TWI577388B - Percutaneous absorption enhancers and stickers containing them - Google Patents

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Masahiro Sato
Akira Oishi
Yasuhisa Kose
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

經皮吸收促進劑及含有其之貼附劑
本發明係關於一種經皮吸收促進劑、及含有其之貼附劑。
雙氯芬酸為優異之非類固醇系消炎鎮痛劑，但於將其經口投予之情形時，存在有時表現出胃腸道損傷等副作用之問題。因此，開發有各種以雙氯芬酸為有效成分之局部外用劑，我國上市有含有雙氯芬酸鈉之貼附劑作為局部鎮痛用醫藥品。
又，該等貼附劑中所含之雙氯芬酸就提高其穩定性、抑制貼附劑之黏著劑層之物性(強度、彈性、耐久性、黏著性等)降低、減少對皮膚之刺激等觀點而言，多數情況下以藥學上所容許之鹽、尤其是鈉鹽之形態被使用。然而，雙氯芬酸鈉幾乎不溶於醚中，但相對容易溶於水中，經皮吸收性並不充分，因此正想各種辦法。
例如，日本專利特開昭61-280426號公報(專利文獻1)中記載，藉由在雙氯芬酸鈉中併用檸檬酸等有機酸並含有於消炎鎮痛用貼附劑之感壓性接著材料層中，而提高貼附劑中之雙氯芬酸鈉之溶解性及皮膚滲透性。又，日本專利特開昭62-181226號公報(專利文獻2)中記載，藉由在雙氯芬酸鈉中併用檸檬酸等有機酸、以及二醇類並含有於消炎鎮痛用貼附劑之基劑中，而提高貼附劑中之雙氯芬酸鈉之溶解性及皮膚滲透性。進而，日本專利特開2002-338462號公報(專利文獻3)中記載，藉由將雙氯芬酸鈉、檸檬酸等有機酸、吡咯啶酮或其衍生物、及多元醇脂肪酸酯組合調配於黏著膏體基劑中，而使基劑中之雙氯芬酸 鈉穩定地溶解，提高自膏體之釋出性及經皮吸收性。又，日本專利特開平11-322595號公報(專利文獻4)中記載，藉由具備以特定重量比含有雙氯芬酸鈉與檸檬酸等有機酸之藥物儲藏層、雙氯芬酸鈉之擴散控制膜及可貼附於皮膚之親油性黏著層，而顯示出優異之雙氯芬酸鈉之皮膚滲透性，可對全身發揮退熱消炎鎮痛作用。
又，通常，於貼附劑中，游離體藥物與其鹽相比經皮吸收性優異。因此，正研究如下技術：於含有雙氯芬酸之製劑中，亦如專利文獻1中所揭示般同時調配雙氯芬酸鈉鹽與檸檬酸等有機酸，並於製造中或製劑中進行脫鹽。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開昭61-280426號公報
專利文獻2：日本專利特開昭62-181226號公報
專利文獻3：日本專利特開2002-338462號公報
專利文獻4：日本專利特開平11-322595號公報
如上所述，藉由含有檸檬酸等有機酸，貼附劑中之雙氯芬酸鈉之皮膚滲透性等得以提高。然而，本發明者等人已進行研究，結果明確，如下述實施例所示般藉由在製劑中同時調配雙氯芬酸鈉與檸檬酸，而於含有雙氯芬酸之貼附劑之黏著劑層中，雙氯芬酸鈉之穩定性經過一段時間降低。因此，專利文獻1~4中記載之消炎鎮痛用貼附劑等會產生雙氯芬酸鈉之經時性穩定性降低，故而就使黏著劑層穩定地含有雙氯芬酸鈉方面而言，該等消炎鎮痛用貼附劑等並不充分。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者，其目的在於提供一種可穩定地含有雙氯芬酸鈉、且雙氯芬酸之皮膚滲透性優異之 貼附劑。
本發明者等人為達成上述目的，反覆進行努力研究，結果明確，於大量存在之藥物之溶解劑中，l-薄荷基甘油醚之雙氯芬酸鈉之溶解性優異。並且發現，藉由在貼附劑之黏著劑層中含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂或萜烯系樹脂，而使雙氯芬酸鈉之經時穩定性優異，進而亦提高皮膚滲透性，從而完成本發明。
即，本發明之經皮吸收促進劑係含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹脂者。
作為本發明之經皮吸收促進劑，較佳為上述l-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之質量比(薄荷基甘油醚之質量：石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之質量)為1：0.1~1：20。
進而，作為本發明之經皮吸收促進劑，較佳為不含檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯。
又，本發明之貼附劑係具備支撐體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有雙氯芬酸鈉，且為了促進上述雙氯芬酸鈉之經皮吸收，進而含有上述本發明之經皮吸收促進劑。
進而，作為本發明之黏著劑層，較佳為含有相對於上述雙氯芬酸鈉1質量份為0.1~10質量份之上述l-薄荷基甘油醚、及1~40質量份之上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂。
又，作為本發明之黏著劑層，較佳為不含檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯。
進而，上述石油系樹脂較佳為脂環族石油系樹脂，上述萜烯系樹脂較佳為蒎烯聚合物。
根據本發明，可提供一種可穩定地含有雙氯芬酸鈉、且雙氯芬 酸之皮膚滲透性優異之貼附劑。
以下，根據較佳之實施形態詳細地說明本發明。
本發明之經皮吸收促進劑係含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、用於促進雙氯芬酸鈉之經皮吸收者。
本發明之雙氯芬酸鈉係非類固醇系之具有鎮痛、消炎作用的藥物，亦稱為2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基乙酸鈉。
本發明之l-薄荷基甘油醚亦稱為單薄荷基甘油醚或3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇。再者，l-薄荷基甘油醚作為藥物之溶解劑被眾所周知，但本發明首次明確：藉由如下述實施例所示般使用l-薄荷基甘油醚，而使雙氯芬酸鈉之經時穩定性提高，進而雙氯芬酸之皮膚滲透性亦得以提高。
作為本發明之石油系樹脂，例如可列舉：C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3-戊二烯、1-戊烯中之至少2種之共聚物；2-戊烯、二環戊二烯中之至少2種之共聚物；1,3-戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲茚、α-甲基苯乙烯中之至少2種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(以二環戊二烯為主體之與異戊二烯及/或1,3-戊二烯之共聚物)。又，就另一分類觀點而言，例如可列舉：脂環族石油系樹脂(脂環族系飽和烴樹脂等)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族系烴樹脂)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂，更具體而言，可列舉：Arkon P-70、Arkon P-85、Arkon P-90、Arkon P-100、Arkon P-115、Arkon P-125(以上為商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Escorez 8000(商品名，Esso石油化學股份有限公司製造)，可使用1種或2種以 上之組合。該等石油系樹脂容易獲得對皮膚之較佳附著性，又臭味等較少，因此就使用感良好之觀點而言，較佳為脂環族系飽和烴樹脂，更佳為Arkon P-85或Arkon P-100。
作為本發明之萜烯系樹脂，例如可列舉：蒎烯聚合物(α-蒎烯聚合物、β-蒎烯聚合物等)、萜烯聚合物、二戊烯聚合物、萜烯-苯酚聚合物、芳香族改性萜烯聚合物、蒎烯-苯酚共聚物，更具體而言，可列舉：YS Resin(YS Resin PXN、YS Resin PX1000、YS Resin TO125、YS Resin TO105等)、Clearon P105、Clearon M115、Clearon K100(以上為商品名，Yasuhara Chemical股份有限公司製造)、Tamanol 901(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)。又，作為該等萜烯系樹脂，可單獨使用1種，亦可組合使用2種以上。該等萜烯系樹脂容易獲得對皮膚之較佳附著性，又臭味等較少，因此就使用感良好之觀點而言，較佳為蒎烯聚合物，更佳為YS Resin。
再者，石油系樹脂及萜烯系樹脂通常用作貼附劑之黏著劑層中所含之黏著賦予劑，但本發明首次明確：如下述實施例所示般，藉由使用與氫化松香酯等其他黏著賦予劑不同的石油系樹脂及/或萜烯系樹脂，而使雙氯芬酸鈉之經時穩定性提高，進而雙氯芬酸之皮膚滲透性亦得以提高。
又，作為本發明之經皮吸收促進劑中所含之樹脂，可將上述石油系樹脂及上述萜烯系樹脂單獨使用或組合使用複數種。該等之中，就皮膚刺激性較低之觀點而言，較佳為單獨使用萜烯系樹脂，更佳為單獨使用蒎烯聚合物，進而較佳為單獨使用YS Resin。
本發明之經皮吸收促進劑中，作為上述l-薄荷基甘油醚之含量，相對於經皮吸收促進劑之總質量較佳為0.1~20質量%，更佳為3~10質量%。於上述l-薄荷基甘油醚之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸鈉之溶解性變得不充分，含有該經皮吸收促進劑之 貼附劑的雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，又，剝離該貼附劑時之疼痛感增加，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑之貼附劑之黏著劑層中雙氯芬酸類似物質容易增加，又，於該貼附劑中容易產生黏性或滲出。
又，作為上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量，相對於經皮吸收促進劑之總質量較佳為1~40質量%，更佳為13~20質量%。於上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑之貼附劑對皮膚之附著性降低，又，含有該經皮吸收促進劑之黏著劑層組合物之展膏適性惡化，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑之貼附劑的雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，又，剝離該貼附劑時之疼痛感增加，進而有含有該經皮吸收促進劑之貼附劑容易產生黏性或漏出(黏著劑層自支撐體層溢出)之傾向。
進而，上述l-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之質量比(l-薄荷基甘油醚之質量：石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之質量)較佳為1：0.1~1：20，更佳為1：2~1：10。上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之質量相對於上述l-薄荷基甘油醚之質量之比例未達上述下限之情形時，有對皮膚之附著性降低、又展膏適性惡化之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑之貼附劑之雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，又，剝離該貼附劑時之疼痛感增加。
本發明之經皮吸收促進劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之製造方法而製造。又，本發明之經皮吸收促進劑若藉由含有上述l-薄荷基甘油醚及上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂而獲得優異之雙氯芬酸鈉之經時穩定性及雙氯芬酸之皮膚滲透性，則亦可含有其他調配劑。然而，藉由含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹 脂而得以提高的雙氯芬酸鈉之經時穩定性及/或雙氯芬酸之皮膚滲透性有如下傾向：於與先前以來用作雙氯芬酸之經皮吸收促進劑之檸檬酸、二醇類及上述聚伸烷基二醇脂肪酸酯之共存下，容易降低。因此，作為本發明之經皮吸收促進劑，無需含有檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯。
本發明之檸檬酸為檸檬酸酐、檸檬酸水合物、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鈣)。
又，作為本發明之二醇類，例如可列舉：丙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丁二醇、己二醇。
進而，作為本發明之聚伸烷基二醇脂肪酸酯，例如可列舉：聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單異硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二異硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯等丙二醇脂肪酸酯。
繼而，對本發明之貼附劑進行說明。本發明之貼附劑係具備支撐體層及形成於上述支撐體層之面上(通常為一面上)之黏著劑層者，且上述黏著劑層含有上述雙氯芬酸鈉，且進而含有用以促進上述雙氯芬酸鈉之經皮吸收之本發明之上述經皮吸收促進劑。
本發明之貼附劑中，作為上述雙氯芬酸鈉之含量，只要為發揮藥理效果之量，則並無特別限制，可根據治療之目的而適當調整，通常相對於上述黏著劑層之總質量為0.1~20質量%，較佳為0.5~10質量%。若上述雙氯芬酸鈉之含量之比例未達上述下限，則有不易獲得充分之藥效、即消炎鎮痛效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有容易產生皮膚刺激之傾向。
本發明之貼附劑中，作為上述l-薄荷基甘油醚之含量，相對於本 發明之黏著劑層之總質量較佳為0.1~20質量%，更佳為3~10質量%。於上述l-薄荷基甘油醚之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸鈉之溶解性變得不充分，雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，又，剝離時之疼痛感增加，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸類似物質容易增加，又，容易產生黏性或滲出。
又，本發明之黏著劑層中，作為上述l-薄荷基甘油醚之含量，相對於上述雙氯芬酸鈉1質量份較佳為0.1~10質量份，更佳為0.4~5質量份。於上述l-薄荷基甘油醚之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸鈉之溶解性變得不充分，雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，又，剝離時之疼痛感增加，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸類似物質容易增加，又，容易產生黏性或滲出。
本發明之貼附劑中，作為上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量，相對於本發明之黏著劑層之總質量較佳為5~40質量%，更佳為13~20質量%。於上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：對皮膚之附著性降低，又，黏著劑層組合物之展膏適性惡化，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，剝離時之疼痛感增加，又，容易產生黏性或漏出。
又，本發明之黏著劑層中，作為上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量，相對於上述雙氯芬酸鈉1質量份較佳為1~40質量份，更佳為2.7~20質量份。於上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：對皮膚之附著性降低，又，黏著劑層組合物之展膏適性惡化，另一方面，於超過上述上限之情形時，有如下傾向：雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，剝離時之疼痛感增加，又，容易產生黏性或漏出。
進而，本發明之黏著劑層中，作為上述l-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之合計含量，可依據上述雙氯芬酸鈉之量適當調整，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為6~60質量%，更佳為18~29質量%。於上述合計含量未達上述下限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚滲透性降低、對皮膚之附著性降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚滲透性降低、又剝離時之疼痛感增加之傾向，又，有容易產生黏性或漏出之傾向。
又，作為本發明之黏著劑層所含之具有感壓接著性的黏著基劑，並無特別限制，例如可列舉：橡膠系基劑、丙烯酸系基劑、聚胺基甲酸酯系基劑、矽系基劑、含有水性高分子之水凝膠、或該等之混合物。進而，視需要上述黏著劑層中亦可含有黏著賦予劑、塑化劑、及其他添加劑等。
該橡膠系基劑係以天然橡膠及/或合成橡膠為主體的非水系或無水系之黏著組合物。作為此種合成橡膠，例如可列舉：聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠，該等之中，就進一步提高貼附劑之凝聚力、又、使黏著劑層組合物之展膏適性良好之觀點而言，較佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及/或聚異丁烯。
又，作為天然橡膠及/或合成橡膠之總含量，相對於本發明之黏著劑層之總質量較佳為10~40質量%，更佳為20~40質量%，進而較佳為25~35質量%。於上述合計含量未達上述下限之情形時，有如下傾向：容易產生滲流(黏著劑層成分向支撐體層之滲出)、漏出、黏性，又，剝離時之疼痛感增大，另一方面，於超過上述上限之情形時，有對皮膚之附著性降低、黏著劑層組合物之展膏適性惡化之傾向。
作為該丙烯酸系基劑，例如可列舉使丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲氧基乙酯及丙烯酸等酸中之至少1種聚合或共聚而成之黏著基劑。具體而言，可列舉：DURO-TAK87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(商品名，Henkel Corporation股份有限公司製造)、Nissetsu KP-77、AS-370(商品名，Nippon Carbide Industries股份有限公司製造)。
又，作為丙烯酸系基劑之總含量，相對於本發明之黏著劑層之總質量較佳為20~90質量%，更佳為40~60質量%。於上述合計含量未達上述下限之情形或超過上述上限之情形時，有如下傾向：黏著性、長時間對皮膚之附著性及雙氯芬酸之皮膚滲透性降低，剝離時之疼痛感以及皮膚之斑疹等容易增加。
作為該聚胺基甲酸酯系黏著劑，可使用例如脂肪族系聚胺基甲酸酯黏著劑、芳香族系聚胺基甲酸酯黏著劑，又，作為該矽系黏著劑，可使用例如以聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷等矽橡膠為主成分者。進而，作為該含有水性高分子之水凝膠，可使用例如以明膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素等為主成分者。
又，作為上述黏著賦予劑，例如可列舉：松香酯、氫化松香酯、順丁烯二醯化松香，具體而言，可列舉：Ester Gum A、AA-G、H或HP(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Hariester L、S或P(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Pine Crystal KE-100(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、KE-311(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Hercolyn D(商品名，Rika Hercules股份有限公司製造)、Foral 85或105(商品名，Rika Hercules股份有限公司製造)、Staybelite Ester 7或10(商品名，Rika Hercules股份有限公司製造)、Pentalyn 4820或4740(商品名，Rika Hercules股份有限公司製 造)。又，作為該黏著賦予劑，可單獨使用1種，亦可組合使用2種以上。
進而，上述黏著賦予劑之總含量相對於本發明之黏著劑層之總質量較佳為5~60質量%，更佳為10~50質量%。於上述總含量未達上述下限之情形時，有黏著力及長時間對皮膚之附著性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有如下傾向：雙氯芬酸之經皮吸收性、保型性等降低，又，貼附劑之剝離時之疼痛感、皮膚之斑疹、黏性等增加。
又，作為上述塑化劑，可列舉：石油系油(例如，石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油或芳香族系加工處理油)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例如，杏仁油、橄欖油、茶樹油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、二元酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯)、聚甘油脂肪酸酯、液狀橡膠(例如，液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)，可單獨使用該等中之1種，亦可組合使用2種以上。又，作為上述塑化劑，就有進一步提高對皮膚之附著性之傾向之觀點而言，較佳為液態石蠟、聚甘油脂肪酸酯。
進而，上述塑化劑之總含量相對於本發明之黏著劑層之總質量較佳為7~70質量%，更佳為10~60質量%，進而較佳為30~45質量%。於上述總含量未達上述下限之情形時，有黏著力、雙氯芬酸之經皮吸收性及雙氯芬酸鈉之分散性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有使凝聚力、保型性降低而貼附劑之剝離時之疼痛感、黏性等增加之傾向。
本發明之黏著劑層中視需要可進而調配：抗氧化劑(例如，抗壞血酸、沒食子酸丙酯、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、正二氫愈創酸、維生素E、維生素E乙酸酯)、紫外線吸收劑(例如，對胺基苯甲酸、對胺基苯甲酸酯、對二甲基胺基苯甲酸戊酯、水楊酸酯、 鄰胺苯甲酸甲酯、繖形花內酯、馬栗樹皮苷、桂皮酸苄酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、愈創木薁、尿刊酸、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、八苯酮、二羥苯酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮、磺異苯酮、苯醯間苯二酚、對胺基苯甲酸辛基二甲酯、對甲氧基肉桂酸乙基己酯)、抗菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鹽、己二烯酸、己二烯酸鹽、去氫乙酸鹽、4-異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5-甲基苯酚、檜木醇、甲酚、2,4,4-三氯-2'-羥基二苯醚、3,4,4'-三氯二苯脲(trichlorocarbanilide)、氯丁醇等)、填充劑(例如，氫氧化鋁、水合矽酸鋁、高嶺土、氧化鈦、滑石、氧化鋅、水合二氧化矽、碳酸鎂、磷酸氫鈣、矽酸鎂、矽藻土、矽酸酐、膨潤土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅)、清涼劑(l-薄荷腦等)、香料等。
再者，藉由含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹脂而提高的雙氯芬酸鈉之經時穩定性及/或雙氯芬酸之皮膚滲透性有如下傾向：於與先前以來用作雙氯芬酸之經皮吸收促進劑的檸檬酸、二醇類及上述聚伸烷基二醇脂肪酸酯之共存下，容易降低。因此，作為本發明之黏著劑層，無需含有檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯。
本發明之黏著劑層係含有上述成分之層，可為由1種組成構成之單層，亦可為組成不同之複數層積層而成的複層。作為此種黏著劑層之厚度，通常為10~500μm，就容易獲得良好之展膏適性、又使用感良好、進而容易獲得較佳之雙氯芬酸之生物學利用率、又容易控制製造成本之觀點而言，較佳為30~300μm。
繼而，對本發明之支撐體層進行說明。本發明中所使用之支撐體層係保持上述黏著劑層者。可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚醯 胺、聚酯、尼龍、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂之膜、片材、片狀多孔質體、片狀發泡體、織布、編布、不織布、紙、或該等之積層體。該等之中，就更容易確保貼附劑對皮膚之附著性之觀點而言，較佳為編布等具有伸縮性者，就貼附劑之操作性之觀點而言，較佳為具有自我支持性者(例如聚酯織布)。又，此種支撐體層之厚度較佳為200~1000μm。
以上，已對本發明之貼附劑所具備之黏著劑層及支撐體層之較佳實施形態進行說明，但作為本發明之貼附劑，為了被覆並保護上述黏著劑層之表面直至使用貼附劑時為止，亦可進而具備剝離襯墊層。作為上述剝離襯墊層之材質，並無特別限制，較佳為使用對包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、紙、或該等之積層體之片狀材料實施脫模處理(塗佈聚矽氧等)而成者。又，此種剝離襯墊層之厚度較佳為10~200μm。
進而，作為本發明之貼附劑之面積，通常可於1~1000cm2之範圍內任意地設定，只要可達成於治療上有效之雙氯芬酸之皮膚滲透量，則並無特別限制，就容易貼附、確保於貼附期間不會產生剝離之充分黏著力之觀點而言，較佳為50~200cm2之面積。
本發明之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造。例如，首先，將構成上述黏著劑層之雙氯芬酸鈉、l-薄荷基甘油醚、清涼劑(l-薄荷腦等)以外之各成分以各特定比例於氮氣等惰性環境下加熱混合，其次，以特定比例添加雙氯芬酸鈉、l-薄荷基甘油醚、清涼劑(l-薄荷腦等)後，進一步進行攪拌，獲得均勻之溶解物。繼而，依據常法將如此獲得之溶解物以特定厚度直接塗擦於支撐體層之面上(通常為一面上)，而形成黏著劑層。繼而，以剝離襯墊層被覆上述黏著劑層之與上述支撐體層相反之面上後，切斷成所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。或者，將上述溶解物 首先以特定厚度塗擦於剝離襯墊層上之一面上而形成黏著劑層後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上壓接轉印支撐體層，剪裁成所需之形狀，藉此亦可獲得本發明之貼附劑。
又，亦可將上述各成分及雙氯芬酸鈉以分別成為特定比例之方式添加於己烷、甲苯、乙酸乙酯等有機溶劑中，進行攪拌而獲得均勻之溶解物(黏著劑層組合物)。然後，將該溶解物以特定厚度塗擦於支撐體層之一面上，利用乾燥機等進行乾燥，揮發去除有機溶劑，形成黏著劑層後，以剝離襯墊層被覆上述黏著劑層之與上述支撐體層相反之面上後，切斷成所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。或者，將上述溶解物首先以特定厚度塗擦於剝離襯墊層之一面上，利用乾燥機等進行乾燥，揮發去除有機溶劑，形成黏著劑層後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上壓接轉印支撐體層，切斷成所需之形狀，藉此亦可獲得本發明之貼附劑。
實施例
以下，基於實施例及比較例進一步具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下實施例。
首先，為了獲得較佳之雙氯芬酸鈉之溶解劑，於樣品管中添加相對於雙氯芬酸鈉1質量份為5質量份之候補溶解劑，於100℃下加溫2小時。其次，基於下述4等級之指標對剛加溫後之雙氯芬酸鈉之溶解性進行評價。又，加溫後，於室溫下(25℃)放置1天。並且，亦基於下述指標評價經過1天後之雙氯芬酸鈉之溶解性。將所獲得之結果示於表1。
A...完全溶解。
B...可見若干溶解殘留。
C...不易溶解，可見大量溶解殘留。
D...幾乎不溶解。
根據表1所示之結果可明確，l-薄荷基甘油醚等溶解劑作為雙氯芬酸鈉之溶解劑較佳。然而，可明確，具有與l-薄荷基甘油醚相同之部分骨架的l-薄荷腦作為雙氯芬酸鈉之溶解劑並不充分。
(比較例1~7)
其次，以分別成為特定質量%之方式稱取表2中記載之成分。繼而，將苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P-100)、液態石蠟、及其他成分投入至加熱為200℃之攪拌器中，一面於氮氣回流下維持內容物被充分攪拌之轉數一面進行熱溶融。繼而，投入與先前之投予量等量之脂環族飽和烴樹脂(Arkon P-100)，進而繼續熱溶融。並且，於已熱溶融之時間點將內容物之溫度保持為110~130℃，投入雙氯芬酸鈉、l-薄荷腦、檸檬酸、各種溶解劑，進行捏合混練。於內容物之狀態變為一致之時間點，於保持100 ~120℃之狀態下，塗擦於剝離襯墊層(材質：PET，表面處理：聚矽氧處理)之一面上，繼而，以支撐體層(材質：聚酯)被覆與上述剝離襯墊層相反之面上，進行壓接，藉此獲得貼附劑。然後，對所獲得之貼附劑利用下述方法及指標評價雙氯芬酸鈉之穩定性。將所獲得之結果示於表2。
(穩定性試驗)
將所獲得之貼附劑於60℃下保管，利用高速液相層析法(HPLC)測定2週後之雙氯芬酸鈉含量。並且，將於60℃下保管前之貼附劑之黏著劑層中之雙氯芬酸鈉含量設為100，算出於60℃下保管2週後之貼附劑之黏著劑層中之雙氯芬酸鈉含有率(質量%)。再者，根據經驗確認到於60℃下保管2週之情況相當於在40℃下保管3個月或於25℃下保管18個月，若於60℃下保管2週後，雙氯芬酸鈉含有率與保管前相比為97.5質量%以上之值，則可視為於25℃下可穩定地含有雙氯芬酸鈉3年，而可擔保藥效，因此以「97.5質量%」之數值為基準，對雙氯芬酸鈉之穩定性進行評價。
根據表2所示之結果可明確，即便於含有檸檬酸之黏著劑層中使用任一溶解劑，雙氯芬酸鈉之穩定性亦不充分(雙氯芬酸鈉含有率未達97.5質量%)。
(實施例1及比較例8~17)
其次，以分別成為特定質量%之方式稱取表3中記載之成分。繼而，將苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P-100)、液態石蠟、及其他成分投入至加熱為200℃之攪拌器中，一面於氮氣回流下維持使內容物充分攪拌之轉數一面進行熱溶融。繼而，投入與先前之投予量等量之脂環族飽和烴樹脂(Arkon P-100)，進而繼續熱溶融。並且，於已熱溶融之時間點將內容物之溫度保持為110~130℃，投入雙氯芬酸鈉、l-薄荷腦、各種溶解劑，進行捏合混練。於內容物之狀態變為一致之時間點，在保持100~120℃之狀態下，塗擦於剝離襯墊層(材質：PET，表面處理：聚矽氧處理)之一面上，繼而，以支撐體層(材質：聚酯)被覆與上述剝離襯墊層相反之面上，進行壓接，藉此獲得貼附劑。並且，對所獲得之貼附劑利用上述方法及指標評價雙氯芬酸鈉之穩定性。又，利用下述方法對雙氯芬酸之皮膚滲透性進行評價。將所獲得之結果示於表3。
(皮膚滲透試驗)
將無毛小鼠之背部皮膚剝離，以使其真皮側成為受體槽側之方式安裝於使32℃之溫水於外周部循環的Franz型溢流槽(flow-through cell)內。繼而，於該皮膚之角質層側貼附切斷為4.5cm2大小並去除剝離襯墊層的貼附劑。於上述溢流槽之受體槽中，將磷酸緩衝溶液(pH值7.4)以5mL/hr之流量流入，自測定開始至24小時每隔4小時自受體槽採取一次試樣液，對所採取之各試樣液利用高速液相層析(HPLC)法測定藥物(雙氯芬酸)之濃度。又，亦對市售之含有1%雙氯芬酸鈉之貼附劑利用相同之方法測定藥物(雙氯芬酸)之濃度。然後，基於所獲 得之測定值，算出(各貼附劑中之測定值)/(市售之含有1%雙氯芬酸鈉之貼附劑中之測定值)×100所得之值，對各貼附劑之雙氯芬酸之皮膚滲透性進行評價。
根據表3所示之結果可明確，於不含檸檬酸之貼附劑中使用任一溶解劑，雙氯芬酸鈉之穩定性均較為充分(雙氯芬酸鈉含有率為97.5質量%以上)。又，於使用l-薄荷基甘油醚作為溶解劑之情形時(實施例1)，雙氯芬酸之皮膚滲透性亦優異。另一方面，於不含本發明之溶解劑之情形時(比較例8~17)，雙氯芬酸之皮膚滲透性較差。
(實施例1~8及比較例18~21)
其次，以分別成為特定質量%之方式稱取表4中記載之成分。繼而，將苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P-100)、蒎烯聚合物(YS Resin)或氫化松香酯(KE-311)、液態石蠟、及其他成分投入至加熱為200℃之攪拌器中，一面於氮氣回流下維持內容物被充分攪拌之轉數一面進行熱溶融。繼而，投入與先前之投予量等量之脂環族飽和烴樹脂、蒎烯聚合物或氫化松香酯，進而繼續熱溶融。並且，於已熱溶融之時間點將內容物之溫度保持為110~130℃，投入雙氯芬酸鈉、l-薄荷腦、作為溶解劑之l-薄荷基甘油醚、丙二醇或聚乙二醇單硬脂酸酯(2E.O.)，並進行混合。於內容物之狀態變為一致之時間點，在保持100~120℃之狀態下，塗擦於剝離襯墊層(材質：PET，表面處理：聚矽氧處理)之一面上，繼而，以支撐體層(材質：聚酯)被覆與上述剝離襯墊層相反之面上，進行壓接，藉此獲得貼附劑。然後，對所獲得之貼附劑(實施例1~4、比較例18、20及21)利用上述方法及指標評價雙氯芬酸鈉之穩定性。又，對所獲得之貼附劑(實施例5~8)將上述穩定性試驗中之保管條件自「於60℃下2週」替換為「於40℃下6個月」而對雙氯芬酸鈉之穩定性進行評價。再者，如上所述，於60℃下保管2週相當於在40℃下保管3個月，因此實施例5~8係於與實施例1~4等相比為成倍之期間供於穩定性試驗。進而，對所獲得之貼附劑(實施例1~3、5~8及比較例18~21)利用上述方法評價雙氯芬酸之皮膚滲透性。又，對所獲得之貼附 劑(實施例2及3、以及比較例20及21)利用下述方法評價對皮膚之刺激。將所獲得之結果示於表4及5。
(對皮膚之刺激之評價試驗)
將切斷為直徑1.5cm之圓狀之大小並去除剝離襯墊層的各貼附劑貼附於30名健康成人男性之脊背。然後，於48小時後剝離各貼附劑，求剝離後之皮膚刺激指數(SI值)。再者，皮膚刺激指數係藉由須貝式(參照皮膚，第27卷，第4號，1985年8月)而求出。
根據表4及5所示之結果可明確，本發明之貼附劑，即黏著劑層含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹脂的貼附劑(實施例1~8)，其雙氯芬酸鈉之穩定性較為充分(雙氯芬酸鈉含有率為97.5質量%以上)，又，於雙氯芬酸之皮膚滲透性方面亦優異。進而，可明確，於本發明之貼附劑中，黏著劑層含有萜烯系樹脂之貼附劑(實施例2)與黏著劑層含有石油系樹脂之貼附劑(實施例3)相比，皮膚刺激性較少。
另一方面，黏著劑層不含石油系樹脂及萜烯系樹脂之貼附劑(比較例18、20及21)中，雙氯芬酸鈉之穩定性並不充分(雙氯芬酸鈉含有率未達97.5質量%)。
[產業上之可利用性]
如以上所說明般，根據本發明，可提供一種可穩定地含有雙氯芬酸鈉、且雙氯芬酸之皮膚滲透性優異之貼附劑。因此，本發明之貼附劑作為消炎鎮痛用貼附劑等有用。

Claims (7)

  1. 一種經皮吸收促進劑，其係含有l-薄荷基甘油醚及石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、且不含檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯，並用於促進雙氯芬酸鈉之經皮吸收者。
  2. 如請求項1之經皮吸收促進劑，其中上述l-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂之質量比(薄荷基甘油醚之質量：石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之質量)為1：0.1~1：20。
  3. 如請求項1之經皮吸收促進劑，其中上述石油系樹脂為脂環族石油系樹脂。
  4. 如請求項2之經皮吸收促進劑，其中上述石油系樹脂為脂環族石油系樹脂。
  5. 如請求項1至4中任一項之經皮吸收促進劑，其中上述萜烯系樹脂為蒎烯聚合物。
  6. 一種貼附劑，其係具備支撐體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有雙氯芬酸鈉，且進而含有用以促進上述雙氯芬酸鈉之經皮吸收之如請求項1至5中任一項之經皮吸收促進劑，並且不含檸檬酸、二醇類及聚伸烷基二醇脂肪酸酯。
  7. 如請求項6之貼附劑，其於上述黏著劑層中含有相對於上述雙氯芬酸鈉1質量份為0.1~10質量份之上述l-薄荷基甘油醚、及1~40質量份之上述石油系樹脂及/或上述萜烯系樹脂。
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