TWI781370B - 貼附劑 - Google Patents

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TWI781370B
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黒川隆夫
隈秀和
行弘政樹
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日商久光製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種貼附劑，其係於支持體上具備黏著劑層者，黏著劑層含有黏著基劑、皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽、及雙氟可龍戊酸酯，且雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。

Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑。
貼附劑等經皮吸收製劑由於可使藥物透過皮膚直接到達至血管，故而可避免由消化道酶引起之分解、肝臟之首渡效應等經口投予之缺點，具備減少投予次數、提高服藥適應性、可容易地進行投藥之切換等優點。於使用者為老年人或兒童之情形時，貼附劑等經皮吸收製劑之優點變得尤其重要。
但是，經皮吸收製劑有時由於藥物與皮膚直接接觸而導致出現搔癢、紅斑、出疹、疼痛、濕疹、皮膚炎等症狀(以下，亦稱為「皮膚刺激」)。因此，研究了各種各樣之製劑。例如，作為貼附劑之構造，可列舉：含有支持體層、藥物貯存層、黏著劑層等複數層之多層型貼附劑(例如，參照專利文獻1、2)；及黏著劑層含有藥物之雙層型貼附劑(例如，參照專利文獻3)。
多層型貼附劑中，含有藥物之藥物貯存層與皮膚被接著劑層隔開，即便於應用於皮膚之情形時，亦不易出現由藥物引起之皮膚刺激。但是，多層型貼附劑由於貼附劑整體之厚度增加，故而產生於使用中易脫落、附著於保存用包裝材料之內層等新問題。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2007/064407號 專利文獻2：國際公開第2015/087926號 專利文獻3：國際公開第2010/098230號
[發明所欲解決之問題]
因此，本發明之目的在於鑒於上述情況，提供一種由藥物引起之皮膚刺激及皮膚萎縮得到降低之貼附劑。 [解決問題之技術手段]
[1]一種貼附劑，其係於支持體上具備黏著劑層者，黏著劑層含有黏著基劑、皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽、及雙氟可龍戊酸酯，且雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。 [2]如[1]所記載之貼附劑，其中黏著基劑包含選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種黏著基劑。 [3-1]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係阿塞那平或其藥學上能夠容許之鹽，且阿塞那平或其藥學上能夠容許之鹽之含量於換算為阿塞那平游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計為1～25質量%。 [3-2]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係利凡斯的明，且利凡斯的明之含量以黏著劑層之總質量基準計為6～30質量%。 [3-3]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係羅替戈汀，且羅替戈汀之含量以黏著劑層之總質量基準計為5～15質量%。 [3-4]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係美金剛或其藥學上能夠容許之鹽，且美金剛或其藥學上能夠容許之鹽之含量於換算為美金剛游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計為0.1～50質量%。 [3-5]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係胺氯地平或其藥學上能夠容許之鹽，且胺氯地平或其藥學上能夠容許之鹽之含量於換算為胺氯地平游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計為0.1～40質量%。 [3-6]如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係羅匹尼洛或其藥學上能夠容許之鹽，且羅匹尼洛或其藥學上能夠容許之鹽之含量於換算為羅匹尼洛游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計為0.5～50質量%。 [4-1]如[1]、[2]或[3-1]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係順丁烯二酸阿塞那平，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。 [4-2]如[1]、[2]或[3-2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係利凡斯的明，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。 [4-3]如[1]、[2]或[3-3]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係羅替戈汀，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0005～0.08質量%。 [4-4]如[1]、[2]或[3-4]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係鹽酸美金剛，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。 [4-5]如[1]、[2]或[3-5]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係苯磺酸胺氯地平，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0005～0.08質量%。 [4-6]如[1]、[2]或[3-6]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係鹽酸羅匹尼洛，且黏著劑層中所含有之雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%。 [5-1]如[1]、[2]或[3-1]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係順丁烯二酸阿塞那平，且黏著劑層中所含有之順丁烯二酸阿塞那平與雙氟可龍戊酸酯之質量比為12.5：1～27778：1。 [5-2]如[1]、[2]或[3-2]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係利凡斯的明，且黏著劑層中所含有之利凡斯的明與雙氟可龍戊酸酯之質量比為75：1～33333：1。 [5-3]如[1]、[2]或[3-3]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係羅替戈汀，且黏著劑層中所含有之羅替戈汀與雙氟可龍戊酸酯之質量比為62.5：1～20000：1。 [5-4]如[1]、[2]或[3-4]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係鹽酸美金剛，且黏著劑層中所含有之鹽酸美金剛與雙氟可龍戊酸酯之質量比為1.25：1～55556：1。 [5-5]如[1]、[2]或[3-5]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係苯磺酸胺氯地平，且黏著劑層中所含有之苯磺酸胺氯地平與雙氟可龍戊酸酯之質量比為1.25：1～44444：1。 [5-6]如[1]、[2]或[3-6]所記載之貼附劑，其中皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽係鹽酸羅匹尼洛，且黏著劑層中所含有之鹽酸羅匹尼洛與雙氟可龍戊酸酯之質量比為6.25：1～55556：1。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種由藥物引起之皮膚刺激及皮膚萎縮得到降低之貼附劑。
本說明書中，所謂「皮膚刺激」，意指於將含有任意藥物之貼附劑應用於皮膚之情形時，於該應用部位產生之皮膚刺激，具體而言，係指搔癢、紅斑、出疹、疼痛、濕疹、皮膚炎等皮膚症狀。又，皮膚刺激之程度可對紅斑及浮腫之程度進行得分化並作為基準來進行評價。
本說明書中，所謂「皮膚萎縮」，意指於將類固醇應用於皮膚之情形時，應用部位之表皮較通常之表皮(未受到類固醇之影響之狀態下之表皮之厚度)變薄之症狀。又，皮膚萎縮之程度可以將貼附劑應用於皮膚後之表皮之厚度與通常之表皮之厚度相比是否為50%以下作為基準來進行評價。
本發明中之「皮膚刺激之降低」及「皮膚萎縮之降低」例如藉由實施例中所記載之方法，相對地進行評價。
本發明之一實施形態之貼附劑係於支持體上具備黏著劑層者，黏著劑層含有黏著基劑、皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽、及雙氟可龍戊酸酯。
支持體係物理性地支持黏著劑層之層。支持體之材質只要為一般用於貼附劑者，則無限定。作為支持體之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯等聚烯烴；聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚醯胺、尼龍、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂。支持體之性狀可為膜、片材、片狀多孔質體、片狀發泡體、梭織布、針織布、不織布或其等之積層體。
黏著劑層含有黏著基劑、皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽、及雙氟可龍戊酸酯。但，本說明書中，皮膚刺激性藥物並非奧昔布寧。
黏著基劑只要為一般用於貼附劑者即可，例如可列舉：橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑。亦可組合複數種黏著基劑來使用。較佳之黏著基劑係橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑或其等之混合物。
橡膠系黏著基劑可為以天然或合成橡膠作為主體之高分子，例如為：聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS嵌段共聚物)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、或苯乙烯-異戊二烯橡膠。
作為丙烯酸系黏著基劑，例如可列舉：(甲基)丙烯酸烷基酯之聚合物或(甲基)丙烯酸烷基酯與共聚單體之共聚物。此處，「(甲基)丙烯酸」及與其類似之表達意指丙烯酸、甲基丙烯酸、及該等兩者，烷基係碳原子數1～20之烷基，較佳為碳原子數3～12之烷基。作為(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可列舉：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、及(甲基)丙烯酸癸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可單獨使用或組合2種以上使用。作為共聚單體，例如可列舉：(甲基)丙烯酸羥基烷基酯、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯啶酮、及(甲基)丙烯醯胺。共聚單體可單獨使用或組合2種以上使用。作為丙烯酸系黏著基劑，具體而言，可列舉包含含有選自丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲氧基乙酯、及丙烯酸中之至少2種之共聚物者。作為具體例，可列舉：DURO-TAK87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516及87-2852(商品名，Henkel)；MAS811(商品名，CosMED Pharmaceutical(股)製造)；PLASTOID B(商品名，Rohm Pharm Polymers公司製造)以及Nissetsu KP-77及AS-370(商品名，日本NIPPON CARBIDE INDUSTRIES(股))。
丙烯酸系黏著基劑可為不具有官能基之丙烯酸黏著基劑，亦可為具有官能基之丙烯酸黏著基劑。所謂「官能基」，係指含有除碳原子及氫原子以外之元素之基，例如為羥基、烷氧基、羧基(亦包含鹽)、2-氧代吡咯啶基、乙醯氧基、醯胺基、縮水甘油基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、四級銨。此類官能基主要源自共聚單體之化學結構。
作為矽酮系黏著基劑，例如可列舉：二甲基聚矽氧烷、二甲基聚矽氧烷與矽酸鹽樹脂之縮合反應物等有機聚矽氧烷。作為矽酮系黏著基劑，具體而言，可列舉：BIO-PSA X7-4201、BIO-PSA Q7-4501、360Medical fluid 1000CS、及MDX4-4210(商品名，道康寧公司)。
黏著基劑之含量例如以黏著劑層之總質量基準計，較佳為5～90質量%，更佳為10～50質量%，進而較佳為10～30質量%。
皮膚刺激性藥物只要為表現出皮膚刺激性及經皮吸收性之藥物(游離體)，則無特別限定。本發明中所謂「皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽」，如下述試驗例1中所記載般，意指將貼附劑貼附至HWY：Slc大鼠後，於將貼附劑剝離後0.5小時後之時點，基於Draize等人之判定基準(參考文獻：Draize JH等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944: 82 : 377-390)之平均得分為0.1～2.0之藥物。
作為皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽，例如可列舉：退熱消炎鎮痛劑(吲哚美辛等)、抗炎症劑(辣椒鹼、辣椒萃取物等)、精神神經用劑(氫溴酸西酞普蘭、順丁烯二酸阿塞那平、利培酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因等)、泌尿器官用劑(托特羅定等)、抗帕金森氏病劑(鹽酸羅匹尼洛、羅替戈汀等)、禁菸輔助藥(菸鹼等)、循環器官用劑(苯磺酸胺氯地平等)、抗過敏劑(反丁烯二酸可多替芬等)、抗阿茲海默症劑(鹽酸多奈哌齊、利凡斯的明、鹽酸美金剛等)、骨骼肌脂環劑(鹽酸替紮尼定等)、前列腺環素受體促效劑(賽樂西帕等)、興奮、清醒劑(鹽酸甲基安非他明、鹽酸哌醋甲酯等)。該等藥物或其藥學上能夠容許之鹽可僅為相應藥物之游離體、亦可僅為相應藥物之藥學上能夠容許之鹽，或者亦可為其等之混合物。
關於皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽之含量，只要為可確保該藥物之有效血中濃度之量即可。於皮膚刺激性藥物之含量未達規定範圍之下限之情形時，有皮膚透過量減少之傾向，因此需要增大貼附劑之面積，另一方面，於超過上述上限之情形時，有產生皮膚刺激等局部之副作用，或對皮膚之附著力、黏性等黏著物性下降之傾向。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為順丁烯二酸阿塞那平之情形時，其含量於換算為阿塞那平游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計可為1～25質量%、1～15質量%、1.5～12質量%、2～10質量%、3～8質量%、或4～7質量%。
於皮膚刺激性藥物為利凡斯的明之情形時，其含量以黏著劑層之總質量基準計可為6～30質量%、10～30質量%、或20～30質量%。
於皮膚刺激性藥物為羅替戈汀之情形時，其含量以黏著劑層之總質量基準計可為5～15質量%、7～12質量%、或8～10質量%。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為鹽酸美金剛之情形時，其含量於換算為美金剛游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計可為0.1～50質量%、5～45質量%、10～40質量%、10～30質量%、11～20質量%、或12～15質量%。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為苯磺酸胺氯地平之情形時，其含量於換算為胺氯地平游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計可為0.1～40質量%、0.2～30質量%、0.5～20質量%、0.6～10質量%、0.8～8質量%、或1～5質量%。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為鹽酸羅匹尼洛之情形時，其含量於換算為羅匹尼洛游離體之質量之情形時，以黏著劑層之總質量基準計可為0.5～50質量%、5～30質量%、10～20質量%、或12～20質量%。
雙氟可龍戊酸酯亦稱為6α,9-二氟-11β-羥基-21-戊醯氧基-16α-甲基-1,4-孕二烯-3,20-二酮。雙氟可龍戊酸酯係具有合成腎上腺皮質激素作用之類固醇之一種，與其他類固醇同樣地具有抗炎症作用。根據日本之異位性皮膚炎診療準則2018，雙氟可龍戊酸酯於類固醇之5分類之中屬於II類(Very Strong)。
雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%即可，較佳為0.0009～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0009質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為順丁烯二酸阿塞那平之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%即可，較佳為0.0009～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0009質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物為利凡斯的明之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%即可，較佳為0.0009～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0009質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位中之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物為羅替戈汀之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量以黏著劑層之總質量基準計，若為0.0005～0.08質量%即可，較佳為0.0005～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0005質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則變得更不易出現貼附部位之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為鹽酸美金剛之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%即可，較佳為0.0009～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0009質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為苯磺酸胺氯地平之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0005～0.08質量%即可，較佳為0.0005～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0005質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位之皮膚萎縮。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽係鹽酸羅匹尼洛之情形時，雙氟可龍戊酸酯之含量只要以黏著劑層之總質量基準計為0.0009～0.08質量%即可，較佳為0.0009～0.05質量%。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.0009質量%以上，則有更易減輕由藥物引起之皮膚刺激之傾向。若雙氟可龍戊酸酯之含量為0.08質量%以下，則更不易產生貼附部位之皮膚萎縮。
又，黏著劑層中所含有之皮膚刺激性藥物與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為以下範圍。於黏著劑層含有皮膚刺激性藥物之藥學性上容許之鹽之情形時，該皮膚刺激性藥物之鹽之含量係以該皮膚刺激性藥物之鹽整體之分子量作為基準而換算為該藥物之游離體之質量，計算該游離體與雙氟可龍戊酸酯之質量比。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為順丁烯二酸阿塞那平之情形時，黏著劑層中所含有之順丁烯二酸阿塞那平(換算為阿塞那平游離體之質量)與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為12.5：1～27778：1、12.5：1～16667：1、18.75：1～13333：1、40：1～10000：1、70：1～9000：1、或100：1～8000：1、或110：1～7000：1。
於皮膚刺激性藥物為利凡斯的明之情形時，黏著劑層中所含有之利凡斯的明與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為75：1～33333：1、125：1～33333：1、300：1～30000：1、400：1～30000：1、或400：1～26000：1。
於皮膚刺激性藥物為羅替戈汀之情形時，黏著劑層中所含有之羅替戈汀與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為62.5：1～20000：1、62.5：1～18000：1、62.5：1～16667：1、87.5：1～13333：1、100：1～12000：1、150：1～11000：1、或160：1～10000：1。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為鹽酸美金剛之情形時，黏著劑層中所含有之鹽酸美金剛(換算為美金剛游離體之質量)與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為1.25：1～55556：1、62.5：1～50000：1、140：1～45000：1、200：1～40000：1、220：1～25000：1、或250：1～15000：1。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽係苯磺酸胺氯地平之情形時，黏著劑層中所含有之苯磺酸胺氯地平(換算為胺氯地平游離體之質量)與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為1.25：1～44444：1、6.25：1～22222：1、20：1～5000：1、20：1～2000：1、或20：1～1600：1。
於皮膚刺激性藥物之藥學上能夠容許之鹽為鹽酸羅匹尼洛之情形時，黏著劑層中所含有之鹽酸羅匹尼洛(換算為羅匹尼洛游離體之質量)與雙氟可龍戊酸酯之質量比較佳為6.25：1～55556：1、62.5：1～33333：1、200：1～30000：1、或200：1～15000：1。
黏著劑層亦可進而含有其他成分(黏著賦予劑、塑化劑、填充劑、穩定劑、藥物之經皮吸收促進劑、香料等)。
作為黏著賦予劑，例如可列舉：萜烯樹脂、萜酚樹脂、松香酯樹脂、氫化松香酯樹脂、脂環族飽和烴樹脂、及石油系樹脂。萜烯樹脂較佳為經氫化之萜烯樹脂。作為萜烯樹脂，例如可列舉：α-蒎烯樹脂、β-蒎烯樹脂、芳香族改性萜烯樹脂、及萜酚樹脂。
作為塑化劑，例如可列舉：石蠟油(液狀石蠟等)、角鯊烷、角鯊烯、植物油類(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油、綠薄荷油、桉葉油、荷荷芭油、樟腦白油、葵花籽油、甜油等)、酯類(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、及液狀橡膠(液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)。
作為填充劑，例如可列舉：金屬化合物(氧化鋁、氫氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、碳酸鈣等)、陶瓷(滑石、黏土、高嶺土、二氧化矽、氫氧磷灰石、合成矽酸鋁、矽酸鋁鎂等)或有機化合物(纖維素粉末、硬脂酸鹽等)之粉末或含有該等之樹脂之短纖維。
經皮吸收促進劑只要為先前已知於皮膚上具有經皮吸收促進作用之化合物即可。作為經皮吸收促進劑，例如可列舉：有機酸及其鹽(例如，碳原子數6～20之脂肪族羧酸(以下，亦稱為「脂肪酸」)及其鹽、肉桂酸及其鹽)、有機酸酯(例如，脂肪酸酯、肉桂酸酯)、有機酸醯胺(例如，脂肪醯胺)、脂肪醇、多元醇、醚(例如，脂肪醚、聚氧乙烯烷基醚)等。該等吸收促進劑可具有不飽和鍵，亦可為環狀、直鏈狀或支鏈狀之化學結構。又，經皮吸收促進劑亦可為單萜系化合物、倍半萜系化合物、及植物油(例如，橄欖油)。該等經皮吸收促進劑可單獨地使用1種，亦可組合2種以上使用。
作為上述有機酸，可列舉：脂肪族(單、二或三)羧酸(例如：乙酸、丙酸、檸檬酸(包含檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、脂肪酸、乳酸、順丁烯二酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如，鄰苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙醯水楊酸等)、肉桂酸、烷磺酸(例如：甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、烷磺酸衍生物(例如：聚氧乙烯烷基醚磺酸、N-2-羥乙基哌𠯤-N'-2-乙磺酸)、膽酸衍生物(例如：去氫膽酸等)。該等有機酸亦可為鈉鹽等鹼金屬鹽。其中，較佳為脂肪族羧酸、芳香族羧酸或其等鹽，特佳為乙酸、乙酸鈉或檸檬酸。
作為脂肪酸，例如可列舉：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸。
作為有機酸酯，例如可列舉：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、肉桂酸甲酯、脂肪酸酯。作為脂肪酸酯，例如可列舉：月桂酸甲酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟酯。脂肪酸酯亦可為甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、或聚氧乙烯氫化蓖麻油。作為脂肪酸酯之具體例，可列舉：甘油單辛酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、Polysorbate 20(商品名)、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、Span20、Span40、Span60、Span80、Span120(商品名)、Tween20、Tween21、Tween40、Tween60、Tween80(商品名)、NIKKOL HCO-60(商品名)。
作為有機酸醯胺，例如可列舉：脂肪醯胺(例如，二乙醇胺月桂酸)、六氫-1-十二烷基-2H-氮呯-2-酮(亦稱為Azone)及其衍生物、焦硫代癸烷(pyrothiodecane)。
所謂脂肪醇，意指碳原子數6～20之脂肪族醇。作為脂肪醇，例如可列舉：月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇。作為多元醇，例如可列舉：丙二醇。
作為聚氧乙烯烷基醚，例如可列舉：聚氧乙烯月桂醚。
作為單萜系化合物，例如可列舉：香葉草醇、瑞香草酚、丁香油酚、萜品醇、l-薄荷腦、冰片、d-檸檬烯、異丁香油酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦。
更佳為油醇、月桂醇、異硬脂醇、二乙醇胺月桂酸、甘油單辛酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚或焦硫代癸烷。較佳為脂肪酸，特佳為油酸。
黏著劑層亦可在與支持體相反側之與皮膚接觸之面上具備剝離襯墊。剝離襯墊係使用貼附劑時會被去除之襯墊，只要為一般用於貼附劑者則無限定。作為剝離襯墊之材質，可列舉：聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯(PET)等)、聚烯烴(聚丙烯、聚乙烯等)、及纖維素化合物(紙等)。剝離襯墊可為包含上述材質之積層體之片狀。剝離襯墊之表面較佳為藉由矽酮或氟化聚烯烴等進行離型處理。
本實施形態之貼附劑例如可藉由以下方法進行製造。 1)稱取黏著劑層之成分，視需要進行加溫及溶劑添加，加以混合並進行均勻化。 2)將所獲得之黏著劑組合物於剝離襯墊之離型面上以固定之厚度進行延展，視需要進行乾燥而去除溶劑成分，形成黏著劑層。 3)將支持體積層於黏著劑層之上。 4)裁剪為特定之形狀(例如，短邊為3 cm～14 cm且長邊為7 cm～20 cm之矩形、或直徑為1 cm～10 cm之圓形)。 實施例
以下，使用實施例及比較例對於本發明之貼附劑更加詳細地進行說明。
＜貼附劑之製造＞ 依據各表之記載，將特定量之各成分加以混合，獲得均勻之黏著劑組合物。將所獲得之黏著劑組合物於聚對苯二甲酸乙二酯製之膜(剝離襯墊)上進行延展，形成黏著劑層。將聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體)積層於黏著劑層之上，裁剪為特定之形狀，而獲得實施例、比較例或參考例之貼附劑。再者，各表中，只要無特別記載，則數值表示質量%。
試驗例1：皮膚刺激及皮膚萎縮之評價 購入HWY：Slc大鼠(6～7週齡，雌性)，並馴化6天以上。於馴化期間對大鼠背部實施刮毛及剃毛處置。自全部大鼠中選拔一般狀態及皮膚狀態良好之大鼠，以體重為均等之方式實施分群。針對各群之大鼠，應用任一個貼附劑、及作為對照之比較例1之貼附劑。具體而言，於貼附日在大鼠之背部皮膚(剃毛區域)設定貼附部位(約1.5 cm×1.5 cm或約1 cm×1 cm之矩形)，對其四角進行標記。將上述中所獲得之貼附劑分別貼附於經標記之貼附部位。貼附後，以覆蓋貼附部位之方式貼附網狀黏著繃帶，進而覆蓋棉絨布並利用黏著性伸縮繃帶進行固定。貼附後24小時後，去除棉絨布、黏著繃帶及貼附劑，對各群之大鼠之皮膚刺激程度進行評價。又，對皮膚刺激程度進行評價後，摘取貼附部位之皮膚，製備皮膚切片標本，對皮膚萎縮之程度進行評價。
皮膚刺激之評價係於將貼附劑剝離後之0.5小時後，以Draize等人之判定基準(參考文獻：Draize JH等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944: 82 : 377-390)作為參考而實施。具體而言，藉由對剝離後0.5小時後之貼附部位之皮膚進行觀察，根據(1)紅斑及痂皮形成、以及(2)浮腫形成之方面並依據以下基準來進行得分化，對於各群算出平均值。並且，算出實施例之平均得分相對於所對應之參考例(不含有類固醇劑之貼附劑)之平均得分之相對值。即，皮膚刺激之評價係以基於所對應之參考例之貼附劑之平均得分之相對值來記錄。
將實施例或比較例之平均得分以所對應之參考例之平均得分作為基準為60%以下之情形評價為「A」，將超過60%之情形評價為「B」。
＜Draize等人之判定基準＞ (1)紅斑及痂皮形成 0：無紅斑 1：非常輕微之紅斑(勉強可識別之程度) 2：清楚之紅斑 3：中等度至高度紅斑 4：高度紅斑(beet redness)至些許痂皮之形成(深部損傷) (2)浮腫形成 0：無浮腫 1：非常輕微之浮腫(勉強可識別之程度) 2：輕度浮腫(可識別出因清楚之膨隆產生之明確之緣之程度) 3：中等度浮腫(約1 mm之膨隆) 4：高度浮腫(1 mm以上之膨隆與超過暴露範圍之擴張)
皮膚萎縮之評價係對皮膚刺激之評價後之大鼠(各群2隻)實施。針對各動物於異氟醚吸入麻醉下自腹部大動脈進行全採血。採血後，採取含有各貼附部位之皮膚之表皮切片，將所獲得之表皮切片利用10%福馬林液進行固定。切下固定後之表皮切片中之貼附部位之中央部，用石蠟包埋後，進行蘇木精、曙紅染色(HE染色)，使用顯微鏡(商品名：BX50，OLYMPUS公司製造)對所獲得之標本進行觀察。使用圖像解析軟體(商品名：WinROOF ver7.3，MITANI CORPORATION(股)製造)對利用顯微鏡攝影所得之標本之圖像進行解析，測量表皮之厚度。對於各表皮切片，於5個部位測定表皮之厚度，算出平均值。
將貼附部位之表皮之厚度超過未貼附部位(正常皮膚)之表皮之厚度之50%的情形評價為「A」，將50%以下之情形評價為「B」。
關於含有順丁烯二酸阿塞那平之貼附劑，將試驗1～6之結果示於表1及表2。於比較例1之貼附劑時，無法充分地抑制由順丁烯二酸阿塞那平引起之皮膚刺激。於比較例2之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表1]
   試驗1 試驗2 試驗3
   比較例1 參考例1 實施例1 參考例1 實施例2 參考例1
順丁烯二酸阿塞那平 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00
SIS嵌段共聚物 11.95 11.95 11.95 11.95 11.95 11.95
脂環族飽和烴樹脂 49.4993 49.5 49.499 49.5 49.4975 49.5
液狀石蠟 6.83 6.83 6.83 6.83 6.83 6.83
乙酸鈉 7.35 7.35 7.35 7.35 7.35 7.35
雙氟可龍戊酸酯 0.0007 0 0.001 0 0.0025 0
其他成分 15.37 15.37 15.37 15.37 15.37 15.37
合計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 B - A - A -
皮膚萎縮 A A A A A A
[表2]
   試驗4 試驗5 試驗6
實施例3 參考例1 實施例4 參考例1 比較例2 參考例1
順丁烯二酸阿塞那平 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00
SIS嵌段共聚物 11.95 11.95 11.94 11.95 11.93 11.95
脂環族飽和烴樹脂 49.495 49.5 49.47 49.5 49.43 49.5
液狀石蠟 6.83 6.83 6.82 6.83 6.82 6.83
乙酸鈉 7.35 7.35 7.35 7.35 7.35 7.35
雙氟可龍戊酸酯 0.005 0 0.05 0 0.10 0
其他成分 15.37 15.37 15.37 15.37 15.37 15.37
合計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A - A -
皮膚萎縮 A A A A B A
關於含有羅替戈汀之貼附劑，將試驗7～10之結果示於表3及表4。於比較例3之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表3]
   試驗7 試驗8
實施例5 參考例2 實施例6 參考例3
羅替戈汀 9.00 9.00 9.00 9.00
SIS嵌段共聚物 12.19 12.19 13.6 13.6
聚異丁烯 5.23 5.23 5.82 5.82
脂環族飽和烴樹脂 44.3791 44.38 42.725 42.73
液狀石蠟 13.93 13.93 15.54 15.54
辛基十二烷醇 5.00 5.00 3.00 3.00
交聯聚維酮 10.00 10.00 10.00 10.00
雙氟可龍戊酸酯 0.0009 0 0.005 0
其他成分 0.27 0.27 0.31 0.31
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A A A
[表4]
   試驗9 試驗10
   實施例7 參考例4 比較例3 參考例5
羅替戈汀 9.00 9.00 9.00 9.00
SIS嵌段共聚物 12.18 12.19 13.58 13.60
聚異丁烯 5.22 5.23 5.82 5.82
脂環族飽和烴樹脂 44.36 44.38 42.67 42.73
液狀石蠟 13.92 13.93 15.52 15.54
辛基十二烷醇 5.00 5.00 3.00 3.00
交聯聚維酮 10.00 10.00 10.00 10.00
雙氟可龍戊酸酯 0.05 0 0.10 0
其他成分 0.27 0.27 0.31 0.31
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A B A
關於含有羅替戈汀之貼附劑，將試驗33之結果示於表5。 [表5]
   試驗33
實施例26 實施例27 參考例2
羅替戈汀 9 9 9
SIS嵌段共聚物 12.19 12.19 12.19
聚異丁烯 5.23 5.23 5.23
脂環族飽和烴樹脂 44.3795 44.3793 44.38
液狀石蠟 13.93 13.93 13.93
辛基十二烷醇 5 5 5
交聯聚維酮 10 10 10
雙氟可龍戊酸酯 0.0005 0.0007 0
其他成分 0.27 0.27 0.27
合計 100 100 100
皮膚刺激 A A -
皮膚萎縮 A A A
關於含有利凡斯的明之貼附劑，將試驗11～16之結果示於表6及表7。丙烯酸系黏著基劑X係不含有官能基之丙烯酸系黏著基劑，丙烯酸系黏著基劑Y係含有羧基之丙烯酸系黏著基劑。於比較例4之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表6]
   試驗11 試驗12 試驗13
   實施例8 參考例6 實施例9 參考例6 實施例10 參考例6
利凡斯的明 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00
丙烯酸系黏著基劑X 33.4995 33.5 33.49875 33.5 33.4975 33.5
丙烯酸系黏著基劑Y 33.4995 33.5 33.49875 33.5 33.4975 33.5
PLASTOID B 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
雙氟可龍戊酸酯 0.001 0 0.0025 0 0.005 0
其他成分 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
合計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A - A -
皮膚萎縮 A A A A A A
[表7]
   試驗14 試驗15 試驗16
實施例11 參考例6 實施例12 參考例6 比較例4 參考例6
利凡斯的明 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00
丙烯酸系黏著基劑X 33.4875 33.5 33.475 33.5 33.45 33.5
丙烯酸系黏著基劑Y 33.4875 33.5 33.475 33.5 33.45 33.5
PLASTOID B 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
雙氟可龍戊酸酯 0.025 0 0.05 0 0.10 0
其他成分 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
合計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A - A -
皮膚萎縮 A A A A B A
關於含有鹽酸美金剛之貼附劑，將試驗17～20之結果示於表8及表9。於比較例5之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表8]
   試驗17 試驗18
實施例13 參考例7 實施例14 參考例7
鹽酸美金剛 16.00 16.00 16.00 16.00
SIS嵌段共聚物 13.24 13.24 13.24 13.24
聚異丁烯 5.67 5.67 5.67 5.67
脂環族飽和烴樹脂 32.139 32.14 32.135 32.14
液態石蠟 22.69 22.69 22.69 22.69
氫氧化鈉 3.26 3.26 3.26 3.26
雙氟可龍戊酸酯 0.001 0 0.005 0
其他成分 7.00 7.00 7.00 7.00
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A A A
[表9]
   試驗19 試驗20
   實施例15 參考例7 比較例5 參考例7
鹽酸美金剛 16.00 16.00 16.00 16.00
SIS嵌段共聚物 13.23 13.24 13.22 13.24
聚異丁烯 5.67 5.67 5.67 5.67
脂環族飽和烴樹脂 32.12 32.14 32.09 32.14
液狀石蠟 22.67 22.69 22.66 22.69
氫氧化鈉 3.26 3.26 3.26 3.26
雙氟可龍戊酸酯 0.05 0 0.10 0
其他成分 7.00 7.00 7.00 7.00
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A B A
關於含有鹽酸美金剛之貼附劑，將試驗29之結果示於表10。於比較例8及9之貼附劑時，皮膚刺激未充分地降低。
[表10]
   試驗29
比較例8 比較例9 參考例7
鹽酸美金剛 16.00 16.00 16.00
SIS嵌段共聚物 13.24 13.24 13.24
聚異丁烯 5.67 5.67 5.67
脂環族飽和烴樹脂 32.1395 32.1393 32.14
液狀石蠟 22.69 22.69 22.69
氫氧化鈉 3.26 3.26 3.26
雙氟可龍戊酸酯 0.0005 0.0007 0
其他成分 7.00 7.00 7.00
合計 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 B B -
皮膚萎縮 A A A
關於含有苯磺酸胺氯地平之貼附劑，將試驗21～24之結果示於表11及表12。於比較例6之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表11]
   試驗21 試驗22
   實施例16 參考例8 實施例17 參考例8
苯磺酸胺氯地平 2.00 2.00 2.00 2.00
SIS嵌段共聚物 21.97 21.97 21.97 21.97
脂環族飽和烴樹脂 48.319 48.32 48.315 48.32
液狀石蠟 17.57 17.57 17.57 17.57
油醇 10.00 10.00 10.00 10.00
雙氟可龍戊酸酯 0.001 0 0.005 0
其他成分 0.14 0.14 0.14 0.14
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A A A
[表12]
   試驗23 試驗24
實施例18 參考例8 比較例6 參考例8
苯磺酸胺氯地平 2.00 2.00 2.00 2.00
SIS嵌段共聚物 21.95 21.97 21.94 21.97
脂環族飽和烴樹脂 48.3 48.32 48.27 48.32
液狀石蠟 17.56 17.57 17.55 17.57
油醇 10.00 10.00 10.00 10.00
雙氟可龍戊酸酯 0.05 0 0.10 0
其他成分 0.14 0.14 0.14 0.14
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A B A
關於含有苯磺酸胺氯地平之貼附劑，將試驗30之結果示於表13。於實施例22及23之貼附劑時，皮膚刺激得到降低，且未觀察到皮膚萎縮。
[表13]
   試驗30
實施例22 實施例23 參考例8
苯磺酸胺氯地平 2.00 2.00 2.00
SIS嵌段共聚物 21.97 21.97 21.97
脂環族飽和烴樹脂 48.3195 48.3193 48.32
液狀石蠟 17.57 17.57 17.57
油醇 10.00 10.00 10.00
雙氟可龍戊酸酯 0.0005 0.0007 0
其他成分 0.14 0.14 0.14
合計 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A A -
皮膚萎縮 A A A
關於含有鹽酸羅匹尼洛之貼附劑，將試驗25～28之結果示於表14及表15。於比較例7之貼附劑時，觀察到皮膚萎縮。
[表14]
   試驗25 試驗26
   實施例19 參考例9 實施例20 參考例9
鹽酸羅匹尼洛 15.00 15.00 15.00 15.00
SIS嵌段共聚物 14.08 14.08 14.08 14.08
聚異丁烯 6.03 6.03 6.03 6.03
脂環族飽和烴樹脂 40.229 40.23 40.225 40.23
液狀石蠟 8.04 8.04 8.04 8.04
雙氟可龍戊酸酯 0.001 0 0.005 0
其他成分 16.62 16.62 16.62 16.62
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A A A
[表15]
   試驗27 試驗28
實施例21 參考例9 比較例7 參考例9
鹽酸羅匹尼洛 15.00 15.00 15.00 15.00
SIS嵌段共聚物 14.07 14.08 14.06 14.08
聚異丁烯 6.03 6.03 6.03 6.03
脂環族飽和烴樹脂 40.19 40.23 40.16 40.23
液狀石蠟 8.04 8.04 8.03 8.04
雙氟可龍戊酸酯 0.05 0 0.10 0
其他成分 16.62 16.62 16.62 16.62
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 A - A -
皮膚萎縮 A A B A
關於含有鹽酸羅匹尼洛之貼附劑，將試驗31及32之結果示於表16及表17。於比較例10～12之貼附劑時，皮膚刺激未充分地降低。
[表16]
   試驗31
比較例10 比較例11 參考例9
鹽酸羅匹尼洛 15.00 15.00 15.00
SIS嵌段共聚物 14.08 14.08 14.08
聚異丁烯 6.03 6.03 6.03
脂環族飽和烴樹脂 40.2295 40.2293 40.23
液狀石蠟 8.04 8.04 8.04
雙氟可龍戊酸酯 0.0005 0.0007 0
其他成分 16.62 16.62 16.62
合計 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 B B -
皮膚萎縮 A A A
[表17]
   試驗32
比較例12 實施例24 實施例25 參考例9
鹽酸羅匹尼洛 20.00 20.00 20.00 20.00
SIS嵌段共聚物 12.937 12.937 12.937 12.937
聚異丁烯 5.544 5.544 5.544 5.544
脂環族飽和烴樹脂 36.9633 36.914 36.864 36.964
液狀石蠟 7.393 7.393 7.393 7.393
雙氟可龍戊酸酯 0.0007 0.05 0.1 0
其他成分 17.162 17.162 17.162 17.162
合計 100.00 100.00 100.00 100.00
皮膚刺激 B A A -
皮膚萎縮 A A A A

Claims (2)

  1. 一種貼附劑，其係於支持體上具備黏著劑層者，上述黏著劑層含有黏著基劑、皮膚刺激性藥物或其藥學上能夠容許之鹽、及雙氟可龍戊酸酯，且上述雙氟可龍戊酸酯之含量以上述黏著劑層之總質量基準計為0.0009~0.08質量%；上述皮膚刺激性藥物為阿塞那平、利凡斯的明、羅替戈汀、美金剛、胺氯地平或羅匹尼洛。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中上述黏著基劑含有選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種黏著基劑。
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