TWI448309B - 含吩坦尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）之外用貼附劑 - Google Patents

Description

含吩坦尼(fentanyl)之外用貼附劑

本發明係關於吩坦尼之皮膚透過性優異，保存中製劑安定性高，且對皮膚之刺激性低之含吩坦尼(fentanyl)之外用貼附劑。

吩坦尼及檸檬酸吩坦尼係於動物實驗中，經確認具有相對於嗎啡(morphine)約200倍之鎮痛效果之合成麻醉藥性鎮痛藥。至今，市售以治療癌疼痛為目的之含有吩坦尼之藥池型經皮收型持續性製劑，該製劑可保持大約為有效血中濃度24～72小時。

然而，藥池型經皮吸收型持續性製劑係投予後藥物吸收相當緩慢，因初次投予後至12～24小時末達到有效血中濃度，所以有不能得到迅速的鎮痛效果之缺點，因係藥池型製劑，所以有發生漏液之問題、及因含有乙醇而有於投予部位之刺激性非常高之缺點。

作為解決此等缺點之手段，曾嘗試基質型經皮吸收貼附劑。例如雖揭示使用丙烯酸系黏著劑為主要基劑之經皮吸收製劑(專利文獻1及2)，但一般而言，丙烯酸系黏著劑係有藥物釋出性低，必須提高製劑中之主藥含量，否則不能得到所需之藥物釋出性之問題。另外，藉由提高製劑中之主藥配合量，而有保存中主藥結晶化等之問題、及製劑使用後製劑中吩坦尼殘留等之問題。另外，亦揭示使用聚異丁烯為主要基劑之製劑(專利文獻3及4)。

另一方面，雖亦揭示使用苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯嵌塊共聚物(以下簡稱為SIS。)為主要基劑之黏著劑層之含吩坦尼之貼附劑(SIS系製劑)(專利文獻5及6)，但仍未開發同時滿足使用時長期間安定的主藥釋出性、長期間之保存安定性、及長期間貼附時對皮膚之安全性。例如，含有N-甲基-2-吡咯烷酮作為吸收促進劑之SIS系製劑雖顯示藉由N-甲基-2-吡咯烷酮之吸收促進作用而縮短經皮吸收延遲時間之效果，但因N-甲基-2-吡咯烷酮為揮發性，所以保存中或貼附中N-甲基-2-吡咯烷酮揮發，有藥物之釋出能力改變之問題(專利文獻5)。揭示其他用以投予吩坦尼或該類似物之經皮貼附劑(專利文獻7)。此先行技術雖亦含單層聚合物而成之基質型製劑，但因為與上述市售之吩坦尼製劑於生物學上等價為特徵，所以關於投予後之吩坦尼血中濃度變化，與藥池型經皮吸收型持續性製劑同樣地留有不能得到迅速的鎮痛效果之缺點。

[專利文獻1]特表2004-513890

[專利文獻2]特表2005-501111

[專利文獻3]WO2004/024155

[專利文獻4]特開2006-76994

[專利文獻5]特開2000-44476

[專利文獻6]WO2003-070228

[專利文獻7]特表2004-524336

因此，本發明之目的係提供吩坦尼之皮膚透過性優異，保存中製劑安定性高，且對皮膚之刺激性低之含吩坦尼外用貼附劑。

本發明者等為解決上述課題，努力進行研究的結果，發現藉由使活性成分吩坦尼及松香系樹脂之配合比率、及松香系樹脂及總賦予黏著樹脂之配合比率最適合化，可解決上述課題。

亦即，於支持體上，層合以SIS為基劑之黏著劑層之外用貼附劑，發現藉由於該黏著劑層，配合由松香系樹脂及其他至少1種賦予黏著樹脂而成之賦予黏著樹脂；聚丁烯及流動鏈烷烴而成之軟化劑；脂肪酸酯；及作為活性成分之吩坦尼而成之外用貼附劑，松香系樹脂對吩坦尼之配合比率係重量比為1～5倍量，而且，松香系樹脂對總賦予黏著樹脂配合量之配合比率係重量比為0.1～0.6倍量，可得到吩坦尼之皮膚透過性優異，製劑安定性高，且對皮膚之刺激性低之貼附劑，而完成本發明。

亦即，本發明係於支持體上，層合以SIS為基劑之黏著劑層之外用貼附劑，該黏著劑層係另外含有由松香系樹脂及其他至少1種賦予黏著樹脂而成之賦予黏著樹脂，以30～60重量%為宜，聚丁烯及流動鏈烷烴而成之軟化劑，以5～40重量%為宜，脂肪酸酯以1～20重量%為宜，及1～10重量%之吩坦尼，而且，松香系樹脂對吩坦尼之配合比率係重量比為1～5倍量，接著，松香系樹脂對總賦予黏著樹脂配合量之配合比率係重量比為0.1～0.6倍量為特徵之含吩坦尼之外用貼附劑。

本發明之貼附劑係藉由採用如上述之特徵組成，達成可提供吩坦尼之皮膚透過性優異，保存中製劑安定性高，且對皮膚之刺激性低之貼附劑等之效果。

進而，賦予黏著樹脂係由松香系樹脂及石油系樹脂而成時，吩坦尼對製劑中之溶解性、主藥釋出性及皮膚黏著性之平衡良好。另外，藉由配合脂肪酸酯類，尤其肉豆蔻酸異丙酯作為吸收促進劑於黏著劑層，可提高吩坦尼之皮膚透過性。另外，判定配合作為軟化劑之流動鏈烷烴及聚丁烯於黏著劑層時，對皮膚之黏著性及製劑中之主藥溶解性之平衡良好，尤其流動鏈烷烴及聚丁烯之配合比於0.5：1～3：1之範圍係效果最高，可得到兼具可防止製劑中主藥之結晶化，並且對皮膚刺激性低之貼附劑。

另外，亦判定藉由使賦予黏著樹脂之配合量對黏著劑層整體之配合量為30%以上，可得到於皮膚黏著性上更優異之本發明之貼附劑。

用以實施發明之最佳型態

本發明之黏著劑層中作為主要基劑所使用之SIS對黏著劑層整體之配合量係以5～50重量%為宜，以10～30重量%尤佳。

本發明之黏著劑層中所配合之賦予黏著樹脂係藉由混合SIS，給予對皮膚之黏著性者，除了松香系樹脂之外，可列舉石油系樹脂、聚萜樹脂、酚醛樹脂、萜烯酚樹脂、二甲苯系樹脂等。作為松香系樹脂，可列舉松香酯、氫化松香、松香甘油酯、氫化松香甘油酯、松香酸、聚合松香等，但以氫化松香甘油酯尤佳。

作為松香系樹脂以外之其他賦予黏著樹脂，以使用石油系樹脂為宜，石油系樹脂係可列舉脂肪族飽和烴樹脂、脂環族飽和烴樹脂、芳香族烴樹脂等，但以脂環族飽和烴樹脂為宜。

賦予黏著樹脂係以對黏著劑層整體之重量為30～60重量%之比率配合。未滿30重量%，作為黏附劑之黏著物性變差，超過60重量%時，黏著黏性變得過強，自皮膚剝離時，因發生物理上皮膚刺激，所以不適宜。

另外，考慮吩坦尼於製劑中之溶解性及皮膚透過性之平衡時，添加對吩坦尼之配合比率(重量比)為1～5倍量，以2～4倍量為宜之松香系樹脂係有效的。松香系樹脂之添加量若多於吩坦尼配合量之5倍量時，藥物之皮膚透過性降低，少於1倍量時，藥物溶解性降低，對主藥成分之結晶化等、製劑物性出現不良影響。

另外，松香系樹脂對總賦予黏著樹脂配合量之配合比率(重量比)係以0.1～0.6倍量為宜，以0.2～0.4倍量尤佳。松香系樹脂之添加量若對總賦予黏著樹脂配合量多於0.6倍量時，藥物之皮膚透過性降低，若少於0.1倍量時，藥物溶解性降低，對主藥成分之結晶化等、製劑物性出現不良影響。

本發明之黏著劑層所配合之脂肪酸酯係作為吸收促進劑作用者，並無特別定，可舉例如肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯等，其中以肉豆蔻酸異丙酯尤佳。黏著劑層中作為該配合量，以1～20重量%為宜，以2～10重量%尤佳。脂肪酸酯之配合量若為1重量%以下，藥物之皮膚透過性不足，20重量%以上時，因發生黏著層之凝聚力降低，殘留基劑於肌膚之問題，所以不適宜。

本發明之黏著劑層所配合之流動鏈烷烴及聚丁烯而成之軟化劑係用以藉由使黏著劑柔軟，提升對皮膚之追隨性，並且調整黏著力，減輕物理上皮膚刺激所配合，亦考慮吩坦尼溶解性、及對製劑物性之效果所配合，該配合量係以5～40重量%為宜，以10～30重量%尤佳。因為若少於5重量%，對皮膚之追隨性差，變得容易剝落，若超過40重量%時，黏著劑之凝集力降低，貼附部位發生殘留糊膠，所以不適宜。流動鏈烷烴及聚丁烯之吩坦尼溶解性係聚丁烯大，亦可調節製劑中主藥之溶解性。作為該配合比，以流動鏈烷烴：聚丁烯=0.5：1～3：1為宜，以1：1～2：1尤佳。流動鏈烷烴之配合量若多於3：1時，製劑中之吩坦尼溶解性降低，主藥之結晶化等之不良影響出現，進而，製劑對皮膚之黏著性降低。另外，若少於0.5：1時，黏著力變得過強，皮膚刺激變強。

作為本發明所使用之黏著劑層之基劑成分，除了SIS以外，為調整基劑之黏著性‧安定性，因應需要，可適當選擇、添加通常製造貼附劑之黏著劑層時所使用之成分。具體上可使適當適量含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物等之吸水性高分子、二氧化鈦、矽類等之無機填充劑、及二丁基羥基甲苯(BHT)等。

本發明之黏著層所配合之吩坦尼的量係以0.1～10重量%為宜，以1～8重量%尤佳，以3～8重量%更好。

有關本發明之黏著劑層之厚度雖無特別限制，但過薄時，黏著力降低，過厚時，膏體中不能利用的藥物增加，成本變高，另外，並且因為衣服摩擦等而變得容易剝離，所以以20～100μm為宜。

一般顯示貼附劑中支持體之柔軟性、伸縮性影響對皮膚之追隨性，對提升藥物之經皮吸收性有極大關係。因此，本發明之貼附劑中，使用柔軟性、伸縮性高之支持體，作為如此支持體，雖可列舉低密度高分子薄膜、不織布、織布等，但就泛用性、經濟性等觀點，以聚對苯二甲酸乙二醇酯為宜。該薄膜的厚度係以0.1～100μm為宜。貼附於皮膚時，100μm以上之厚度，因聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜之剛性而不能追隨皮膚的凹凸或動作，結果係藥物之皮膚吸收性降低。

本發明之貼附劑係於黏著劑層上面具有剝離膜。剝離膜係可使用聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、紙等。為使剝離膜至最適合剝離力，因應需要，可經矽處理。

本發明之貼附劑係例如可由下述方法製造。

溶解含黏著賦予劑之基劑成分於甲苯等之有機溶劑後，與溶解於適當有機溶劑之其他成分攪拌混合。塗佈所得溶液於經矽處理之剝離膜上，以90℃乾燥10分鐘，形成20～100μm之黏著層。層合支持體之聚對苯二甲酸乙二醇酯面於所得之黏著層後，切成適當大小及形狀，可得本發明之經皮吸收製劑。

[實施例]

接著，列舉實施例更具體地說明本發明，但本發明並非局限於以下實施例者。另外，實施例中「份」為「重量份」，除非例外。

實施例1～7

依據表1記載之處方，製作各外用貼附劑。松香系樹脂/吩坦尼(重量比)及松香系樹脂/總賦予黏著樹脂(重量比)合記於表。

參考例1～5

依據表2記載之處方，製作各外用貼附劑。松香系樹脂/吩坦尼(重量比)及松香系樹脂/總賦予黏著樹脂(重量比)合記於表。

比較例1～9

依據表3-1及表3-2記載之處方，依據上述之製造方法，製作比較例1～6之外用貼附劑。比較例7係參考WO2004/024155實施例1，製造貼附劑。比較例8係參考特開2006-76994試驗例No.6，製造貼附劑。比較例9係因凝聚力不足，所以不能製造貼附劑。

試驗例1：in vitro大鼠皮膚透過性試驗

為檢討吩坦尼之藥物釋出性，對實施例1、3、4、5、6、7、參考例1～5、及比較例3～8，進行大鼠之in vitro皮膚透過性試驗。

安裝除毛大鼠腹部摘出皮膚於Franz型擴散槽，於該內側加滿磷酸緩衝生理食鹽水，於水套(water jacket)中回流37℃之溫水。將各製劑打孔成圓形(Φ 16mm)，貼附於大鼠摘出皮膚，經時地採取接受液，由液相層析法測定吩坦尼透過量，計算透過速度(4～12hr)。該結果係如表4-1、表4-2及表4-3表示。

試驗例2：安定性試驗

關於實施例1、2、3、4及比較例1～8，以目測觀察經過室溫保存3個月後製劑之外觀之結果如表5所示。析出結晶之製劑以×表示，末析出結晶之製劑以○表示。

試驗例3：黏著力試驗

關於實施例1、2、3、4、5、6、7、參考例1～5及比較例1～8，使用拉伸試驗器(流變計(rheometer)CR500DX Sun科學公司製)，藉由進行180°剝離試驗而評估黏著力。結果係如表6-1、表6-2及表6-3表示。

試驗例4：兔子皮膚短暫刺激性試驗

關於實施例1、實施例2及比較例8，進行兔子皮膚短暫刺激性試驗。貼附各貼附劑於除毛之兔子背部72小時，自剝離後第1小時、第24小時及第48小時之皮膚症狀求出刺激指數(P.I.I.)。該評估基準及結果，分別如表7-1、表7-2表示。

檢討

(1)由表4-1～表4-3表示之結果，本發明之實施例之貼附劑係顯示優異的藥物釋出性。尤其藥物含量與相同濃度之比較例相比較，判定藥物釋出性優異。比較例3～5、7及8係於藥物釋出性上，比本發明之實施例之貼附劑差許多。

(2)由表5及表7-2顯示，本發明之實施例之貼附劑係於安定性及安全性亦優異。比較例1、2、6、及8觀察到結晶析出。

(3)由其他、表4-1～表7-1表示之結果，判定比較例1、2及6係有製劑中主藥之結晶化之問題，比較例3、4及5係主藥釋出性低，並且比較例7係主藥釋出性低，且黏著性亦低。另外，判定比較例8雖然黏著性高，但主藥釋出性低，製劑中主藥結晶化，皮膚刺激性亦高。

試驗例5：兔子血漿中濃度測定試驗

關於實施例1及市售品(溶解吩坦尼於乙醇之藥池型貼附劑)，進行兔子血漿中吩坦尼濃度之測定試驗(投予量分別為5mg)。貼附各貼附劑於經除毛之兔子背部72小時，經時地採血，由液相層析法測定血漿中之吩坦尼濃度。該結果如圖1所示。本實施例之貼附劑與市售品相比較，關於持續性雖大致相等，但判定係血中藥物濃度開始運作快之製劑。

產業上利用性

有關本發明之含吩坦尼之外用貼附劑係吩坦尼之皮膚透過性優異，保存中製劑安定性高，且對皮膚之刺激性低，可使用於癌症等之疼痛治療。

[圖1]表示試驗例4之兔子血漿中濃度測定試驗之結果圖。

Claims (4)

1. 一種含吩坦尼(fentanyl)之外用貼附劑，係於支持體上，層合以5~50重量%苯乙烯.異戊二烯‧苯乙烯嵌塊共聚物為基劑之黏著劑層之外用貼附劑，其特徵係於該黏著劑層，再配合由松香系樹脂及選自由石油系樹脂、聚萜樹脂及酚醛樹脂所成之群之其他至少1種賦予黏著樹脂而成之30~60重量%賦予黏著樹脂；流動鏈烷烴及聚丁烯而成之5~40重量%軟化劑；選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯及癸二酸二乙酯所成之群之作為吸收促進劑之1~20重量%之脂肪酸酯；及0.1~10重量%之吩坦尼而成之外用貼附劑，(1)該松香系樹脂對吩坦尼之配合比率係重量比為1~5倍量，且(2)該松香系樹脂對總賦予黏著樹脂配合量之配合比率係重量比為0.1~0.6倍量。
2. 如申請專利範圍第1項之含吩坦尼之外用貼附劑，其中構成軟化劑之流動鏈烷烴及聚丁烯之配合比係重量%為0.5：1~3：1。
3. 如申請專利範圍第1項之含吩坦尼之外用貼附劑，其中脂肪酸酯係肉豆蔻酸異丙酯，且賦予黏著樹脂係由松香系樹脂及石油系樹脂而成。
4. 如申請專利範圍第3項之含吩坦尼之外用貼附劑，其中松香系樹脂係氫化松香甘油酯，且石油系樹脂係脂環族飽和烴樹脂。