TWI825512B - 抑制阿申那平(asenapine)之分解之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種抑制貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法。上述貼附劑於支持體上具備黏著劑層，上述黏著劑層含有黏著基劑及阿申那平或其藥學上所容許之鹽。上述方法中，上述黏著劑層中含有選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物。

Description

抑制阿申那平(ASENAPINE)之分解之方法
本發明係關於一種抑制阿申那平之分解之方法。更詳細而言係關於一種抑制貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法。
阿申那平係一種已知之中樞神經系統疾病、尤其是精神分裂症之治療用藥之化合物。在日本國內，阿申那平馬來酸鹽之舌下錠(商品名：Sycrest(註冊商標)舌下錠)作為含有阿申那平之醫藥品而流通。已知舌下投予通常作為不易產生首渡效應之投予路徑。因此，即便為代謝穩定性相對較低之化合物，亦有望藉由舌下投予而發揮出充分之藥理效果。近年來，正在研究開發含有阿申那平之貼附劑作為新型製劑。例如，專利文獻1中揭示有一種於黏著劑層中含有低分子胺之貼附劑，即使於黏著劑層吸濕時，黏著劑層之黏著力降低亦受到抑制。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2017/018322號
[發明所欲解決之問題]
本發明者等人發現，於製造及/或保存貼附劑時，阿申那平分解，有可能生成阿申那平之N-氧化物及四脫氫物。本發明之目的在於提供一種抑制貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人進行認真研究，結果發現，藉由在黏著劑層中調配特定之胺化合物，可抑制阿申那平之分解，從而完成了本發明。
即，本發明係一種抑制於支持體上具備黏著劑層之貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法，上述黏著劑層含有黏著基劑及阿申那平或其藥學上所容許之鹽，上述黏著劑層中含有選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物，藉此抑制阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解。 [發明之效果]
根據本發明之方法，可提供一種穩定性優異之含有阿申那平或其藥學上所容許之鹽之貼附劑。
以下，展示本發明之實施方式，詳細地說明本發明。
本發明之一實施方式為抑制於支持體上具備黏著劑層之貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法，上述黏著劑層含有黏著基劑及阿申那平或其藥學上所容許之鹽，上述黏著劑層中含有選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物，藉此抑制阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解。
支持體為可保持貼附劑、尤其是黏著劑層之形狀者即可。作為支持體之材質，例如可例舉聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龍等聚醯胺、聚酯、纖維素衍生物、聚胺酯等合成樹脂。支持體之性狀例如可為薄膜、薄片、片狀多孔體、片狀發泡體、織布、編織布、不織布等布、及該等之積層體等。支持體之厚度並無特別限制，通常較佳為2 μm～3000 μm左右。
黏著劑層由將黏著基劑、阿申那平或其藥學上可容許之鹽、選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物、及後述任意成分混合而獲得之黏著劑組合物形成。黏著劑層之每單位面積之質量並無特別限制，可設為30 g/m 2～400 g/m 2，亦可為40 g/m 2～300 g/m 2、50 g/m 2～200 g/m 2或70 g/m 2～120 g/m 2。若黏著劑層之每單位面積之質量超過400 g/m 2，則於固定、脫離被覆時等，貼附劑易脫落。
阿申那平係一種亦被稱為(3aRS,12bRS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯之化合物，其以下式(1)所表示。
[化1]
所謂阿申那平之藥學上可容許之鹽，係指阿申那平之酸加成鹽中可作為醫藥品而利用者。作為酸，例如可例舉：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、苯甲酸等。例如，阿申那平馬來酸鹽作為精神分裂症之治療用藥在市場上銷售。
阿申那平包含複數個光學異構物，可為任意之光學異構物，亦可為外消旋體等光學異構物之混合物。作為與阿申那平加成之酸，只要為藥學上可容許之酸，便無特別限制。阿申那平之酸加成鹽可為無水物，亦可為水合物。
以黏著劑層之總質量為基準，阿申那平或其藥學上可容許之鹽之含量可設為1質量%～30質量%，亦可為5質量%～25質量%、7質量%～22質量%或10質量%～20質量%。
黏著基劑係賦予黏著劑層黏著性之成分，例如可例舉橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、矽酮系黏著基劑等。黏著基劑較佳為選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑所組成之群中之1種以上之黏著基劑。黏著基劑較佳為不含水(非水系黏著基劑)。黏著基劑可為橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑中之任意者，亦可為該等之組合。以黏著劑層之總質量為基準，黏著基劑之總含量可設為10質量%～90質量%，亦可為20質量%～90質量%、20質量%～60質量%、20質量%～40質量%。
作為橡膠系黏著基劑，例如可例舉天然橡膠、聚異丁烯、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等。橡膠系黏著基劑可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上來使用。其中，作為本實施方式之橡膠系黏著基劑，從趨向於可發揮出黏著劑層之更充分之黏著力之觀點出發，較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯所組成之群中之至少1種以上。
作為橡膠系黏著基劑之具體例，可例舉Quintac(註冊商標)3570C(商品名、日本瑞翁股份有限公司製造)、SIS5002(商品名、JSR股份有限公司製造)、Oppanol(註冊商標)N50、N80、N100、N150、B11、B12、B50、B80、B100、B120、B150、B220(商品名、BASF公司製造)、JSR butyl 065、268、365(商品名、JSR股份有限公司製造)、SIBSTAR(註冊商標)T102(商品名、Kaneka股份有限公司製造)等。
以黏著劑層之總質量為基準，橡膠系黏著基劑之含量可設為10質量%～90質量%，亦可為20質量%～90質量%、20質量%～60質量%、20質量%～40質量%。
丙烯酸系黏著基劑係賦予黏著劑層黏著性之成分，例如為1種或2種以上之(甲基)丙烯酸烷基酯之(共)聚合物。作為(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可例舉：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。再者，本說明書中，術語「(甲基)丙烯酸」係指丙烯酸及甲基丙烯酸之任一者或兩者，對類似表達亦如此定義。
丙烯酸系黏著基劑可為由(甲基)丙烯酸烷基酯(主單體)與共聚單體所形成之共聚物。作為主單體，例如可例舉：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上來使用。共聚單體為可與(甲基)丙烯酸烷基酯共聚之成分即可。作為共聚單體，例如可例舉(甲基)丙烯酸羥烷基酯、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯啶酮、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯醯胺等。共聚單體可單獨使用1種，或組合2種以上來使用。
作為丙烯酸系黏著基劑之具體例，可例舉：丙烯酸・丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・乙烯基吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯・乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・甲基丙烯酸-2-乙基己酯・甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯・丙烯酸-2-乙基己酯共聚樹脂乳液、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有之丙烯酸系高分子等。作為此種丙烯酸系黏著劑之具體例，可例舉：DURO-TAK(註冊商標)387-2510、DURO-TAK(註冊商標)87-2510、DURO-TAK(註冊商標)387-2287、DURO-TAK(註冊商標)87-2287、DURO-TAK(註冊商標)87-4287、DURO-TAK(註冊商標)387-2516、DURO-TAK(註冊商標)87-2516、DURO-TAK(註冊商標)87-2074、DURO-TAK(註冊商標)87-900A、DURO-TAK(註冊商標)87-901A、DURO-TAK(註冊商標)87-9301、DURO-TAK(註冊商標)87-4098等DURO-TAK系列(Henkel公司製造)；GELVA(註冊商標)GMS 788、GELVA(註冊商標)GMS 3083、GELVA(註冊商標)GMS 3253等GELVA系列(Henkel公司製造)；MAS811(商品名)、MAS683(商品名)等MAS系列(Cosmedy Pharma股份有限公司製造)；Eudragit(註冊商標)系列(Evonik公司製造)、Nikasol(註冊商標)系列(日本電石工業股份有限公司製造)、ultrasole(註冊商標)系列(Aica Kogyo股份有限公司製造)。
以黏著劑層之總質量為基準，丙烯酸系黏著基劑之含量可設為10質量%～90質量%，亦可為20質量%～90質量%、20質量%～60質量%、20質量%～40質量%。
矽酮系黏著基劑為具有有機聚矽氧烷骨架之化合物。作為矽酮系黏著基劑，例如可例舉二甲基聚矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷。作為具體之矽酮系黏著基劑，例如可例舉：MD7-4502 矽酮黏合劑(silicone adhesive)、MD7-4602 矽酮黏合劑等MD系列(DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司製造)；Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4301 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4302 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4201 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4202 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4101 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4102 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4601 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4602 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4501 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4502 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4401 矽酮黏合劑、Liveo(註冊商標) BIO-PSA 7-4402 矽酮黏合劑等BIO-PSA系列(DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司製造)、Dow Corning(註冊商標)7-9800A、Dow Corning(註冊商標)7-9800B、Dow Corning(註冊商標)7-9700A、Dow Corning(註冊商標)7-9700B。
以黏著劑層之總質量為基準，矽酮系黏著基劑之含量可設為10質量%～90質量%，亦可為20質量%～90質量%、20質量%～60質量%、20質量%～40質量%。
藉由使黏著劑層中含有選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物，而抑制於製造及/或保存貼附劑時之阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之生成。胺化合物較佳為選自由二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種，更佳為選自由二乙醇胺、二異丙醇胺及三乙醇胺所組成之群中之至少1種。
以黏著劑層之總質量為基準，胺化合物之含量可設為0.01質量%～1質量%，亦可為0.05質量%～1質量%、0.05質量%～0.5質量%或0.1質量%～0.5質量%。
黏著劑層可進而含有其他任意之添加劑。作為其他添加劑，例如可例舉黏著賦予樹脂、塑化劑、吸收促進劑、溶解劑、其他輔助性穩定劑、填充劑、香料等。
黏著賦予樹脂係調整黏著劑層之黏著性之成分。作為黏著賦予樹脂，例如可例舉脂環族飽和烴樹脂；松香、松香之甘油酯、氫化松香、氫化松香之甘油酯、松香之季戊四醇酯、馬來松香等松香衍生物；萜烯系黏著賦予樹脂；石油系黏著賦予樹脂等。黏著賦予樹脂可單獨使用1種，亦可組合2種以上來使用。當黏著劑層含有黏著賦予樹脂時，以黏著劑層之總質量為基準，黏著賦予樹脂之含量可設為20質量%～80質量%，亦可為30質量%～70質量%。
作為塑化劑，例如可例舉石蠟油(液態石蠟等)、角鯊烷、角鯊烯、植物油類(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油、綠薄荷油、桉葉油、荷荷芭油、白樟油、葵花籽油、橙油等)、油脂類(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、及液狀橡膠(液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)。塑化劑較佳為液態石蠟或液狀聚丁烯。當黏著劑層含有塑化劑時，以黏著劑層之總質量為基準，塑化劑之含量例如為3質量%～50質量%、5質量%～30質量%、或7質量%～20質量%。
吸收促進劑只要為先前已知具有經皮吸收促進作用之化合物即可。作為吸收促進劑，例如可例舉：有機酸及其鹽(例如，碳原子數為6～20之脂肪族羧酸(以下，亦稱為「脂肪酸」)及其鹽、肉桂酸及其鹽)、有機酸酯(例如，脂肪酸酯、肉桂酸酯)、有機酸醯胺(例如，脂肪酸醯胺)、脂肪醇、多元醇、醚(例如，脂肪醚、聚氧乙烯烷基醚)等。該等吸收促進劑可具有不飽和鍵，亦可為環狀、直鏈狀或分枝狀化學結構。又，吸收促進劑可為單萜系化合物、倍半萜系化合物、及植物油(例如，橄欖油)。該等吸收促進劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上來使用。
作為相關有機酸，可例舉：脂肪族(單、二或三)羧酸(例如，乙酸、丙酸、檸檬酸(包含檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、脂肪酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如，苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙醯水楊酸等)、肉桂酸、烷烴磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、烷磺酸衍生物(例如，聚氧乙烯烷基醚磺酸、N-2-羥乙基哌𠯤-N'-2-乙磺酸)、膽酸衍生物(例如，脫氫膽酸等)。該等有機酸可為鈉鹽等鹼金屬鹽。其中，較佳為脂肪族羧酸、芳香族羧酸或該等之鹽，特佳為乙酸、乙酸鈉或檸檬酸。作為脂肪酸，例如可例舉月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸。
作為有機酸酯，例如可例舉：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、肉桂酸甲酯、脂肪酸酯。作為脂肪酸酯，例如可例舉：月桂酸甲酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯。脂肪酸酯可為甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、或聚氧乙烯氫化蓖麻油。作為脂肪酸酯之具體例，可例舉：甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨糖醇酯20、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、Span40、Span60、Span80、Span120(商品名、Croda Japan股份有限公司製造)、Tween20、Tween21、Tween40、Tween60、Tween80、NIKKOL HCO-60(商品名、Nikko Chemicals股份有限公司製造)。
作為有機酸醯胺，例如可例舉脂肪酸醯胺(例如，月桂酸二乙醇醯胺)、六氫-1-十二烷基-2H-氮呯-2-酮(亦稱為月桂氮酮(Azone))及其衍生物、吡咯硫代癸烷。
脂肪醇係指碳原子數為6～20之脂肪族醇。作為脂肪醇，例如可例舉月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇。作為多元醇，例如可例舉丙二醇。
脂肪醚係指具有碳原子數為6～20之脂肪族基(例如，烷基、烯基)之醚。作為聚氧乙烯烷基醚，例如可例舉聚氧乙烯月桂醚。
作為單萜系化合物，例如可例舉：香葉草醇、瑞香草酚、松油醇、l-薄荷腦、冰片、d-檸檬烯、異冰片、橙花醇、dl-樟腦。作為單萜系化合物，亦可使用薄荷油。
作為吸收促進劑，更佳為脂肪酸(尤其油酸)、棕櫚酸異丙酯、油醇、月桂醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚或吡咯硫代癸烷。
當黏著劑層含有吸收促進劑時，以黏著劑層之總質量為基準，吸收促進劑之含量可設為2質量%～40質量%。
溶解劑係使阿申那平或其藥學上可容許之鹽易溶解於黏著劑組合物中之成分。作為溶解劑，例如可例舉：脂肪酸(例如，癸酸、油酸、亞麻油酸)、脂肪酸烷基酯(例如，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯)、脂肪酸多元醇酯(例如，單月桂酸丙二醇酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、山梨醇酐單月桂酸酯)、脂肪酸醯胺(例如，月桂酸二乙醇醯胺)、脂肪族醇(例如，辛基十二烷醇、異硬脂醇、油醇)、多元醇(例如，丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇)、吡咯啶酮衍生物(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮)、有機酸或其鹽(例如，乙酸、乳酸、乙酸鈉、乳酸鈉)、氫氧化鈉。當黏著劑層含有溶解劑時，以黏著劑層之總質量為基準，溶解劑之含量可設為2質量%～40質量%。
其他輔助性穩定劑只要可抑制由紫外線等光線、熱或活性化學物種之作用產生之自由基之生成及其連鎖反應之進行即可。藉由任意地含有穩定劑，可進一步提高製造貼附劑時之阿申那平之穩定性。作為穩定劑，例如可例舉：生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸及其酯衍生物、2,6-二丁基羥基甲苯(BHT)、2,6-二丁基羥基甲氧苯(BHA)、2-巰基苯并咪唑等。穩定劑可單獨使用1種，亦可組合2種以上來使用。作為穩定劑，從使阿申那平更加穩定之觀點出發，二丁基羥基甲苯較佳。當黏著劑層含有穩定劑時，以黏著劑層之總質量為基準，穩定劑之含量可設為0.05質量%～3質量%，亦可為0.05質量%～1質量%、0.05質量%～0.25質量%或0.1質量%～0.25質量%。若穩定劑之含量為0.05質量%～3質量%，則存在貼附劑中之各成分之穩定性優異之傾向。
作為填充劑，例如可例舉：金屬化合物(氧化鋁、氫氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、碳酸鈣等)、陶瓷(滑石、黏土、高嶺土、二氧化矽、羥磷石灰、合成矽酸鋁、矽酸鋁鎂等)或有機化合物(纖維素粉末、硬脂酸鹽等)之粉末或包含該等之樹脂之短纖維。當黏著劑層含有填充劑時，以黏著劑層之總質量為基準，填充劑之含量可設為0.1質量%～20質量%。
貼附劑可進而具備剝離襯墊。剝離襯墊積層於黏著劑層之與支持體相反側之面。若具備剝離襯墊，則存在可減少保存時污物等附著於黏著劑層之傾向。剝離襯墊之與黏著劑層相接之面較佳為藉由矽酮或氟化聚烯烴等進行了離型處理。
剝離襯墊之素材並無特別限定，可使用本領域技術人員公知之襯墊。作為剝離襯墊，例如可例舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、尼龍、鋁等之薄膜。剝離襯墊可為高級紙與聚烯烴之層壓薄膜。作為剝離襯墊之材質，較佳為由聚丙烯或聚對苯二甲酸乙二酯製之薄膜。
貼附劑例如可由以下方法製造，但並非限定於此，可使用公知之方法。首先，將構成黏著劑層之各成分以特定之比率混合，獲得均勻之溶解物(黏著劑組合物)。其次，將黏著劑組合物以特定之厚度延展於可剝離之薄膜(剝離襯墊)上，形成黏著劑層。進而，以黏著劑層夾於剝離襯墊與支持體之間之方式，將支持體壓接於黏著劑層。最後，藉由將其切割成所需形狀及尺寸，可獲得貼附劑。於此情形時，剝離襯墊於應用貼附劑時去除。貼附劑之形狀及尺寸例如可為短邊3～14 cm且長邊7～20 cm之矩形、或直徑1～10 cm之圓形。 [實施例]
試驗例1：含有各種胺化合物之貼附劑之穩定性評估 貼附劑之製備 根據下述表1～表3，混合各成分，獲得黏著劑組合物。以每單位面積之質量為100 g/m 2之方式，將所得黏著劑組合物延展於剝離襯墊(經離型處理之聚對苯二甲酸乙二酯製薄膜)上，將溶劑乾燥去除，形成黏著劑層。於所得黏著劑層之與上述相反之面上積層支持體層(聚對苯二甲酸乙二酯製薄膜)，獲得以支持體層/黏著劑層/剝離襯墊之順序積層而得之貼附劑。
含量試驗 藉由上述製造方法製造出貼附劑後，立即利用HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)對產生之阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之量進行測定；將貼附劑於60℃在包裝袋保存1個月後，同樣利用HPLC對產生之阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之量進行測定。
更詳細而言，取出貼附劑之黏著劑層，浸漬於5 mL四氫呋喃(高效液相層析用等級)中，提取有機物，向其中加入稀釋溶液(0.1%磷酸水溶液/甲醇＝50/50(v/v))45 mL，使總量為50 mL，過濾出不溶物後，藉由以下分析條件下之高效液相層析法，獲得阿申那平、其N-氧化物及其四脫氫物之峰分離之層析圖。N-氧化物及四脫氫物之含量係將阿申那平之理論量設為100，由N-氧化物及四脫氫物所對應之峰之曲線下面積之值算出。再者，N-氧化物相對於阿申那平之相對滯留時間(RRT)為0.24，四脫氫物相對於阿申那平之RRT為1.10。
＜分析條件＞ 管柱：CAPCELLPAKC18 MGII 5 μm(4.6 mm I.D×150 mm) 流動相：甲醇/磷酸緩衝液(pH值6.8)＝70/30 測定波長：230 nm 流速：1.0 mL/min 試樣注入量：15 μL 管柱溫度：50℃
[表1]
   比較例
1 2 3 4 5 6 7
阿申那平自由鹼 14 14 14 14 14 14 14
SIS 26.88 26.87 26.56 26.86 26.56 26.87 26.56
脂環族飽和烴樹脂 59.12 59.11 58.44 59.09 58.44 59.11 58.44
抗壞血酸棕櫚酸酯 - 0.02 1 - - - -
沒食子酸丙酯 - - - 0.05 1 - -
生育酚 - - - - - 0.02 1
總計(%) 100 100 100 100 100 100 100
N-氧化物(剛製造後) 0 0 0.47 0 0.07 0 0.04
N-氧化物(於60℃保存1個月後) 0.47 0.4 0.51 0.53 2.42 0.4 1.96
四脫氫物(剛製造後) 0.1 0.1 0.08 0.06 0.07 0.25 0.08
四脫氫物(於60℃保存1個月後) 0.51 0.49 0.51 0.49 1.2 0.6 1.74
[表2]
   實施例
1 2 3 4 5 6 7 8 9
阿申那平自由鹼 14 14 14 14 14 14 14 14 14
SIS 26.84 26.78 26.72 26.72 26.84 26.78 26.84 26.78 26.72
脂環族飽和烴樹脂 59.06 58.92 58.78 58.78 59.06 58.92 59.06 58.92 58.78
二乙醇胺 0.1 0.3 0.5 - - - - - -
二異丙醇胺 - - - 0.5 - - - - -
三乙醇胺 - - - - 0.1 0.3 - - -
葡甲胺 - - - - - - 0.1 0.3 0.5
總計(%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
N-氧化物(剛製造後) 0 0 0 0 0 0 0 0 0
N-氧化物(於60℃保存1個月後) 0.12 0.05 0.04 0.13 0.11 0.08 0.24 0.1 0.04
四脫氫物(剛製造後) 0 0 0.03 0.03 0 0.02 0.02 0.02 0.02
四脫氫物(於60℃保存1個月後) 0.18 0.18 0.12 0.2 0.19 0.2 0.25 0.17 0.24
[表3]
   實施例
10 11 12 13 14 15
阿申那平自由鹼 14 14 14 14 14 14
SIS 26.7 26.75 26.77 26.77 26.81 26.83
脂環族飽和烴樹脂 58.75 58.85 58.88 58.88 58.99 59.02
三乙醇胺 0.3 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1
BHT 0.25 0.1 0.05 0.25 0.1 0.05
總計(%) 100 100 100 100 100 100
N-氧化物(剛製造後) 0 0 0 0 0 0
N-氧化物(於60℃保存1個月後) 0.07 0.07 0.07 0.09 0.07 0.08
四脫氫物(剛製造後) 0 0.02 0.02 0.02 0 0.02
四脫氫物(於60℃保存1個月後) 0.12 0.13 0.14 0.1 0.14 0.14
確認到，含有二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺或葡甲胺之貼附劑中，阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之產生受到充分抑制。又，確認到，含有三乙醇胺及BHT之貼附劑中，進而分解物之產生受到抑制。
試驗例2：含有胺化合物之貼附劑之穩定性評估 根據下述表4～表5，混合各成分，獲得黏著劑組合物。以與試驗例1相同之方式獲得貼附劑。以與試驗例1相同之方式，利用HPLC，對剛製造出之貼附劑及於60℃在包裝袋保存1個月後之貼附劑中產生之阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之量進行測定。
[表4]
   實施例
16 17 18 19
阿申那平自由鹼 14 14 14 -
阿申那平馬來酸鹽 - - - 20
SIS 26.86 26.56 59.85 23.6
聚異丁烯 - - 25.65 -
脂環族飽和烴樹脂 59.09 58.44 - 51.92
三乙醇胺 0.05 1 0.5 0.5
氫氧化鈉 - - - 3.98
總計 100 100 100 100
N-氧化物(剛製造後) 0 0 0.05 0
N-氧化物(於60℃保存1個月後) 0.27 0.17 0.23 0.16
四脫氫物(剛製造後) 0 0 0 0
四脫氫物(於60℃保存1個月後) 0.29 0.25 0.40 0.19
[表5]
   比較例8 實施例20 比較例9 實施例21
阿申那平自由鹼 14 14 14 14
丙烯酸系黏著基劑 DURO-TAK TM87-900A 86 85.5 - -
矽酮系黏著基劑 Liveo TMBIO-PSA 7-4202 - - 86 85.5
三乙醇胺 - 0.5 - 0.5
總計 100 100 100 100
N-氧化物(剛製造後) 0.59 0.53 1.25 0.72
N-氧化物(於60℃保存1個月後) 4.4 1.6 5.7 0.4
四脫氫物(剛製造後) 0.23 0.21 0.62 0.44
四脫氫物(於60℃保存1個月後) 1.39 0.52 2.49 1.93
確認到，含有三乙醇胺之貼附劑中，阿申那平之N-氧化物及四脫氫物之產生受到充分抑制。

Claims (4)

  1. 一種抑制貼附劑中之阿申那平或其藥學上所容許之鹽之分解之方法，其中上述貼附劑於支持體上具備黏著劑層，上述黏著劑層含有非水系黏著基劑及阿申那平或其藥學上所容許之鹽；上述黏著劑層中含有選自由單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之至少1種胺化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中上述黏著基劑為選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
  3. 如請求項1或2之方法，其中以黏著劑層之總質量為基準，胺化合物之含量為0.01質量%~1質量%。
  4. 如請求項1或2之方法，其中上述黏著劑層中進而含有二丁基羥基甲苯。
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