JP5584379B2 - 経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤に関する。

ジクロフェナクは、優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤であるが、これを経口投与した場合は、胃腸障害等の副作用を示す場合があるという問題点がある。このため、ジクロフェナクを有効成分とする局所外用剤が種々開発されており、我が国ではジクロフェナクナトリウム含有の貼付剤が局所鎮痛用の医薬品として上市されている。

また、これら貼付剤に含有されるジクロフェナクは、その安定性の向上、貼付剤の粘着剤層の物性（強度、弾性、耐久性、粘着性等）の低下の抑制、皮膚への刺激の低減等の観点から、薬学的に許容される塩、特にナトリウム塩の形態にて用いられていることが多い。しかし、ジクロフェナクナトリウムは、エーテルには殆ど溶けないが、水には比較的溶けやすく、経皮吸収性が充分ではないため、各種の工夫がなされてきている。

例えば、特開昭６１−２８０４２６号公報（特許文献１）には、ジクロフェナクナトリウムにクエン酸等の有機酸を併用して消炎鎮痛用貼付剤の感圧性接着材料層に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。また、特開昭６２−１８１２２６号公報（特許文献２）には、ジクロフェナクナトリウムにクエン酸等の有機酸、さらにグリコール類を併用して消炎鎮痛用貼付剤の基剤中に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。さらに、特開２００２−３３８４６２号公報（特許文献３）には、ジクロフェナクナトリウムと、クエン酸等の有機酸と、ピロリドン又はその誘導体と、多価アルコール脂肪酸エステルとを粘着膏体基剤中に組み合わせて配合することにより、基剤中のジクロフェナクナトリウムが安定に溶解され、膏体からの放出性及び経皮吸収性を向上させることが記載されている。また、特開平１１−３２２５９５号公報（特許文献４）には、ジクロフェナクナトリウムとクエン酸等の有機酸とを所定の重量比にて含む薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜及び皮膚への貼付が可能である親油性粘着層を備えることにより、優れたジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を示し、全身的に解熱消炎鎮痛作用を発揮できることが記載されている。

また、通常、貼付剤においては、遊離体の薬物の方がその塩に比べて、経皮吸収性に優れる。従って、ジクロフェナク含有製剤においても、特許文献１においても開示されているように、ジクロフェナクナトリウム塩とクエン酸等との有機酸とを同時に配合し、製造中又は製剤中で脱塩する技術が検討されてきた。

特開昭６１−２８０４２６号公報 特開昭６２−１８１２２６号公報 特開２００２−３３８４６２号公報 特開平１１−３２２５９５号公報

前述の通り、クエン酸等の有機酸を含有することにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性等は向上される。しかしながら、本発明者らが検討した結果、後述の実施例において示す通り、製剤中にジクロフェナクナトリウムとクエン酸とを同時に配合することにより、ジクロフェナク含有貼付剤の粘着剤層において、ジクロフェナクナトリウムの安定性が経時的に低下してしまうことが明らかになった。従って、特許文献１〜４に記載の消炎鎮痛用貼付剤等においては、ジクロフェナクナトリウムの経時的な安定性の低下が生じてしまうため、粘着剤層にジクロフェナクナトリウムを安定的に含有させるという点において、これら消炎鎮痛用貼付剤等は十分なものではなかった。

本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、多数存在する薬物の溶解剤の中でも、ｌ−メンチルグリセリルエーテルがジクロフェナクナトリウムの溶解性に優れていることを明らかにした。そして、貼付剤の粘着剤層に、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂又はテルペン系樹脂とを含有することにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性に優れ、さらに皮膚透過性も向上されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の経皮吸収促進剤は、ｌ−メンチルグリセリルエーテルとテルペン系樹脂とを含有するものであり、かつ前記テルペン系樹脂はピネン重合体である、

本発明の経皮吸収促進剤としては、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと前記テルペン系樹脂との質量比（メンチルグリセリルエーテルの質量：テルペン系樹脂の質量）が１：０．１〜１：２０であることが好ましい。

さらに、本発明の経皮吸収促進剤としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しないことが好ましい。

また、本発明の貼付剤は、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために、前記本発明の経皮吸収促進剤をさらに含有するものである。

さらに、本発明にかかる粘着剤層としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１〜１０質量部の前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、１〜４０質量部の前記テルペン系樹脂とを含有することが好ましい。

また、本発明にかかる粘着剤層としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しないことが好ましい。

本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

本発明の経皮吸収促進剤は、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有する、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤である。

本発明にかかるジクロフェナクナトリウムは、非ステロイド系の鎮痛、抗炎症作用を有する薬物であり、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸ナトリウムとも称される化合物である。

本発明にかかるｌ−メンチルグリセリルエーテルは、モノメンチルグリセリルエーテル又は３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオールとも称される化合物である。なお、ｌ−メンチルグリセリルエーテルは、薬物の溶解剤として知られているが、後述の実施例において示す通り、ｌ−メンチルグリセリルエーテルを用いることにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性が高まり、さらにジクロフェナクの皮膚透過性も向上されることは、本発明において初めて明らかになった。

本発明にかかる石油系樹脂としては、例えば、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂等）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、α−メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体等）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３−ペンタジエンとの共重合体が挙げられる。また、別の分類の観点から、例えば、脂環族系石油樹脂（脂環族系飽和炭化水素樹脂等）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂が挙げられ、より具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−８５、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（以上、商品名、荒川化学工業株式会社製）、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学株式会社製）が挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。これら石油系樹脂においては、皮膚に対する好適な付着性が得られ易く、また臭い等が少ないため、使用感が良好であるという観点から、脂環族系飽和炭化水素樹脂が好ましく、アルコンＰ−８５又はアルコンＰ−１００がより好ましい。

本発明にかかるテルペン系樹脂としては、例えば、ピネン重合体（α−ピネン重合体、β−ピネン重合体等）、テルペン重合体、、ジペンテン重合体、テルペン−フェノール重合体、芳香族変性テルペン重合体、ピネン−フェノール共重合体が挙げられ、より具体的には、ＹＳレジン（ＹＳレジンＰＸＮ、ＹＳレジンＰＸ１０００、ＹＳレジンＴＯ１２５、ＹＳレジンＴＯ１０５等）、クリアロンＰ１０５、クリアロンＭ１１５、クリアロンＫ１００（以上、商品名、ヤスハラケミカル株式会社製）、タマノル９０１（商品名、荒川化学工業株式会社製商品名）が挙げられる。また、かかるテルペン系樹脂としては１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらテルペン系樹脂においては、皮膚に対する好適な付着性が得られ易く、また臭い等が少ないため、使用感が良好であるという観点から、ピネン重合体であることが好ましく、ＹＳレジンであることがより好ましい。

なお、石油系樹脂及びテルペン系樹脂は、貼付剤の粘着剤層に含有される粘着付与剤として通常用いられているが、後述の実施例において示す通り、水添ロジンエステル等の他の粘着付与剤とは異なり、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂を用いることにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性が高まり、さらにジクロフェナクの皮膚透過性も向上されることは、本発明において初めて明らかになった。

また、本発明の経皮吸収促進剤に含まれる樹脂としては、前記石油系樹脂及び前記テルペン系樹脂を単独又は複数組み合わせて用いることができる。これらの中では、皮膚刺激性が低いという観点から、テルペン系樹脂を単独で用いることが好ましく、ピネン重合体を単独で用いることがより好ましく、ＹＳレジンを単独で用いることがさらに好ましい。

本発明の経皮吸収促進剤において、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、経皮吸収促進剤の全質量に対して０．１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１０質量％であることがより好ましい。前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、この経皮吸収促進剤を含む貼付剤の粘着剤層においては、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、また該貼付剤においてベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。

また、前記石油系樹脂及び/又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、経皮吸収促進剤の全質量に対して１〜４０質量％であることが好ましく、１３〜２０質量％であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び/又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤の皮膚に対する付着性が低下し、また、この経皮吸収促進剤を含有する粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、さらにはこの経皮吸収促進剤を含む貼付剤において、ベタツキや舌出し（粘着剤層の支持体層からのはみ出し）が生じ易い傾向にある。

さらに、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂との質量比（ｌ−メンチルグリセリルエーテルの質量：石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量）が１：０．１〜１：２０であることが好ましく、１：２〜１：１０であることがより好ましい。前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの質量に対する前記前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量の割合が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にある。

本発明の経皮吸収促進剤は、特に制限されず、公知の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。また、本発明の経皮吸収促進剤においては、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂とを含有することにより、優れたジクロフェナクナトリウムの経時安定性及びジクロフェナクの皮膚透過性が得られれば、他の配合剤を含んでいても良い。しかしながら、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有することにより向上されるジクロフェナクナトリウムの経時安定性及び／又はジクロフェナクの皮膚透過性は、従来からジクロフェナクの経皮吸収促進剤として用いられてきたクエン酸、グリコール類及び前記ポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとの共存下においては、低下し易くなる傾向にある。従って、本発明にかかる経皮吸収促進剤としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルをあえて含有する必要はない。

本発明にかかるクエン酸は、クエン酸無水物、クエン酸水和物、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸カルシウム）である。

また、本発明にかかるグリコール類としては、例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールが挙げられる。

さらに、本発明にかかるポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。

次に、本発明の貼付剤について説明する。本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に形成された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、前記ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために、本発明の前記経皮吸収促進剤をさらに含有するものである。

本発明の貼付剤において、前記ジクロフェナクナトリウムの含有量としては、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はなく、治療の目的により適宜調整することができるが、一般的には、前記粘着剤層の全質量に対して０．１〜２０質量％であり、好ましくは、０．５〜１０質量％である。前記ジクロフェナクナトリウムの含有量の割合が前記下限未満では、十分な薬効、すなわち消炎鎮痛効果が得られにくい傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。

本発明の貼付剤において、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して０．１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１０質量％であることがより好ましい。前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、またベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。

また、本発明にかかる粘着剤層において、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１〜１０質量部であることが好ましく、０．４〜５質量部であることがより好ましい。前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、またベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。

本発明の貼付剤において、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して５〜４０質量％であることが好ましく、１３〜２０質量％であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離した際の痛みが増加し、またベタツキや舌出しが生じ易い傾向にある。

また、本発明にかかる粘着剤層において、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、１〜４０質量部であることが好ましく、２．７〜２０質量部であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離した際の痛みが増加し、またベタツキや舌出しが生じ易いする傾向にある。

さらに、本発明にかかる粘着剤層において、前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹との合計含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウムの量に応じて適宜調整することができるが、前記粘着剤層の全質量に対して６〜６０質量％であることが好ましく、１８〜２９質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、皮膚に対する付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、またベタツキや舌出しが生じ易い傾向にある。

また、本発明にかかる粘着剤層が含有する、感圧接着性を有する粘着基剤としては特に制限されず、例えば、ゴム系基剤、アクリル系基剤、ポリウレタン系基剤、シリコン系基剤、水性高分子からなるハイドロゲル、又はこれらの混合物が挙げられる。さらに、必要に応じて、前記粘着剤層には粘着付与剤、可塑剤、その他添加剤等が含有されていてもよい。

かかるゴム系基剤は、天然ゴム及び/又は合成ゴムを主体とする、非水系又は無水系の粘着組成物である。このような合成ゴムとしては、例えば、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン-ブタジエン‐スチレンブロック共重合体、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエンゴム、スチレン-イソプレンゴムが挙げられ、これらの中では、貼付剤の凝集力をより高め、また粘着剤層組成物の展膏適性を良好にするという観点から、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレンが好ましい。

また、天然ゴム及び/又は合成ゴムの総含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して１０〜４０質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましく、２５〜３５質量％であることがさらに好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、染み出し（粘着剤層成分の支持体層への滲出）、舌出し、ベタツキが生じ易く、また剥離した際の痛みが増大する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚に対する付着性が低下し、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にある。

かかるアクリル系基剤としては、例えば、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル等酸のうちの少なくとも１種を重合又は共重合させた粘着基剤が挙げられる。具体的には、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２０９７、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２２８７、８７−２５１６、８７−２８５２（商品名、ヘンケル・コーポレーション株式会社製）、ニッセツＫＰ−７７、ＡＳ−３７０（商品名、日本カーバイト工業株式会社製）が挙げられる。

また、アクリル系基剤の総含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して２０〜９０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合又は前記上限を超える場合には、粘着性、長時間の皮膚への付着性及びジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離時の痛み並びに皮膚のかぶれ等が増加し易くなる傾向にある。

かかるポリウレタン系粘着剤としては、例えば脂肪族系ポリウレタン粘着剤、芳香族系ポリウレタン粘着剤を用いることができ、また、かかるシリコン系粘着剤としては、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン等のシリコンゴムを主成分とするものを用いることができる。さらに、かかる水性高分子からなるハイドロゲルとしては、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース等を主成分とするものを用いることができる。

また、前記粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジンが挙げられ、具体的には、エステルガムＡ、ＡＡ−Ｇ、Ｈ又はＨＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハリエスターＬ、Ｓ又はＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、パインクリスタルＫＥ−１００（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハーコリンＤ（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、フォーラル８５又は１０５（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、ステベライトエステル７又は１０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、ペンタリン４８２０又は４７４０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）が挙げられる。また、かかる粘着付与剤としては１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

さらに、前記粘着付与剤の総含有量は、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して５〜６０質量％であることが好ましく、１０〜５０質量％であることがより好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力及び長時間の皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ジクロフェナクの経皮吸収性、保型性等が低下し、また貼付剤の剥離時の痛み、皮膚のかぶれ、ベタツキ等が増加する傾向にある。

また、前記可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル又は芳香族系プロセスオイル）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、液状ゴム（例えば、液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記可塑剤としては、皮膚に対する付着性がより向上する傾向にあるという観点から、流動パラフィン、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。

さらに、前記可塑剤の総含有量は、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して７〜７０質量％であることが好ましく、１０〜６０質量％であることがより好ましく、３０〜４５質量％であることがさらに好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力、ジクロフェナクの経皮吸収性及びジクロフェナクナトリウムの分散性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、凝集力、保型性を低下させ、貼付剤の剥離時の痛み、ベタツキ等が増加する傾向にある。

本発明にかかる粘着剤層には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール）、紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メチル、ウンベリフェロン、エスクリン、ケイヒ酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクタペンゾン、ジオキシベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリンペンゾン、ベンゾレルシノール、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート）、抗菌剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４−トリクロロ−２‘−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニドクロロブタノール等）、充填剤（例えば、水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイト、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛）、清涼剤（ｌ−メントール等）、香料等を配合することができる。

なお、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有することにより向上されるジクロフェナクナトリウムの経時安定性及び／又はジクロフェナクの皮膚透過性は、従来からジクロフェナクの経皮吸収促進剤として用いられてきたクエン酸、グリコール類及び前記ポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとの共存下においては、低下し易くなる傾向にある。従って、本発明にかかる粘着剤層としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルをあえて含有する必要はない。

本発明にかかる粘着剤層は、前述の成分を含有する層であり、１種の組成からなる単層であってもよく、組成の異なる複数の層が積層してなる複層であってもよい。このような粘着剤層の厚さとしては、通常１０〜５００μｍであり、良好な展膏適性が得られ易く、また使用感が良好であり、さらに好適なジクロフェナクの生物学的利用率が得られ易く、また製造コストを抑え易いという観点から、３０〜３００μｍであることが好ましい。

次に、本発明にかかる支持体層について説明する。本発明において用いられる支持体層は、前述の粘着剤層を保持するものである。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル-塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布、紙、又はこれらの積層体を用いることができる。これらの中では、貼付剤の皮膚への付着性をより確保し易いという観点から、編布等の伸縮性を有するものが好ましく、貼付剤のハンドリング性の観点からは、自己支持性を有するもの（例えばポリエステル織布）が好ましい。また、このような支持体層の厚みとしては、２００〜１０００μｍであることが好ましい。

以上、本発明の貼付剤が備える粘着剤層及び支持体層の好適な実施形態について説明したが、本発明の貼付剤としては、貼付剤を使用する時まで前記粘着剤層の表面を被覆して保護するために、剥離ライナー層をさらに備えていてもよい。前記剥離ライナー層の材質としては、特に制限されないが、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、紙、又はこれらの積層体からなるシート状材料に離型処理（シリコーンコーティング等）を施したものを用いることが好ましい。また、このような剥離ライナー層の厚みとしては、１０〜２００μｍであることが好ましい。

さらに、本発明の貼付剤の面積としては、通常、１〜１０００ｃｍ^２の範囲で任意に設定でき、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過量を達成できるものであれば、特に制限はないが、貼付を容易にし、貼付している間に剥がれることのない十分な粘着力を確保するという観点から、５０〜２００ｃｍ^２の面積であることが好ましい。

本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。例えば、先ず、前記粘着剤層を構成するジクロフェナクナトリウム、ｌ−メンチルグリセリルエーテル、清涼剤（ｌ−メントール等）以外の諸成分を各々所定の割合にて、窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、次いで、ジクロフェナクナトリウム、ｌ−メンチルグリセリルエーテル、清涼剤（ｌ−メントール等）を所定の割合にて添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。次に、このようにして得られた溶解物を常法に従って直接支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗膏して粘着剤層を形成する。次いで、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層で覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層上の一方の面上に所定の厚みで塗膏して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に裁断することにより本発明の貼付剤を得てもよい。

また、前記諸成分及びジクロフェナクナトリウムを各々所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物（粘着剤層組成物）を得てもよい。そして、この溶解物を支持体層の一方の面上に所定の厚みで塗膏し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層にて覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層の一方の面上に所定の厚みで塗膏し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得てもよい。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

先ず、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として好適なものを得るべく、サンプルチューブにジクロフェナクナトリウム１質量部に対して５質量部の溶解剤候補を加え１００℃にて２時間加温した。次いで、加温直後のジクロフェナクナトリウムの溶解性を下記４段階の指標に基づいて評価した。また、加温後、室温下（２５℃）にて１日放置した。そして、１日経過後のジクロフェナクナトリウムの溶解性も下記指標に基づいて評価した。得られた結果を表１に示す。
Ａ…完全に溶解している。
Ｂ…若干の溶け残りが認められる。
Ｃ…溶けにくく、溶け残りが多く認められる。
Ｄ…殆ど溶けていない。

表１に示す結果から明らかなように、ｌ−メンチルグリセリルエーテル等の溶解剤が、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として好適であった。しかしながら、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと同じ部分骨格を有するｌ−メントールは、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として不十分なものであることが明らかになった。

（比較例１〜７）
次に、表２に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）、流動パラフィン、その他の成分を、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）を投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０〜１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ−メントール、クエン酸、各種溶解剤を投入し、捏和混練した。内容物の状態が一様となった時点で、１００〜１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、下記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。得られた結果を表２に示す。

（安定性試験）
得られた貼付剤を６０℃に保管し、２週間後のジクロフェナクナトリウム含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。そして、６０℃に保管する前の貼付剤の粘着剤層におけるジクロフェナクナトリウム含有量を１００とし、６０℃にて２週間保管した後の貼付剤の粘着剤層におけるジクロフェナクナトリウム含有率（質量％）を算出した。なお、６０℃にて２週間保管することは、４０℃にて３か月保管すること又は２５℃にて１８か月保管することに相当することを経験的に確認しており、６０℃にて２週間保管した後に、ジクロフェナクナトリウム含有率が、保管前のそれと比して９７．５質量％以上の値であれば、２５℃にて３年間、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有でき、薬効を担保できるとみなすことができるので、「９７．５質量％」という数値を基準に、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。

表２に示した結果から明らかなように、クエン酸を含有している粘着剤層においては、いずれの溶解剤を用いても、ジクロフェナクナトリウムの安定性において不十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％未満）であった。

（比較例８〜１８）
次に、表３に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）、流動パラフィン、その他の成分を、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）を投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０〜１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ−メントール、各種溶解剤を投入し、捏和混練した。内容物の状態が一様となった時点で、１００〜１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、前記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。また、下記方法にてジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。得られた結果を表３に示す。

（皮膚透過試験）
ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、その真皮側がレセプター槽側となるようにして、３２℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。次いで、この皮膚の角質層側に４．５ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。前記フロースルーセルのレセプター槽にはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を５ｍＬ／ｈｒの流量でフローして、レセプター槽から４時間毎に測定開始から２４時間分の試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。また、市販の１％ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤についても、同方法にて、薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。そして、得られた測定値に基づき、（各貼付剤における測定値）／（市販の１％ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤における測定値）×１００という値を算出し、各貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。

表３に示した結果から明らかなように、クエン酸を含有していない貼付剤においては、いずれの溶解剤を用いても、ジクロフェナクナトリウムの安定性において十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％以上）であった。また、溶解剤として、ｌ−メンチルグリセリルエーテルを用いた場合（比較例８）は、ジクロフェナクの皮膚透過性においても優れたものであった。一方、本発明にかかる溶解剤を含有しなかった場合（比較例９〜１８）は、ジクロフェナクの皮膚透過性が劣ったものであった。

（実施例１〜６、並びに比較例８及び１９〜２３）
次に、表４に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体と、ポリイソブチレンと、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）、ピネン重合体（ＹＳレジン）又は水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）と、流動パラフィンと、その他の成分とを、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂、ピネン重合体又は水添ロジンエステルを投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０〜１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ−メントール、溶解剤として、ｌ−メンチルグリセリルエーテル、プロピレングリコール又はモノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）とを投入し、混合した。内容物の状態が一様となった時点で、１００〜１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤（実施例１、２、並びに比較例８、１９、２０、２２及び２３）について、前記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。また、得られた貼付剤（実施例３〜６）については、前記安定性試験における保管条件を「６０℃にて２週間」から「４０℃にて６ヶ月間」に代えて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。なお前述の通り、６０℃にて２週間保管することは４０℃にて３か月保管することに相当するため、実施例３〜６は、実施例１及び２、並びに比較例８及び１９等と比較して倍の期間、安定性試験に供したこととなる。さらに、得られた貼付剤（実施例１及び３〜６、並びに比較例８及び１９〜２３）について、前記方法にてジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。また、得られた貼付剤（実施例１、並びに比較例１９、２２及び２３）について、下記方法にて皮膚に対する刺激を評価した。得られた結果を表４及び５に示す。

（皮膚への刺激についての評価試験）
直径１．５ｃｍの円状の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した各貼付剤を、健康成人男性３０名の背中に貼付した。そして、その４８時間後に各貼付剤を剥離し、剥離後の皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求めた。なお、皮膚刺激指数は須貝式（皮膚、第２７巻、第４号、昭和６０年８月 参照）により求めた。

表４及び５に示した結果から明らかなように、粘着剤層が、ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有している貼付剤（実施例１〜６、並びに比較例８及び１９）は、ジクロフェナクナトリウムの安定性において十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％以上）であり、また、ジクロフェナクの皮膚透過性の点においても優れたものであった。さらに、粘着剤層にテルペン系樹脂を含有している貼付剤（実施例１）は、粘着剤層に石油系樹脂を含有している貼付剤（比較例１９）と比較して、皮膚刺激性が少ないことが明らかになった。

一方、粘着剤層が、石油系樹脂及びテルペン系樹脂を含有していない貼付剤（比較例２０、２２及び２３）は、ジクロフェナクナトリウムの安定性において不十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％未満）であった。

以上説明したように、本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。従って、本発明の貼付剤は、消炎鎮痛用貼付剤等として有用である。

Claims (6)

1. ｌ−メンチルグリセリルエーテルとテルペン系樹脂とを含有し、かつ前記テルペン系樹脂がピネン重合体である、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤。
2. 前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと前記テルペン系樹脂との質量比（メンチルグリセリルエーテルの質量：テルペン系樹脂の質量）が１：０．１〜１：２０である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
3. 更に、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しない請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤。
4. 支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
   前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の経皮吸収促進剤をさらに含有する貼付剤。
5. 前記粘着剤層に、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１〜１０質量部の前記ｌ−メンチルグリセリルエーテルと、１〜４０質量部の前記テルペン系樹脂とを含有する請求項４に記載の貼付剤。
6. 前記粘着剤層に、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しない請求項４又は５に記載の貼付剤。