JP5085062B2

JP5085062B2 - 経皮吸収貼付剤

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Publication number: JP5085062B2
Application number: JP2006186815A
Authority: JP
Inventors: 誉也高梨; 要中原; 栄次鈴木
Original assignee: Lintec Corp
Current assignee: Lintec Corp
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2026-07-06
Also published as: JP2008013494A

Description

本発明は、経皮吸収貼付剤に関するものである。

高い鎮痛消炎作用を示す薬物として、インドメタシンやフェルビナク等に代表される非ステロイド系鎮痛消炎薬が知られている。このような薬物は、経口投与すると、消化器系に副作用を起こし、胃腸障害を生じてしまうという問題があるため、経皮投与製剤としての検討が行われており、これまでに、ゲル剤、液剤、貼付剤等が市販されている。

しかしながら、ゲル剤、液剤とした場合、定量的に投与するのが困難であり、また、生物学的利用率が低いといった問題もあった。また、投与回数の多さや衣服への付着等の問題もあった。

また、ゲル剤、液剤の問題点を改善するために貼付剤が開発されているが、非ステロイド系鎮痛消炎薬は、アルコール類、水、グリコール類等の各種溶媒に不溶または難溶であるものが多く、貼付剤を構成する粘着基剤に十分な量の非ステロイド系鎮痛消炎薬を配合するのが困難であった。

上述したような問題を解決するために、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む粘着基剤中に、鎮痛消炎剤および溶解補助剤としてのクロタミトンを含有させる試みがある（例えば、特許文献１参照）。

しかしながら、特許文献１に記載の貼付剤では、インドメタシンやフェルビナク等に代表される難溶性の非ステロイド系鎮痛消炎薬の必要量を粘着基剤中に溶解させるのに、多量のクロタミトンを使用する必要があり、その結果、貼付剤の粘着力が低下し、皮膚に対する接着性が不足するという問題があった。また、溶解補助剤としてのクロタミトンを使用した貼付剤は、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性が低いといった問題もあった。

特開平４−３２１６２４号公報

本発明の目的は、非ステロイド系鎮痛消炎薬を安定に配合することができるとともに、十分な粘着性を有し、かつ、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（８）の本発明により達成される。
（１）粘着基剤と、テルペンと、セバシン酸エステルと、アルキルグリセリルエーテルと、非ステロイド系鎮痛消炎薬とを含む経皮吸収貼付剤であって、
前記粘着基剤は、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体と、粘着付与剤とを含み、
前記テルペンの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記セバシン酸エステルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記アルキルグリセリルエーテルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ケトロラクおよびフェルビナクからなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記テルペン、前記セバシン酸エステル、前記アルキルグリセリルエーテルの含有量の合計は、前記経皮吸収貼付剤の０．９〜１５質量％であり、
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
（２）前記非ステロイド系鎮痛消炎剤は、フェルビナクである上記（１）に記載の経皮吸収貼付剤。
（３）前記テルペンは、ｌ−メントールである上記（１）または（２）に記載の経皮吸収貼付剤。
（４）前記セバシン酸エステルは、セバシン酸ジエチルである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（５）前記アルキルグリセリルエーテルは、イソステアリルグリセリルエーテルである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（６）前記粘着付与剤は、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂、およびキシレン系樹脂から選択される１種または２種以上の組み合わせである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（７）前記経皮吸収貼付剤中の非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量を１としたとき、テルペンの含有量は、０．５〜５であり、セバシン酸エステルの含有量は、０．５〜５であり、アルキルグリセリルエーテルの含有量は、０．５〜５である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（８）前記セバシン酸エステルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．３〜２質量％である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

本発明によれば、非ステロイド系鎮痛消炎薬を安定に配合することができるとともに、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性に優れ、かつ、十分な粘着性を備えた経皮吸収貼付剤を提供することができる。

以下、本発明を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の経皮吸収貼付剤は、有効成分としての非ステロイド系鎮痛消炎薬を含むものである。

本発明の経皮吸収貼付剤を備えた粘着シートは、基材と、経皮吸収貼付剤（本発明の経皮吸収貼付剤）で構成された粘着層と、必要に応じて該粘着層に貼着された剥離シートとから構成されている。

基材は、粘着層を支持する機能を有する。かかる基材は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。

このような基材としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートを用いることが可能である。

粘着層は、本発明の経皮吸収貼付剤で構成されたものであり、被着体（皮膚）と接触する（貼着する）部位である。

本発明の経皮吸収貼付剤は、粘着基剤と、テルペンと、セバシン酸エステルと、アルキルグリセリルエーテルと、非ステロイド系鎮痛消炎薬とを含むものであり、難溶性の非ステロイド系鎮痛消炎薬を安定して配合させることができるとともに、十分な粘着性を有し、かつ、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性に優れたものである。

非ステロイド系鎮痛消炎薬としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ケトロラク、フェルビナク（４−ビフェニル酢酸）等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、特に、フェルビナクを用いるのが好ましい。フェルビナクは、特に優れた鎮痛消炎作用を有しているが、粘着基剤に対する溶解性が特に低いため、安定して配合するのが困難であった。しかしながら、本発明を適用することにより、容易に安定配合することができる。

本発明において非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量は、特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、経皮吸収貼付剤の通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、さらに好ましくは０．３〜５質量％である。

非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量が１０質量％を超えると、粘着基剤の粘着性を低下させ、全体としての貼付性が低下してしまう。また、非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量が０．１質量％未満であると、十分な薬効が得られない。

テルペンは、非ステロイド系鎮痛消炎薬の粘着基剤への溶解を補助する溶解助剤としての機能を有する成分である。また、テルペンは、非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚への透過を促進する透過促進剤としての機能を有する成分でもある。

テルペンとしては、例えば、リモネン、ミルセン、カレン、オシメン、ピネン、カンフェン、テルピノレン等のテルペン炭化水素や、ｌ−メントール、シトロネロール、ビノカンフェオール、ゲラニオール、フェンチルアルコール、ネロール、ボルネロール等のテルペンアルコール等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、ｌ−メントールは、特に優れた溶解補助効果、透過促進効果を有しており、本発明において、好適に用いることができる。

本発明においてテルペンの含有量は、特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、経皮吸収貼付剤の通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、さらに好ましくは０．３〜５質量％である。これにより、本発明の効果がより顕著なものとなる。

また、セバシン酸エステルは、前述したテルペンと同様に、溶解助剤および透過促進剤としての機能を有する成分である。

このようなセバシン酸エステルとしては、例えば、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル、セバシン酸ジブチル等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、セバシン酸ジエチルは、特に優れた溶解補助効果、透過促進効果を有しており、本発明において、好適に用いることができる。

本発明においてセバシン酸エステルの含有量は、特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、経皮吸収貼付剤の通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、さらに好ましくは０．３〜５質量％である。これにより、本発明の効果がより顕著なものとなる。

また、アルキルグリセリルエーテルは、前述したテルペンと同様に、溶解助剤および透過促進剤としての機能を有する成分である。

このようなアルキルグリセリルエーテルとしては、炭素数が８〜２４の直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキル基を有するものが好ましく、炭素数が１２〜２４の直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキル基を有するものがより好ましい。例えば、イソステアリルグリセリルエーテル、セチルグリセリルエーテル、オレイルグリセリルエーテル、ラウリルグリセリルエーテル等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、イソステアリルグリセリルエーテルは、特に優れた溶解補助効果、透過促進効果を有しており、本発明において、好適に用いることができる。

本発明においてアルキルグリセリルエーテルの含有量は、特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、経皮吸収貼付剤の通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、さらに好ましくは０．３〜５質量％である。これにより、本発明の効果がより顕著なものとなる。

また、本発明において、前述したテルペン、セバシン酸エステル、アルキルグリセリルエーテルの含有量の合計は、通常０．３〜３０質量％、好ましくは０．６〜２４質量％、さらに好ましくは０．９〜１５質量％である。これにより、本発明の効果がより顕著なものとなる。

また、経皮吸収貼付剤中の非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量を１としたとき、テルペンの含有量は、０．１〜１０であるのが好ましく、０．５〜５であるのがより好ましい。これにより、非ステロイド系鎮痛消炎薬をより安定して配合することができ、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性をより効果的に向上させることができる。

また、経皮吸収貼付剤中の非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量を１としたとき、セバシン酸エステルの含有量は、０．１〜１０であるのが好ましく、０．５〜５であるのがより好ましい。これにより、非ステロイド系鎮痛消炎薬をより安定して配合することができ、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性をより効果的に向上させることができる。

また、経皮吸収貼付剤中の非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量を１としたとき、アルキルグリセリルエーテルの含有量は、０．１〜１０であるのが好ましく、０．５〜５であるのがより好ましい。これにより、非ステロイド系鎮痛消炎薬をより安定して配合することができ、非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性をより効果的に向上させることができる。

また、粘着層を構成する粘着基剤には、高分子材料や、必要に応じて粘着付与剤や可塑剤等が含まれている。高分子材料としては、例えば、天然ゴム、スチレン-ブタジエン共重合体、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、ポリプテン、ポリイソブチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、粘着付与剤としては、例えば、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、可塑剤としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、イソパラフィン等の炭化水素類；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル等の石油系オイル；ホホバ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、ごま油、サフラワー油、スクワレン等の天然動植物油脂類；ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール等の高級アルコール類；メチルフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサン等のシリコーン類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸類；ポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

また、粘着基剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられる。このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、粘着基剤全体の質量に基づいて合計で、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の範囲内で適宜配合される。

また、必要に応じて粘着層に貼着される剥離シートは、公知のいずれのものを使用してもよく、例えば、剥離シートの基材の粘着層との接合面に剥離処理層、例えばシリコーン層が形成されたものを用いることができる。剥離シートの基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリブチレンテレフタレートフィルム等のポリエステルフィルム、ポリプロピレンフィルムやポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィンフィルム、ポリカーボネートフィルム等のプラスチックフィルム、グラシン紙、上質紙、コート紙、含浸紙等の紙等が挙げられる。

以上、本発明の経皮吸収貼付剤について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。

例えば、前述した実施形態では、基材上に、本発明の経皮吸収貼付剤で構成された粘着層を有するものとして説明したが、基材はなくてもよい。

次に、本発明の経皮吸収貼付剤の具体的実施例について説明する。
（実施例１）
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（クレイントポリマー社製、商品名「ＫＲＡＴＯＮＤ−１１０７ＣＰ」）：１００質量部と、テルペン系樹脂（ヤスハラケミカル社製、商品名「ＹＳレジンＰＸ１１５０」）：８０質量部と、流動パラフィン（三光化学工業社製、商品名「流動パラフィン３５０Ｓ」）：９５質量部とを用意した。

これら成分を１６０℃にて混練し、粘着基剤を得た。
次に、この粘着基剤に、フェルビナク（金剛薬品社製、商品名「４−ビフェニル酢酸」）：１．４３質量部と、ｌ−メントール（高砂香料工業社製、商品名「ｌ−メントール」）：１．４３質量部と、セバシン酸ジエチル（日光ケミカルズ社製、商品名「ＤＥＳ−ＳＰ」）：１．４３質量部と、イソステアリルグリセリルエーテル（花王社製、商品名「ＧＥ−ＩＳ」）：５．７１質量部と、ジブチルヒドロキシトルエン（日光ケミカルズ社製、商品名「ＢＨＴ−Ｃ」）：０．５７質量部とを添加し、均一に分散するまで混練し、経皮吸収貼付剤を得た。

得られた経皮吸収貼付剤を、剥離シートとしてのＰＥＴリリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）上に、厚さ１５０μｍに展延塗布し、織布（ＫＢセイレン社製、商品名「Ｋ４５Ｓ」、材質：ポリエステル、目付：１０３ｇ／ｍ^２）と貼合して粘着シートを作製した。

（実施例２〜４）
粘着基剤、フェルビナク、ｌ−メントール、セバシン酸ジエチル、イソステアリルグリセリルエーテルの含有量が、表１に示すような値となるように調整した以外は前記実施例１と同様にして、経皮吸収貼付剤、粘着シートを製造した。

（比較例１〜６）
粘着基剤、フェルビナク、ｌ−メントール、セバシン酸ジエチル、イソステアリルグリセリルエーテルの含有量が、表１に示すような値となるように調整した以外は前記実施例１と同様にして、経皮吸収貼付剤、粘着シートを製造した。

上記各実施例および各比較例で作製した経皮吸収貼付剤中の各成分の含有量を表１にまとめた。

＜評価１＞
［皮膚透過試験］
ラット腹部より皮膚を摘出し、Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いて、試験液：リン酸緩衝溶液１８ｍＬ、製剤面積：１．８ｃｍ^２、試験温度：３２℃、試験時間：２４時間の条件下で、各実施例および各比較例で得られた粘着シートの皮膚透過試験を行った。皮膚を透過したフェルビナクをＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて分析し、この分析結果より、フェルビナクの皮膚透過速度を算出した。

［皮膚貼付試験］
各実施例および各比較例で得られた粘着シートを、７０ｍｍ×１００ｍｍの大きさに裁断し、このサンプルを被験者の肘に３時間貼付したときの、固定力（粘着シートの浮き剥がれの程度）を下記の５段階の基準に従い、目視観察を行った。なお、皮膚貼付試験は、各実施例および各比較例について、それぞれ５人の被験者に行ってもらい、下記基準の５人の平均値を求めた。

５：肘に密着し、浮き剥がれが無かった。
４：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が５％未満であった。
３：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が５％以上１０％未満であった。
２：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が１０％以上２０％未満であった。
１：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が２０％以上であった。
これらの結果を、表２に示した。

表２から明らかなように、各実施例の経皮吸収貼付剤は、フェルビナク（非ステロイド系鎮痛消炎剤）の経皮吸収性に優れたものであった。また、フェルビナク（非ステロイド系鎮痛消炎剤）を安定配合でき、十分な粘着性を有するものであった。これに対し、各比較例の経皮吸収貼付剤は、満足する結果が得られなかった。

＜評価２＞
［経時安定性試験］
実施例１で得られた粘着シートを７０ｍｍ×１００ｍｍに裁断しアルミニウム包材にて包装し、４０℃の恒温槽（湿度７５％）にて６ヵ月間保存し、経皮吸収貼付剤中の薬物残存量をＨＰＬＣで定量した。経時安定性試験の結果を表３に示す。

表３から明らかなように、実施例１の経皮吸収貼付剤は、フェルビナク（非ステロイド系鎮痛消炎剤）の経時の安定性に優れたものであった。

Claims

粘着基剤と、テルペンと、セバシン酸エステルと、アルキルグリセリルエーテルと、非ステロイド系鎮痛消炎薬とを含む経皮吸収貼付剤であって、
前記粘着基剤は、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体と、粘着付与剤とを含み、
前記テルペンの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記セバシン酸エステルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記アルキルグリセリルエーテルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であり、
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬は、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ケトロラクおよびフェルビナクからなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記テルペン、前記セバシン酸エステル、前記アルキルグリセリルエーテルの含有量の合計は、前記経皮吸収貼付剤の０．９〜１５質量％であり、
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．１〜１０質量％であることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
前記非ステロイド系鎮痛消炎剤は、フェルビナクである請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
前記テルペンは、ｌ−メントールである請求項１または２に記載の経皮吸収貼付剤。
前記セバシン酸エステルは、セバシン酸ジエチルである請求項１ないし３のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
前記アルキルグリセリルエーテルは、イソステアリルグリセリルエーテルである請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
前記粘着付与剤は、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂、およびキシレン系樹脂から選択される１種または２種以上の組み合わせである請求項１ないし５のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
前記経皮吸収貼付剤中の非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量を１としたとき、テルペンの含有量は、０．５〜５であり、セバシン酸エステルの含有量は、０．５〜５であり、アルキルグリセリルエーテルの含有量は、０．５〜５である請求項１ないし６のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
前記セバシン酸エステルの含有量は、前記経皮吸収貼付剤の０．３〜２質量％である請求項１ないし７のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。