

比较例5 使用天然橡浆的带剂

作为比较例5的贴剂，使用含有2.86％的氟比洛芬，且使用了使用天然橡浆的带剂的市售品フル一プテ一プ(注册商标)。

试验例1 结晶析出试验

对于上述实施例1～4和比较例1～3中获得的各制剂，裁成适当尺寸的正方形，用层压铝袋一一进行包装。在该状态下，在不同的温度条件下保存该层压铝袋，通过目视和显微镜观察粘合剂层随时间的变化，观察作为有效成分的氟比洛芬向粘合剂层中的结晶析出状态。

其结果如表3所示。

表3

—：没有发现结晶析出

★：发现结晶析出

从表中所示的结果判断，即使在3个月的保存中，本发明实施例1～4的贴剂在粘合剂层中也没有观察到作为有效成分的氟比洛芬的结晶析出。

相反，比较例2和比较例3的贴剂在室温保存条件下，在1周后观察到氟比洛芬的结晶析出，此外，比较例1的贴剂在1个月后观察到氟比洛芬的结晶析出。

由以上结果判断，本发明的外用贴剂在粘合剂层中没有发现作为有效成分的氟比洛芬的结晶析出，是极其稳定的制剂。

试验例2 药物释放性试验(氟比洛芬透过性试验)

为研究基剂(粘合剂层)的不同的氟比洛芬的药物释放性，使用本发明实施例2和比较例4和比较例5的市售贴剂，进行体外大鼠透过性试验。

此外，对于保存1个月后的实施例2，比较例1、2和3的贴剂，同样进行体外大鼠透过性试验。

(方法)

将剃毛大鼠腹部切除的皮肤置于FRANZ型扩散池中，在该扩散池内充满磷酸盐缓冲生理盐水，通过水夹套使温度为37℃的温水进行循环。将各贴剂切割成圆形片(1.77cm²)，将其贴于大鼠的切除皮肤上，每隔一段时间采集受试液，通过液相色谱测定作为有效成分的氟比洛芬透过量。

(结果)

其结果如图1～图3所示。图1是表示关于本发明实施例2以及比较例4和比较例5的市售贴剂的结果图，与使用其它基剂的比较例4和比较例5的贴剂(市售品)的药物透过量相比，显示实施例2贴剂的药物透过量高很多。

此外，图2和图3表示保存1个月后的实施例2的贴剂与比较例1的贴剂(图2)、实施例2的贴剂与比较例2和比较例3的贴剂(图3)的结果，与实施例2相比，由于比较例1、2和3的贴剂在保存中会在粘合剂层中析出氟比洛芬结晶，显示比较例1、2和3的贴剂的药物透过量低很多。

由以上结果可以确认：本发明是一种通过抑制贴剂中作为有效成分的氟比洛芬向粘合剂层中的结晶化，从而兼备稳定和高药物释放性的贴剂。

工业实用性

如上所述，本发明提供的贴剂是一种含有以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、增粘性树脂和软化剂作为必需成分的粘合剂层，并且在其中混合了作为有效成分的氟比洛芬的外用贴剂，本发明使氟比洛芬的长期稳定释放性成为可能，并且提供了一种具有非常高的药物释放性的贴剂，在医疗上极为实用。

Claims (6)

1.一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、松香类树脂20～70重量％和软化剂5～60重量％，还混合作为有效成分的氟比洛芬以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂；其中，相对于氟比洛芬，松香类树脂的混合量以重量比计为10倍以上。

2.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、松香类树脂20～70重量％、软化剂5～60重量％、氟比洛芬0.5～5重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。

3.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10～30重量％、松香类树脂30～60重量％、软化剂10～50重量％、氟比洛芬1～3重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。

4.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15～20重量％、松香类树脂40～50重量％、软化剂20～40重量％、氟比洛芬0.5～5重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。

5.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15～20重量％、松香类树脂40～50重量％、软化剂20～40重量％、氟比洛芬1～3重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。

6.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于：所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25重量％、松香树脂30重量％、液体石蜡41重量％、二丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬2重量％；或者，所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15重量％、松香树脂40重量％、液体石蜡40重量％、二丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬3重量％；或者，所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12重量％、松香树脂50重量％、液体石蜡32重量％、二丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬4重量％；或者，所述粘合剂层由以下组分构成：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10重量％、松香树脂60重量％、液体石蜡23重量％、二丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬5重量％。

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