WO2020158879A1 - 貼付剤 - Google Patents

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skin
mass
patch
adhesive layer
drug
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隆夫 黒川
秀和 隈
政樹 行弘
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久光製薬株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a patch.
  • transdermal drug products such as patches can penetrate the skin and reach the blood vessels directly
  • the disadvantages of oral administration such as decomposition by digestive tract enzymes and first-pass effect by the liver can be avoided.
  • the advantages are that the number of administrations can be reduced, compliance with medication can be improved, and medication can be easily switched.
  • the merit is especially important.
  • the transdermal preparation may exhibit symptoms such as pruritus, erythema, rash, pain, eczema, dermatitis (hereinafter, also referred to as “skin irritation”) due to direct contact of the drug with the skin. .. Therefore, various formulation studies have been made.
  • a multilayer patch for example, see Patent Documents 1 and 2) composed of a plurality of layers such as a support layer, a drug reservoir layer, and an adhesive layer, and an adhesive layer containing a drug
  • the two-layer type patch containing for example, refer to Patent Document 3).
  • a drug reservoir layer containing a drug and the skin are separated by an adhesive layer, and skin irritation by the drug is unlikely to occur even when applied to the skin.
  • the thickness of the whole patch of the multi-layer type patch increases, new problems such as ease of falling off during use and adhesion to the inner layer of the packaging material for storage occur.
  • an object of the present invention is to provide a patch having reduced skin irritation and skin atrophy caused by a drug.
  • a patch comprising an adhesive layer on a support, the adhesive layer comprising an adhesive base, a skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and diflucortron valerate.
  • the adhesive base contains at least one adhesive base selected from the group consisting of a rubber-based adhesive base, an acrylic-based adhesive base, and a silicone-based adhesive base. ..
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the content of asenapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is asenapine free form.
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rivastigmine, and the content of rivastigmine is 6 to 30% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, [1] or [ The patch according to [2].
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rotigotine, and the content of rotigotine is 5 to 15% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, [1] or [ The patch according to [2].
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the content of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is memantine free form.
  • the skin stimulant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the content of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the amlodipine free form.
  • the skin-irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ropinirole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the content of ropinirole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ropinirole free form.
  • the skin-irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is asenapine maleate, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer.
  • [4-2] The skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rivastigmine, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer,
  • [4-3] The skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rotigotine, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer.
  • the skin stimulant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is memantine hydrochloride, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer.
  • the skin-irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amlodipine besylate, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer.
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ropinirole hydrochloride, and the content of diflucortron valerate contained in the adhesive layer is based on the total mass of the adhesive layer.
  • the skin-irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is asenapine maleate, and the mass ratio of asenapine maleate to diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 12.5.
  • the skin stimulant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rivastigmine, and the mass ratio of rivastigmine and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 75:1 to 33333:1.
  • the patch of [1], [2] or [3-2] which is [5-3] The skin-irritating drug or its pharmaceutically acceptable salt is rotigotine, and the mass ratio of rotigotine and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 62.5:1 to 20,000.
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is memantine hydrochloride, and the mass ratio of memantine hydrochloride and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 1.25:1.
  • the skin stimulant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is amlodipine besylate, and the mass ratio of amlodipine besylate to diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 1.25.
  • the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ropinirole hydrochloride, and the mass ratio of ropinirole hydrochloride and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 6.25:1.
  • skin irritation means a skin irritation that occurs at the application site when a patch containing an arbitrary drug is applied to the skin, and specifically, itching, erythema, rash, Shows skin symptoms such as pain, eczema, and dermatitis.
  • the degree of skin irritation can be evaluated using the degree of erythema and edema as a reference.
  • skin atrophy means that, when a steroid is applied to the skin, the epidermis at the application site becomes thin as compared with normal epidermis (thickness of epidermis in a state not affected by steroid). Means a symptom.
  • the degree of skin atrophy can be evaluated based on whether or not the thickness of the epidermis after applying the patch to the skin is 50% or less as compared with the thickness of normal epidermis.
  • An adhesive patch according to an embodiment of the present invention is an adhesive patch having a pressure-sensitive adhesive layer on a support, wherein the pressure-sensitive adhesive layer is an adhesive base and a skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And diflucortron valerate.
  • the support is a layer that physically supports the adhesive layer.
  • the material of the support is not limited as long as it is generally used for patches.
  • Examples of the material for the support include polyolefins such as polyethylene, polypropylene and polybutadiene; polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate; and ethylene-vinyl acetate copolymers, vinyl acetate-vinyl chloride copolymers, Examples thereof include synthetic resins such as polyvinyl chloride, polyamide, nylon, cellulose derivatives and polyurethane.
  • the support may be in the form of a film, a sheet, a sheet-like porous body, a sheet-like foam, a woven fabric, a knitted fabric, a non-woven fabric or a laminate of these.
  • the adhesive layer contains an adhesive base, a skin irritant drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and diflucortron valerate.
  • the skin irritating drug is not oxybutynin.
  • the adhesive base may be one that is generally used for patches, and examples thereof include a rubber-based adhesive base, an acrylic-based adhesive base, and a silicone-based adhesive base.
  • a plurality of adhesive bases may be used in combination.
  • a preferable adhesive base is a rubber-based adhesive base, an acrylic-based adhesive base, or a mixture thereof.
  • the rubber-based adhesive base may be a polymer mainly composed of natural or synthetic rubber, and examples thereof include polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS block copolymer), styrene. -Butadiene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber, or styrene-isoprene rubber.
  • acrylic adhesive base examples include a polymer of alkyl (meth)acrylate or a copolymer of alkyl (meth)acrylate and a comonomer.
  • (meth)acrylic acid and the like mean acrylic acid, methacrylic acid, and both, and the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 3 carbon atoms. And 12 alkyl groups.
  • alkyl (meth)acrylates examples include butyl (meth)acrylate, isobutyl (meth)acrylate, hexyl (meth)acrylate, octyl (meth)acrylate, 2-ethylhexyl (meth)acrylate, and ( Examples include decyl (meth)acrylate.
  • the (meth)acrylic acid alkyl ester may be used alone or in combination of two or more kinds.
  • the comonomer examples include hydroxyalkyl (meth)acrylate, ethylene, propylene, styrene, vinyl acetate, N-vinylpyrrolidone, and (meth)acrylic acid amide.
  • the comonomers may be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic adhesive base include a copolymer containing at least two selected from butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylic acid, hydroxyethyl acrylate, glycidyl methacrylate, methoxyethyl acrylate, and acrylic acid.
  • the thing which consists of a polymer is mentioned.
  • Specific examples include DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516 and 87-2852 (trade name, Henkel), MAS811 (trade name, manufactured by Cosmedy Pharmaceutical Co., Ltd.). ), PLASTOID B (trade name, manufactured by Rohm Pharm Polymers), and Nisetsu KP-77 and AS-370 (trade name, Nippon Carbide Industry Co., Ltd.).
  • the acrylic adhesive base may be an acrylic adhesive base having no functional group or an acrylic adhesive base having a functional group.
  • the “functional group” is a group containing an element other than a carbon atom and a hydrogen atom, and examples thereof include a hydroxy group, an alkoxy group, a carboxy group (including a salt), a 2-oxopyrrolidinyl group, an acetoxy group, an amide group. , Glycidyl group, amino group, monoalkylamino group, dialkylamino group, and quaternary ammonium.
  • Such functional groups derive primarily from the chemical structure of the comonomer.
  • silicone-based adhesive base examples include organopolysiloxanes such as dimethylpolysiloxane and a condensation reaction product of dimethylpolysiloxane and a silicate resin.
  • Specific examples of the silicone-based adhesive base include BIO-PSA X7-4201, BIO-PSA Q7-4501, 360 Medical fluid 1000CS, and MDX4-4210 (trade name, Dow Corning).
  • the content of the adhesive base is, for example, preferably 5 to 90% by mass, more preferably 10 to 50% by mass, and more preferably 10 to 30% by mass based on the total mass of the adhesive layer. Is more preferable.
  • the skin-irritating drug is not particularly limited as long as it is a drug (free form) that exhibits skin-irritating property and transdermal absorbability.
  • the “skin irritating drug or pharmaceutically acceptable salt thereof” in the present invention means that the patch is applied to HWY:Slc rats and then the patch is peeled off, as described in Test Example 1 described later. After 0.5 hours, the average score based on the criteria of Draize et al. (Reference: Draize JH et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944:82:377-390) was 0.1 to 2.0. Means a drug that is
  • antipyretic anti-inflammatory chain pain agent such as indomethacin
  • anti-inflammatory agent such as capsaicin, capsicum extract, etc.
  • neuropsychotic agent citalopram hydrobromide, Asenapine maleate, risperidone, etc.
  • local anesthetics lidocaine hydrochloride, etc.
  • urinary organ agents tolterodine, etc.
  • anti-Parkinson's agents ropinirole hydrochloride, rotigotine, etc.
  • smoking cessation aids nicotine, etc.
  • cardiovascular agents Amlodipine besylate etc.
  • anti-allergic agent ketotifen fumarate etc.
  • anti-Alzheimer's agent to treatepezil hydrochloride, rivastigmine hydrochloride, memantine hydrochloride etc.
  • skeletal muscle alicyclic agent tizanidine hydrochloride etc.
  • the content of the skin irritating drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an amount that can ensure an effective blood concentration of the drug.
  • the content of the skin irritating drug is less than the lower limit of the specified range, it is necessary to increase the area of the patch because the skin permeation amount tends to decrease, while on the other hand, when it exceeds the upper limit.
  • local side effects such as skin irritation tend to occur, and adhesive properties to the skin, adhesive properties such as tackiness, etc. tend to decrease.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is asenapine maleate
  • its content is 1 to 25% by mass based on the total mass of the adhesive layer when converted to the mass of the asenapine free form. It may be 1 to 15% by weight, 1.5 to 12% by weight, 2 to 10% by weight, 3 to 8% by weight, or 4 to 7% by weight.
  • the skin irritating drug is rivastigmine
  • its content may be 6 to 30% by mass, 10 to 30% by mass, or 20 to 30% by mass based on the total mass of the adhesive layer.
  • the skin irritating drug When the skin irritating drug is rotigotine, its content may be 5 to 15% by mass, 7 to 12% by mass, or 8 to 10% by mass based on the total mass of the adhesive layer.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is memantine hydrochloride
  • its content is 0.1 to 50 mass based on the total mass of the adhesive layer when converted into the mass of memantine free form. %, 5 to 45% by weight, 10 to 40% by weight, 10 to 30% by weight, 11 to 20% by weight, or 12 to 15% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is amlodipine besylate
  • its content is 0.1 to 40 based on the total weight of the adhesive layer when converted to the weight of the amlodipine free form. It may be% by weight, 0.2-30% by weight, 0.5-20% by weight, 0.6-10% by weight, 0.8-8% by weight, or 1-5% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is ropinirole hydrochloride
  • the content thereof is 0.5 to 50 mass based on the total mass of the adhesive layer when converted to the mass of ropinirole free form. %, 5 to 30% by weight, 10 to 20% by weight, or 12 to 20% by weight.
  • Diflucortron valerate is also called 6 ⁇ ,9-difluoro-11 ⁇ -hydroxy-21-valeryloxy-16 ⁇ -methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
  • Diflucortron valerate is a kind of steroid having a synthetic adrenocortical hormone action, and has an anti-inflammatory action like other steroids. According to the Japanese Atopic Dermatitis Practice Guideline 2018, diflucortron valerate belongs to the class II (Very Strong) of the five steroid classifications.
  • the content of diflucortron valerate may be 0.0009 to 0.08% by mass, preferably 0.0009 to 0.05% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009% by mass or more, skin irritation caused by a drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009 to 0.08% by mass based on the total mass of the adhesive layer. It is sufficient if it is 0.0009 to 0.05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009% by mass or more, skin irritation caused by a drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the content of diflucortron valerate may be 0.0009 to 0.08% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, and 0.0009 to 0.08%. It is preferably 05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009% by mass or more, skin irritation caused by a drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the content of diflucortron valerate may be 0.0005 to 0.08 mass% based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, and 0.0005 to 0. It is preferably 05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0005 mass% or more, the skin irritation caused by the drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy is less likely to occur at the application site.
  • the content of diflucortron valerate should be 0.0009 to 0.08 mass% based on the total mass of the adhesive layer. It is sufficient that the amount is 0.0009 to 0.05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009% by mass or more, skin irritation caused by a drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0005 to 0.08% by mass based on the total mass of the adhesive layer. It is sufficient if it is 0.0005 to 0.05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0005 mass% or more, the skin irritation caused by the drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the content of diflucortron valerate should be 0.0009 to 0.08 mass% based on the total mass of the adhesive layer. It is sufficient that the amount is 0.0009 to 0.05% by mass.
  • the content of diflucortron valerate is 0.0009% by mass or more, skin irritation caused by a drug tends to be more easily reduced.
  • the content of diflucortron valerate is 0.08% by mass or less, skin atrophy at the application site is more unlikely to occur.
  • the mass ratio of the skin irritating drug and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is preferably in the following range.
  • the adhesive layer contains a pharmaceutically acceptable salt of a skin irritating drug
  • the content of the salt is converted into the mass of the free form of the drug based on the molecular weight of the entire salt, Calculate the mass ratio of body to diflucortron valerate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is asenapine maleate, asenapine maleate (converted to the mass of asenapine free form) and diflucortron valerate contained in the adhesive layer are used.
  • the mass ratio is 12.5:1 to 27778:1, 12.5:1 to 16667:1, 18.75:1 to 13333:1, 40:1 to 10000:1, 70:1 to 9000:1, It is preferably 100:1 to 8000:1 or 110:1 to 7000:1.
  • the mass ratio of rivastigmine and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 75:1 to 33333:1, 125:1 to 33333:1, 300:1. It is preferably ⁇ 30000:1, 400:1 to 30,000:1, or 400:1 to 26000:1.
  • the mass ratio of rotigotine and diflucortron valerate contained in the adhesive layer is 62.5:1 to 20000:1, 62.5:1 to 18000:1. , 62.5:1 to 16667:1, 87.5:1 to 13333:1, 100:1 to 12000:1, 150:1 to 11000:1, or 160:1 to 10000:1. ..
  • the mass ratio of memantine hydrochloride (converted to the mass of memantine free form) and diflucortron valerate contained in the adhesive layer Is 1.25:1 to 55556:1, 62.5:1 to 50000:1, 140:1 to 45000:1, 200:1 to 40000:1, 220:1 to 25000:1, or 250:1. It is preferably ⁇ 15000:1.
  • amlodipine besylate When the pharmaceutically acceptable salt of the skin irritating drug is amlodipine besylate, amlodipine besylate (converted to the mass of amlodipine free form) and diflucortron valerate contained in the adhesive layer are used.
  • the mass ratio is 1.25:1 to 44444:1, 6.25:1 to 22222:1, 20:1 to 5000:1, 20:1 to 2000:1, or 20:1 to 1600:1. It is preferable.
  • the mass ratio of ropinirole hydrochloride (converted to the mass of ropinirole free form) and diflucortron valerate contained in the adhesive layer Is preferably 6.25:1 to 55556:1, 62.5:1 to 33333:1, 200:1 to 30000:1, or 200:1 to 15000:1.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain other components (tackifier, plasticizer, filler, stabilizer, percutaneous absorption enhancer of drug, perfume, etc.).
  • tackifiers include terpene resins, terpene phenol resins, rosin ester resins, hydrogenated rosin ester resins, alicyclic saturated hydrocarbon resins, and petroleum-based resins.
  • the terpene resin is preferably a hydrogenated terpene resin.
  • the terpene resin include ⁇ -pinene resin, ⁇ -pinene resin, aromatic modified terpene resin, and terpene phenol resin.
  • plasticizer for example, paraffin oil (liquid paraffin, etc.), squalane, squalene, vegetable oils (olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil, spearmint oil, eucalyptus oil, jojoba oil, camphor white oil, sunflower oil, Examples thereof include orange oil), esters (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), and liquid rubber (liquid polybutene, liquid isoprene rubber, etc.).
  • the filler examples include metal compounds (aluminum oxide, aluminum hydroxide, zinc oxide, titanium oxide, calcium carbonate, etc.), ceramics (talc, clay, kaolin, silica, hydroxyapatite, synthetic aluminum silicate, metasilicate aluminic acid). Magnesium or the like) or an organic compound (cellulose powder, stearate or the like), a powder or a short fiber of a resin containing these.
  • metal compounds aluminum oxide, aluminum hydroxide, zinc oxide, titanium oxide, calcium carbonate, etc.
  • ceramics talc, clay, kaolin, silica, hydroxyapatite, synthetic aluminum silicate, metasilicate aluminic acid.
  • Magnesium or the like or an organic compound (cellulose powder, stearate or the like), a powder or a short fiber of a resin containing these.
  • the percutaneous absorption enhancer may be any compound conventionally known to have a skin percutaneous absorption promoting action.
  • the transdermal absorption enhancer include organic acids and salts thereof (eg, aliphatic carboxylic acids having 6 to 20 carbon atoms (hereinafter, also referred to as “fatty acid”) and salts thereof, cinnamic acid and salts thereof).
  • organic acid esters eg fatty acid esters, cinnamic acid esters
  • organic acid amides eg fatty acid amides
  • fatty alcohols polyhydric alcohols
  • ethers eg fatty ethers, polyoxyethylene alkyl ethers
  • transdermal absorption enhancer may be a monoterpene compound, a sesquiterpene compound, and a vegetable oil (for example, olive oil). These percutaneous absorption enhancers may be used alone or in combination of two or more.
  • Such organic acids include aliphatic (mono-, di- or tri)carboxylic acids (eg, acetic acid, propionic acid, citric acid (including citric anhydride), isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, fatty acids, lactic acid, maleic acid).
  • aliphatic (mono-, di- or tri)carboxylic acids eg, acetic acid, propionic acid, citric acid (including citric anhydride), isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, fatty acids, lactic acid, maleic acid).
  • fatty acid examples include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • Examples of the organic acid ester include ethyl acetate, propyl acetate, cetyl lactate, lauryl lactate, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, methyl cinnamate, and fatty acid ester.
  • Examples of the fatty acid ester include methyl laurate, hexyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, and cetyl palmitate.
  • the fatty acid ester may be glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Specific examples of the fatty acid ester include glycerin monocaprylate, glycerin monocaprate, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20 (trade name), propylene glycol monolaurate.
  • organic acid amides examples include fatty acid amides (eg, lauric acid diethanolamide), hexahydro-1-dodecyl-2H-azepin-2-one (also referred to as Azone) and derivatives thereof, and pyrothiodecane.
  • fatty acid amides eg, lauric acid diethanolamide
  • hexahydro-1-dodecyl-2H-azepin-2-one also referred to as Azone
  • derivatives thereof examples include pyrothiodecane.
  • “Fatty alcohol” means an aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms.
  • fatty alcohols include lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, and cetyl alcohol.
  • polyhydric alcohol include propylene glycol.
  • polyoxyethylene alkyl ethers examples include polyoxyethylene lauryl ether.
  • Examples of the monoterpene compound include geraniol, thymol, eugenol, terpineol, l-menthol, borneolol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, and dl-camphor.
  • Fatty acids are preferred and oleic acid is particularly preferred.
  • the adhesive layer may be provided with a release liner on the side facing the skin on the side opposite to the support.
  • the release liner is a liner that is removed when the patch is used, and is not limited as long as it is commonly used for patches.
  • Examples of the material of the release liner include polyester (polyethylene terephthalate (PET) and the like), polyolefin (polypropylene, polyethylene and the like), and cellulose compound (paper and the like).
  • PET polyethylene terephthalate
  • the release liner may be in the form of a sheet made of a laminate of the above materials.
  • the surface of the release liner is preferably release-treated with silicone, fluorinated polyolefin or the like.
  • the patch according to this embodiment can be produced, for example, by the following method. 1) The components of the pressure-sensitive adhesive layer are weighed out, and if necessary, heated and added with a solvent, mixed and homogenized. 2) The obtained pressure-sensitive adhesive composition is spread on the release surface of the release liner with a certain thickness, and dried if necessary to remove the solvent component to form a pressure-sensitive adhesive layer. 3) Laminate a support on the adhesive layer. 4) Cut into a predetermined shape (for example, a rectangle having a short side of 3 cm to 14 cm and a long side of 7 cm to 20 cm, or a circle having a diameter of 1 cm to 10 cm).
  • Test Example 1 Evaluation of skin irritation and skin atrophy HWY:Slc rats (6 to 7 weeks old, female) were purchased and acclimated for 6 days or more. During the acclimation period, the back of the rat was shaved and shaved. Rats having good general condition and good skin condition were selected from all the rats, and were divided into groups so that their weights would be even. Any one patch and the patch of Comparative Example 1 as a control were applied to the rats of each group. Specifically, on the day of application, an application site (a rectangle of about 1.5 cm ⁇ 1.5 cm or about 1 cm ⁇ 1 cm) was set on the dorsal skin (shaving area) of the rat, and the four corners were marked. The patch obtained above was applied to each marked application site.
  • an application site a rectangle of about 1.5 cm ⁇ 1.5 cm or about 1 cm ⁇ 1 cm
  • a mesh adhesive bandage was applied so as to cover the application site, and a lint cloth was further covered and fixed with an adhesive elastic bandage. Twenty-four hours after application, the lint cloth, adhesive bandage and patch were removed, and the degree of skin irritation in the rats of each group was evaluated. In addition, after evaluating the degree of skin irritation, the skin at the application site was extracted, a skin section sample was prepared, and the degree of skin atrophy was evaluated.
  • the skin irritation was evaluated 0.5 hours after the patch was peeled off, referring to the criteria of Draize et al. (Reference: Draize JH et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944: 82: 377-390).
  • Draize JH et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1942: 82: 377-390.
  • the score according to the following criteria in terms of (1) erythema and crust formation, and (2) edema formation. Then, the average value was calculated for each group.
  • the average score of the examples was calculated as a relative value with respect to the average score of the corresponding reference example (patch containing no steroid). That is, the evaluation of skin irritation was recorded as a relative value based on the average score of the patch of the corresponding reference example.
  • the image of the sample taken with a microscope was analyzed using image analysis software (trade name: WinROOF ver 7.3, manufactured by Mitani Shoji Co., Ltd.) to measure the thickness of the epidermis. For each epidermal slice, the thickness of the epidermis was measured at 5 locations, and the average value was calculated.
  • image analysis software trade name: WinROOF ver 7.3, manufactured by Mitani Shoji Co., Ltd.
  • Tables 1 and 2 show the results of tests 1 to 6 for the patch containing asenapine maleate.
  • the patch of Comparative Example 1 could not sufficiently suppress the skin irritation caused by asenapine maleate.
  • Tables 3 and 4 show the results of Tests 7 to 10 for the patch containing rotigotine. With the patch of Comparative Example 3, skin atrophy was observed.
  • Table 5 shows the results of Test 33 for the patch containing rotigotine.
  • Tables 6 and 7 show the results of Tests 11 to 16 for the patch containing rivastigmine.
  • the acrylic adhesive base X is an acrylic adhesive base having no functional group
  • the acrylic adhesive base Y is an acrylic adhesive base having a carboxy group.
  • Tables 8 and 9 show the results of Tests 17 to 20 for the medicated patch containing memantine hydrochloride. With the patch of Comparative Example 5, skin atrophy was observed.
  • Table 10 shows the results of Test 29 for the patch containing memantine hydrochloride.
  • the patches of Comparative Examples 8 and 9 did not sufficiently reduce skin irritation.
  • Tables 11 and 12 show the results of tests 21 to 24 for the patch containing amlodipine besylate. With the patch of Comparative Example 6, skin atrophy was observed.
  • Test 30 The results of Test 30 are shown in Table 13 for the patch containing amlodipine besylate. With the patches of Examples 22 and 23, skin irritation was reduced and skin atrophy was not observed.
  • Tables 14 and 15 show the results of Tests 25 to 28 for patches containing ropinirole hydrochloride. With the patch of Comparative Example 7, skin atrophy was observed.

Abstract

本発明は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層が、粘着基剤と、皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が粘着剤層の全質量基準で０．０００９～０．０８質量％である、貼付剤を提供する。

Description

貼付剤
　本発明は貼付剤に関する。
　貼付剤等の経皮吸収製剤は、薬物が皮膚を透過して直接血管に到達させることができるため、消化管酵素による分解、肝臓による初回通過効果等の経口投与のデメリットを回避することができ、投与回数の減少、服薬コンプライアンスの向上、容易に投薬の切り替えを行うことができる等のメリットを備えている。使用者が高齢者や小児の場合には、特にそのメリットが重要となる。
　しかし、経皮吸収製剤は、薬物が皮膚に直接接触することにより、掻痒、紅斑、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の症状（以下、「皮膚刺激」ともいう。）を発現する場合がある。そのため、様々な製剤検討がなされてきた。例えば、貼付剤の構造としては、支持体層、薬物貯留層、粘着剤層等の複数の層で構成される多層型貼付剤（例えば、特許文献１、２参照）と、粘着剤層が薬物を含有する二層型貼付剤（例えば、特許文献３参照）が挙げられる。
　多層型貼付剤は、薬物を含有する薬物貯留層と皮膚とが接着剤層で隔てられており、皮膚に適用した場合であっても、薬物による皮膚刺激が発現しにくい。しかし、多層型貼付剤は貼付剤全体の厚みが増すために、使用中の脱落しやすさ、保存用包装材の内層への付着等の新たな問題が生じている。
国際公開第２００７／０６４４０７号 国際公開第２０１５／０８７９２６号 国際公開第２０１０／０９８２３０号
　そこで、本発明の目的は、上記事情に鑑み、薬物による皮膚刺激及び皮膚萎縮を低減した貼付剤を提供することにある。
［１］　支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層が、粘着基剤と、皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が粘着剤層の全質量基準で０．０００９～０．０８質量％である、貼付剤。
［２］　粘着基剤が、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種の粘着基剤を含む、［１］に記載の貼付剤。
［３－１］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピン又はその薬学的に許容可能な塩であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量がアセナピン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、１～２５質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［３－２］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がリバスチグミンであり、リバスチグミンの含有量が粘着剤層の全質量基準で、６～３０質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［３－３］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がロチゴチンであり、ロチゴチンの含有量が粘着剤層の全質量基準で、５～１５質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［３－４］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がメマンチン又はその薬学的に許容可能な塩であり、メマンチン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量がメマンチン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．１～５０質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［３－５］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩であり、アムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量がアムロジピン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．１～４０質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［３－６］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がロピニロール又はその薬学的に許容可能な塩であり、ロピニロール又はその薬学的に許容可能な塩の含有量がロピニロール遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．５～５０質量％である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［４－１］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がマレイン酸アセナピンであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－１］に記載の貼付剤。
［４－２］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がリバスチグミンであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－２］に記載の貼付剤。
［４－３］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がロチゴチンであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００５～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－３］に記載の貼付剤。
［４－４］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩が塩酸メマンチンであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－４］に記載の貼付剤。
［４－５］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がベシル酸アムロジピンであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００５～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－５］に記載の貼付剤。
［４－６］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩が塩酸ロピニロールであり、粘着剤層に含有されるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％である、［１］、［２］又は［３－６］に記載の貼付剤。
［５－１］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がマレイン酸アセナピンであり、粘着剤層に含有されるマレイン酸アセナピンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、１２．５：１～２７７７８：１である、［１］、［２］又は［３－１］に記載の貼付剤。
［５－２］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がリバスチグミンであり、粘着剤層に含有されるリバスチグミンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、７５：１～３３３３３：１である、［１］、［２］又は［３－２］に記載の貼付剤。
［５－３］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がロチゴチンであり、粘着剤層に含有されるロチゴチンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、６２．５：１～２００００：１である、［１］、［２］又は［３－３］に記載の貼付剤。
［５－４］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩が塩酸メマンチンであり、粘着剤層に含有される塩酸メマンチンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、１．２５：１～５５５５６：１である、［１］、［２］又は［３－４］に記載の貼付剤。
［５－５］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩がベシル酸アムロジピンであり、粘着剤層に含有されるベシル酸アムロジピンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、１．２５：１～４４４４４：１である、［１］、［２］又は［３－５］に記載の貼付剤。
［５－６］　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩が塩酸ロピニロールであり、粘着剤層に含有される塩酸ロピニロールとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、６．２５：１～５５５５６：１である、［１］、［２］又は［３－６］に記載の貼付剤。
　本発明によれば、薬物による皮膚刺激及び皮膚萎縮を低減した貼付剤を提供することができる。
　本明細書において、「皮膚刺激」とは、任意の薬物を含有する貼付剤を皮膚に適用した場合に、当該適用部位に生じる皮膚刺激を意味し、具体的には、掻痒、紅斑、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の皮膚症状を示す。また、皮膚刺激の程度は、紅斑及び浮腫の程度をスコア化して基準として評価できる。
　本明細書において、「皮膚萎縮」とは、ステロイドを皮膚に適用した場合に、適用部位の表皮が、通常の表皮（ステロイドの影響を受けていない状態における表皮の厚み）と比較して薄くなる症状を意味する。また、皮膚萎縮の程度は、貼付剤を皮膚に適用した後の表皮の厚みが、通常の表皮の厚みと比較して５０％以下であるかどうかを基準として評価できる。
　本発明における「皮膚刺激の低減」及び「皮膚萎縮の低減」は、例えば、実施例に記載した方法により、相対的に評価される。
　本発明の一実施形態に係る貼付剤は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層が、粘着基剤と、皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有する。
　支持体は、粘着剤層を物理的に支持する層である。支持体の材質は、貼付剤に一般的に使用されているものであれば限定されない。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン等のポリオレフィン；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；及びエチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布又はこれらの積層体であってよい。
　粘着剤層は、粘着基剤と、皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有する。但し、本明細書において、皮膚刺激性薬物は、オキシブチニンではない。
　粘着基剤は、貼付剤に一般的に使用されているものであればよく、例えば、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤が挙げられる。複数の粘着基剤を組み合わせて使用してもよい。好ましい粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤又はこれらの混合物である。
　ゴム系粘着基剤は、天然又は合成ゴムを主体とする高分子であってよく、例えば、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳブロック共重合体）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエンゴム、又はスチレン－イソプレンゴムである。
　アクリル系粘着基剤として、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合体又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルとコモノマーとの共重合体が挙げられる。ここで、「（メタ）アクリル酸」及びこれに類する表現は、アクリル酸、メタクリル酸、及びこれらの両方を意味し、アルキル基は炭素原子数１～２０のアルキル基、好ましくは炭素原子数３～１２のアルキル基である。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、及び（メタ）アクリル酸デシルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニルピロリドン、及び（メタ）アクリル酸アミドが挙げられる。コモノマーは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。アクリル系粘着基剤としては、具体的には、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、及びアクリル酸から選ばれる少なくとも２種類を含む共重合体からなるものが挙げられる。具体例としては、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－２０９７、８７－２１９４、８７－２１９６、８７－２２８７、８７－２５１６及び８７－２８５２（商品名、ヘンケル）、ＭＡＳ８１１（商品名、コスメディ製薬（株）製）、ＰＬＡＳＴＯＩＤ　Ｂ（商品名、Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社製）並びにニッセツＫＰ－７７及びＡＳ－３７０（商品名、日本カーバイド工業（株））が挙げられる。
　アクリル系粘着基剤は、官能基を有しないアクリル粘着基剤であってもよく、官能基を有するアクリル粘着基剤であってもよい。「官能基」とは、炭素原子及び水素原子以外の元素を含む基であり、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基（塩も含む）、２－オキソピロリジニル基、アセトキシ基、アミド基、グリシジル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、第４級アンモニウムである。このような官能基は、主にコモノマーの化学構造に由来する。
　シリコーン系粘着基剤として、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサンとシリケート樹脂との縮合反応物等のオルガノポリシロキサンが挙げられる。シリコーン系粘着基剤として、具体的には、ＢＩＯ－ＰＳＡ　Ｘ７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ　Ｑ７－４５０１、３６０Ｍｅｄｉｃａｌ　ｆｌｕｉｄ　１０００ＣＳ、及びＭＤＸ４－４２１０（商品名、ダウ・コーニング社）が挙げられる。
　粘着基剤の含有量は、例えば、粘着剤層の全質量基準で、５～９０質量％であることが好ましく、１０～５０質量％であることがより好ましく、１０～３０質量％であることが更に好ましい。
　皮膚刺激性薬物は、皮膚刺激性及び経皮吸収性を示す薬物（遊離体）であれば特に限定されない。本発明における「皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩」とは、後述する試験例１に記載のとおり、ＨＷＹ：Ｓｌｃラットに貼付剤を貼付した後、貼付剤を剥離してから０．５時間後の時点で、Ｄｒａｉｚｅらの判定基準（参考文献：Ｄｒａｉｚｅ　ＪＨら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９４４：８２：３７７－３９０）に基づく平均スコアが０．１～２．０である薬物を意味する。
　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩としては、例えば、解熱消炎鎖痛剤（インドメタシン等）、抗炎症剤（カプサイシン、トウガラシエキス等）、精神神経用剤（臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸アセナピン、リスペリドン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン等）、泌尿器官用剤（トルテロジン等）、抗パーキンソン病剤（塩酸ロピニロール、ロチゴチン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（ベシル酸アムロジピン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン等）、抗アルツハイマー剤（塩酸ドネペジル、リバスチグミン、塩酸メマンチン等）、骨格筋脂環剤（塩酸チザニジン等）、プロスタサイクリン受容体作動薬（セレキシパグ等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）が挙げられる。これらの薬物又はその薬学的に許容可能な塩は、当該薬物の遊離体のみ、当該薬物の薬学的に許容可能な塩のみ、又はこれらの混合物であってもよい。
　皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、その薬物の有効血中濃度を確保できる量であればよい。皮膚刺激性薬物の含有量が規定の範囲の下限未満の場合には、皮膚透過量が減少する傾向にあるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がマレイン酸アセナピンである場合、その含有量は、アセナピン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、１～２５質量％、１～１５質量％、１．５～１２質量％、２～１０質量％、３～８質量％、又は４～７質量％であってよい。
　皮膚刺激性薬物がリバスチグミンである場合、その含有量は粘着剤層の全質量基準で、６～３０質量％、１０～３０質量％、又は２０～３０質量％であってよい。
　皮膚刺激性薬物がロチゴチンの場合、その含有量は粘着剤層の全質量基準で、５～１５質量％、７～１２質量％、又は８～１０質量％であってよい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸メマンチンである場合、その含有量は、メマンチン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．１～５０質量％、５～４５質量％、１０～４０質量％、１０～３０質量％、１１～２０質量％、又は１２～１５質量％であってよい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がベシル酸アムロジピンである場合、その含有量は、アムロジピン遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．１～４０質量％、０．２～３０質量％、０．５～２０質量％、０．６～１０質量％、０．８～８質量％、又は１～５質量％であってよい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸ロピニロールである場合、その含有量は、ロピニロール遊離体の質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量基準で、０．５～５０質量％、５～３０質量％、１０～２０質量％、又は１２～２０質量％であってよい。
　ジフルコルトロン吉草酸エステルは、６α，９－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－２１－バレリルオキシ－１６α－メチル－１，４－プレグナジエン－３，２０－ジオンとも呼ばれる。ジフルコルトロン吉草酸エステルは、合成副腎皮質ホルモン作用を有するステロイドの一種であり、他のステロイドと同様、抗炎症作用を有する。日本のアトピー性皮膚炎診療ガイドライン２０１８によれば、ジフルコルトロン吉草酸エステルは、ステロイドの５分類のうち、ＩＩ類（Ｖｅｒｙ　Ｓｔｒｏｎｇ）に属する。
　ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％であればよく、０．０００９～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００９質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がマレイン酸アセナピンである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％であればよく、０．０００９～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００９質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物がリバスチグミンである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％であればよく、０．０００９～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００９質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物がロチゴチンである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００５～０．０８質量％であればよく、０．０００５～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００５質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚委縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸メマンチンである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％であればよく、０．０００９～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００９質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がベシル酸アムロジピンである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００５～０．０８質量％であればよく、０．０００５～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００５質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸ロピニロールである場合、ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で、０．０００９～０．０８質量％であればよく、０．０００９～０．０５質量％であることが好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００９質量％以上であると、薬物による皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０８質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
　また、粘着剤層に含有される皮膚刺激性薬物とジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、以下の範囲であることが好ましい。粘着剤層が皮膚刺激性薬物の薬学的に許容される塩を含有する場合、その塩の含有量は、その塩全体の分子量を基準にして当該薬物の遊離体の質量に換算し、その遊離体とジフルコルトロン吉草酸エステルとの質量比を計算する。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がマレイン酸アセナピンである場合は、粘着剤層に含有されるマレイン酸アセナピン（アセナピン遊離体の質量に換算される）とジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、１２．５：１～２７７７８：１、１２．５：１～１６６６７：１、１８．７５：１～１３３３３：１、４０：１～１００００：１、７０：１～９０００：１、又は１００：１～８０００：１、又は１１０：１～７０００：１であることが好ましい。
　皮膚刺激性薬物がリバスチグミンである場合は、粘着剤層に含有されるリバスチグミンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、７５：１～３３３３３：１、１２５：１～３３３３３：１、３００：１～３００００：１、４００：１～３００００：１、又は４００：１～２６０００：１であることが好ましい。
　皮膚刺激性薬物がロチゴチンである場合は、粘着剤層に含有されるロチゴチンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、６２．５：１～２００００：１、６２．５：１～１８０００：１、６２．５：１～１６６６７：１、８７．５：１～１３３３３：１、１００：１～１２０００：１、１５０：１～１１０００：１、又は１６０：１～１００００：１であることが好ましい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸メマンチンである場合は、粘着剤層に含有される塩酸メマンチン（メマンチン遊離体の質量に換算される）とジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、１．２５：１～５５５５６：１、６２．５：１～５００００：１、１４０：１～４５０００：１、２００：１～４００００：１、２２０：１～２５０００：１、又は２５０：１～１５０００：１であることが好ましい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩がベシル酸アムロジピンである場合は、粘着剤層に含有されるベシル酸アムロジピン（アムロジピン遊離体の質量に換算される）とジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、１．２５：１～４４４４４：１、６．２５：１～２２２２２：１、２０：１～５０００：１、２０：１～２０００：１、又は２０：１～１６００：１であることが好ましい。
　皮膚刺激性薬物の薬学的に許容可能な塩が塩酸ロピニロールである場合は、粘着剤層に含有される塩酸ロピニロール（ロピニロール遊離体の質量に換算される）とジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、６．２５：１～５５５５６：１、６２．５：１～３３３３３：１、２００：１～３００００：１、又は２００：１～１５０００：１であることが好ましい。
　粘着剤層は、その他の成分（粘着付与剤、可塑剤、充填剤、安定化剤、薬物の経皮吸収促進剤、香料等）を更に含有してもよい。
　粘着付与剤として、例えば、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、ロジンエステル樹脂、水素添加ロジンエステル樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、及び石油系樹脂が挙げられる。テルペン樹脂は、水素添加されたテルペン樹脂であることが好ましい。テルペン樹脂として、例えば、α－ピネン樹脂、β－ピネン樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、及びテルペンフェノール樹脂が挙げられる。
　可塑剤として、例えば、パラフィンオイル（流動パラフィン等）、スクワラン、スクワレン、植物油類（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油、スペアミント油、ユーカリ油、ホホバ油、樟脳白油、ヒマワリ油、オレンジ油等）、エステル類（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、及び液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられる。
　充填剤としては、例えば、金属化合物（酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム等）、セラミクス（タルク、クレー、カオリン、シリカ、ハイドロキシアパタイト、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）又は有機化合物（セルロース粉末、ステアリン酸塩等）の、粉末又はこれらを含む樹脂の短繊維が挙げられる。
　経皮吸収促進剤は、従来、皮膚での経皮吸収促進作用を有することが知られている化合物であればよい。経皮吸収促進剤としては、例えば、有機酸及びその塩（例えば、炭素原子数６～２０の脂肪族カルボン酸（以下、「脂肪酸」ともいう。）及びその塩、ケイ皮酸及びその塩）、有機酸エステル（例えば、脂肪酸エステル、ケイ皮酸エステル）、有機酸アミド（例えば、脂肪酸アミド）、脂肪アルコール、多価アルコール、エーテル（例えば、脂肪エーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）などが挙げられる。これらの吸収促進剤は、不飽和結合を有していてもよく、環状、直鎖状又は分枝状の化学構造であってもよい。また、経皮吸収促進剤は、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、及び植物油（例えば、オリーブ油）であってもよい。これらの経皮吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　かかる有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、脂肪酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、ケイ皮酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）が挙げられる。これらの有機酸は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。中でも、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸又はこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム又はクエン酸が特に好ましい。
　脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ－ル酸、リノレン酸が挙げられる。
　有機酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸メチル、脂肪酸エステルが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチルが挙げられる。脂肪酸エステルは、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもよい。脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０（商品名）、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ１２０（商品名）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２１、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）、ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０（商品名）が挙げられる。
　有機酸アミドとしては、例えば、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、ヘキサヒドロ－１－ドデシル－２Ｈ－アゼピン－２－オン（Ａｚｏｎｅともいう。）及びその誘導体、ピロチオデカンが挙げられる。
　脂肪アルコールとは、炭素原子数６～２０の脂肪族アルコールを意味する。脂肪アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコールが挙げられる。
　ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
　モノテルペン系化合物としては、例えば、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフルが挙げられる。
　オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル又はピロチオデカンがより好ましい。脂肪酸が好ましく、オレイン酸が特に好ましい。
　粘着剤層は、支持体とは反対側の、皮膚に接する面上に剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、貼付剤を使用する際に除去されるライナーであり、貼付剤に一般的に使用されているものであれば限定されない。剥離ライナーの材質としては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ポリオレフィン（ポリプロピレン、ポリエチレン等）、及びセルロース化合物（紙等）が挙げられる。剥離ライナーは、上記材質の積層体からなるシート状であってよい。剥離ライナーの表面は、シリコーン又はフッ素化ポリオレフィン等により離型処理されていることが好ましい。
　本実施形態に係る貼付剤は、例えば、以下の方法により製造することができる。
１）粘着剤層の成分を秤り取り、必要に応じて加温及び溶媒添加を行い、混合し、均一化する。
２）得られた粘着剤組成物を、剥離ライナーの離型面に一定の厚さで展延し、必要に応じて乾燥して溶媒成分を除去し、粘着剤層を形成する。
３）粘着剤層の上に支持体を積層する。
４）所定の形状（例えば、短辺が３ｃｍ～１４ｃｍかつ長辺が７ｃｍ～２０ｃｍの矩形、又は直径が１ｃｍ～１０ｃｍの円形）に裁断する。
　以下に、本発明の貼付剤について、実施例及び比較例を用いてより詳細に説明する。
＜貼付剤の製造＞
　各表の記載にしたがい、所定量の各成分を混合し、均一な粘着剤組成物を得た。得られた粘着剤組成物を、ポリエチレンテレフタレート製のフィルム（剥離ライナー）に展延し、粘着剤層を形成した。粘着剤層の上にポリエチレンテレフタレートフィルム（支持体）を積層し、所定の形状に裁断して、実施例、比較例又は参考例の貼付剤を得た。なお、各表中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。
試験例１：皮膚刺激及び皮膚萎縮の評価
　ＨＷＹ：Ｓｌｃラット（６～７週齢、雌性）を購入し、６日以上馴化させた。馴化期間中にラット背部に刈毛及び剃毛処置を施した。全ラットの中から一般状態及び皮膚状態の良好なラットを選抜し、体重が均等になるように群分けを実施した。各群のラットに対して、いずれか１つの貼付剤と、対照として比較例１の貼付剤とを適用した。具体的には、貼付日にラットの背部皮膚（剃毛領域）に貼付部位（約１．５ｃｍ×１．５ｃｍ又は約１ｃｍ×１ｃｍの矩形）を設定し、その四隅にマーキングした。上記で得られた貼付剤を、マーキングした貼付部位にそれぞれ貼付した。貼付後、貼付部位を覆うようにメッシュ状粘着包帯を貼付し、さらにリント布を被せて粘着性伸縮包帯で固定した。貼付から２４時間後、リント布、粘着包帯及び貼付剤を除去し、各群のラットにおける皮膚刺激の程度を評価した。また、皮膚刺激の程度を評価した後、貼付部位の皮膚を摘出して、皮膚切片標本を調製し、皮膚萎縮の程度を評価した。
　皮膚刺激の評価は、貼付剤を剥離してから０．５時間後に、Ｄｒａｉｚｅらの判定基準（参考文献：Ｄｒａｉｚｅ　ＪＨら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９４４：８２：３７７－３９０）を参考にして実施した。具体的には、剥離してから０．５時間後の貼付部位の皮膚を観察することにより、（１）紅斑及び痂皮形成、並びに（２）浮腫形成の点から、以下の基準にしたがってスコア化し、各群についてその平均値を算出した。そして、対応する参考例（ステロイド剤を含有しない貼付剤）の平均スコアに対する実施例の平均スコアを相対値として算出した。すなわち、皮膚刺激の評価は、対応する参考例の貼付剤の平均スコアに基づく相対値として記録された。
　実施例又は比較例の平均スコアが、対応する参考例の平均スコアを基準として６０％以下である場合を「Ａ」と評価し、６０％を超える場合を「Ｂ」と評価した。
＜Ｄｒａｉｚｅらの判定基準＞
（１）紅斑及び痂皮形成
　０：紅斑なし
　１：非常に軽微な紅斑（かろうじて識別できる程度）
　２：はっきりした紅斑
　３：中等度ないし高度紅斑
　４：高度紅斑（beet redness）からわずかな痂皮の形成（深部損傷）まで
（２）浮腫形成
　０：浮腫なし
　１：非常に軽微な浮腫（かろうじて識別できる程度）
　２：軽度浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる程度）
　３：中等度浮腫（約１ｍｍの膨隆）
　４：高度浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と暴露範囲を超えた広がり）
　皮膚萎縮の評価は、皮膚刺激の評価後のラット（各群２匹）に対して実施した。各動物をイソフルラン吸入麻酔下で腹部大動脈から全採血した。採血後、各貼付部位を含む皮膚の表皮切片を採取し、得られた表皮切片を１０％ホルマリン液で固定した。固定後の表皮切片のうち、貼付部位の中央部を切り出して、パラフィンを包埋後、ヘマトキシリン・エオシン染色（ＨＥ染色）を行い、得られた標本を、顕微鏡（商品名：ＢＸ５０、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いて観察した。顕微鏡にて撮影された標本の画像を画像解析ソフト（商品名：ＷｉｎＲＯＯＦ　ｖｅｒ７．３、三谷商事（株）製）を用いて解析し、表皮の厚みを計測した。各表皮切片につき、５か所で表皮の厚みを測定し、平均値を算出した。
　貼付部位の表皮の厚みが、貼付していない部位（正常皮膚）の表皮の厚みの５０％を超える場合を「Ａ」と評価し、５０％以下である場合を「Ｂ」と評価した。
　マレイン酸アセナピンを含有する貼付剤について、試験１～６の結果を表１及び表２に示す。比較例１の貼付剤では、マレイン酸アセナピンによる皮膚刺激を十分に抑制できなかった。比較例２の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ロチゴチンを含有する貼付剤について、試験７～１０の結果を表３及び表４に示す。比較例３の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ロチゴチンを含有する貼付剤について、試験３３の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　リバスチグミンを含有する貼付剤について、試験１１～１６の結果を表６及び表７に示す。アクリル系粘着基剤Ｘは、官能基を有しないアクリル系粘着基剤であり、アクリル系粘着基剤Ｙは、カルボキシ基を有するアクリル系粘着基剤である。比較例４の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　塩酸メマンチンを含有する貼付剤について、試験１７～２０の結果を表８及び表９に示す。比較例５の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　塩酸メマンチンを含有する貼付剤について、試験２９の結果を表１０に示す。比較例８及び９の貼付剤では、皮膚刺激が十分に低減されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　ベシル酸アムロジピンを含有する貼付剤について、試験２１～２４の結果を表１１及び表１２に示す。比較例６の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　ベシル酸アムロジピンを含有する貼付剤について、試験３０の結果を表１３に示す。実施例２２及び２３の貼付剤では、皮膚刺激が低減され、皮膚萎縮は観察されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　塩酸ロピニロールを含有する貼付剤について、試験２５～２８の結果を表１４及び表１５に示す。比較例７の貼付剤では、皮膚萎縮が観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　塩酸ロピニロールを含有する貼付剤について、試験３１及び３２の結果を表１６及び表１７に示す。比較例１０～１２の貼付剤では、皮膚刺激が十分に低減されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

Claims (2)

  1. 　支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
    　前記粘着剤層が、粘着基剤と、皮膚刺激性薬物又はその薬学的に許容可能な塩と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、前記ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が前記粘着剤層の全質量基準で０．０００９～０．０８質量％である、貼付剤。
  2. 　前記粘着基剤が、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種の粘着基剤を含む、請求項１に記載の貼付剤。
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