WO2022102575A1 - アセナピンの分解を抑制する方法 - Google Patents

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WO2022102575A1
WO2022102575A1 PCT/JP2021/041002 JP2021041002W WO2022102575A1 WO 2022102575 A1 WO2022102575 A1 WO 2022102575A1 JP 2021041002 W JP2021041002 W JP 2021041002W WO 2022102575 A1 WO2022102575 A1 WO 2022102575A1
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sensitive adhesive
mass
acid
adhesive layer
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祐香 ▲高▼木
奈緒 岩本
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久光製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for suppressing the decomposition of asenapine. More specifically, it relates to a method for suppressing the decomposition of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patch.
  • Asenapine is a compound known as a therapeutic agent for central nervous system diseases, especially schizophrenia.
  • sublingual tablets of asenapine maleate (trade name: Cycrest (registered trademark) sublingual tablets) are distributed as drugs containing asenapine.
  • Sublingual administration is generally known as a route of administration that is less susceptible to the first pass effect. Therefore, even a compound having relatively low metabolic stability is expected to exert a sufficient pharmacological effect by sublingual administration.
  • Patent Document 1 discloses a patch that contains a small molecule amine in the pressure-sensitive adhesive layer and suppresses a decrease in the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer even when the pressure-sensitive adhesive layer absorbs moisture.
  • An object of the present invention is to provide a method for suppressing the decomposition of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patch.
  • the present invention is a method for suppressing the decomposition of acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patch having a pressure-sensitive adhesive layer on a support, wherein the pressure-sensitive adhesive layer is a pressure-sensitive group and acenapine or a method thereof. It contains a pharmaceutically acceptable salt, and at least one amine selected from the group consisting of monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, isopropanolamine, triethanolamine and meglumine in the pressure-sensitive adhesive layer. By containing the compound, the decomposition of acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suppressed.
  • One embodiment of the present invention is a method for suppressing the decomposition of acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patch having a pressure-sensitive adhesive layer on a support, wherein the pressure-sensitive adhesive layer is a pressure-sensitive group and acenapine. Or at least one selected from the group consisting of monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, isopropanolamine, triethanolamine and meglumine in the pressure-sensitive adhesive layer containing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amine compound of By containing the amine compound of, the decomposition of acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suppressed.
  • the support may be any material that can maintain the shape of the adhesive, especially the adhesive layer.
  • the material of the support include polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene-vinyl chloride copolymer, polyamide such as polyvinyl chloride and nylon, and synthetic resin such as polyester, cellulose derivative and polyurethane.
  • the properties of the support are, for example, a film, a sheet, a sheet-like porous body, a sheet-like foam, a woven fabric, a knitted fabric, a cloth such as a non-woven fabric, and a laminate thereof.
  • the thickness of the support is not particularly limited, but is usually preferably about 2 ⁇ m to 3000 ⁇ m.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is at least one selected from the group consisting of a pressure-sensitive base, acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, isopropanolamine, triethanolamine and meglumin. It is formed from a pressure-sensitive adhesive composition obtained by mixing the amine compound of No. 1 and an optional component described later.
  • the mass per unit area of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited and can be 30 g / m 2-400 g / m 2 , 40 g / m 2-300 g / m 2 , 50 g / m 2-200 g / m 2 .
  • it may be 70 g / m 2 to 120 g / m 2 . If the mass of the pressure-sensitive adhesive layer per unit area exceeds 400 g / m 2 , the adhesive tends to fall off when the clothes are attached or detached.
  • Asenapine is also called (3aRS, 12bRS) -5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole. It is a compound and is represented by the following formula (1).
  • a pharmaceutically acceptable salt of asenapine means an acid addition salt of asenapine that can be used as a medicine.
  • the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartrate acid, citric acid, ascorbic acid, salicylic acid, and benzoic acid.
  • acenapine maleate is commercially available as a therapeutic agent for schizophrenia.
  • Asenapine includes a plurality of optical isomers, and may be any optical isomer or a mixture of optical isomers such as racemic.
  • the acid added to asenapine is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable acid.
  • the acid addition salt of asenapine may be anhydrous or hydrated.
  • the content of acenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be 1% by mass to 30% by mass, 5% by mass to 25% by mass, 7% by mass or more, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be 22% by mass or 10% by mass to 20% by mass.
  • the adhesive base is a component that imparts adhesiveness to the adhesive layer, and examples thereof include rubber-based adhesive bases, acrylic-based adhesive bases, and silicone-based adhesive bases.
  • the pressure-sensitive adhesive base is preferably one or more selected from the group consisting of a rubber-based pressure-sensitive adhesive base, an acrylic-based pressure-sensitive adhesive base, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive base.
  • the adhesive base preferably does not contain water (non-aqueous adhesive base).
  • the pressure-sensitive adhesive base may be any of a rubber-based pressure-sensitive adhesive base, an acrylic-based pressure-sensitive adhesive base, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive base, and may be a combination thereof.
  • the total content of the pressure-sensitive adhesive base can be 10% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 60% by mass, and 20% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be% to 40% by mass.
  • the rubber-based adhesive base examples include natural rubber, polyisobutylene, alkyl vinyl ether (co) polymer, polyisoprene, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, and styrene-isoprene-styrene block.
  • Polymers (SIS) and the like can be mentioned.
  • the rubber-based adhesive base one of these may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the rubber-based adhesive base according to the present embodiment is selected from styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene from the viewpoint that the adhesive layer tends to exhibit more sufficient adhesive force. It is preferable that the amount is at least one selected from the group.
  • the rubber-based adhesive base examples include Quintac (registered trademark) 3570C (trademark, manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.), SIS5002 (trademark, manufactured by JSR Corporation), Oppanol (registered trademark) N50, N80, N100, N150, B11, B12, B50, B80, B100, B120, B150, B220 (trade name, manufactured by BASF), JSR Butyl 065, 268, 365 (trade name, manufactured by JSR Corporation), SIBSTAR (registered trademark) T102 (registered trademark) Product name, manufactured by Kaneka Co., Ltd.) and the like.
  • the content of the rubber-based pressure-sensitive adhesive base can be 10% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 60% by mass, 20 based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be mass% to 40% by mass.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive base is a component that imparts adhesiveness to the pressure-sensitive adhesive layer, and is, for example, a (co) polymer of one or more (meth) acrylic acid alkyl esters.
  • the (meth) acrylic acid alkyl ester include butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, and ( Meta) decyl acrylate and the like.
  • (meth) acrylic acid means either one or both of acrylic acid and methacrylic acid, and similar expressions are similarly defined.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive base may be a copolymer formed from a (meth) acrylic acid alkyl ester (main monomer) and a comonomer.
  • main monomer examples include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, and octyl (meth) acrylate.
  • Examples thereof include 2-ethylhexyl (meth) acrylate, and one of these may be used alone or in combination of two or more.
  • the comonomer may be a component that can be copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester.
  • examples of the comonomer include (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester, ethylene, propylene, styrene, vinyl acetate, N-vinylpyrrolidone, (meth) acrylic acid, and (meth) acrylic acid amide.
  • the comonomer may be one type alone or a combination of two or more types.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive base examples include acrylic acid / acrylic acid octyl ester copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl / vinylpyrrolidone copolymer solution, acrylic acid ester / vinyl acetate copolymer, and acrylic acid 2-ethylhexyl / methacrylic acid.
  • acrylic acid / acrylic acid octyl ester copolymer acrylic acid 2-ethylhexyl / vinylpyrrolidone copolymer solution
  • acrylic acid ester / vinyl acetate copolymer acrylic acid 2-ethylhexyl / methacrylic acid.
  • examples thereof include a 2-ethylhexyl acid / dodecyl methacrylate copolymer, a methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion, and an acrylic polymer contained in an acrylic resin alkanolamine solution.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include DURO-TAK (registered trademark) 387-2510, DURO-TAK (registered trademark) 87-2510, DURO-TAK (registered trademark) 387-2287, and DURO-.
  • TAK (registered trademark) 87-2287, DURO-TAK (registered trademark) 87-4287, DURO-TAK (registered trademark) 387-2516, DURO-TAK (registered trademark) 87-2516, DURO-TAK (registered trademark) 87 DURO-2074, DURO-TAK® 87-900A, DURO-TAK® 87-901A, DURO-TAK® 87-9301, DURO-TAK® 87-4098, etc.
  • TAK series (manufactured by Henkel); GELVA series (manufactured by Henkel) such as GELVA (registered trademark) GMS 788, GELVA (registered trademark) GMS 3083, GELVA (registered trademark) GMS 3253; MAS811 (trade name), MAS683 (product) MAS series (manufactured by Cosmedy Pharmaceutical Co., Ltd.); Eudragit (registered trademark) series (manufactured by Ebonic), Nicazole (registered trademark) series (manufactured by Nippon Carbide Industry Co., Ltd.), Ultrasol (registered trademark) series (registered trademark) Aika Kogyo Co., Ltd.).
  • the content of the acrylic pressure-sensitive adhesive base can be 10% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 60% by mass, 20 based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be mass% to 40% by mass.
  • the silicone-based adhesive base is a compound having an organopolysiloxane skeleton.
  • the silicone-based adhesive base include dimethylpolysiloxane, polymethylvinylsiloxane, and polymethylphenylsiloxane.
  • Specific examples of the silicone-based adhesive base include MD series (manufactured by DuPont Toray Specialty Materials Co., Ltd.) such as MD7-4502 Silicone Adaptive, MD7-4602 Silicone Adaptive, etc .; Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7.
  • BIO-PSA 7-4302 Silicone Adhesive Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4302 Silicone Adhesive, Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4201 Silicone Adhesive, Liveo (registered trademark) BIO-PSAive (registered trademark) BIO-PSA7 Trademark) BIO-PSA 7-4101 Silicone Assistant, Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4102 Silicone Assistant, Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4601 Silicone Adobe-2PS6 (registered trademark) Silicone Adhesive, Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4501 Silicone Adhesive, Liveo (registered trademark) BIO-PSA 7-4502 Silicone Assistant, Liveo (registered trademark) BIO-PSAive (registered trademark) BIO-PSA7-401 BIO-PSA series such as BIO-PSA 7-4402 Silicone Adaptive (manufactured by DuPont Toray Specialty
  • the content of the silicone-based pressure-sensitive adhesive base can be 10% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 90% by mass, 20% by mass to 60% by mass, 20 based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be mass% to 40% by mass.
  • the patch By containing at least one amine compound selected from the group consisting of monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, isopropanolamine, triethanolamine and meglumine in the pressure-sensitive adhesive layer, the patch is manufactured and / or The production of N-oxides and tetradehydros of acenapine during storage is suppressed.
  • the amine compound is preferably at least one selected from the group consisting of diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine and meglumine, and at least one selected from the group consisting of diethanolamine, diisopropanolamine and triethanolamine. Is more preferable.
  • the content of the amine compound can be 0.01% by mass to 1% by mass, 0.05% by mass to 1% by mass, and 0.05% by mass to 0% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be 5% by mass or 0.1% by mass to 0.5% by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may optionally further contain other additives.
  • Other additives include, for example, tackifier resins, plasticizers, absorption promoters, solubilizers, other auxiliary stabilizers, fillers, fragrances and the like.
  • Adhesive-imparting resin is a component that adjusts the adhesiveness of the adhesive layer.
  • the tackifier resin include alicyclic saturated hydrocarbon resins; rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaerythritol ester, rosin derivatives such as maleated rosin; terpene-based.
  • Adhesive-imparting resin; Petroleum-based adhesive-imparting resin and the like can be mentioned.
  • the tackifier resin one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a pressure-sensitive adhesive resin
  • the content of the pressure-sensitive adhesive resin can be 20% by mass to 80% by mass and 30% by mass to 70% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It may be.
  • plasticizers for example, paraffin oil (liquid paraffin, etc.), squalane, squalane, vegetable oils (olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, lacquer oil, spearmint oil, eucalyptus oil, jojoba oil, citrus oil, sunflower oil, etc. Examples include (orange oil, etc.), oils and fats (dibutylphthalate, dioctylphthalate, etc.), and liquid rubber (liquid polybutene, liquid isoprene rubber, etc.).
  • Preferred plasticizers are liquid paraffin or liquid polybutene.
  • the content of the plasticizer is, for example, 3% by mass to 50% by mass, 5% by mass to 30% by mass, or 7% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It is about 20% by mass.
  • the absorption promoter may be any compound conventionally known to have a transdermal absorption promoting action.
  • the absorption promoter include organic acids and salts thereof (for example, aliphatic carboxylic acids having 6 to 20 carbon atoms (hereinafter, also referred to as “fatty acids”) and salts thereof, silica skin acid and salts thereof), and organic substances.
  • fatty acids aliphatic carboxylic acids having 6 to 20 carbon atoms
  • fatty acids for example, aliphatic carboxylic acids having 6 to 20 carbon atoms (hereinafter, also referred to as “fatty acids”) and salts thereof, silica skin acid and salts thereof), and organic substances.
  • acid esters eg, fatty acid esters, silicic acid esters
  • organic acid amides eg, fatty acid amides
  • fatty alcohols polyhydric alcohols
  • ethers eg, fatty ethers, polyoxyethylene alkyl ethers
  • absorption enhancers may have unsaturated bonds and may have a cyclic, linear or branched chemical structure.
  • the absorption accelerator may be a monoterpene compound, a sesquiterpene compound, and a vegetable oil (for example, olive oil). These absorption promoters may be used alone or in combination of two or more.
  • organic acids examples include aliphatic (mono, di or tri) carboxylic acids (eg acetic acid, propionic acid, citric acid (including anhydrous citric acid), isobutyric acid, caproic acid, capric acid, fatty acids, lactic acid and maleic acid.
  • carboxylic acids eg acetic acid, propionic acid, citric acid (including anhydrous citric acid), isobutyric acid, caproic acid, capric acid, fatty acids, lactic acid and maleic acid.
  • Dehydrocoric acid etc.
  • These organic acids may be alkali metal salts such as sodium salts.
  • aliphatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids or salts thereof are preferable, and acetic acid, sodium acetate or citric acid are particularly preferable.
  • fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linolenic acid, and linolenic acid.
  • Examples of the organic acid ester include ethyl acetate, propyl acetate, cetyl lactate, lauryl lactate, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, methyl cinnamate, and fatty acid ester.
  • Examples of the fatty acid ester include methyl laurate, hexyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, and cetyl palmitate.
  • the fatty acid ester may be glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Specific examples of fatty acid esters include glycerin monocaprylate, glycerin monocaplate, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, propylene glycol monolaurate, and polyethylene glycol.
  • Monolaurate, Polyethylene Glycer Monostearate, Span40, Span60, Span80, Span120 (trade name, manufactured by Crowder Japan Co., Ltd.), Tween20, Tween21, Tween40, Tween60, Tween80, NIKKOL HCO-60 (trade name, Nikko Chemicals Co., Ltd.) Made).
  • organic acid amide examples include fatty acid amide (for example, lauric acid diethanolamide), hexahydro-1-dodecyl-2H-azepine-2-one (also referred to as Azone), a derivative thereof, and pyrothiodecane.
  • fatty acid amide for example, lauric acid diethanolamide
  • hexahydro-1-dodecyl-2H-azepine-2-one also referred to as Azone
  • pyrothiodecane examples include pyrothiodecane.
  • Fatty alcohol means an aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms.
  • fatty alcohols include lauryl alcohols, myristyl alcohols, oleyl alcohols, isostearyl alcohols, and cetyl alcohols.
  • polyhydric alcohol include propylene glycol.
  • the fatty ether means an ether having an aliphatic group having 6 to 20 carbon atoms (for example, an alkyl group or an alkenyl group).
  • Examples of the polyoxyethylene alkyl ether include polyoxyethylene lauryl ether.
  • Examples of the monoterpene compound include geraniol, thymol, terpineol, l-menthol, borneol, d-limonene, isobornol, nerol, and dl-camfur. Mentha oil may be used as the monoterpene compound.
  • Absorption enhancers include fatty acids (especially oleic acid), isopropyl palmitate, oleyl alcohol, lauryl alcohol, isostearyl alcohol, lauric acid diethanolamide, glycerin monocaprylate, glycerin monocaplate, glycerin monoolee, sorbitan monolaur. More preferred are rates, propylene glycol monolaurates, polyoxyethylene lauryl ethers or pyrothiodecanes.
  • the content of the absorption-promoting agent can be 2% by mass to 40% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the solubilizer is a component that facilitates the dissolution of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pressure-sensitive adhesive composition.
  • examples of the solubilizer include fatty acids (eg, capric acid, oleic acid, linoleic acid), fatty acid alkyl esters (eg, isopropyl myristate, isopropyl palmitate), fatty acid polyhydric alcohol esters (eg, propylene glycol monolaurate, monolaurin).
  • Glycerin acid glycerin monooleate, sorbitan monolaurate
  • fatty acid amides eg, diethanolamide lauric acid
  • aliphatic alcohols eg, octyldodecanol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol
  • polyhydric alcohols eg, propylene glycol.
  • pyrrolidone derivatives eg, N-methyl-2-pyrrolidone
  • organic acids or salts thereof eg, acetic acid, lactic acid, sodium acetate, sodium lactate
  • the content of the dissolving agent can be 2% by mass to 40% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the other auxiliary stabilizer may be any as long as it can suppress the generation of free radicals generated by the action of light rays such as ultraviolet rays, heat or active chemical species, and the progress of the chain reaction thereof.
  • a stabilizer By optionally containing a stabilizer, the stability of asenapine during the production of the patch can be further improved.
  • the stabilizer include tocopherol and its ester derivative, ascorbic acid and its ester derivative, 2,6-dibutylhydroxytoluene (BHT), 2,6-dibutylhydroxyanisole (BHA), 2-mercaptobenzimidazole and the like. Can be mentioned.
  • the stabilizer may be used alone or in combination of two or more.
  • the stabilizer dibutylhydroxytoluene is preferable because asenapine is more stabilized.
  • the content of the stabilizer can be 0.05% by mass to 3% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, and is 0.05% by mass. It may be ⁇ 1% by mass, 0.05% by mass to 0.25% by mass, or 0.1% by mass to 0.25% by mass.
  • the content of the stabilizer is 0.05% by mass to 3% by mass, the stability of each component in the patch tends to be excellent.
  • the filler examples include metal compounds (aluminum oxide, aluminum hydroxide, zinc oxide, titanium oxide, calcium carbonate, etc.), ceramics (talc, clay, kaolin, silica, hydroxyapatite, synthetic aluminum silicate, and aluminic acid metasilicate). Examples thereof include short fibers of powders of organic compounds (cellulose powder, stearate, etc.) or resins containing them.
  • the content of the filler can be 0.1% by mass to 20% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the patch may further be provided with a release liner.
  • the release liner is laminated on the surface opposite to the support with respect to the pressure-sensitive adhesive layer. If a release liner is provided, there is a tendency that it is possible to reduce the adhesion of dust and the like to the adhesive layer during storage.
  • the surface of the release liner in contact with the pressure-sensitive adhesive layer is preferably mold-released with silicone, fluorinated polyolefin, or the like.
  • the material of the peeling liner is not particularly limited, and a liner generally known to those skilled in the art can be used.
  • the release liner include polyesters such as polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; and films such as polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, nylon and aluminum.
  • the release liner may be a laminated film of high-quality paper and polyolefin.
  • a film made of polypropylene or polyethylene terephthalate is preferable.
  • the patch can be produced by, for example, the following method, but the patch is not limited to this, and a known method can be used.
  • each component constituting the pressure-sensitive adhesive layer is mixed at a predetermined ratio to obtain a uniform solution (adhesive composition).
  • the pressure-sensitive adhesive composition is spread on a peelable film (peeling liner) to a predetermined thickness to form a pressure-sensitive adhesive layer.
  • the support is pressure-bonded to the pressure-sensitive adhesive layer so that the pressure-sensitive adhesive layer is sandwiched between the release liner and the support.
  • the patch can be obtained by cutting into a desired shape and size. In this case, the release liner is removed when the patch is applied.
  • the shape and dimensions of the patch may be, for example, a rectangle having a short side of 3 to 14 cm and a long side of 7 to 20 cm, or a circle having a diameter of 1 to 10 cm.
  • Test Example 1 Stability evaluation of a patch containing various amine compounds Preparation of a patch According to Tables 1 to 3 below, each component was mixed to obtain a pressure-sensitive adhesive composition.
  • the obtained pressure-sensitive adhesive composition was spread on a release liner (a film made of polyethylene terephthalate subjected to a mold release treatment) so that the mass per unit area was 100 g / m 2 , and the solvent was dried and removed.
  • a pressure-sensitive adhesive layer was formed.
  • a support layer polyethylene terephthalate film
  • the amount of asenapine N-oxides and tetradehydros generated is quantified by HPLC immediately after the patch manufactured by the above manufacturing method and after being stored in the packaging bag at 60 ° C for 1 month. bottom.
  • the content of N-oxide and tetradehydro was calculated from the value of the area under the curve of the peak corresponding to N-oxide and tetradehydro, with the theoretical amount of asenapine as 100.
  • the relative retention time (RRT) of the N-oxide form for asenapine was 0.24, and the RRT of the tetradehydro form for asenapine was 1.10.
  • Test Example 2 Stability evaluation of a patch containing an amine compound According to Tables 4 to 5 below, each component was mixed to obtain a pressure-sensitive adhesive composition. A patch was obtained in the same manner as in Test Example 1. In the same manner as in Test Example 1, the amount of asenapine N-oxides and tetradehydros generated in the patch immediately after production and in the patch after being stored in a packaging bag at 60 ° C. for 1 month is quantified by HPLC. bottom.

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Abstract

貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法を開示する。上記貼付剤は支持体上に粘着剤層を備え、上記粘着剤層は粘着基剤及びアセナピン又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤であり、上記方法は、上記粘着剤層中に、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物を含有させる。

Description

アセナピンの分解を抑制する方法
　本発明は、アセナピンの分解を抑制する方法に関する。より詳細には、貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法に関する。
　アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療薬として知られる化合物である。日本では、アセナピンを含有する医薬品として、アセナピンマレイン酸塩の舌下錠（商品名：シクレスト（登録商標）舌下錠）が流通している。舌下投与は一般的に、初回通過効果を受けにくい投与経路として知られている。そのため、代謝安定性が比較的低い化合物であっても、舌下投与することにより、十分な薬理効果を発揮することが期待される。近年では、新たな製剤として、アセナピン含有貼付剤の開発が検討されている。例えば、特許文献１には、粘着剤層に低分子アミンを含有し、粘着剤層が吸湿した場合においても粘着剤層の粘着力の低下が抑制された貼付剤が開示されている。
国際公開第２０１７／０１８３２２号
　貼付剤の製造時及び／又は保管時において、アセナピンが分解され、アセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体が生成し得ることを本発明者らは見出した。本発明の目的は、貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、粘着剤層に所定のアミン化合物を配合することで、アセナピンの分解を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法であり、上記粘着剤層は粘着基剤及びアセナピン又はその薬学的に許容される塩を含有しており、上記粘着剤層中に、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物を含有させることにより、アセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する。
　本発明の方法によれば、安定性に優れたアセナピン又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤を提供することができる。
　以下に、本発明の実施形態を示して、本発明を詳細に説明する。
　本発明の一実施形態は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法であり、上記粘着剤層は粘着基剤及びアセナピン又はその薬学的に許容される塩を含有しており、上記粘着剤層中に、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物を含有させることにより、アセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する。
　支持体は、貼付剤、特に粘着剤層の形状を維持し得るものであればよい。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタンなどの合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、例えば、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布等の布、及びこれらの積層体などである。支持体の厚さは、特に制限されないが、通常、２μｍ～３０００μｍ程度であることが好ましい。
　粘着剤層は、粘着基剤と、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物と、後述する任意成分と、を混和して得られる粘着剤組成物から形成される。粘着剤層の単位面積当たりの質量は、特に制限されず、３０ｇ／ｍ２～４００ｇ／ｍ２とすることができ、４０ｇ／ｍ２～３００ｇ／ｍ２、５０ｇ／ｍ２～２００ｇ／ｍ２又は７０ｇ／ｍ２～１２０ｇ／ｍ２であってもよい。粘着剤層の単位面積当たりの質量が４００ｇ／ｍ２を超えると、被服の着脱時等に貼付剤が脱落しやすくなる。
　アセナピンは、（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロールとも呼ばれる化合物であり、以下の式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　アセナピンの薬学的に許容可能な塩は、アセナピンの酸付加塩のうち、医薬として利用可能なものを意味する。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸等が挙げられる。例えば、アセナピンマレイン酸塩は、統合失調症の治療薬として市販されている。
　アセナピンは、複数の光学異性体を包含しており、いずれの光学異性体であってもよく、ラセミ体等の光学異性体の混合物であってもよい。アセナピンに付加される酸としては、薬学的に許容可能な酸であれば、特に制限されない。アセナピンの酸付加塩は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。
　アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１質量％～３０質量％とすることができ、５質量％～２５質量％、７質量％～２２質量％又は１０質量％～２０質量％であってもよい。
　粘着基剤は、粘着剤層に粘着性を付与する成分であり、例えば、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤等が挙げられる。粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される１種以上であることが好ましい。粘着基剤は、水を含まないこと（非水系粘着基剤）が好ましい。粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤のいずれであってもよく、これらの組合せであってもよい。粘着基剤の総含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０質量％～９０質量％とすることができ、２０質量％～９０質量％、２０質量％～６０質量％、２０質量％～４０質量％であってもよい。
　ゴム系粘着基剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等が挙げられる。ゴム系粘着基剤は、これらのうち１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、本実施形態に係るゴム系粘着基剤としては、粘着剤層のより十分な粘着力を発揮することができる傾向にあるという観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であることが好ましい。
　ゴム系粘着基剤の具体例としては、Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン株式会社製）、ＳＩＳ５００２（商品名、ＪＳＲ株式会社製）、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｎ５０、Ｎ８０、Ｎ１００、Ｎ１５０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０（商品名、ＢＡＳＦ社製）、ＪＳＲブチル０６５、２６８、３６５（商品名、ＪＳＲ株式会社製）、ＳＩＢＳＴＡＲ（登録商標）Ｔ１０２（商品名、カネカ株式会社製）等が挙げられる。
　ゴム系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０質量％～９０質量％とすることができ、２０質量％～９０質量％、２０質量％～６０質量％、２０質量％～４０質量％であってもよい。
　アクリル系粘着基剤は、粘着剤層に粘着性を付与する成分であり、例えば、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体である。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸デシルなどが挙げられる。なお、本明細書において、「（メタ）アクリル酸」との用語は、アクリル酸及びメタクリル酸のいずれか一方又は両方を意味し、類似の表現についても同様に定義される。
　アクリル系粘着基剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主モノマー）とコモノマーから形成される共重合体であってもよい。主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸へプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。コモノマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合できる成分であればよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アミドなどが挙げられる。コモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせたものであってもよい。
　アクリル系粘着基剤の具体例としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられる。このようなアクリル系粘着剤としては、具体例としては、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）３８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）　３８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）３８７－２５１６、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１６、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０７４、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９０１Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４０９８等のＤＵＲＯ－ＴＡＫシリーズ（Ｈｅｎｋｅｌ社製）；ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ　７８８、ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ　３０８３、ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ　３２５３等のＧＥＬＶＡシリーズ（Ｈｅｎｋｅｌ社製）；ＭＡＳ８１１（商品名）、ＭＡＳ６８３（商品名）等のＭＡＳシリーズ（コスメディ製薬株式会社製）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズ（エボニック社製）、ニカゾール（登録商標）シリーズ（日本カーバイド工業株式会社製）、ウルトラゾール（登録商標）シリーズ（アイカ工業株式会社製）が挙げられる。
　アクリル系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０質量％～９０質量％とすることができ、２０質量％～９０質量％、２０質量％～６０質量％、２０質量％～４０質量％であってもよい。
　シリコーン系粘着基剤は、オルガノポリシロキサン骨格を有する化合物である。シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサンが挙げられる。具体的なシリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＭＤ７－４５０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＭＤ７－４６０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ等のＭＤシリーズ（デュポン・東レ・スペシャリティ・マテリアル株式会社製）；Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４２０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４２０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４１０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４１０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４６０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４６０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４５０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４５０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４４０１　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ｌｉｖｅｏ（登録商標）　ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４４０２　Ｓｉｌｉｃｏｎｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ等のＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（デュポン・東レ・スペシャリティ・マテリアル株式会社製）、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　７－９８００Ａ、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　７－９８００Ｂ、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　７－９７００Ａ、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　７－９７００Ｂが挙げられる。
　シリコーン系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０質量％～９０質量％とすることができ、２０質量％～９０質量％、２０質量％～６０質量％、２０質量％～４０質量％であってもよい。
　粘着剤層中にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物を含有させることで、貼付剤の製造時及び／又は保管時のアセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の生成が抑制される。アミン化合物は、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。
　アミン化合物の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．０１質量％～１質量％とすることができ、０．０５質量％～１質量％、０．０５質量％～０．５質量％又は０．１質量％～０．５質量％であってもよい。
　粘着剤層は、任意に、その他の添加剤をさらに含有してもよい。その他の添加剤としては、例えば、粘着付与樹脂、可塑剤、吸収促進剤、溶解剤、他の補助的な安定化剤、充填剤、香料などが挙げられる。
　粘着付与樹脂は、粘着剤層の粘着性を調整する成分である。粘着付与樹脂としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられる。粘着付与樹脂は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。粘着剤層が粘着付与樹脂を含有する場合、粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、２０質量％～８０質量％とすることができ、３０質量％～７０質量％であってもよい。
　可塑剤として、例えば、パラフィンオイル（流動パラフィン等）、スクワラン、スクワレン、植物油類（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油、スペアミント油、ユーカリ油、ホホバ油、樟脳白油、ヒマワリ油、オレンジ油等）、油脂類（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、及び液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられる。好ましい可塑剤は、流動パラフィン又は液状ポリブテンである。粘着剤層が可塑剤を含有する場合、可塑剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、例えば、３質量％～５０質量％、５質量％～３０質量％、又は７質量％～２０質量％である。
　吸収促進剤は、従来、経皮吸収促進作用を有することが知られている化合物であればよい。吸収促進剤としては、例えば、有機酸及びその塩（例えば、炭素原子数６～２０の脂肪族カルボン酸（以下、「脂肪酸」ともいう。）及びその塩、ケイ皮酸及びその塩）、有機酸エステル（例えば、脂肪酸エステル、ケイ皮酸エステル）、有機酸アミド（例えば、脂肪酸アミド）、脂肪アルコール、多価アルコール、エーテル（例えば、脂肪エーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）などが挙げられる。これらの吸収促進剤は、不飽和結合を有していてもよく、環状、直鎖状又は分枝状の化学構造であってもよい。また、吸収促進剤は、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、及び植物油（例えば、オリーブ油）であってもよい。これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　かかる有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、脂肪酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、ケイ皮酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）が挙げられる。これらの有機酸は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。中でも、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸又はこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム又はクエン酸が特に好ましい。脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ－ル酸、リノレン酸が挙げられる。
　有機酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸メチル、脂肪酸エステルが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチルが挙げられる。脂肪酸エステルは、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもよい。脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ１２０（商品名、クローダジャパン株式会社製）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２１、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０（商品名、日光ケミカルズ株式会社製）が挙げられる。
　有機酸アミドとしては、例えば、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、ヘキサヒドロ－１－ドデシル－２Ｈ－アゼピン－２－オン（Ａｚｏｎｅともいう。）及びその誘導体、ピロチオデカンが挙げられる。
　脂肪アルコールとは、炭素原子数６～２０の脂肪族アルコールを意味する。脂肪アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコールが挙げられる。
　脂肪エーテルとは、炭素原子数６～２０の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基）を有するエーテルを意味する。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
　モノテルペン系化合物としては、例えば、ゲラニオール、チモール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオール、ｄ－リモネン、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフルが挙げられる。モノテルペン系化合物として、ハッカ油を使用してもよい。
　吸収促進剤としては、脂肪酸（特にオレイン酸）、パルミチン酸イソプロピル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル又はピロチオデカンがより好ましい。
　粘着剤層が吸収促進剤を含有する場合、吸収促進剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、２質量％～４０質量％とすることができる。
　溶解剤は、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を粘着剤組成物中に溶解させやすくする成分である。溶解剤としては、例えば、脂肪酸（例えば、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸）、脂肪酸アルキルエステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル）、脂肪酸多価アルコールエステル（例えば、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン）、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、脂肪族アルコール（例えば、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ピロリドン誘導体（例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、有機酸又はその塩（例えば、酢酸、乳酸、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム）、水酸化ナトリウムが挙げられる。粘着剤層が溶解剤を含有する場合、溶解剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、２質量％～４０質量％とすることができる。
　他の補助的な安定化剤は、紫外線等の光線、熱又は活性化学種の作用により発生するフリーラジカルの生成及びその連鎖反応の進行を抑制できるものであればよい。安定化剤を任意に含有することにより、貼付剤の製造時におけるアセナピンの安定性をより向上させることができる。安定化剤としては、例えば、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、２，６－ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２－メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。安定化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。安定化剤としては、アセナピンがより安定化される点から、ジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。粘着剤層が安定化剤を含有する場合、安定化剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．０５質量％～３質量％とすることができ、０．０５質量％～１質量％、０．０５質量％～０．２５質量％又は０．１質量％～０．２５質量％であってもよい。安定化剤の含有量が０．０５質量％～３質量％であると、貼付剤における各成分の安定性が優れる傾向がある。
　充填剤としては、例えば、金属化合物（酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム等）、セラミクス（タルク、クレー、カオリン、シリカ、ハイドロキシアパタイト、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）又は有機化合物（セルロース粉末、ステアリン酸塩等）の、粉末又はこれらを含む樹脂の短繊維が挙げられる。粘着剤層が充填剤を含有する場合、充填剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．１質量％～２０質量％とすることができる。
　貼付剤は、さらに剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、粘着剤層に対して、支持体と反対側の面に積層される。剥離ライナーを備えていると、保管時において、粘着剤層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。剥離ライナーの粘着剤層と接する面は、シリコーン又はフッ素化ポリオレフィン等により離型処理されていることが好ましい。
　剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られているライナーを用いることができる。剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン、アルミニウム等のフィルムが挙げられる。剥離ライナーは、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルムであってもよい。剥離ライナーの材質としては、ポリプロピレン又はポリエチレンテレフタレート製のフィルムが好ましい。
　貼付剤は、例えば、次の方法により製造することができるが、これに限定されず、公知の方法を使用することができる。まず、粘着剤層を構成する各成分を所定の割合で混合して均一な溶解物（粘着剤組成物）を得る。次に、剥離可能なフィルム（剥離ライナー）上に粘着剤組成物を所定の厚みで展延して粘着剤層を形成する。さらに、粘着剤層が剥離ライナーと支持体とに挟まれるように、粘着剤層に支持体を圧着する。最後に、所望の形状及び寸法に裁断することにより、貼付剤を得ることができる。この場合、剥離ライナーは、貼付剤の適用時に除去される。貼付剤の形状及び寸法は、例えば、短辺が３～１４ｃｍかつ長辺が７～２０ｃｍの矩形、又は直径が１～１０ｃｍの円形であってもよい。
試験例１：各種アミン化合物を含有する貼付剤の安定性評価
貼付剤の調製
　下記表１～表３に従って、各成分を混合し粘着剤組成物を得た。得られた粘着剤組成物を剥離ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に、単位面積当たりの質量が１００ｇ／ｍ２になるように展延し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された貼付剤を得た。
含量試験
　上記製造方法により製造した貼付剤の製造直後と、６０℃にて１か月間包装袋に保存した後の貼付剤について、アセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の発生量をＨＰＬＣにより定量した。
　より詳細には、貼付剤の粘着剤層を取り出し、テトラヒドロフラン（高速液体クロマトグラフィー用グレード）５ｍＬに浸漬して有機物を抽出し、これに希釈溶液（０．１％リン酸水溶液／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ））４５ｍＬを加えて全量を５０ｍＬとし、不溶物をろ過した後、以下の分析条件における高速液体クロマトグラフィー法により、アセナピン、そのＮ－オキシド体及びそのテトラデヒドロ体のピークが分離したクロマトグラムを得た。Ｎ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の含有量は、アセナピンの理論量を１００として、Ｎ－オキシド体及びテトラデヒドロ体に対応するピークの曲線下面積の値から算出した。なお、Ｎ－オキシド体のアセナピンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）は０．２４であり、テトラデヒドロ体のアセナピンに対するＲＲＴは１．１０であった。
＜分析条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８　ＭＧＩＩ　５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ×１５０ｍｍ）
移動相：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）＝７０／３０
測定波長：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：１５μＬ
カラム温度：５０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン又はメグルミンを含有する貼付剤では、アセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の発生を十分に抑制されていることが確認された。また、トリエタノールアミン及びＢＨＴを含有する貼付剤は、更に分解物の発生が抑制されていることが確認された。
試験例２：アミン化合物を含有する貼付剤の安定性評価
　下記表４～表５に従って、各成分を混合し粘着剤組成物を得た。試験例１と同様にして、貼付剤を得た。試験例１と同様にして、製造直後の貼付剤及び６０℃にて１か月間包装袋に保存した後の貼付剤中の、アセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の発生量をＨＰＬＣにより定量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　トリエタノールアミンを含有する貼付剤では、アセナピンのＮ－オキシド体及びテトラデヒドロ体の発生を十分に抑制されていることが確認された。

Claims (4)

  1. 　貼付剤中のアセナピン又はその薬学的に許容される塩の分解を抑制する方法であって、
    　前記貼付剤は支持体上に粘着剤層を備え、前記粘着剤層は粘着基剤及びアセナピン又はその薬学的に許容される塩を含有する、貼付剤であり、
    　前記粘着剤層中に、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種のアミン化合物を含有させる、方法。
  2. 　前記粘着基剤がゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
  3. 　アミン化合物の含有量が粘着剤層の総質量を基準として０．０１質量％～１質量％である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記粘着剤層中に、ジブチルヒドロキシトルエンをさらに含有させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
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