KR101143288B1 - 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐 함유 외용 부착제 - Google Patents

Abstract

점착제층에 함유되는 유효 성분인 호르몬 (에스트로겐류 및/또는 프로게스토겐류) 의 안정된 장기 방출성, 경피 흡수성을 가능하게 하고, 또한 피부에 대한 저자극성 외용 부착제의 제공이며, 지지체에 점착제층이 적층된 부착제로서, 그 점착제층이 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 5 ～ 50 중량%, 점착 부여 수지 20 ～ 70 중량%, 연화제 10 ～ 60 중량%, 폴리비닐피롤리돈 1 ～ 20 중량% 를 필수 성분으로 하고, 유효 성분으로 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 배합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 외용 부착제이다.

Description

에스트로겐 및/또는 프로게스토겐 함유 외용 부착제{EXTERNAL PATCH CONTAINING ESTROGEN AND/OR PROGESTOGEN}

본 발명은 갱년기 또는 폐경 후의 여성에게서 많이 볼 수 있는 두통, 안면 홍조, 발한 등의 갱년기 장애, 골다공증, 알츠하이머병, 동맥 경화증, 고지혈증 등의 질환의 예방, 치료에 유용한 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 함유하는 외용 부착제에 관한 것이다.

상세하게는 점착 기제로 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 점착 부여 수지, 연화제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 필수로 하며, 점착제층에 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐 호르몬을 유효 성분으로 함유하는 경피 흡수형 부착제에 관한 것이다.

폐경 후의 여성은 그 난소 기능이 급격히 저하되고, 그에 따르는 에스트로겐의 감소에 의해 홍조, 안면 홍조, 발한 등의 혈관 운동 신경계 증상을 호소하는 이른바 갱년기 장애가 많이 생긴다. 이들에 더하여 저호르몬 분비는 심장 혈관 이상이나 골다공증의 원인이 된다고도 한다. 그 때문에 상기 증상의 예방이나 치료에는 주로 에스트로겐 경구 제제 및 주사제가 투여되고 있으나, 경구 투여의 경우, 대부분의 약물이 소화관이나 간장에 의해 대사되어, 약효 발현을 위해 고용 량의 투여가 필요해진다. 또한 주사에 의한 투여의 경우, 주사 바늘에 의한 동통을 수반하는데다 급격히 혈중 농도가 상승하고, 게다가 단시간에 소실된다. 그로 인하여 이들 투여 방법에서는 혈전증, 자궁 내막증, 자궁암 등의 부작용을 초래할 가능성이 염려되어, 체내 약물 농도를 필요 최소한의 농도로 장시간 지속시킬 필요가 있었다.

그 때문에 소화관이나 간장 등을 경유하지 않는 경피 투여를 대상으로 하여, 양호한 약물 방출의 지속성, 취급성의 이유로 경피 흡수 제제가 주목되고, 현재까지 몇몇 시도가 있었다. 예를 들어, 히드록시 프로필 셀룰로오스와 에탄올로 이루어지는 겔 중에 에스트라디올을 용해하여, 에틸렌-아세트산 비닐막으로 방출을 제어하는 리저버형의 제제가 제안되어 있다 (특허 문헌 1). 그러나 이 제제는 휘발성 성분을 함유하고 있기 때문에 약물의 방출성이 변화될 우려가 있고, 또한 함유하는 에탄올은 피부 자극성이 강하여, 부착 부위에 고빈도로 발적을 일으킨다는 문제가 있었다.

또한, 복합 에스트로겐을 함유하는 경피 흡수제로는 경피 흡수 촉진제로서 멘톨을 함유하는 제제도 개시되어 있다 (특허 문헌 2). 그러나 이 제제는 흡수 촉진제로서 함유되는 멘톨이 휘발성을 갖고 있기 때문에, 보존 중, 또는 부착 중에 멘톨이 휘산되어 약물의 방출 능력이 변화된다는 문제가 있었다.

또한, 노르에티스테론, 에스트라디올 및 이들의 에스테르를 유효 성분으로 함유하는 경피 흡수 제제로, 점착제층으로 아크릴계 점착제를 사용한 경피 흡수제도 제안되어 있다 (특허 문헌 3, 특허 문헌 4). 그러나, 아크릴계 점착제는 약 물 방출성이 낮고, 또한 피부에 대한 자극도 강하여, 장기적으로 나아가 연속 투여를 목적으로 한 경피 투여 제제로는 적합하지 않다. 또한, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 를 사용한 에스트로겐 경피 흡수 부착제가 제안되어 있으나 (특허 문헌 5), 에스트로겐의 용해제로서 지방산 에스테르를 사용하고 있기 때문에, 점착제의 응집력이 저하되어 부착 부위에 접착제 찌꺼기를 발생시키고, 또한 지방산 에스테르 자체의 피부 자극에도 문제가 있었다.

즉, 생체의 피부 조직 자체는 생체 내로의 이물의 진입을 막는 방어 기능을 갖고 있기 때문에, 유효한 양의 약물을 피부 투과시키는 것은 일반적으로 곤란한 것이며, 이 문제를 해결할 목적으로 흡수 촉진제의 첨가가 행해지고 있으나, 흡수 촉진제의 첨가는 많은 경우 피부 자극이 증가하는 경향이 있었다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소57-154122호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 소60-152413호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평4-342532호

특허 문헌 4 : 일본 공개특허공보 평8-27003호

특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 평5-148145호

또한, 호르몬 보충 요법에 있어서의 외용제 투여에서는 유효 혈중 농도를 유지하기 위해서 장시간의 부착을 필요로 한다. 이 장시간의 부착을 위해서는, 외용제 기제에 관해서 그 점착력을 향상시킬 것, 특히 유지력을 향상시키기 위해서 점착제의 피부 표면 요철면으로의 투묘 효과를 향상시킬 필요가 있었다. 그러나 피부 표면 요철면으로의 투묘 효과를 향상시키기 위해서는, 점착 기제인 고분자 의 활동도를 상승시켜야 하나, 한편으로 응집력의 저하가 일어나고, 그 결과 응집 파괴를 일으켜, 박리시 피부에 점착제 찌꺼기가 남을 가능성이 있다. 따라서 외용제의 장시간 부착을 위해서는 점착제의 투묘 효과와 그 응집력 제어가 필요로 되어 있다.

또한 외용 부착제에 있어서의 지지체의 유연성이, 약물의 경피 흡수성 향상에 크게 관여하는 것이 여러 가지 문헌 등에 밝혀져 있다. 이 목적에 적합한 물성을 갖는 지지체로 저밀도 고분자 필름, 부직포, 직포를 들 수 있는데, 모두 유연성을 유지시키기 위한 자유 부피의 크기를 필요로 한다. 그러나, 지지체의 자유 부피가 커지면, 지지체층 중으로의 약물 흡착이 발생하고, 그 결과 장기 보존 후에 약물 방출성의 저하가 생겨, 외용 부착제로서의 충분한 성능을 얻을 수 없는 등의 문제점이 있다.

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

따라서 본 발명은 상기 문제점을 감안하여, 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐의 경피 흡수성이 우수하고, 또한 피부에 대한 자극성이 매우 낮은 외용 부착제를 제공하는 것을 과제로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

이러한 과제를 해결하기 위해서 본 발명자 등은 예의 연구한 결과, 점착제층으로 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 점착 부여 수지, 연화제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 필수 성분으로 하고, 거기에 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 배합함으로써, 전술한 바와 같은 과제를 한번에 해결할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉 본 발명은 지지체에 점착제층이 적층된 부착제로서, 그 점착제층이 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 5 ～ 50 중량%, 점착 부여 수지 20 ～ 70 중량%, 연화제 10 ～ 60 중량%, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 1 ～ 20 중량% 를 필수 성분으로 하고, 유효 성분으로 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 배합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 외용 부착제이다.

상기한 바와 같이 본 발명은 특히 점착성 기제로서 SIS, 점착 부여 수지 및 PVP 를 사용하고, 또한 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐의 용해성을 확보하고, 피부 표면의 요철면으로의 추종성을 향상시키기 위해서 연화제를 배합하는 점에 특징을 갖는 것이며, 그 결과 부착제 기제 중으로의 약물 결정화를 억제하여, 안정된 약물 방출성과 피부에 대한 저자극성을 겸비한 특성을 갖는 점에 또다른 특징을 갖는 것이다.

발명의 효과

본 발명이 제공하는 부착제는 점착제층으로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 점착 부여 수지, 연화제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 필수 성분으로 하고, 거기에 에스트로겐류의 일종 및/또는 프로게스토겐류의 일종을 유효 성분으로 함유시킴으로써 약물의 용해성, 안정성이 우수하고, 부착제 기제 중에 약물 결정화를 억제함으로써 안정된 약물 방출성과 경피 흡수성을 높여, 피부에 대한 저자극성을 겸비한 부착제이다.

또한, 지지체로서 약물 비흡착층과 유연한 필름의 적층체를 사용함으로써, 피부의 요철면 또는 피부의 움직임에 대하여 추종성이 양호한 부착제가 제공되어, 장기간에 걸친 부착으로 약물의 안정된 피부 흡수성을 확보할 수 있는 이점을 갖고 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명이 제공하는 부착제에 있어서, 점착 기제에 사용하는 SIS 의 배합량은 5 ～ 50 중량% 이고, 더욱 바람직하게는 10 ～ 30 중량% 이다. 5 중량% 미만에서는 기제의 응집력이 충분하지 않고, 피부면에 기제가 남는다는 문제가 생긴다. 또한 50 중량% 를 초과하는 경우에는 응집력이 지나치게 높아 점착력의 저하, 또는 혼합 작업의 문제를 초래하게 된다.

SIS 와 함께 사용되는 점착 부여 수지는 SIS 와 혼합함으로써, 기제 자체에 피부에 대한 점착성을 부여하는 것이며, 그와 같은 점착 부여 수지로는 로진계 수지, 석유계 수지, 테르펜 수지 등이 사용되지만, 본 발명에 있어서는 특히 로진계 수지가 사용된다. 이 로진계 수지로는 로진 에스테르, 수소 첨가 로진, 글리세린 로진 에스테르, 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르, 로진산, 중합 로진 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르가 바람직하다.

로진계 수지는 다른 점착 부여 수지와 비교하여 프로게스토겐의 용해성이 우수하고, 제제 중에서의 약물 결정화를 방지하는 효과가 우수하다. 그 배합량은 프로게스토겐의 배합량에 대하여 7 배량보다 많이 함유하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 배량보다 많이 함유하는 것이 바람직하다. 또한 부착제의 점착 물성을 양호하게 하기 위해, 제제 중의 배합량은 20 ～ 70 중량%, 더욱 바람직하게는 40 ～ 50 중량% 가 바람직하다. 20 중량% 미만에서는 부착제로서의 점착 물성이 나빠지고, 70 중량% 를 초과하면 점착 점성이 너무 강해져, 부착제를 피부로부터 벗길 때 물리적인 피부 자극을 발생시킬 우려가 있다.

한편 연화제는 점착제를 부드럽게 함으로써 피부로의 추종성을 향상시키며, 또한 점착력을 조정하여 물리적인 피부 자극을 경감하는 것이다. 이들 연화제로는 파라핀계 오일, 실리콘유, 고급 지방산, 식물유, 폴리부텐 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 특히 유동 파라핀이 바람직하다. 그 배합량은 10 ～ 60 중량%, 바람직하게는 20 ～ 40 중량% 이다. 10 중량% 보다 적으면 피부로의 추종성이 나빠 부착제가 쉽게 박리되고, 60 중량% 를 초과하면 점착제의 응집력이 떨어져 부착 부위에 접착제 찌꺼기가 생긴다.

또한 점착제층에 배합되는 PVP 는 에스트로겐에 대한 용해제로 작용하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 PVP 는 기본적으로는 어떠한 분자량의 것이어도 되지만, 분자량 100만 이하의 것이 바람직하다. 그 배합량은 에스트로겐의 배합량에 대하여 2 배량보다 많이 포함하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 배량 포함하는 것이 바람직하다. 또한 제제 중의 배합량으로는 바람직하게는 1 ～ 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2 ～ 10 중량% 이다. 1 중량% 미만에서는 용해할 수 있는 약물량이 적기 때문에, 과잉량의 에스트로겐을 배합하면 보존 기간 중에 결정이 생기며, 또한 결정이 생기지 않을 만한 약물 함량의 배합에서는 호르몬의 유효 혈중 농도를 만족하는 방출량을 얻을 수 없다. 또한 20 중량% 이상에서는 기제의 응집력 저하를 초래하여, 부착 부위에 접착제 찌꺼기가 생길 우려가 있다.

본 발명에서의 에스트로겐의 배합량은 0.5 ～ 5 중량%, 바람직하게는 1 ～ 3 중량% 이다. 또한 프로게스토겐의 배합량은 1 ～ 10 중량%, 바람직하게는 2 ～ 5 중량% 이다.

본 발명이 제공하는 부착제에는 상기 성분 이외에 통상 부착제를 제조할 때 사용되는 성분이 적절히 선택되어 첨가된다. 예를 들어, 디부틸 히드록시 톨루엔 (BHT) 등의 항산화제, 산화 티탄, 이산화 규소 등의 충전제를 사용할 수 있다.

본 발명이 제공하는 부착제에 있어서의 점착제층 두께는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 50 ～ 100㎛ 정도인 것이 바람직하다. 너무 얇아지면 점착력이 저하되고, 또한 너무 두꺼워지면 연고체 중의 이용되지 않는 약물이 증가하여 비용이 비싸지고, 또한 의복과 스치는 것 등에 의해 박리되기 쉬워진다.

한편, 외용 부착제에 있어서의 지지체의 유연성, 신축성이 피부로의 추종성에 영향을 주어, 약물의 경피 흡수성 향상에 크게 관여하는 것이 밝혀져 있다. 유연성, 신축성이 높은 지지체로는 저밀도 고분자 필름, 부직포, 직포 등을 들 수 있는데, 유연성이나 신축성을 부여시키기 위한 자유 부피의 크기에 기인한 약물의 흡착이 생긴다. 따라서 자유 부피를 크게 하면, 경시적으로 부착제로부터의 약물 방출성 저하가 일어나, 부착제로서 충분한 성능이 얻어지지 않을 가능성이 있다.

이 문제를 해결하기 위해, 발명자들은 극히 얇고 조밀한 구조를 갖는 약물 비흡착층과, 피부의 요철면 또는 피부의 움직임에 추종하는 유연한 필름의 양자를 적층시킴으로써, 약물의 흡착을 방지하면서 우수한 약물 경피 흡수성을 가미한 지지체가 되는 것을 발견하였다. 약물 비흡착층으로는 조밀한 구조를 가지며 박막 형성이 가능하고, 또한 약물과의 상호 작용이 없는 것이 바람직하며, 예를 들어 금속 필름, 금속 증착 필름, 고밀도 고분자 필름 등을 들 수 있다. 그 중에서도 범용성, 경제성 등의 점에서 고밀도 고분자 필름이 바람직하고, 특히 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이 바람직하다. 당해 필름의 두께는 0.1 ～ 20㎛ 가 바람직하다. 20㎛ 를 초과하는 두께로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 강성에 의해 부착제가 피부의 요철 또는 움직임에 추종할 수 없어, 결과적으로 약물의 경피 흡수성이 저하된다.

또한, 상기의 약물 비흡착층에 적층되는 유연한 필름으로는 피부의 요철면 또는 움직임에 추종하는 유연한 필름이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 직포, 부직포, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리비닐알코올, 폴리염화비닐 등의 고분자 필름을 들 수 있다. 이들 필름의 두께로는 1 ～ 200㎛, 바람직하게는 20 ～ 100㎛ 이다. 두께 1㎛ 미만에서는 지지체로서의 탄력이 없어 취급이 곤란해지며, 또한 200㎛ 를 초과하는 경우에는 피부의 요철면 또는 움직임에 추종할 수 없어, 결과적으로 약물의 경피 흡수성이 저하되고, 또한 의복이 부착제 제제의 가장자리에 걸리기 쉬워, 부착제가 벗겨지기 쉬워지므로 바람직하지 않다.

본 발명이 제공하는 부착제에는 점착제층을 피복하는 박리 라이너가 적층된다. 그와 같은 박리 라이너로서는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 종이 등이 사용된다. 박리 라이너는 박리력을 최적으로 하기 위해서 필요에 따라 규소 처리되어 있어도 된다.

본 발명이 제공하는 외용 부착제는 예를 들어 아래와 같이 하여 제조할 수 있다. 즉, SIS, 연화제, 점착 부여제, 항산화제 및 충전제 등을 적당량의 톨루엔에 용해한다. 주약의 호르몬 및 PVP 는 적당량의 N-메틸-2-피롤리돈에 용해하여 상기 점착제 용해액과 교반 혼합한다. 얻어진 용액을 탈포한 후, 규소 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 상에 도포하고, 100℃ 에서 10 분간 건조시켜, 50 ～ 100㎛ 의 점착층을 형성한다. 얻어진 점착층에 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름/저밀도 폴리에틸렌 필름으로 이루어지는 적층체인 지지체의 폴리에틸렌 테레프탈레이트면을 라미네이트한 후, 적당한 크기와 형상으로 절단하여 본 발명의 경피 흡수 제제를 얻을 수 있다.

이상과 같이 하여 제공되는 본 발명의 외용 부착제는 점착제층에 함유되는 유효 성분인 에스트로겐 및/또는 프로게스트론의 점착제층 중으로의 용해성이 양호한 것으로, 지지체 내로의 유효 성분 흡착이 없고, 또한 부착제 자체의 피부의 요철면, 또는 피부의 움직임에 추종할 수 있는 것이다. 따라서, 점착제층에 함유되는 유효 성분의 경피 흡수성이 매우 양호하여, 장시간 부착을 유지할 수 있는 부착제로서, 갱년기 또는 폐경 후의 여성에게서 많이 볼 수 있는 두통, 안면 홍조, 발한 등의 갱년기 장애, 골다공증, 알츠하이머병, 동맥 경화증, 고지혈증 등의 질환의 예방, 치료에 유용한 것이다.

이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것이 아니다. 또, 실시예 및 비교예는 특별히 언급하지 않는 한「중량%」로 나타낸다.

실시예 1 ～ 4 :

이하의 표 1 에 기재된 처방에 의해, 상기한 제조법에 따라서, 본 발명의 각 실시예의 외용 부착제를 제작하였다.

조성	실시예
	1	2	3	4
SIS	30	10	15	10
로진 수지	30	40	50	50
폴리부텐	0	10	10	0
유동 파라핀	32.5	31	15	26
BHT	1	1	1	1
PVP	3	3	3	6
에스트라디올	0.5	1	1	2
노르에티스테론 아세테이트	3	4	5	5

비교예 1 ～ 4 :

이하의 표 2 에 기재된 처방에 의해, 상기한 제조법에 따라서, 각 비교예의 외용 부착제를 제작하였다.

조성	비교예
	1	2	3	4
SIS	15	15	15	15
로진 수지	50	15	40	15
폴리부텐	0	15	0	15
유동 파라핀	28	45	37	42
BHT	1	1	1	1
PVP	0	3	0	3
에스트라디올	1	1	3	1
노르에티스테론 아세테이트	5	5	4	8

시험예 1 :

상기의 실시예 1 ～ 4 및 비교예 1 ～ 4 에서 제작한 각 호르몬 제제에 관해서, 10㎠ 의 정사각형으로 재단하여, 알루미늄 라미네이트제의 자루에 각 1 장씩 포장하였다. 포장한 알루미늄 라미네이트제의 자루를 여러 가지 온도 조건 하에 보존하고, 경시적으로 점착제층에 있어서의 결정 석출 유무를 육안 및 현미경 관찰 (배율 : × 400) 로 검토하였다. 그 결과를 표 3 에 나타냈다.

결정 관찰 결과

샘플	4℃		25℃		40℃		60℃
	1 개월	2 개월	1 개월	2 개월	1 개월	2 개월	1 개월	2 개월
실시예 1	-	-	-	-	-	-	-	-
실시예 2	-	-	-	-	-	-	-	-
실시예 3	-	-	-	-	-	-	-	-
실시예 4	-	-	-	-	-	-	-	-
비교예 1	-	●	-	●	-	-	-	-
비교예 2	-	-	-	-	-	●	●	●○
비교예 3	●	●○	-	-	-	-	-	-
비교예 4	-	-	-	●	●	●○	●○	●○

- : 현미경 관찰 하/육안 관찰 하에서 결정 석출이 관찰되지 않음

● : 현미경 관찰 하에서 결정 석출을 확인

○ : 육안 관찰 하에서 결정 석출을 확인

표 중에 나타낸 결과로부터도 판명되는 바와 같이, 실시예 1 ～ 4 의 부착제는 어떠한 온도 조건 하에서도 점착제층에 결정의 석출은 관찰되지 않았다. 이에 대하여 비교예 1 및 3 의 부착제에서는 40℃ 및 60℃ 의 보존 조건 하에서는 점착제층에 결정의 석출은 관찰되지 않았지만, 4℃ 보존 하에서는 결정의 석출이 관찰되었다. 또한, 비교예 2 의 부착제는 4℃ 및 25℃ 의 보존 조건 하에서는 점착제층에 결정의 석출 결정은 관찰되지 않았지만, 40℃ 및 60℃ 보존 하에서 결정의 석출이 관찰되었다. 또한, 비교예 4 의 부착제에 있어서는 4℃ 보존 하에서는 점착제층에 결정의 석출은 관찰되지 않았지만, 25℃, 40℃ 및 60℃ 보존 조건 하에서는 결정의 석출이 관찰되었다.

시험예 2 :

에스트라디올의 약물 방출성을 검토하기 위해서, 실시예 3 및 비교예 1 의 부착제에 관해 4℃ 와 25℃ 의 2 개월 보존품을 사용하여, 래트 피부를 사용한 인 비트로 피부 투과성 시험을 하였다. 제모한 래트의 복부 적출 피부를 프란츠형 셀에 세트하고, 그 안쪽에는 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 를 채우고, 워터 재킷에는 37℃ 의 온수를 환류시켰다. 실시예 3 및 비교예 1 의 부착제를 원형 (1.77㎠) 으로 펀칭하여 래트 적출 피부에 부착하고, 경시적으로 리셉터액을 샘플링하여, 액체 크로마토그래피에 의해 에스트라디올의 투과량을 측정하였다.

그 결과를 도 1 에 나타냈다.

실시예 3 의 부착제에 관해서는 4℃ 와 25℃ 의 2 개월 보존품 간에는 약물 투과성에 차이가 없던 것에 비하여, 비교예 1 의 부착제에서는 25℃ 2 개월 보존품에 비교하여 4℃ 2 개월 보존품의 투과성이 저하되는 경향이 보였다.

시험예 3 :

노르에티스테론의 약물 방출성을 검토하기 위해, 실시예 3 및 비교예 2 의 부착제에 관하여 25℃ 와 60℃ 의 2 개월 보존품을 사용하여, 래트 피부를 사용한 인 비트로 피부 투과성 시험을 하였다. 시험 방법은 시험예 2 의 에스트라디올의 약물 방출성 시험과 같은 방법을 사용하고, 그 결과를 도 2 에 나타냈다.

실시예 3 의 부착제에 관해서는 25℃ 와 60℃ 의 2 개월 보존품 간에는 약물 투과성에 차이가 없던 것에 비하여, 비교예 2 의 부착제에서는 25℃ 2 개월 보존품에 비교하여 60℃ 2 개월 보존품의 투과성이 저하되는 경향이 보였다.

시험예 4 :

실시예 3 의 부착제를 사용하여, 대조로서 시판품 A (아크릴계 점착제를 사용한 호르몬 함유 테이프제) 및 시판품 B (호르몬을 에탄올에 용해한 리저버 타입 부착제) 의 비교로, 토끼 피부 일차 자극성 시험을 하였다. 각각의 부착제를 제모한 토끼 등 부분에 24 시간 부착하고, 박리 후 1 시간째 및 24 시간째의 피부 증상을 관찰하였다. 또, 토끼는 1 군 5 마리를 사용하였다.

그 결과를 표 4 에 나타냈다.

토끼 피부 일차 자극성 시험 결과

샘플	박리 후 1 시간	박리 후 24 시간
실시예 3	피부가 조금 붉어졌다	거의 자극이 보이지 않았다
시판품 A	피부가 붉고, 조금 부종이 생긴 토끼도 보였다	조금 붉은 기가 남아있었다
시판품 B	홍반 또는 부종이 보였다	홍반이 남아있었다

표 중의 결과에서도 분명히 나타난 바와 같이, 실시예 3 의 부착제는 시판품 A 및 시판품 B 와 비교하여 자극이 대단히 낮았다.

이상 기재한 바와 같이, 본 발명에 의해, 점착제층으로 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 점착 부여 수지, 연화제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 필수 성분으로 하고, 거기에 에스트로겐류의 1 종 및/또는 프로게스토겐류의 1 종을 유효 성분으로 함유시킨 부착제가 제공된다. 본 발명이 제공하는 부착제는 함유된 약물의 용해성, 안정성이 우수하고, 부착제의 기제 중에 약물의 결정화를 억제함으로써 안정된 약물 방출성과 경피 흡수성을 높여, 피부에 대한 저자극성을 겸비한 부착제이다.

또한, 본 발명의 부착제는 지지체로 약물 비흡착층과 유연한 필름의 적층체를 사용함으로써, 피부의 요철면 또는 피부의 움직임에 대하여 추종성이 양호한 부착제이고, 장기간의 부착으로 약물의 안정된 피부 흡수성을 확보할 수 있는 이점을 가지며, 그 의료상의 효과는 막대한 것이다.

[도 1] 시험예 2의 래트 인비트로 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

[도 2] 시험예 3의 래트 인비트로 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

Claims (4)

1. 지지체에 점착제층이 적층된 부착제로서, 그 점착제층이 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 5 ～ 50 중량%, 점착 부여 수지 20 ～ 70 중량%, 연화제 10 ～ 60 중량%, 폴리비닐피롤리돈 1 ～ 20 중량% 를 필수 성분으로 하고, 유효 성분으로 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐을 배합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 외용 부착제.
2. 제 1 항에 있어서, 에스트로겐이 17-β-에스트라디올인 부착제.
3. 제 1 항에 있어서, 프로게스토겐이 노르에티스테론 아세테이트인 부착제.
4. 제 1 항에 있어서, 지지체가 두께 0.1 ～ 20㎛ 의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과, 두께 1 ～ 200㎛의 유연한 고분자 필름, 부직포 또는 직포를 적층한 것인 부착제.

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