WO2010103843A1 - 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤 - Google Patents

鎮痛・抗炎症剤含有外用剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2010103843A1
WO2010103843A1 PCT/JP2010/001760 JP2010001760W WO2010103843A1 WO 2010103843 A1 WO2010103843 A1 WO 2010103843A1 JP 2010001760 W JP2010001760 W JP 2010001760W WO 2010103843 A1 WO2010103843 A1 WO 2010103843A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
alcohol
polyoxyethylene
ether
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/001760
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誠司 三浦
眞 金箱
Original Assignee
興和株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 興和株式会社 filed Critical 興和株式会社
Priority to CN2010800109095A priority Critical patent/CN102341123A/zh
Priority to JP2011503726A priority patent/JPWO2010103843A1/ja
Priority to US13/256,024 priority patent/US20120004305A1/en
Publication of WO2010103843A1 publication Critical patent/WO2010103843A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent.
  • Phenylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory analgesics are rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical arm and arm syndrome, temporomandibular disorders, and after surgery, after trauma, Capsules containing 50 mg of ampenac sodium in one capsule are used for anti-inflammatory and analgesic effects after tooth extraction.
  • ampenac or its salt has a short blood half-life, oral administration required administration four times a day.
  • amfenac or its salt suppresses biosynthesis of prostaglandins, gastrointestinal mucosal damage may occur as a side effect (Non-patent Document 1).
  • ampenac or a salt thereof As an external preparation containing amphenac sodium, for example, an external adhesive patch in which an acrylic adhesive layer is provided on a support (see Patent Document 1), a pressure-sensitive property containing an organic acid that is more strongly acidic than free ampenac. An anti-inflammatory analgesic patch (see Patent Document 2) obtained by laminating an adhesive material layer on a flexible support is known.
  • ampenac sodium is a compound that exhibits a deep yellow color and tends to have a strong color tone depending on the concentration.
  • ampenac or a salt thereof is very unstable with respect to an acidic substance, and in the external preparation described in Patent Document 2, there is a concern that stability may be lowered by adding a strongly acidic organic acid.
  • ketoprofen ointment using an oleaginous base composed of fatty acid esters, waxes, surfactants, and hydrocarbons (see Patent Document 3), an emulsion base composed of higher alcohols, hydrocarbons, water and emulsifiers
  • Ketoprofen ointment (see Patent Document 4), a lower alcohol-water base containing vitamin E and medium chain fatty acid ester, and an indomethacin-containing liquid agent containing a specific polyoxyethylene nonionic surfactant ( Patent Document 5), alkylpyrrolidone, hydrophilic polyether, hydrophilic nonionic surfactant, water-soluble polymer substance having a carboxyl group, water-soluble vinyl polymer, water-insoluble polyvalent metal salt, polyhydric alcohol, organic Non-steroidal anti-inflammatory analgesic external patch containing hydroxy acid
  • improvement there is no specific description or suggestion regarding improvement.
  • preparation in which ampenac or a salt thereof exhibits an effect at a low concentration and has an excellent aesthetic appearance there is no specific description or suggestion regarding a preparation in which ampenac or a salt thereof exhibits an effect at a low concentration and has an excellent aesthetic appearance.
  • the present invention relates to an external preparation containing a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent (especially ampenac or a salt thereof), the permeability of the analgesic / anti-inflammatory agent to the skin is improved, and an effect is expressed at a low concentration, And it aims at providing the external preparation excellent in aesthetics.
  • a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent especially ampenac or a salt thereof
  • the present inventors have examined a topical preparation containing a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent. As a result, terpenes and / or essential oils containing terpenes, higher alcohols, and polyoxyalkylene alkyl ethers and / or polyoxyalkylene alkenyl ethers are used. It has been found that a formulation excellent in percutaneous absorbability and aesthetics can be obtained by blending.
  • the present invention provides an external preparation containing the following components (A), (B), (C) and (D).
  • A Non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent
  • B Essential oil containing terpene and / or terpene
  • C Higher alcohol
  • D Polyoxyalkylene alkyl ether and / or polyoxyalkylene alkenyl ether
  • the external preparation of the present invention has improved skin permeability, and can thereby exert an effect at a low concentration, and is excellent in aesthetic appearance.
  • Component (A) Non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent
  • the non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent of component (A) used in the present invention is not particularly limited, but examples thereof include actarit, acemetacin, ampiroxicam, ampenac, ibuprofen, indomethacin, etodolac, ketoprofen, and zaltoprofen.
  • Diclofenac sulindac, celecoxib, thiaprofenic acid, tenoxicam, naproxen, piroxicam, felbinac, pranoprofen, flurbiprofen, mefenamic acid, medicoxib, meloxicam, mofezolac, lefecoxib, loxoprofen, robenzalit, rololoxicam, Among them, ampenac or a salt thereof is preferable.
  • actarit acemetacin, ampiroxicam, ampenac sodium, ibuprofen, indomethacin, indomethacin farnesyl, etodolac, ketoprofen, zaltoprofen, diclofenac sodium, sulindac, celecoxib, thiaprofenic acid, tenoxicam, naproxen, piroxicam, proloxicam Fen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, mefenamic acid, medoxixib, meloxicam, mofezolac, lefecoxib, loxoprofen sodium hydrate, robenzarit disodium, lornoxicam, etc., and amfenac sodium (chemical name: sodium ( 2-amino-3-benzoylphenyl) acetate monohydrate) is particularly preferred.
  • amfenac sodium chemical name: sodium ( 2-amino-3-benzoylphenyl) a
  • the non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent of component (A) can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is not particularly limited. 0.001 to 20% by mass is preferable, 0.01 to 10% by mass is more preferable, and 0.05 to 5% by mass is particularly preferable.
  • the content of each component in the external preparation of the present invention is “parts containing components (A) to (D)” excluding preparation members such as a support, a release liner, and a container, unless otherwise specified.
  • the ratio of the mass of each component to the total mass of For example, in a poultice, the content in a poultice base layer, and in a patch, the content in a pressure-sensitive adhesive layer.
  • the terpene and / or terpene containing essential oil of component (B) used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include monoterpene, sesquiterpene and / or an essential oil containing these.
  • Terpenes include, for example, isoborneol, iron, osimene, carveol, carbotanaceton, carbomenton, carvone, caren, caron, camphene, camphor, geraniol, cymen, sabinene, safranal, cyclocitral, citral, citronellal, citronellol, citronellol, Cineole, sylvestrene, twill alcohol, thuyon, terpineol, terpinene, terpinolene, tricyclene, nerol, pinene, pinoccampheol, pinol, piperithenone, ferrandral, ferrandrane, fenchen, fentil alcohol, perillyl alcohol, perillyl Examples include aldehyde, borneol, myrcene, menthol, menthone, yonor, yonon, linalool
  • essential oils containing terpenes include anise oil, ylang ylang oil, iris oil, fennel oil, orange oil, cananga oil, chamomile oil, kayap oil, caraway oil, kubeb oil, grapefruit oil, cinnamon oil and coriander oil.
  • terpene camphor, d-camphor, dl-camphor, geraniol, citronellal, terpineol, borneol, d-borneol, menthol, dl-menthol, l-menthol, limonene and the like are preferable, menthol, dl-menthol L-menthol is particularly preferred.
  • the essential oils containing terpenes include ylang ylang oil, fennel oil, orange oil, chamomile oil, cinnamon oil, perilla oil, citronella oil, ginger oil, camphor oil, mint oil, geranium oil, clove oil, turpentine oil, Spruce oil, neroli oil, mint oil, palmarosa oil, bergamot oil, eucalyptus oil, lavender oil, linaloe oil, lemon oil, rose oil, rosemary oil, roman chamomile oil, etc. are preferred, and mint oil is particularly preferred.
  • the terpene of component (B) and / or the essential oil containing terpene can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is not particularly limited. 0.0001 to 20% by mass is preferable, 0.001 to 15% by mass is more preferable, and 0.005 to 10% by mass is particularly preferable.
  • the higher alcohol of component (C) used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include saturated or unsaturated aliphatic alcohols having 8 to 22 carbon atoms. Specifically, for example, octyl alcohol, nonyl alcohol, decyl alcohol, isodecyl alcohol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl Examples include linear or branched saturated or unsaturated compounds such as alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol, nonadecyl alcohol, eicosyl alcohol, and behenyl alcohol.
  • a saturated or unsaturated aliphatic alcohol having 8 to 20 carbon atoms, particularly 8 to 18 carbon atoms is more preferable.
  • octyl alcohol, nonyl alcohol, decyl alcohol, isodecyl alcohol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol and the like are particularly preferable.
  • the higher alcohol of component (C) can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is not particularly limited, but is 0.0001 to 30% by mass. Is preferable, 0.001 to 20% by mass is more preferable, and 0.005 to 15% by mass is particularly preferable.
  • the polyoxyalkylene alkyl ether and polyoxyalkylene alkenyl ether of the component (D) used in the present invention are those obtained by addition polymerization of alkylene oxide to an alcohol having an alkyl group or an alkenyl group or a phenol having an alkyl group or an alkenyl group. It means what is obtained.
  • the alcohol having an alkyl group or an alkenyl group includes an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms (straight chain having 1 to 22 carbon atoms, or branched or cyclic having 3 to 22 carbon atoms), or 2 carbon atoms.
  • the phenol having an alkyl group or alkenyl group means the above-mentioned phenol having a linear, branched or cyclic alkyl group or alkenyl group.
  • alkylene oxide examples include ethylene oxide and propylene oxide.
  • alkylene oxide When an alkylene oxide is addition-polymerized to an alcohol having an alkyl group or an alkenyl group, or to a phenol having an alkyl group or an alkenyl group, the alkylene oxide may be either ethylene oxide alone, propylene oxide alone, ethylene oxide or propylene oxide. May be subjected to addition polymerization. Addition polymerization may be based on a known method, and when both are addition-polymerized, block polymerization or random polymerization may be used. The average added mole number of alkylene oxide is preferably 2 to 50, more preferably 2 to 5, and particularly preferably 2 to 4.
  • the component (D) polyoxyalkylene alkyl ether and polyoxyalkylene alkenyl ether used in the present invention can be represented by the following general formula (1).
  • R—X—O— (AO) n —H (1)
  • R represents an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 22 carbon atoms
  • X represents a single bond or a phenylene group
  • A represents an ethylene group or a propylene group
  • n represents 2 to An average added mole number of 50 is shown.
  • n A may be any one of ethylene group and propylene group, or a combination thereof.
  • R is an alkyl group or alkenyl group having 8 to 22 carbon atoms
  • X is a single bond, 2 ⁇ n ⁇ 5
  • R is an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms.
  • X is a phenylene group, preferably 2 ⁇ n ⁇ 5.
  • those meaning 2 ⁇ n ⁇ 4 are particularly preferable.
  • polyoxyalkylene alkyl ether and polyoxyalkylene alkenyl ether used in the present invention can be produced based on known methods as described above, but commercially available products can also be used.
  • polyoxyalkylene alkyl ethers and polyoxyalkylene alkenyl ethers include, for example, polyoxyethylene (2) 2-ethylhexyl ether, polyoxyethylene (4) 2-ethylhexyl ether, polyoxyethylene (6) 2-ethylhexyl ether , Polyoxyethylene (11) 2-ethylhexyl ether, polyoxyethylene (30) 2-ethylhexyl ether, polyoxyethylene (3) decyl ether, polyoxyethylene (5) decyl ether, polyoxyethylene (6) decyl ether, Polyoxyethylene (7) decyl ether, polyoxyethylene (10) decyl ether, polyoxyethylene (3.5) isodecyl ether, polyoxyethylene (5) isodecyl ether, poly
  • the polyoxyalkylene alkyl ether and / or polyoxyalkylene alkenyl ether of component (D) can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is particularly limited. However, it is preferably 0.01 to 50% by mass, more preferably 0.05 to 30% by mass, and particularly preferably 0.1 to 25% by mass.
  • the dosage form of the external preparation of the present invention is not particularly limited, for example, liquid, gel, ointment, cream, gel cream, poultice, patch, liniment, lotion, transdermal
  • examples include absorption type preparations, aerosol preparations and the like described in the General Formulation of Japanese Pharmacopoeia, etc., and these can be produced by known methods.
  • additives such as a pH adjuster, an antioxidant, a surfactant, an ultraviolet absorber, and a transdermal absorption accelerator may be added.
  • transdermal absorption promoter examples include fatty acids such as caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and salts thereof; Hexyl acid, isopropyl myristate, cetyl myristate, isocetyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, ethylhexyl palmitate, cetyl palmitate, ethyl stearate, isocetyl stearate, stearyl stearate, isostearic acid Ethyl, isopropyl isostearate, hexyldecyl isostearate, isostearyl isostearate, ethyl oleate
  • antioxidants examples include sodium sulfite, dry sodium sulfite, dibutylhydroxytoluene, thymol, tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, propyl gallate, 2-mercaptobenzimidazole and the like.
  • a nonsteroidal analgesic / anti-inflammatory agent having a carboxy group in the chemical structure for example, acemetacin, ampenac sodium, ibuprofen, indomethacin, indomethacin farnesyl, etodolac, ketoprofen, zaltoprofen , Diclofenac sodium, sulindac, thiaprofenic acid, piroxicam, felbinac, pranoprofen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, mefenamic acid, loxoprofen sodium, etc.) and menthol and / or component (B)
  • menthol ester is produced by the reaction of carboxy group and menthol in non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent, and non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent in external preparation
  • fatty acid metal salts such as zinc undecylate, zinc stearate, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearate, zinc palmitate, zinc myristate, magnesium myristate, zinc laurate, sodium laurate
  • metal oxides such as zinc oxide, calcium oxide, titanium oxide and magnesium oxide
  • metal hydroxides such as aluminum hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and sodium hydroxide. May be.
  • the external preparation of the present invention may further contain triethylene glycol from the viewpoint of skin permeability of the component (A).
  • non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent of component (A) is ampenac sodium
  • one or two selected from magnesium oxide, magnesium carbonate and calcium carbonate from the viewpoint of improving the temporal stability of ampenac sodium It is preferable to blend more than one species.
  • the poultice has a structure in which a support, a poultice base layer, and a release liner are laminated in this order, and the essential component of the present invention is contained in the poultice base layer.
  • known materials may be used, and are not particularly limited. Examples thereof include nonwoven fabrics such as polyethylene, polypropylene, polyester, nylon, and rayon, and knitted fabrics.
  • the poultice base may be a known base and is not particularly limited.
  • additives such as fillers such as kaolin, talc and titanium oxide, and percutaneous absorption enhancers may be added to the poultice base layer.
  • the non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent of component (A) is amphenac sodium, it is unstable under acidic conditions, so it is preferable to adjust the pH of the poultice base layer to 6.5-9.
  • the release liner may be a known one, and is not particularly limited. Examples thereof include films of polyester, polyethylene, polypropylene, ethylene / vinyl acetate copolymer, cellophane, and the like.
  • the poultice agent is based on a known method, and the palp base layer produced by adding the essential components of the present invention and, if desired, additives is spread on a support or release liner, and the release liner or support is bonded together. Can be manufactured.
  • the ratio of the poultice base layer in the cataplasm of the present invention is preferably 50 to 99% by mass, more preferably 60 to 99% by mass, and particularly preferably 70 to 95% by mass with respect to the total amount of the cataplasm.
  • the preferred contents of the components (A) to (D) in the poultice base layer are as described above, and the content of the poultice base in the poultice base layer is preferably 1 to 60% by mass. 10 to 55% by mass is more preferable, and 20 to 50% by mass is particularly preferable.
  • the patch has a structure in which a support, a pressure-sensitive adhesive layer, and a release liner are laminated in this order, and the essential component of the present invention is contained in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the support may be a known one, and is not particularly limited, but is not limited to paper, cloth, nonwoven fabric, polyester, polyethylene, polypropylene, polybutadiene, polyurethane, polyvinyl acetate, nylon, polyvinylidene chloride, etc. A single layer film or a laminate of these materials can be used.
  • the pressure-sensitive adhesive may be a known one, and is not particularly limited. Examples thereof include acrylic pressure-sensitive adhesives, synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesives, and natural rubber-based pressure-sensitive adhesives. Two or more kinds can be used in combination. These may be emulsified.
  • acrylic pressure-sensitive adhesives include acrylic acid, sodium acrylate, methacrylic acid, acrylic acid methyl ester, acrylic acid ethyl ester, acrylic acid butyl ester, acrylic acid octyl ester, acrylic acid isononyl ester, acrylic acid 2- Polymers using (meth) acrylic acid alkyl esters such as ethylhexyl ester, methacrylic acid methyl ester, methacrylic acid butyl ester, 2-ethylhexyl methacrylate ester, hydroxyethyl ester methacrylate, dodecyl methacrylate ester, and the like 2 Copolymers of more than one species, copolymers of (meth) acrylic acid alkyl esters and vinyl compounds such as vinyl acetate, vinyl propionate, styrene, N-vinyl-2-pyrrolidone (alkyl (meth) acrylate) - vinyl compound copolymer) and the like.
  • the acrylic adhesive is a copolymer containing diacetone acrylamide as a monomer in terms of the stability and drug release of ampenac sodium. Is preferably used.
  • Synthetic rubber adhesives include, for example, cis-isoprene rubber, styrene-isoprene rubber, cis-polyisoprene rubber, high-cis-polyisoprene rubber, styrene-butadiene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer.
  • Examples thereof include polymers, polyisoprene, polyisobutylene, chloroprene rubber, polybutene, and SBR synthetic latex. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the natural rubber-based pressure-sensitive adhesive include gum arabic and natural rubber latex. These can be used alone or in combination of two or more.
  • a plasticizer in addition to the pressure-sensitive adhesive and the essential components of the present invention, a plasticizer, a tackifier resin, a filler, an ultraviolet absorber, a percutaneous absorption accelerator, an antioxidant, Additives such as water-swellable polymers may be added.
  • plasticizer examples include liquid paraffin, light liquid paraffin, cetyl octanoate, hexyl laurate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, myristyl lactate, dioctyl adipate, diethyl sebacate, Diisopropyl sebacate, dioctyl sebacate, diisopropyl adipate, dioctyl succinate, octyldodecanol, hexyldecanol, almond oil, olive oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, mint oil, l-menthol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene Glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, etc., and these may be used alone or in combination It can be used
  • tackifying resin examples include rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, ester gum, maleated rosin glycerin ester, terpene resin, petroleum resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, and the like. Can be used alone or in combination of two or more.
  • filler examples include zinc oxide, aluminum oxide, titanium dioxide, magnesium oxide, iron oxide, zinc stearate, calcium carbonate, silica and the like. These may be used alone or in combination of two or more. it can.
  • water-soluble and water-swellable polymers examples include carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol (completely saponified product), polyvinyl alcohol (partially saponified product), povidone, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, carmellose, and carmellose potassium.
  • Carmellose calcium carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium carboxymethyl starch, xanthan gum, dextran, dextrin, etc., which are used alone or in combination of two or more Can be used.
  • the release liner may be a known one and is not particularly limited. Examples thereof include films of polyester, polyethylene, polypropylene, ethylene / vinyl acetate copolymer, cellophane, and the like.
  • the patch can be manufactured based on known methods (solvent method, hot melt method, emulsion method, etc.).
  • the essential components of the present invention, pressure-sensitive adhesive layer components and, if necessary, additives are immersed in a suitable organic solvent, stirred and dispersed evenly to produce a paste liquid, and this is used as a support or a release liner.
  • It can be manufactured by spreading, volatilizing and drying the solvent, and attaching a release liner or a support.
  • a pressure-sensitive adhesive layer component is spread and applied to a support or a release liner by a spreader, it can be produced by bonding the release liner or the support.
  • non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent of component (A) is in a salt form such as ampenac sodium, citric acid, succinic acid, tartaric acid, maleic acid, Carboxylic acids such as fumaric acid, salicylic acid and acetic acid may be further blended.
  • a salt form such as ampenac sodium, citric acid, succinic acid, tartaric acid, maleic acid, Carboxylic acids such as fumaric acid, salicylic acid and acetic acid may be further blended.
  • a pressure-sensitive adhesive layer Is preferably adjusted to a pH of 6.5 to 9 during the production process.
  • magnesium oxide may be equal to or less than the equivalent of ampenac sodium.
  • the ratio of the pressure-sensitive adhesive layer in the patch of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 70% by mass, more preferably 10 to 60% by mass, and more preferably 25 to 50% by weight is particularly preferred.
  • the preferable content of components (A) to (D) in the pressure-sensitive adhesive layer is as described above, and the content of the pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 50 to 99% by mass. 60 to 99% by mass is more preferable, and 70 to 95% by mass is particularly preferable.
  • the dosage form of the external preparation of the present invention is, for example, a liquid
  • it may be prepared using a solvent that can be used as an external liquid based on a known method.
  • the solvent include, but are not limited to, lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, isopropylene glycol, and 1,3-butylene glycol, and water.
  • the essential components of the present invention are added as appropriate with additives such as pH adjusters, antioxidants, surfactants, ultraviolet absorbers and percutaneous absorption accelerators as desired. It can be manufactured by dissolving.
  • the non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent is amphenac sodium, it is unstable under acidic conditions, so the pH of the solution is preferably adjusted to 6.5-9.
  • the ratio of the content of component (B) to 1 part by mass of component (A) is preferably 0.01 to 10 parts by mass, more preferably 0.1 to 9 parts by mass, and particularly preferably 0.25 to 8 parts by mass. Further, the ratio of the content of component (C) to 1 part by mass of component (A) is preferably 0.01 to 20 parts by mass, more preferably 0.05 to 15 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 10 parts by mass. Furthermore, the ratio of the content of component (D) to 1 part by mass of component (A) is preferably 0.01 to 20 parts by mass, more preferably 0.05 to 15 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 11 parts by mass. .
  • Example 1 Patch Styrene / isoprene / styrene block copolymer (Clayton D-1161JP: Kraton Polymer Japan Co., Ltd.) 30.0 g, Terpene resin (YS resin PX1150N: Yasuhara Chemicals Co., Ltd.) 24.0 g, Polybutene (Nisseki) After mixing 20.0 g of polybutene HV-300F: Shin Nippon Oil Co., Ltd. and 15.0 g of light liquid paraffin (CARNATION, J72: ExxonMobil), it was dissolved at 150 ° C. to obtain an adhesive phase.
  • CARNATION, J72 ExxonMobil
  • Example 2 Patch The same procedure as in Example 1 was repeated except that polyoxyethylene (2) lauryl ether was changed to polyoxyethylene (4.2) lauryl ether (NIKKOL BL-4.2: Nippon Surfactant Co., Ltd.). A patch containing 1% by mass of Enac sodium was obtained.
  • Example 3 Patch In the same manner as in Example 1 except that polyoxyethylene (2) lauryl ether was changed to polyoxyethylene (3) decyl ether (Finesurf EL-1303: Aoki Yushi Kogyo Co., Ltd.) A patch containing 1% by mass of amfenac sodium was obtained.
  • Example 4 Patch The same procedure as in Example 1 was repeated except that polyoxyethylene (2) lauryl ether was changed to polyoxyethylene (2) oleyl ether (NIKKOL BO-2V: Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.). A patch containing 1% by mass of Enac sodium was obtained.
  • Comparative Example 1 Patch A patch containing 1% by mass of amfenac sodium was used in the same manner as in Example 1 except that polyoxyethylene (2) lauryl ether was changed to propylene glycol (propylene glycol: Showa Denko KK). Obtained.
  • amphenac sodium 1.0 g was added to 1.25 g of propylene glycol (propylene glycol: Showa Denko KK), and after confirming dissolution, the previously prepared adhesive phase was added and mixed well to obtain a chemical solution.
  • This drug solution is spread on a PET film that has been treated with silicone using a plaster manufacturing device, and laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nihon Vileen Co., Ltd.) before the plaster is cooled, and 1% by mass of ampenac sodium A combined patch was obtained.
  • amphenac sodium 1.0 g was added to 1.6 g of triethylene glycol (triethylene glycol: Maruzen Petrochemical Co., Ltd.), and after confirming dissolution, the previously prepared adhesive phase was added and mixed well to obtain a chemical solution.
  • This drug solution is spread on a PET film that has been treated with silicone using a plaster production device. Before the plaster cools, it is laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nippon Vilene Co., Ltd.) and 1% by weight of ampenac sodium is added. A patch was obtained.
  • Example 5 Patch Styrene / isoprene / styrene block copolymer (Clayton D-1161JP: Clayton Polymer Japan Co., Ltd.) 30.0 g, Terpene resin (YS resin PX1150N: Yasuhara Chemicals Co., Ltd.) 24.0 g, Polybutene (Nisseki) After mixing 20.0 g of polybutene HV-300F: Shin Nippon Oil Co., Ltd. and 15.0 g of light liquid paraffin (CARNATION, J72: ExxonMobil), it was dissolved at 150 ° C. to obtain an adhesive phase.
  • CARNATION, J72 ExxonMobil
  • Example 6 Patch Styrene / isoprene / styrene block copolymer (Clayton D-1161JP: Kraton Polymer Japan Co., Ltd.) 30.0 g, Terpene resin (YS resin PX1150N: Yasuhara Chemicals Co., Ltd.) 24.0 g, Polybutene (Nisseki) After mixing 20.0 g of polybutene HV-300F: Shin Nippon Oil Co., Ltd. and 6.0 g of light liquid paraffin (CARNATION, J72: ExxonMobil), it was dissolved at 150 ° C. to obtain an adhesive phase.
  • CARNATION, J72 ExxonMobil
  • Example 7 Patch A patch containing 1% by mass of amfenac sodium was obtained in the same manner as in Example 5 except that mint oil was changed to isopropyl myristate (NIKKOL IPM-EX: Nikko Chemicals Co., Ltd.).
  • Example 8 Patch A patch containing 1% by mass of amfenac sodium was obtained in the same manner as in Example 5 except that mint oil was changed to oleyl oleate (CRODAMOL OO-V: Croda Japan Co., Ltd.).
  • Example 9 Patch Styrene / isoprene / styrene block copolymer (Clayton D-1161JP: Kraton Polymer Japan Co., Ltd.) 30.0 g, Terpene resin (YS resin PX1150N: Yasuhara Chemicals Co., Ltd.) 24.0 g, Polybutene (Nisseki) After mixing 20.0 g of polybutene HV-300F: Shin Nippon Oil Co., Ltd. and 11.0 g of light liquid paraffin (CARNATION, J72: Exxon Mobil), the mixture was dissolved at 150 ° C. to obtain an adhesive phase.
  • CARNATION, J72 Exxon Mobil
  • Example 10 Patch A patch containing 1% by mass of ampenac was obtained in the same manner as in Example 6 except that oleyl alcohol was changed to decyl oleate (Cetiol V: Cognis Japan Co., Ltd.).
  • Example 11 Patch A patch containing 1% by mass of ampenac was obtained in the same manner as in Example 6 except that oleyl alcohol was changed to oleyl oleate (CRODAMOL OO-V: Croda Japan Co., Ltd.).
  • Example 12 Patch Styrene / isoprene / styrene block copolymer (Clayton D-1161JP: Kraton Polymer Japan Co., Ltd.) 30.0 g, terpene resin (YS resin PX1150N: Yasuhara Chemicals Co., Ltd.) 24.0 g, polybutene (Nisseki) After mixing 20.0 g of polybutene HV-300F: Shin Nippon Oil Co., Ltd. and 10.0 g of light liquid paraffin (CARNATION, J72: Exxon Mobil), the mixture was dissolved at 150 ° C. to obtain an adhesive phase.
  • CARNATION, J72 Exxon Mobil
  • Test example 1 The transdermal absorbability of the patches prepared in Comparative Examples 1 to 6 and Examples 1 to 12 was measured by the following method.
  • the patch was used as a donor, and Macrogol 400 / physiological saline (5/5) + sodium dodecyl sulfate 0.01% solution was used as a receptor solution.
  • the permeable membrane the abdominal excised skin of a Wistar rat (male, 8 weeks old) was used.
  • the keratinous surface of the skin was fixed with the donor side, one patch (2 cm ⁇ ) was filled on the donor side, and 31 mL of the receptor solution was filled on the receptor side.
  • a permeation experiment was conducted while maintaining the vertical diffusion cell at 32 ° C.
  • Test example 2 The appearance of the patches obtained in Comparative Examples 1 to 6 and Examples 1 to 12 was evaluated. The appearance was evaluated visually for the color tone of the plaster immediately after production. The results are shown in Table 1.
  • This drug solution is spread on a PET film that has been treated with silicone using a plaster manufacturing device, and laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nihon Vileen Co., Ltd.) before the plaster is cooled, and 1% by mass of ampenac sodium A combined patch was obtained.
  • Production Example 2 Patch A patch containing 1% by mass of amphenac sodium in the same manner as in Production Example 1 except that polyvinyl alcohol (partially saponified product) was changed to hydroxypropylcellulose (HPC-SSL: Nippon Soda Co., Ltd.). Got.
  • This drug solution is spread and dried on a silicone-treated PET film using a plaster production device, and then laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nippon Vilene Co., Ltd.) to obtain a patch containing 1% by mass of ampenac sodium. It was.
  • Production Example 7 Patch A patch containing 1% by mass of amfenac sodium was prepared in the same manner as in Production Example 6 except that polyvinyl alcohol (partially saponified product) was changed to hydroxypropylcellulose (HPC-SSL: Nippon Soda Co., Ltd.). Got.
  • This drug solution is coated and dried on a silicone-treated PET film using a plaster production device, and then laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nippon Vilene Co., Ltd.) to obtain a patch containing 1% by mass of ampenac sodium. It was.
  • Production Example 9 Patch A patch containing 1.5% by mass of amfenac sodium was obtained in the same manner as in Production Example 8, except that 9.5 g of light liquid paraffin, 1.5 g of ampenac sodium, and 1.0 g of diisopropanolamine were used. .
  • Production Example 10 Patch A patch containing 2% by mass of amfenac sodium was obtained in the same manner as in Production Example 8, except that 8.5 g of light liquid paraffin, 2.0 g of ampenac sodium, and 1.5 g of diisopropanolamine were used. .
  • This drug solution is spread on a PET film that has been treated with silicone using a plaster manufacturing device, and laminated with a support (knitted fabric: TV-105: Nippon Vilene Co., Ltd.) before the plaster cools down, and 2% by mass of ampenac sodium A combined patch was obtained.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　次の成分(A)、(B)、(C)及び(D)を含有する外用剤。　(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤　(B) テルペン及び／又はテルペンを含む精油　(C) 高級アルコール　(D) ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル　本発明の外用剤は、皮膚透過性が改善され、これにより低濃度で効果を発現することができ、また美観にも優れるものである。

Description

鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
　本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤に関する。
　フェニル酢酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤であるアンフェナク又はその塩は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、顎関節症や、手術後、外傷後、抜歯後等の消炎・鎮痛を効能・効果として、１カプセル中に50mgのアンフェナクナトリウムを含むカプセル剤が使用されている。しかしながら、アンフェナク又はその塩は、その血中半減期が短いことから、経口投与では１日４回の投与が必要であった。また、アンフェナク又はその塩は、プロスタグランジンの生合成を抑制するため、副作用として消化管粘膜障害が生じる可能性がある（非特許文献１）。
　このような問題点を解決するためにアンフェナク又はその塩を外用剤とすることが求められていた。アンフェナクナトリウムを含有する外用剤として、例えば、アクリル系粘着剤層が支持体上に設けられた外用貼付剤（特許文献１参照）、遊離状態のアンフェナクより強酸性の有機酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤（特許文献２参照）等が知られている。しかし、アンフェナクナトリウムは濃厚な黄色を呈する化合物であり、濃度に依存して色調が強くなる傾向にある。色調の強い外用剤は使用時に衣服に付着すると、着色することなどが懸念されることから、外観が薄い黄色である低濃度の範囲で、吸収性の良い製剤とすることが要求される。しかしながら、特許文献１及び２に記載の外用剤はいずれもアンフェナクナトリウムを５重量％以上の高濃度で含むものであり、上記問題の解決には至っていない。
　さらに、アンフェナク又はその塩は酸性物質に対し非常に不安定であり、特許文献２に記載の外用剤においては、強酸性の有機酸を配合することによる安定性の低下が懸念される。
　ところで、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の経皮吸収性を向上させる技術も種々提案されている。例えば、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類よりなる油脂性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献３参照）、高級アルコール、炭化水素類、水、乳化剤よりなる乳剤性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献４参照）、ビタミンＥ類と中鎖脂肪酸エステルを含有する低級アルコール－水系基剤に、特定のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を配合したインドメタシン含有液剤（特許文献５参照）、アルキルピロリドン、親水性ポリエーテル、親水性非イオン性界面活性剤、カルボキシル基を有する水溶性高分子物質、水溶性ビニルポリマー、水不溶性多価金属塩、多価アルコール、有機ヒドロキシ酸及び水分を含有させた非ステロイド性消炎鎮痛剤含有外用貼付剤（特許文献６参照）、粘着剤としてN-ビニル-2-ピロリドンと（メタ）アクリル酸エステルとからなる共重合体、薬物溶解補助剤としてポリビニルピロリドン、吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル類及び／又は脂肪酸アルキロールアミド類を配合したピロキシカム含有経皮吸収製剤（特許文献７参照）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ヒドロキシアルキルセルロース、アジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピル、水とエタノールの混合物等を含有するケトプロフェン外用液剤（特許文献８参照）、水性アルコール系溶媒中にオレイン酸又はオレイルアルコールと非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有させた外用剤（特許文献９参照）などが知られている。
　しかしながら、いずれの文献にもテルペン及び／又はテルペンを含む精油と、高級アルコールと、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルとを併用することによる、アンフェナク又はその塩の経皮吸収性向上に関する具体的記載や示唆は存在しない。さらに、アンフェナク又はその塩が低濃度で効果を発現し、美観の優れた製剤に関する具体的記載や示唆についても、いずれの文献にも存在しない。
特開昭61-126020号公報 特開昭62-126119号公報 特開昭58-39616号公報 特開昭58-103311号公報 特開平6-9394号公報 特開2002-20274号公報 特開平3-251534号公報 特開平1-143831号公報 特開2000-143540号公報
「日本医薬品集 医療薬 2006年版」，株式会社じほう，第221頁
　本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（特にアンフェナク又はその塩）を含有する外用剤において、該鎮痛・抗炎症剤の皮膚への透過性が改善され、低濃度で効果を発現し、かつ美観に優れた外用剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤について検討したところ、テルペン及び／又はテルペンを含む精油、高級アルコール、並びにポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルを配合することにより、高い経皮吸収性と、美観に優れる製剤が得られることを見出した。
　本発明は、次の成分(A)、(B)、(C)及び(D)を含有する外用剤を提供するものである。
　(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
　(B) テルペン及び／又はテルペンを含む精油
　(C) 高級アルコール
　(D) ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル
　本発明の外用剤は、皮膚透過性が改善され、これにより低濃度で効果を発現することができ、また美観にも優れるものである。
〔成分(A)：非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤〕
　本発明で使用する成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩が挙げられ、なかでもアンフェナク又はその塩が好ましい。より具体的には、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ロベンザリット二ナトリウム、ロルノキシカム等が挙げられ、アンフェナクナトリウム（化学名：sodium (2-amino-3-benzoylphenyl)acetate monohydrate）が特に好ましい。
　本発明の外用剤において、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.001～20質量％が好ましく、0.01～10質量％がより好ましく、0.05～５質量％が特に好ましい。なお、本発明の外用剤における各成分の含有量は、特に断らない限り、支持体、剥離ライナー、容器等の製剤用部材を除いた、「成分(A)～(D)を含有する部分」の総質量に対する各成分の質量の比率をいう。例えば、パップ剤においてはパップ剤基剤層中の含有量、貼付剤においては感圧性粘着剤層中の含有量をいう。
〔(B)：テルペン及び／又はテルペンを含む精油〕
　本発明で使用する成分(B)のテルペン及び／又はテルペンを含む精油としては、特に限定されるものではなく、モノテルペン、セスキテルペン及び／又はこれらを含む精油等を挙げることができる。テルペンとしては、例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられる。これらは単一の立体異性体及びその混合物を包含する。また、テルペンを含む精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられる。
　本発明において、テルペンとしては、カンフル、d-カンフル、dl-カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、d-ボルネオール、メントール、dl-メントール、l-メントール、リモネン等が好ましく、メントール、dl-メントール、l-メントールが特に好ましい。また、テルペンを含む精油としては、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、ハッカ油が特に好ましい。
　本発明の外用剤において、成分(B)のテルペン及び／又はテルペンを含む精油は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001～20質量％が好ましく、0.001～15質量％がより好ましく、0.005～10質量％が特に好ましい。
〔(C)：高級アルコール〕
　本発明で使用する成分(C)の高級アルコールは、特に限定されるものではないが、炭素数８～22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを挙げることができる。具体的には、例えば、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコール等の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和のものが挙げられる。
　本発明においては、炭素数８～20、特に炭素数８～18の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールがより好ましい。中でも、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール等が特に好ましい。
　本発明の外用剤において、成分(C)の高級アルコールは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001～30質量％が好ましく、0.001～20質量％がより好ましく、0.005～15質量％が特に好ましい。
〔(D)：ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル〕
　本発明で使用する成分(D)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルとは、アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合させて得られるものを意味する。ここで、アルキル基又はアルケニル基を有するアルコールとしては、炭素数１～22（炭素数１～22の直鎖状、又は炭素数３～22の分岐状若しくは環状）のアルキル基、又は炭素数２～22（炭素数２～22の直鎖状、又は炭素数３～22の分岐状若しくは環状）のアルケニル基を有するアルコールを意味し、アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、アリル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基、パルミチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、イソステアリル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ベヘニル基等が挙げられる。アルキル基又はアルケニル基を有するフェノールとしては、上述の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基又はアルケニル基を有するフェノールを意味する。酸化アルキレンとしては、酸化エチレン及び酸化プロピレンが挙げられる。
　アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール、又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合する場合、酸化アルキレンとしては、酸化エチレンのみでも、酸化プロプレンのみでも、酸化エチレン及び酸化プロピレンの両者を付加重合させてもよい。付加重合は公知の方法に基づけばよく、両者を付加重合させる場合、ブロック重合でも、ランダム重合でもよい。酸化アルキレンの平均付加モル数は、２～50が好ましく、２～５が更に好ましく、２～４が特に好ましい。
　本発明で使用する成分(D)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、下記一般式(１)で表すことができる。
　　　Ｒ－Ｘ－Ｏ－(ＡＯ)n－Ｈ　　(１)
〔式中、Ｒは炭素数１～22のアルキル基又は炭素数２～22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２～50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
　本発明においては、上記式(１)において、
（i）Ｒが炭素数８～22のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｘが単結合であり、２≦ｎ≦５であるもの、及び
（ii）Ｒが炭素数１～９のアルキル基であり、Ｘがフェニレン基であり、２≦ｎ≦５であるもの
が好ましい。中でも、（i）及び（ii）において、２≦ｎ≦４を意味するものが特に好ましい。
　本発明で使用する成分(D)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、上述のとおり、公知の方法に基づき製造することができるが、市販品を用いることもできる。ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルの例としては、例えば、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(11)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(30)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(6)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(19)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(21)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(40)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(9)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(15)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(20)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(13)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(15)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(40)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(50)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(16)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(7)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(9)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(11)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(14)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(30)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(50)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(8)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9.5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(18)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(16)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ポリオキシプロピレン(30)ステアリルエーテル等が挙げられる。
　本発明においては、前記の中でも、酸化アルキレンの平均付加モル数が２～５、特に２～４のものが好ましい。上述の例示においては、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル等が好ましく、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル等が特に好ましいものとして挙げられる。
　本発明の外用剤において、成分(D)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.01～50質量％が好ましく、0.05～30質量％がより好ましく、0.1～25質量％が特に好ましい。
〔剤形，添加物〕
　本発明の外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤、エアゾール剤等の第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されているもの等が挙げられ、これらは公知の方法で製造することができる。製造に際しては、本発明の必須成分のほかに、pH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。
　経皮吸収促進剤としては、例えば、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸及びその塩；ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の脂肪酸エステル等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チモール、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、2-メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。
　本発明の外用剤において、成分(A)として、化学構造中にカルボキシ基を有する非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（例えば、アセメタシン、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、チアプロフェン酸、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム等）を含有し、かつ成分(B)としてメントール及び／又はこれを含む精油を含有する場合、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤中のカルボキシ基とメントールとの反応により、メントールエステル体が生成し、外用剤中の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の含有量が減少するという問題が知られている。このため、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸金属塩を添加したり、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム等の金属酸化物を添加したり、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を添加してもよい。
　また、本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚透過性の点から、更にトリエチレングリコールを配合してもよい。
　また、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムから選ばれる１種又は２種以上を配合することが好ましい。
〔パップ剤〕
　剤形がパップ剤の場合について説明する。パップ剤は支持体、パップ剤基剤層、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、パップ剤基剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、レーヨン等の不織布や編布等が挙げられる。
　パップ剤基剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、N-ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等から選ばれる１種又は２種以上、及びこれらをアルミニウム、亜鉛、マグネシウム、カルシウム等の金属塩で架橋したものが挙げられる。パップ剤基剤層中には、パップ剤基剤及び本発明の必須成分以外に、所望により、カオリン、タルク、酸化チタン等の充填剤や経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、パップ剤基剤層のpHを6.5～９に調整するのが好ましい。
　剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、セロファン等のフィルムが挙げられる。
　パップ剤は、公知の方法に基づき、本発明の必須成分、所望により添加物を加えて製したパップ基剤層を、支持体又は剥離ライナーに展延し、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
　本発明のパップ剤におけるパップ剤基剤層の比率は、パップ剤全量に対して、50～99質量％が好ましく、60～99質量％がより好ましく、70～95質量％が特に好ましい。
　パップ剤基剤層中の成分(A)～(D)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、パップ剤基剤層中のパップ剤基剤の含有量は、１～60質量％が好ましく、10～55質量％がより好ましく、20～50質量％が特に好ましい。
〔貼付剤〕
　次に剤形が貼付剤の場合について説明する。貼付剤は支持体、感圧性粘着剤層、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、感圧性粘着剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、紙、布、不織布や、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン等の単層フィルムやこれらの素材の積層体等が挙げられる。
　感圧性粘着剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、天然ゴム系粘着剤等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらはエマルジョン化してもよい。
　アクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸や、アクリル酸メチルエステル、アクリル酸エチルエステル、アクリル酸ブチルエステル、アクリル酸オクチルエステル、アクリル酸イソノニルエステル、アクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸ブチルエステル、メタクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル、メタクリル酸ドデシルエステル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体とした重合体やこれら２種以上による共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、N-ビニル-2-ピロリドン等のビニル化合物との共重合体（（メタ）アクリル酸アルキルエステル－ビニル化合物共重合体）等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。具体的には、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アクリル酸メチル・アクリル酸2-エチルヘキシル共重合体樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン溶液、メタクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸デンプン300、アクリル酸デンプン1000、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸イソノニル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・ジアセトンアクリルアミド共重合体等が挙げられる。なお、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの安定性及び薬物放出性の点で、アクリル系粘着剤としては、ジアセトンアクリルアミドを単量体とする共重合体を用いることが好ましい。
　合成ゴム系粘着剤としては、例えば、シスイソプレンゴム、スチレンイソプレンゴム、シスポリイソプレンゴム、ハイシスポリイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、クロロプレンゴム、ポリブテン、SBR合成ラテックス等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　天然ゴム系粘着剤としては、例えば、アラビアゴム、天然ゴムラテックス等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　感圧性粘着剤層中には、感圧性粘着剤及び本発明の必須成分以外に、所望により、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、水溶性・水膨潤性高分子等の添加物を加えてもよい。
　可塑剤としては、例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、コハク酸ジオクチル、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ハッカ油、l-メントール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粘着付与樹脂としては、例えば、ロジン、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム、マレイン化ロジングリセリンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　充填剤としては、例えば、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛、炭酸カルシウム、シリカ等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　水溶性・水膨潤性高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体やセロファン等のフィルムが挙げられる。
　貼付剤は、公知の方法（溶媒法、ホットメルト法、エマルジョン法等）に基づき、製することができる。例えば、本発明の必須成分、感圧性粘着剤層成分及び所望により添加物を適当な有機溶剤に浸漬し、攪拌して均等に分散させ、膏体液を製し、これを支持体又は剥離ライナーに展延し、溶媒を揮散乾燥させて、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。また、感圧性粘着剤層成分を、展延機で支持体又は剥離ライナーに展延、塗布した後、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
　成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウム等の塩形態である場合、経皮吸収性の点で、感圧性粘着剤層にクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、酢酸等のカルボン酸を更に配合してもよい。
　成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定であるため、エマルジョン法を用いて貼付剤を製する場合、感圧性粘着剤層を製する際には、その製造過程において、pHを6.5～９に調整するのが好ましい。
　また、感圧性粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いる場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、粘着剤層中に酸化マグネシウムを加えることが好ましい。この場合、酸化マグネシウムの配合量はアンフェナクナトリウムの当量以下でよい。
　本発明の貼付剤における感圧性粘着剤層の比率は、特に限定されるものではないが、貼付剤全量に対して、１～70質量％が好ましく、10～60質量％がより好ましく、25～50質量％が特に好ましい。
　感圧性粘着剤層中の成分(A)～(D)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、感圧性粘着剤層中の感圧性粘着剤の含有量は、50～99質量％が好ましく、60～99質量％がより好ましく、70～95質量％が特に好ましい。
〔液剤〕
　本発明の外用剤の剤形が、例えば、液剤の場合、公知の方法に基づき、外用液剤として使用可能な溶媒を用いて製すればよい。溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール等の多価アルコール、水等から選ばれる１種又は２種以上に、本発明の必須成分を、所望によりpH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤や経皮吸収促進剤等の添加物を適宜加え、溶解することにより製することができる。非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、液剤のpHを6.5～９に調整するのが好ましい。
〔各成分の比率〕
　本発明の外用剤において、成分(A)～(D)のそれぞれの含有量は上述したとおりであるが、各成分の含有量相互の関係としては、上述した含有量の範囲内において、以下の比率となることが好ましい。
　すなわち、成分(B)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01～10質量部が好ましく、0.1～９質量部がより好ましく、0.25～８質量部が特に好ましい。
　また、成分(C)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01～20質量部が好ましく、0.05～15質量部がより好ましく、0.1～10質量部が特に好ましい。
　更には、成分(D)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01～20質量部が好ましく、0.05～15質量部がより好ましく、0.1～11質量部が特に好ましい。
　以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるべきものではない。
実施例１　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例２　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-4.2：日本サーファクタント工業(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例３　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをポリオキシエチレン(3)デシルエーテル（ファインサーフ EL-1303：青木油脂工業(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例４　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル（NIKKOL BO-2V：日本サーファクタント工業(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例１　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例２　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例３　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをN-メチル-2-ピロリドン（Pharmasolve：アイエスピー・ジャパン(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例４　貼付剤
　ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをモノラウリン酸ポリエチレングリコール（E.O.10）（MYL-10：日本サーファクタント工業(株)）に変更した以外は、実施例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例５　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.75ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）1.25ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
比較例６　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.4ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）1.6ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例５　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇ及びハッカ油（PEPPERMINT OIL：豊玉香料(株)）1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例６　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）6.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、さらにオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液を先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例７　貼付剤
　ハッカ油をミリスチン酸イソプロピル（NIKKOL IPM-EX：日光ケミカルズ(株)）に変更した以外は、実施例５と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例８　貼付剤
　ハッカ油をオレイン酸オレイル（CRODAMOL OO-V：クローダジャパン(株)）に変更した以外は、実施例５と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例９　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）11.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
実施例10　貼付剤
　オレイルアルコールをオレイン酸デシル（セチオールV：コグニスジャパン(株)）に変更した以外は、実施例６と同様にして、アンフェナク１質量％配合貼付剤を得た。
実施例11　貼付剤
　オレイルアルコールをオレイン酸オレイル（CRODAMOL OO-V：クローダジャパン(株)）に変更した以外は、実施例６と同様にして、アンフェナク１質量％配合貼付剤を得た。
実施例12　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）10.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、さらにオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇを加え溶解した。この溶液を先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
試験例１
　比較例１～６及び実施例１～12で調製した貼付剤の経皮吸収性を次法により測定した。
　貼付剤をドナーとし、マクロゴール400／生理食塩水（５／５）＋ドデシル硫酸ナトリウム0.01％溶液をレセプター溶液とした。透過膜はWistar系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。縦型拡散セル（Frantzセル）の透過部に、皮膚の角質面をドナー側にして固定し、ドナー側には貼付剤（２cmΦ）１枚を、レセプター側にはレセプター溶液31mLを満たした。縦型拡散セルを32℃に保ち、透過実験を実施した。実験中における製剤の剥離を防ぐ目的でスチールボール３号（７個：7.3ｇ）を重石として乗せた。また、実験中における水分等の蒸発を防ぐ目的で、サンプリング口をフィルム（PARAFILM；American National Can社製）で覆った。
　開始２、４、６、８時間後に、サンプリング口からレセプター溶液を１mLサンプリングし、レセプター溶液中の薬物濃度を、ODSカラムを用いてHPLCにより定量した。その測定値から、単位面積あたりの薬物透過量（μg/cm2）を算出した。また、４～８時間後の測定値より下記の式から透過係数（cm/h）を算出した。その結果を表１に示した。
（透過係数）＝傾き（４～８時間後の測定値）／（製剤中のアンフェナクナトリウム濃度）
試験例２
　比較例１～６及び実施例１～12で得られた貼付剤の外観について、評価を行った。外観は、製造直後の膏体の色調について目視にて評価を行った。その結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から明らかなように、本発明の外用剤は非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の皮膚透過性が大幅に向上し、また美観に優れるものであることが判明した。
製造例１　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）3.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。その後、さらにポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ)3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例２　貼付剤
　ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例３　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）3.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、さらにオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液に先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム４％配合貼付剤を得た。
製造例４　貼付剤
　アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールTS-620：日本カーバイド工業(株)）固形分89.0ｇ当量に微量の水酸化ナトリウムを加えpH8.0に調整し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延・乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例５　貼付剤
　アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールTS-620：日本カーバイド工業(株)）固形分80.0ｇ当量に微量の水酸化ナトリウムを加えpH8.0に調整し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、さらにオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液に先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延・乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例６　貼付剤
　アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールTS-620：日本カーバイド工業(株)）固形分77.0ｇ当量に微量の水酸化ナトリウムを加えpH8.0に調整した。この溶液にさらにポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え、溶解し粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、さらにオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液に先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延・乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例７　貼付剤
　ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例６と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例８　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（SIS5505P：JSR(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカル(株)）24.0ｇ、ポリブテン（ポリブテン3SH：日油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（ハイコール M72：カネダ(株)）10.5ｇを酢酸エチル100.0ｇに溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）5.0ｇに加え、溶解を確認後、ジイソプロパノールアミン（ジイソプロパノールアミン：三井化学ファイン(株)）0.5ｇ、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（l-メントール（薄荷脳）：鈴木薄荷(株)）4.0ｇを加え、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に塗工及び乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
製造例９　貼付剤
　軽質流動パラフィンを9.5ｇ、アンフェナクナトリウムを1.5ｇ、ジイソプロパノールアミンを1.0ｇとした以外は、製造例８と同様にして、アンフェナクナトリウム1.5質量％配合貼付剤を得た。
製造例10　貼付剤
　軽質流動パラフィンを8.5ｇ、アンフェナクナトリウムを2.0ｇ、ジイソプロパノールアミンを1.5ｇとした以外は、製造例８と同様にして、アンフェナクナトリウム２質量％配合貼付剤を得た。
製造例11　貼付剤
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（SIS5002：JSR(株)）13.0ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P-100：荒川化学工業(株)）38.0ｇ、ポリイソブチレン（ハイモール 5H：新日本石油精製(株)）5.0ｇ及び流動パラフィン（ハイコール M352：カネダ(株)）35.85ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
　アンフェナクナトリウム2.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）1.0ｇに加え、溶解を確認後、ジイソプロパノールアミン（ジイソプロパノールアミン：三井化学ファイン(株)）0.15ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン（ヨシノックスBHT：(株)エーピーアイコーポレーション）0.5ｇ、マクロゴール400（マクロゴール400：日油（株））3.0ｇ、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）0.5ｇ及びl-メントール（l-メントール（薄荷脳）：鈴木薄荷(株)）1.0ｇを加え、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
　本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム２質量％配合貼付剤を得た。

Claims (10)

  1. 　次の成分(A)、(B)、(C)及び(D)を含有する外用剤。
    　(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
    　(B) テルペン及び／又はテルペンを含む精油
    　(C) 高級アルコール
    　(D) ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル
  2. 　(B)テルペンが、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール及びリモネンからなる群より選ばれるものである請求項１記載の外用剤。
  3. 　(B)テルペンを含む精油が、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油及びローマカミツレ油からなる群より選ばれるものである請求項１記載の外用剤。
  4. 　(C)高級アルコールが、炭素数８～22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールである請求項１～３のいずれか１項記載の外用剤。
  5. 　(C)高級アルコールが、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコールからなる群より選ばれるものである請求項１～３のいずれか１項記載の外用剤。
  6. 　(D)ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルが、式(１)
    　　　Ｒ－Ｘ－Ｏ－(ＡＯ)n－Ｈ　　(１)
    〔式中、Ｒは炭素数１～22のアルキル基又は炭素数２～22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２～50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
    で表されるものである請求項１～５のいずれか１項記載の外用剤。
  7. 　式(１)におけるｎが２～５である請求項６記載の外用剤。
  8. 　(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項１～７のいずれか１項記載の外用剤。
  9. 　(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アンフェナク又はその塩である請求項１～７のいずれか１項記載の外用剤。
  10. 　剤形が、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤又はエアゾール剤である請求項１～９のいずれか１項記載の外用剤。
PCT/JP2010/001760 2009-03-11 2010-03-11 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤 WO2010103843A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010800109095A CN102341123A (zh) 2009-03-11 2010-03-11 含有镇痛-抗炎症剂的外用剂
JP2011503726A JPWO2010103843A1 (ja) 2009-03-11 2010-03-11 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US13/256,024 US20120004305A1 (en) 2009-03-11 2010-03-11 External preparation containing analgesic/anti-inflammatory agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-057972 2009-03-11
JP2009057972 2009-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010103843A1 true WO2010103843A1 (ja) 2010-09-16

Family

ID=42728140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/001760 WO2010103843A1 (ja) 2009-03-11 2010-03-11 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120004305A1 (ja)
JP (1) JPWO2010103843A1 (ja)
KR (1) KR20110127687A (ja)
CN (1) CN102341123A (ja)
WO (1) WO2010103843A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012066537A3 (en) * 2010-11-15 2012-10-04 Neuroderm Ltd Compositions for transdermal delivery of active agents

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
KR20170063700A (ko) * 2014-10-07 2017-06-08 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 S-플루르비프로펜을 함유하는 외용제 조성물
TWI800597B (zh) 2018-01-30 2023-05-01 日商日東電工股份有限公司 經皮吸收型製劑
KR20230051117A (ko) * 2020-01-10 2023-04-17 브리오리 바이오테크 인코포레이티드 로페콕시브를 함유하는 국소 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61126020A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Sekisui Chem Co Ltd 外用貼付剤
JPS62181226A (ja) * 1986-02-05 1987-08-08 Ikeda Mohandou:Kk 消炎鎮痛外用剤
JPH07316075A (ja) * 1994-05-26 1995-12-05 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
JP2003306430A (ja) * 2002-04-16 2003-10-28 Lion Corp 皮膚外用剤組成物
JP2008093686A (ja) * 2006-10-11 2008-04-24 Kasatani:Kk マグネシウム合金成形用金型、その製造方法、及びマグネシウム合金の成形方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950002879B1 (ko) * 1989-07-28 1995-03-28 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 거품상 에어로솔제제
JP3086290B2 (ja) * 1991-07-26 2000-09-11 エスエス製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム貼付剤
GB2273044B (en) * 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
JP4275751B2 (ja) * 1996-12-27 2009-06-10 久光製薬株式会社 外用組成物
JP2001026553A (ja) * 1999-07-09 2001-01-30 Lion Corp 外用剤組成物
JP2001026535A (ja) * 1999-07-09 2001-01-30 Lion Corp 貼付剤の製造方法
JP4214343B2 (ja) * 1999-10-22 2009-01-28 ライオン株式会社 パップ剤及び冷却シート剤
AU2003211297B2 (en) * 2002-02-19 2007-12-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous absorption type plaster
IL152486A0 (en) * 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61126020A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Sekisui Chem Co Ltd 外用貼付剤
JPS62181226A (ja) * 1986-02-05 1987-08-08 Ikeda Mohandou:Kk 消炎鎮痛外用剤
JPH07316075A (ja) * 1994-05-26 1995-12-05 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
JP2003306430A (ja) * 2002-04-16 2003-10-28 Lion Corp 皮膚外用剤組成物
JP2008093686A (ja) * 2006-10-11 2008-04-24 Kasatani:Kk マグネシウム合金成形用金型、その製造方法、及びマグネシウム合金の成形方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMFENAC., THE MERCK INDEX, 2001, pages 70 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012066537A3 (en) * 2010-11-15 2012-10-04 Neuroderm Ltd Compositions for transdermal delivery of active agents
US9415108B2 (en) 2010-11-15 2016-08-16 Neuroderm, Ltd. Compositions for transdermal delivery of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN102341123A (zh) 2012-02-01
KR20110127687A (ko) 2011-11-25
JPWO2010103843A1 (ja) 2012-09-13
US20120004305A1 (en) 2012-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010103845A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
WO2010103844A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JPWO2009031318A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
WO2010103843A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP5285279B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP2010059058A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2009280509A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2010006771A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
AU2015329319B2 (en) External preparation composition containing S-flurbiprofen
US20100239639A1 (en) Medicated patch
JP2010053095A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US9254325B2 (en) Percutaneously absorbed preparation
JP4283507B2 (ja) 経皮投与用貼付剤
JPWO2016208729A1 (ja) ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
JP2010037262A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP6695571B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP2008143866A (ja) 粘着剤及び貼付剤
JP2008013494A (ja) 経皮吸収貼付剤
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
AU2012349913B2 (en) Patch containing non-steroidal anti-inflammatory drug
JP2008239497A (ja) 消炎鎮痛貼付剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080010909.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10750599

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011503726

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117021217

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13256024

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10750599

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1