JP2008239497A - 消炎鎮痛貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】インドメタシンを安定に配合することができるとともに、十分な粘着性を有し、かつ、インドメタシンの経皮吸収性に優れた消炎鎮痛貼付剤を提供すること。
【解決手段】粘着シートは、基材と、本発明の消炎鎮痛貼付剤で構成された粘着層と、必要に応じて該粘着層に貼着された剥離シートとから構成されている。本発明の消炎鎮痛貼付剤は、粘着基剤と、テルペンと、セバシン酸エステルと、酸化防止剤と、インドメタシンとを含むことを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、消炎鎮痛貼付剤に関するものである。

高い鎮痛消炎作用を示す薬物として、インドメタシンが知られている。このような薬物は、経口投与すると、消化器系に副作用を起こし、胃腸障害を生じてしまうという問題があるため、経皮投与製剤としての検討が行われており、これまでに、ゲル剤、液剤、貼付剤等が市販されている。

しかしながら、インドメタシンは、安定性が低く、経時的に分解が起こるため、安定して配合するのが困難であった。

このような問題を解決するため、インドメタシンの安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合することにより、インドメタシンを安定して配合する試みが行われている（例えば、特許文献１参照）。

しかしながら、特許文献１に記載の製剤では、インドメタシンを十分に安定配合するのが困難であった。また、このような製剤では、インドメタシンの経皮吸収性が低いといった問題もあった。

特開２０００−７２６７２号公報

本発明の目的は、インドメタシンを安定に配合することができ、かつ、十分な粘着性を備えた消炎鎮痛貼付剤を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（５）の本発明により達成される。
（１） 主として加熱溶融型粘着剤で構成された粘着基剤と、インドメタシンと、テルペンと、セバシン酸エステルと、酸化防止剤として、フェノール系酸化防止剤およびトコフェロール類とを含み、
前記テルペンの含有量をＡ［質量％］、前記セバシン酸エステルの含有量をＢ［質量％］としたとき、５／９５≦Ａ／Ｂ≦５０／５０（ＡとＢの合計を１００として計算）の関係を満足し、
前記フェノール系酸化防止剤の含有量をＣ［質量％］、前記トコフェロール類の含有量をＤ［質量％］としたとき、５／９５≦Ｃ／Ｄ≦９５／５（ＣとＤの合計を１００として計算）の関係を満足することを特徴とする消炎鎮痛貼付剤。

（２） 前記フェノール系酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである上記（１）に記載の消炎鎮痛貼付剤。

（３） 前記トコフェロール類は、酢酸トコフェロールである上記（１）または（２）に記載の消炎鎮痛貼付剤。

（４） 前記テルペンは、ｌ−メントールである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の消炎鎮痛貼付剤。

（５） 前記セバシン酸エステルは、セバシン酸ジエチルである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の消炎鎮痛貼付剤。

本発明によれば、インドメタシンを安定に配合することができ、かつ、十分な粘着性を備えた消炎鎮痛貼付剤を提供することができる。

以下、本発明を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の消炎鎮痛貼付剤は、有効成分としてのインドメタシンを含むものである。

本発明の消炎鎮痛貼付剤を備えた粘着シートは、基材と、消炎鎮痛貼付剤（本発明の消炎鎮痛貼付剤）で構成された粘着層と、必要に応じて該粘着層に貼着された剥離シートとで構成されている。

基材は、粘着層を支持する機能を有する。かかる基材は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。

このような基材としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートを用いることが可能である。

粘着層は、本発明の消炎鎮痛貼付剤で構成されたものであり、被着体（皮膚）と接触する（貼着する）部位である。

本発明の消炎鎮痛貼付剤は、粘着基剤と、インドメタシンと、テルペンと、セバシン酸エステルと、酸化防止剤として、フェノール系酸化防止剤およびトコフェロール類とを含むものであり、インドメタシンを、物理的および化学的に安定して配合させることができるとともに、十分な粘着性を有し、かつ、インドメタシンの経皮吸収性に優れたものである。

本発明において、粘着基剤は、主として加熱溶融型粘着剤で構成されたものである。加熱溶融型粘着剤を用いた場合、乾燥工程が不要で設備のコンパクト化および高速化が可能であり、粘着剤の厚塗りにも対応できるという効果が得られる。

加熱溶融型粘着剤のベースポリマーとしては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いるのが好ましい。
また、粘着基剤には、必要に応じて粘着付与剤や可塑剤等が含まれている。

粘着付与剤としては、例えば、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

また、可塑剤としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、イソパラフィン等の炭化水素類；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル等の石油系オイル；ホホバ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、ごま油、サフラワー油、スクワレン等の天然動植物油脂類；ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール等の高級アルコール類；メチルフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサン等のシリコーン類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸類；ポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

また、粘着基剤には、必要に応じて、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。

インドメタシンは、特に優れた鎮痛消炎作用を有する成分であるが、粘着基剤に対する溶解性が特に低い成分であるため、粘着基剤中に十分な量を配合するのが困難であった。さらに、インドメタシンは、化学的に分解しやすい成分であるため、経時的に安定して配合するのが困難であった。しかしながら、本発明を適用することにより、容易に安定配合することができる。

本発明において、インドメタシンの含有量は、特に限定されないが、消炎鎮痛貼付剤の通常０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、さらに好ましくは０．３〜５質量％であるインドメタシンの含有量が前記上限値を超えると、粘着基剤の粘着性を低下させ、全体としての貼付性が低下してしまう。また、インドメタシンの含有量が前記下限値未満であると、十分な薬効が得られない場合がある。

本発明の消炎鎮痛貼付剤は、テルペンの含有量をＡ［質量％］、セバシン酸エステルの含有量をＢ［質量％］としたとき、５／９５≦Ａ／Ｂ≦５０／５０（ＡとＢの合計を１００として計算）の関係を満足するものである。このような２種類の成分を上記のような配合比で配合することにより、その相乗効果により、粘着基剤に対する溶解性が特に低いインドメタシンを、粘着基剤内に効果的に溶解させることができる。その結果、十分な量のインドメタシンを容易に配合することができるうえ、インドメタシンの経皮吸収性をより効果的に向上させることができる。

なお、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、テルペンの含有量をＡ［質量％］、セバシン酸エステルの含有量をＢ［質量％］としたとき、５／９５≦Ａ／Ｂ≦５０／５０（ＡとＢの合計を１００として計算）の関係を満足するものであるが、５／９５≦Ａ／Ｂ≦４０／６０の関係を満足するものであるのが好ましく、８／９２≦Ａ／Ｂ≦２５／７５の関係を満足するものであるのがより好ましい。これにより、上述した効果がより顕著に発揮される。

本発明において上記ＡとＢの合計の含有量は、消炎鎮痛貼付剤の通常１〜２０質量％、好ましくは１〜１５質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％である。これにより、本発明の効果がより顕著なものとなる。

以下、テルペンおよびセバシン酸エステルについて詳細に説明する。
テルペンおよびセバシン酸エステルは、インドメタシンの粘着基剤への溶解を補助する溶解助剤としての機能を有する成分である。また、テルペンおよびセバシン酸エステルは、インドメタシンの皮膚への透過を促進する透過促進剤としての機能をも有する成分でもある。

テルペンとしては、例えば、リモネン、ミルセン、カレン、オシメン、ピネン、カンフェン、テルピノレン等のモノテルペン炭化水素や、ｌ−メントール、シトロネロール、ビノカンフェオール、ゲラニオール、フェンチルアルコール、ネロール、ボルネロール等のモノテルペンアルコール等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、ｌ−メントールは、特に優れた溶解補助効果、透過促進効果を有しており、本発明において、好適に用いることができる。

セバシン酸エステルとしては、例えば、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル、セバシン酸ジブチル等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、セバシン酸ジエチルは、特に優れた透過促進効果を有しており、本発明において、好適に用いることができる。

また、上記のような成分の他に、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、酸化防止剤として、フェノール系酸化防止剤およびトコフェロール類とを含み、フェノール系酸化防止剤の含有量をＣ［質量％］、トコフェロール類の含有量をＤ［質量％］としたとき、５／９５≦Ｃ／Ｄ≦９５／５（ＣとＤの合計を１００として計算）の関係を満足するものである。このような２種類の酸化防止剤を、上記のような配合比で配合することにより、その相乗効果により、化学的に不安定なインドメタシンの製剤内での分解を防止または抑制することができる。

なお、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、フェノール系酸化防止剤の含有量をＣ［質量％］、トコフェロール類の含有量をＤ［質量％］としたとき、５／９５≦Ｃ／Ｄ≦９５／５（ＣとＤの合計を１００として計算）の関係を満足するものであるが、１０／９０≦Ｃ／Ｄ≦９５／５の関係を満足するものであるのが好ましく、１４／８６≦Ｃ／Ｄ≦９４／６の関係を満足するものであるのがより好ましい。これにより、上述した効果がより顕著に発揮される。

本発明において上記ＣとＤの合計の含有量は、具体的には、消炎鎮痛貼付剤の通常０．１〜８質量％、好ましくは０．３〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜４質量％である。これにより、より効果的にインドメタシンの分解を防止または抑制することができる。

以下、フェノール系酸化防止剤およびトコフェロール類について詳細に説明する。
フェノール系酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，２−メチレン−ビス（４−メチル−６−シクロへキシルフェノール）等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、特に、ジブチルヒドロキシトルエンを用いることにより、より効果的にインドメタシンの分解を防止または抑制することができる。

また、トコフェロール類としては、例えば、トコフェロールや、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等のエステル誘導体等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、特に、酢酸トコフェロールを用いることにより、より効果的にインドメタシンの分解を防止または抑制することができる。

本発明の消炎鎮痛貼付剤は、さらに非イオン系界面活性剤を含有させるのが好ましい。
非イオン系界面活性剤としては、イソステアリルグリセリルエーテル、セチルグリセリルエーテル、オレイルグリセリルエーテル、ラウリルグリセリルエーテル等のアルキルグリセリルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル類、ポリオキシエチレン誘導体、オキシエチレンオキシプロピレンブロックポリマー類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類等のＨＬＢが８以下の非イオン系界面活性剤、およびポリエチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールオクチルドデシルエーテル等のポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル等のポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールヒマシ油等のポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油モノイソラウレート等のポリエチレングリコール硬化ヒマシ油誘導体、ポリエチレングリコールソルビタンモノステアリン酸エステル等のポリエチレングリコール系界面活性剤、モノオレイン酸ジグリセリン等のポリグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン２−エチルへキシルエーテル等のポリグリセリンアルキルエーテル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等のＨＬＢが８を超える非イオン系界面活性剤が挙げられ、これらの中の１種又は２種以上を用いることができる。ここで、ＨＬＢは、界面活性剤の全分子量に占める親水基部分の分子量を示すものであり、グリフィンの式により求められるものをいう。

このような非イオン系界面活性剤は、２種類以上併用することが好ましい。特に、ＨＬＢが８以下の非イオン系界面活性剤とＨＬＢが８を超える非イオン系界面活性剤とを併用すると、その相乗効果により、粘着基剤に対する溶解性が特に低いインドメタシンを、粘着基剤内に効果的に溶解させることができる。その結果、十分な量のインドメタシンを容易に配合することができる。

ＨＬＢが８以下の非イオン系界面活性剤とＨＬＢが８を超える非イオン系界面活性剤とを含有させる場合、ＨＬＢが８以下の非イオン系界面活性剤の含有量をＥ［質量％］、ＨＬＢが８を超える非イオン系界面活性剤の含有量をＦ［質量％］としたとき、１０／９０≦Ｅ／Ｆ≦９０／１０（ＥとＦの合計を１００として計算）の関係を満足させることが好ましく、３０／７０≦Ｅ／Ｆ≦７０／３０の関係を満足させることがより好ましい。これにより、上述した効果がより顕著に発揮される。

上記ＥとＦの合計の含有量は、具体的には、消炎鎮痛貼付剤の０．５〜５質量％、好ましくは１〜３質量％である。

また、必要に応じて粘着層に貼着される剥離シートは、公知のいずれのものを使用してもよく、例えば、剥離シートの基材の粘着層との接合面に剥離処理層、例えばシリコーン層が形成されたものを用いることができる。剥離シートの基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリブチレンテレフタレートフィルム等のポリエステルフィルム、ポリプロピレンフィルムやポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィンフィルム、ポリカーボネートフィルム等のプラスチックフィルム、グラシン紙、上質紙、コート紙、含浸紙等の紙等が挙げられる。

以上説明したような本発明の消炎鎮痛貼付剤によれば、溶解性が特に低いインドメタシンを、粘着基剤内に効果的に溶解させることができるとともに、化学的に不安定なインドメタシンの製剤内での分解を防止または抑制することができる。その結果、インドメタシンを、物理的にも化学的にも安定して配合することができる。さらに、本発明によれば、インドメタシンの経皮吸収性に優れ、かつ、十分な粘着性を備えたものとすることができる。

以上、本発明の消炎鎮痛貼付剤について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。

例えば、前述した実施形態では、基材上に、本発明の消炎鎮痛貼付剤で構成された粘着層を有するものとして説明したが、基材はなくてもよい。

次に、本発明の消炎鎮痛貼付剤の具体的実施例について説明する。
（実施例１）
粘着基剤用の材料として、ベースポリマー（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クレイントポリマー社製、商品名「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ−１１０７ＣＰ」）：１００質量部と、粘着付与剤（テルペン系樹脂、ヤスハラケミカル社製、商品名「ＹＳレジン ＰＸ１１５０」）：１０３．９質量部と、可塑剤（流動パラフィン、三光化学工業社製、商品名「流動パラフィン３５０Ｓ」）：６０質量部とを用意し、フェノール系酸化防止剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（日光ケミカルズ社製、商品名「ＢＨＴ−Ｃ」）：１．５質量部を用意した。
これら成分を１６０℃にて混練した後、混合物の温度を１４０℃まで冷却した。

次に、この混合物に、インドメタシン（テイカ製薬社製）：１１．４質量部と、テルペン（ｌ−メントール、高砂香料工業社製、商品名「ｌ−メントール」）：１．５質量部と、セバシン酸エステル（セバシン酸ジエチル、日光ケミカルズ社製、商品名「ＤＥＳ−ＳＰ」）：１８．３質量部と、非イオン系界面活性剤（イソステアリルグリセリルエーテル、花王社製、商品名「ＧＥ−ＩＳ」、ＨＬＢ：５．３）：３．０質量部と、非イオン系界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ひまし油４０、花王社製、商品名「エマノーンＣＨ−４０」、ＨＬＢ：１２．５）：４．６質量部と、トコフェロール類（酢酸トコフェロール）：０．３質量部を添加し、均一に分散するまで混練し、消炎鎮痛貼付剤を得た。

得られた消炎鎮痛貼付剤を、剥離シートとしてのＰＥＴリリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）上に、厚さ１５０μｍに展延塗布し、織布（ＫＢセイレン社製、商品名「Ｋ４５Ｓ」、材質：ポリエステル、目付：１０３ｇ／ｍ^２）と貼合して粘着シートを作製した。

（実施例２〜６）
粘着基剤の成分比は変えずに、各添加成分の含有量を、表１に示すように変更した以外は前記実施例１と同様にして、消炎鎮痛貼付剤、粘着シートを製造した。

（比較例１〜６）
粘着基剤の成分比は変えずに、各添加成分の含有量を、表１に示すように変更した以外は前記実施例１と同様にして、消炎鎮痛貼付剤、粘着シートを製造した。

上記各実施例および各比較例で作製した消炎鎮痛貼付剤中の各成分の含有量を表１にまとめた。

＜評価１＞
［経時安定性試験］
各実施例および各比較例で得られた粘着シートを、７０ｍｍ×１００ｍｍに裁断しアルミニウム包材にて包装し、６０℃の恒温槽にて１ヵ月間保存し、消炎鎮痛貼付剤中のインドメタシン残存量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。

［皮膚貼付試験］
各実施例および各比較例で得られた粘着シートを、７０ｍｍ×１００ｍｍの大きさに裁断し、このサンプルを被験者の肘に３時間貼付したときの、固定力（粘着シートの浮き剥がれの程度）を下記の５段階の基準に従い、目視観察を行った。なお、皮膚貼付試験は、各実施例および各比較例について、それぞれ１０人の被験者に行ってもらい、下記基準の５人の平均値を求めた。

５：肘に密着し、浮き剥がれが無かった。
４：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が５％未満であった。
３：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が５％以上１０％未満であった。
２：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が１０％以上２０％未満であった。
１：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が２０％以上であった。

［皮膚透過試験］
ラット腹部より皮膚を摘出し、Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いて、試験液：リン酸緩衝溶液１８ｍＬ、製剤面積：１．８ｃｍ^２、試験温度：３２℃、試験時間：２４時間の条件下で、各実施例および各比較例で得られた粘着シートの皮膚透過試験を行った。皮膚を透過したインドメタシンをＨＰＬＣを用いて分析し、この分析結果より、インドメタシンの皮膚透過速度を算出した。
これらの結果を、表２に示した。

表２から明らかなように、各実施例の消炎鎮痛貼付剤は、インドメタシン（非ステロイド系鎮痛消炎剤）を安定配合でき、十分な粘着性を有するものであった。また、インドメタシンの経皮吸収性に優れたものであった。これに対し、各比較例の消炎鎮痛貼付剤は、満足する結果が得られなかった。

Claims (5)

1. 主として加熱溶融型粘着剤で構成された粘着基剤と、インドメタシンと、テルペンと、セバシン酸エステルと、酸化防止剤として、フェノール系酸化防止剤およびトコフェロール類とを含み、
   前記テルペンの含有量をＡ［質量％］、前記セバシン酸エステルの含有量をＢ［質量％］としたとき、５／９５≦Ａ／Ｂ≦５０／５０（ＡとＢの合計を１００として計算）の関係を満足し、
   前記フェノール系酸化防止剤の含有量をＣ［質量％］、前記トコフェロール類の含有量をＤ［質量％］としたとき、５／９５≦Ｃ／Ｄ≦９５／５（ＣとＤの合計を１００として計算）の関係を満足することを特徴とする消炎鎮痛貼付剤。
2. 前記フェノール系酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである請求項１に記載の消炎鎮痛貼付剤。
3. 前記トコフェロール類は、酢酸トコフェロールである請求項１または２に記載の消炎鎮痛貼付剤。
4. 前記テルペンは、ｌ−メントールである請求項１ないし３のいずれかに記載の消炎鎮痛貼付剤。
5. 前記セバシン酸エステルは、セバシン酸ジエチルである請求項１ないし４のいずれかに記載の消炎鎮痛貼付剤。