JP4255994B2 - 経皮吸収型解熱消炎鎮痛貼付剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジクロフェナクナトリウムを有効成分とし、全身作用、すなわち解熱消炎鎮痛作用を有する貼付剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
非ステロイド系消炎鎮痛薬は、優れた消炎鎮痛効果を発揮する薬剤である。全身作用を目的とした非ステロイド系消炎鎮痛薬の投与形態は経口剤、注射剤及び坐薬であるが、胃腸障害等の副作用、初回通過効果の点で問題がある。非ステロイド系消炎鎮痛薬としてジクロフェナクナトリウムを配合した貼付剤が開発されているが(特開昭61−60608号公報、特開昭63−91318号公報、特開平5−32544号公報、特開平7−89853号公報)、いずれも局所作用を目的とするもので、有効成分であるジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性が不十分であるため、全身作用を発現する血中濃度は得られない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性に優れ、全身的に解熱消炎鎮痛作用を示すことができるジクロフェナクナトリウム含有貼付剤を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ジクロフェナクナトリウム及び有機酸を重量比1:0.1〜1:5.0で含有する薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜、並びに皮膚貼付可能な親油性粘着層を有する貼付剤が、ジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性に優れ、全身的に解熱消炎鎮痛作用を示すとともに、長期間にわたりジクロフェナクナトリウムの薬効を維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
(1)ジクロフェナクナトリウム及び有機酸を重量比1:0.1〜1:5.0で含有する薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜、並びに皮膚貼付可能な親油性粘着層を有することを特徴とする貼付剤。
(2)前記有機酸が炭素数12〜18であることを特徴とする前記(1)に記載の貼付剤。
【0006】
(3)前記有機酸が炭素数18の不飽和脂肪酸であることを特徴とする前記(1)に記載の貼付剤。
(4)前記薬物貯蔵層及び/又は親油性粘着層中に、末梢血管を拡張する成分を含有することを特徴とする前記(1)〜(3)のいずれか1つに記載の貼付剤。
(5)前記末梢血管を拡張する成分がトコフェロール又はそのエステルであることを特徴とする前記(4)に記載の貼付剤。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の貼付剤は、ジクロフェナクナトリウム及び有機酸を重量比1:0.1〜1:5.0で含有する薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜、並びに皮膚貼付可能な親油性粘着層を有することを特徴とする。
【0008】
本発明の薬物貯蔵層は、ジクロフェナクナトリウム及び有機酸を重量比1:0.1〜1:5.0で含有することが必要である。有機酸の配合量がジクロフェナクナトリウムに対する重量比で0.1未満であると、本発明の貼付剤の機能を十分に発揮できず、一方、有機酸の配合量が該重量比で5を超えると、薬物濃度の低下に伴う経皮吸収性の低下によって目的とする血中濃度が得られない。薬物貯蔵層に含有されるジクロフェナクナトリウム及び有機酸の重量比は、好ましくは1:0.5〜1:4であり、さらに好ましくは1:1〜1:3である。
【0009】
薬物貯蔵層に含有される有機酸は、ジクロフェナクナトリウムの透過促進剤及び/又は溶解補助剤として機能し得る限り特に限定されない。このような有機酸としては、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸等が挙げられるが、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の炭素数12〜18の有機酸が好ましく、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数18の不飽和脂肪酸がさらに好ましい。
【0010】
薬物貯蔵層の性状は、ジクロフェナクナトリウム及び有機酸を含有する限り特に限定されない。薬物貯蔵層の性状としては、例えば、液体、ゲル等が挙げられ、より具体的には、エタノール等の有機溶剤中にジクロフェナクナトリウムが分散又は溶解した状態、ポリアクリル酸等の水性ゲル基剤又は粘着剤等の高分子若しくはその溶液中にジクロフェナクナトリウムが分散又は溶解した状態が挙げられる。
【0011】
薬物貯蔵層中には、必要に応じて、カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の粉体;BHT、BHA、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤;クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、ジエチルセバケート、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収促進剤、等を添加してもよい。
【0012】
薬物貯蔵層を貼付剤中に保持するために、薬物貯蔵層の上部又は外部をジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤に対して不透過性の膜で覆う必要がある。ジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤に対して不透過性の膜は、ジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤を透過しないものである限り特に限定されず、例えば、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、アルミホイル等のフィルムやシート、更にこれらの2種以上を用いた積層シートが挙げられる。
【0013】
本発明のジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜は、薬物貯蔵層からのジクロフェナクナトリウムの拡散を制御することができ、かつ本発明の貼付剤に添加される種々の添加剤によって腐食されない限り特に限定されない。このような拡散制御膜としては、例えば、エチレン−酢酸ビニル共重合体膜、ポリプロピレン、テトラフルオロエチレン等の多孔質膜、等が挙げられる。
【0014】
ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜は、薬物貯蔵層と以下で述べる親油性粘着層との間に位置する。
本発明の親油性粘着層は、皮膚貼付可能である限り、その成分は特に限定されない。親油性粘着層の成分としては、例えば、アクリル系(例えば、アクリル酸エステル共重合体)、ゴム系(例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体)、シリコーン系の粘着剤が挙げられる。
【0015】
親油性粘着層中には、上記粘着剤の他、必要に応じて、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、芳香族炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、石油樹脂、エステルガム、油脂性フェノール樹脂等の粘着付与剤;ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ポリブテン、イソポリブテン、流動パラフィン、スクワレン、シリコーン油、オリーブ油、大豆油、ナタネ油、ヤシ油、牛脂等の軟化剤;カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の粉体;BHT、BHA、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤;クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、ジエチルセバケート、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収助剤を含有させてもよい。
【0016】
親油性粘着層は、リリースライナーを有していてもよい。リリースライナーとしては、柔軟で薬物を透過し得ないものであれば特に限定されず、例えば、ポリオレフィン、ポリエステル等に剥離剤としてシリコーン樹脂を塗布したものが挙げられる。
【0017】
本発明の貼付剤は、末梢血管を拡張する成分を含有することが好ましい。末梢血管を拡張する成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはトコフェロール又はそのエステルが挙げられる。トコフェロールとしては、例えば、d1−α−トコフェロール、天然ビタミンE(d体)が挙げられ、トコフェロールエステルとしては、例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムが挙げられる。末梢血管を拡張する成分は、上記薬物貯蔵層及び親油性粘着層のいずれに含有させてもよい。末梢血管を拡張する成分の配合量は、その機能を発揮し得る量である限り特に限定されないが、トコフェロール又はそのエステルの場合には、薬物貯蔵層及び/又は親油性粘着層全体に対して、0.2〜20重量%であることが好ましい。
【0018】
本発明の貼付剤の一態様として、図1(A)及び(B)に示す構造を有するものを例示することができる。
図1(A)及び(B)中、1はジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤に対して不透過性の膜であり、2は薬物貯蔵層であり、3はジクロフェナクナトリウム拡散制御膜であり、4は親油性粘着層であり、5はリリースライナーである。
図1(A)に示す貼付剤は、薬物貯蔵層2が液体である場合の一態様であり、図1(B)に示す貼付剤は、薬物貯蔵層2がゲルである場合の一態様である。
【0019】
図1(A)及び(B)に示す貼付剤において、ジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤に対して不透過性の膜1は薬物貯蔵層2の外部に位置し、薬物貯蔵層2を貼付剤中に保持する役割を果たす。ジクロフェナクナトリウム拡散制御膜3は薬物貯蔵層2の下部に位置し、ジクロフェナクナトリウムの親油性粘着層4への拡散を制御する役割を果たす。親油性粘着層4はジクロフェナクナトリウム拡散制御膜3の下部に位置し、貼付剤を皮膚に接着させる役割を果たす。貼付剤を使用する際には、親油性粘着層4の下部に位置するリリースライナー5を除去し、皮膚に貼付する。薬物貯蔵層2中に含有されるジクロフェナクナトリウム及び有機酸はジクロフェナクナトリウム拡散制御膜3及び親油性粘着層4を通じて経皮吸収される。
【0020】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
(実施例1〜7及び比較例1〜3)
(1)In vitro皮膚透過試験に使用する貼付剤の製法
アクリル系粘着剤(日本カーバイド工業株式会社製PE-300)をポリエステル製剥離フィルム上に乾燥後の厚みが50μmとなるように塗布・乾燥後、エチレン−酢酸ビニル共重合体膜(20μm)と貼合し、粘着シートを作製した。また、同様の方法で粘着剤中に酢酸トコフェロールを10 w/w%含有する粘着シートを作製した。
【0021】
ふた状に成形したポリエステルフィルム(口径11mm)の凹部に、以下の表1に示す組成のジクロフェナクナトリウム含有液250μlを保持させ、先に作製した粘着シートをエチレン−酢酸ビニル共重合体とふた状に成形したポリエステルフィルムが接するようにのせ、周縁部を熱融解させた後、周辺部をダイカットしてIn vitro皮膚透過試験に使用する貼付剤を得た。
【0022】
【表1】
【0023】
(2)In vivo貼付試験に使用する貼付剤の製法
ふた状に成形したポリエステルフィルム(55mm×55mm)の凹部に、上記表1に示す組成のジクロフェナクナトリウム含有液8mlを保持させ、前記(1)で得た粘着シートをエチレン―酢酸ビニル共重合体とふた状に成形したポリエステルフィルムが接するようにのせ、周縁部を熱融解させた後、周辺部をダイカットしてIn vivo貼付試験に使用する貼付剤を得た。
【0024】
(3)In vitro皮膚透過試験
8週令(体重170-190g)の雄性ウイスターラットを頸部脱臼させて屠殺した後、腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで除毛して摘出した。真皮側の脂肪をハサミで取り除いた後、角質層側に前記(1)で得た貼付剤を貼付し、あらかじめ37℃に保った縦型拡散セル(セル容積4.0ml,有効拡散面積0.95cm2)に適用し、真皮側にpH7.4等張りん酸緩衝液を適用して透過実験を行った。実験中は真皮側セル中に入れたスターヘッド型攪拌子をマグネティックスターラーにより攪拌した。経時的に一定量のサンプルを採取し、あらかじめ内部標準物質を含有したアセトニトリルに加え、HPLCにより透過したジクロフェナクナトリウムを定量した。透過試験開始後6時間目までの累積ジクロフェナクナトリウム透過量を以下の表2に示す。なお、同様の実験を3回行って、表2には累積ジクロフェナクナトリウム透過量の平均±標準偏差(SD)を示した。
【0025】
【表2】
【0026】
(4)In vivo貼付試験
ウレタン麻酔を施し、バリカン及びシェーバーで除毛した雄性ウイスターラットの腹部に前記(2)で得た貼付剤を貼付した。経時的に血液を採取し、ジクロフェナクナトリウムの血漿中濃度を測定した。結果を図2に示す。なお、同様の実験を3回行って、図2にはジクロフェナクナトリウムの血漿中濃度の平均±標準偏差(SD)を示した。図2中、●は実施例1の結果を、▲は実施例1※の結果を、◆は実施例3の結果を、○は比較例1の結果を表す。
【0027】
【発明の効果】
本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性に優れ、全身的に解熱消炎鎮痛作用を示すジクロフェナクナトリウム含有貼付剤を提供することができる。
本発明の貼付剤は、局所適用にもかかわらず、ジクロフェナクナトリウムの全身作用を発現することができる。
【0028】
また、本発明の貼付剤は、長時間にわたりジクロフェナクナトリウムを一定の血中濃度に維持できる。すなわち、本発明の貼付剤は、ジクロフェナクナトリウムの薬効を長時間にわたり維持することができる。
さらに、本発明の貼付剤は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性脊髄症、腰痛症、腱鞘炎、頸肩腕症候群、神経痛等のみならず、膀胱炎、手術・抜歯後の鎮痛・消炎、急性上気道炎における解熱・鎮痛等にも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の貼付剤の断面図である。
【図2】 In vivo 貼付試験の結果を示す図である。
【符号の説明】
1… ジクロフェナクナトリウム、有機酸及び添加剤に対して不透過性の膜
2… 薬物貯蔵層
3… ジクロフェナクナトリウム拡散制御膜
4… 親油性粘着層
5… リリースライナー
Claims (8)
- ジクロフェナクナトリウム及び炭素数18の不飽和脂肪酸を重量比1:0.1〜1:5.0で含有する薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜、並びに皮膚貼付可能な親油性粘着層を有し、かつ薬物貯蔵層及び/又は親油性粘着層中にミリスチン酸イソプロピルを含有することを特徴とする貼付剤。
- 前記炭素数18の不飽和脂肪酸がオレイン酸又はリノール酸であることを特徴とする請求項1記載の貼付剤。
- 前記薬物貯蔵層中にミリスチン酸イソプロピルを含有する請求項1又は2記載の貼付剤。
- 前記薬物貯蔵層及び/又は親油性粘着層中に、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール及びコハク酸トコフェロールカルシウムからなる群から選ばれる末梢血管を拡張する成分を含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の貼付剤。
- 前記薬物貯蔵層及び/又は親油性粘着層全体に対する前記末梢血管を拡張する成分の含有量が10〜20重量%であることを特徴とする請求項4記載の貼付剤。
- 前記親油性粘着層中に、前記末梢血管を拡張する成分を含有することを特徴とする請求項4又は5記載の貼付剤。
- 前記薬物貯蔵層の性状が液体であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載の貼付剤。
- 前記拡散制御膜の材料がエチレン−酢酸ビニル共重合体であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項記載の貼付剤。
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- 1998-05-15 JP JP13331098A patent/JP4255994B2/ja not_active Expired - Lifetime
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