KR102201003B1

KR102201003B1 - 첩부제

Info

Publication number: KR102201003B1
Application number: KR1020197036116A
Authority: KR
Inventors: 아키라 슈토; 다카오 구로카와; 준야 호리우치; 히데카즈 구마; 사토시 아마노
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2017-08-01
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2021-01-08
Also published as: EP3662905A1; CN110891563A; JPWO2019026844A1; JP6748237B2; EP3662905B1; TW201909889A; KR20200003191A; WO2019026844A1; EP3662905A4; CN110891563B; TWI709418B; US11033511B2; US20200069603A1

Abstract

본 발명은, 지지체 및 상기 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 점착 기제와, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고, 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0007 ∼ 0.05 질량％ 인, 첩부제를 제공한다.

Description

첩부제 {PATCH}

본 발명은, 첩부제에 관한 것이다.

옥시부티닌염산염은, 항콜린 약 중 하나로서 알려져 있으며, 요의절박감, 빈뇨 등의 증상을 갖는 과활동 방광의 치료에 유효한 것이 알려져 있다. 과활동 방광은, 어떠한 원인에 의해 아세틸콜린 신경계가 활성화되어, 방광 내에 요가 모여 있지 않아도 방광 평활근이 수축을 일으켜 요의를 느끼는 증상을 나타낸다. 옥시부티닌은, 그 항콜린 작용에 의해, 방광 평활근의 수축을 억제하여, 과활동 방광의 증상을 완화시킬 수 있다.

종래, 옥시부티닌 함유 제제로서, 경구용 제제가 알려져 있다. 옥시부티닌을 경구 투여하면, 소화관 흡수된 후에 간장에 의한 대사 (초회 통과 효과) 를 받기 쉬워, N-데스에틸옥시부티닌 등의 대사물을 생성한다. 이들 대사물은, 옥시부티닌 자체와 비교하여, 구갈, 변비, 무시 (霧視) 등의 부작용을 야기하기 쉬운 것이 알려져 있다.

최근, 새롭게 개발된 옥시부티닌 함유 첩부제는, 옥시부티닌이 피부로부터 흡수되기 때문에, 초회 통과 효과를 회피할 수 있어, 상기 부작용의 발생을 저감시킬 수 있다 (특허문헌 1 ∼ 4 참조).

국제 공개 제01/07018호 국제 공개 제02/069942호 국제 공개 제2004/019930호 국제 공개 제2013/061969호

그러나, 본 발명자들은, 옥시부티닌을 함유하는 첩부제를 반복 사용하면, 사용자의 피부 상태나 피부 증상에 의해, 매우 드물게 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 발생시키는 경우가 있는 것을 알아내었다.

그래서, 본 발명의 목적은, 상기 사정을 감안하여, 옥시부티닌 또는 그 염을 함유하고, 종래의 첩부제에 비해 옥시부티닌에 의한 피부 자극성을 저감시킨 첩부제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상세한 검토의 결과, 특정한 스테로이드를 함유하는 첩부제가, 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 저감시킬 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 이하의 [1] ∼ [4] 를 제공한다.

[1] 지지체 및 상기 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 점착 기제와, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고, 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0007 ∼ 0.05 질량％ 인, 첩부제.

[2] 상기 약물과 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 180 : 1 ∼ 20000 : 1 인, [1] 에 기재된 첩부제.

[3] 상기 점착 기제가, 고무계 점착 기제 및 아크릴계 점착 기제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 점착 기제를 함유하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.

[4] 지지체 및 상기 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물, 점착 기제, 그리고 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하는 점착제 조성물을, 박리 라이너 상에 전연시켜 점착제층을 형성하는 공정과, 형성된 상기 점착제층 상에 지지체를 적층하는 공정을 포함하고, 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0007 ∼ 0.05 질량％ 인, 방법.

본 발명에 의하면, 옥시부티닌의 함유량을 줄이지 않고, 종래의 첩부제에 비해 옥시부티닌에 의한 피부 자극성을 저감시킨 첩부제를 제공할 수 있다. 또, 스테로이드를 함유하는 외용제를 피부에 적용한 경우에, 피부 위축이 관찰되는 경우가 있지만, 본 발명의 첩부제에 의하면, 피부 위축도 잘 발생하지 않는다.

본 명세서에 있어서,「피부 자극」이란, 옥시부티닌 또는 그 약리적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제를 피부에 적용한 경우에, 당해 적용 부위에 발생하는 피부 자극을 의미하며, 구체적으로는, 소양, 홍반, 발진, 동통, 습진, 피부염 등의 피부 증상을 나타낸다. 또, 피부 자극의 유무는, 예를 들어, 홍반 및 부종의 정도를 스코어화하여 기준으로 하여 평가해도 된다.

본 명세서에 있어서,「피부 위축」이란, 스테로이드를 피부에 적용한 경우에, 적용 부위의 표피가, 통상적인 표피 (스테로이드의 영향을 받지 않은 상태에 있어서의 표피의 두께) 와 비교하여 얇아지는 증상을 의미한다. 또, 피부 위축의 유무는, 예를 들어, 첩부제를 피부에 적용한 후의 표피의 두께가, 통상적인 표피의 두께와 비교하여 50 ％ 이하인지의 여부를 기준으로 하여 평가해도 된다.

본 발명의 일 실시형태에 관련된 첩부제는, 지지체 및 상기 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 점착 기제와, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하는, 첩부제이다.

지지체는, 점착제층을 물리적으로 지지하는 층이다. 지지체의 재질은, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 한정되지 않는다. 지지체의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부티디엔 등의 폴리올레핀 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 및 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리아미드, 나일론, 셀룰로오스 유도체, 폴리우레탄 등의 합성 수지를 들 수 있다. 지지체의 성상은, 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포, 편포, 부직포 또는 이들의 적층체여도 된다. 편포는 신축성이 우수한 점에서, 피부에 대한 부착성의 관점에서 바람직하다.

점착제층은, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 점착 기제와, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유한다.

약물은, 옥시부티닌, 옥시부티닌의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물이어도 된다. 옥시부티닌은, α-페닐시클로헥산글리콜산4-(디에틸아미노)-2-부티닐이라고도 불린다. 옥시부티닌은, 무스카린 수용체를 길항 저해시키는 것에 의해, 방광 평활근을 이완시킴으로써, 요의절박감, 빈뇨 등의 과활동 방광의 증상을 완화시킬 수 있다.

옥시부티닌의 약학적으로 허용되는 염은, 무기산염이도 되고 유기산염이어도 된다. 옥시부티닌의 무기산염을 형성하는 무기산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 규산, 인산을 들 수 있다. 옥시부티닌의 유기산염을 형성하는 유기산염으로는, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산을 들 수 있다. 그 중에서도, 옥시부티닌염산염 또는 옥시부티닌아세트산염이 바람직하다.

옥시부티닌 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량은, 옥시부티닌의 유효 혈중 농도를 확보할 수 있는 양이면 된다. 옥시부티닌 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량은, 예를 들어, 옥시부티닌의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 4 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 6 ∼ 30 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 9 ∼ 14 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 옥시부티닌의 함유량이 4 질량％ 이상이면, 옥시부티닌의 약리 작용이 보다 안정적으로 발휘되는 데에 충분한 양이 되기 쉽다. 옥시부티닌의 함유량이 50 질량％ 이하이면, 옥시부티닌에 의한 피부 자극이 잘 발현되지 않는다. 옥시부티닌 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 질량을 옥시부티닌의 질량으로 환산하는 경우에는, 분자량을 기준으로 하여 산출해도 된다.

점착 기제는, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제, 및 실리콘계 점착 기제를 들 수 있다. 바람직한 점착 기제는, 고무계 점착 기제 또는 아크릴계 점착 기제이다.

고무계 점착 기제는, 천연 또는 합성 고무를 주체로 하는 고분자여도 되고, 예를 들어, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부티디엔, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS 블록 공중합체), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 또는 스티렌-이소프렌 고무이다.

아크릴계 점착 기제로서, 예를 들어, (메트)아크릴산알킬에스테르의 중합체 또는 (메트)아크릴산알킬에스테르와 코모노머의 공중합체를 들 수 있다. 여기서, (메트)아크릴산알킬에스테르란, 아크릴산알킬에스테르 및 메타크릴산알킬에스테르를 의미한다. (메트)아크릴산알킬에스테르로서, 예를 들어, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산이소부틸, (메트)아크릴산헥실, (메트)아크릴산옥틸, (메트)아크릴산2-에틸헥실, 및 (메트)아크릴산데실을 들 수 있다. (메트)아크릴산알킬에스테르는 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 코모노머로는, 예를 들어, (메트)아크릴산하이드록시알킬, 에틸렌, 프로필렌, 스티렌, 아세트산비닐, N-비닐피롤리돈, 및 (메트)아크릴산아미드를 들 수 있다. 코모노머는, 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 아크릴계 점착 기제로는, 구체적으로는, 부틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 메타크릴산, 하이드록시에틸아크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트, 및 아크릴산에서 선택되는 적어도 2 종류를 함유하는 공중합체로 이루어지는 것을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516, 및 87-2852 (상품명, 헨켈), 그리고 닛세츠 KP-77 및 AS-370 (상품명, 닛폰 카바이드 공업 (주)) 을 들 수 있다.

실리콘계 점착 기제로서, 예를 들어, 디메틸폴리실록산, 디메틸폴리실록산과 실리케이트 수지의 축합 반응물 등의 오르가노폴리실록산을 들 수 있다. 실리콘계 점착 기제로서, 구체적으로는, BIO-PSA X7-4201, BIO-PSA Q7-4501, 360Medical fluid 1000CS, 및 MDX4-4210 (상품명, 다우·코닝사) 을 들 수 있다.

점착 기제의 함유량은, 예를 들어, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 5 ∼ 90 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 30 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

디플루코르톨론발레르산에스테르는, 6α,9-디플루오로-11β-하이드록시-21-발레릴옥시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이라고도 불린다. 디플루코르톨론발레르산에스테르는, 합성 부신피질 호르몬 작용을 갖는 스테로이드의 1 종으로서, 다른 스테로이드와 마찬가지로 항염증 작용을 갖는다. 일본의 아토피성 피부염 진료 가이드 라인 2016 에 의하면, 디플루코르톨론발레르산에스테르는, 스테로이드의 5 분류 중, II 류 (Very strong) 에 속한다.

디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.0007 ∼ 0.05 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.0009 ∼ 0.03 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.001 ∼ 0.01 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0007 질량％ 이상이면, 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.05 질량％ 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 잘 발생시키지 않게 된다.

또, 점착제층에 함유되는 옥시부티닌과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 150 : 1 ∼ 25000 : 1 이어도 되고, 180 : 1 ∼ 20000 : 1 인 것이 바람직하고, 300 : 1 ∼ 140000 : 9 (즉, 15555 : 1) 인 것이 보다 바람직하고, 900 : 1 ∼ 14000 : 1 인 것이 특히 바람직하다. 점착제층이 약물로서 옥시부티닌의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경우에는, 옥시부티닌의 약학적으로 허용되는 염의 질량을 옥시부티닌의 질량으로 환산하여 계산한다. 옥시부티닌과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가 25000 이하 : 1 이면 (즉, 옥시부티닌의 질량이 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량의 25000 배 이하인 양이다), 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 보다 효과적으로 저감시킬 수 있다.

점착제층은, 그 밖의 성분 (점착 부여제, 가소제, 충전제, 안정화제, 약물의 경피흡수 촉진제, 향료, 착색료 등) 을 추가로 함유해도 된다.

점착 부여제로서, 예를 들어, 테르펜 수지, 테르펜페놀 수지, 로진에스테르 수지, 수소 첨가 로진에스테르 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 및 석유계 수지를 들 수 있다. 테르펜 수지는, 수소 첨가된 테르펜 수지인 것이 바람직하다. 테르펜 수지로서, 예를 들어, α-피넨 수지, β-피넨 수지, 방향족 변성 테르펜 수지, 및 테르펜페놀 수지를 들 수 있다.

가소제로서, 예를 들어, 파라핀 오일 (유동 파라핀 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물유류 (올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유, 스피아민트유, 유칼리유, 호호바유, 장뇌백유, 해바라기유, 오렌지유 등), 유지류 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트등), 및 액상 고무 (액상 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등) 를 들 수 있다.

충전제로는, 예를 들어, 금속 화합물 (산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화아연, 산화티탄, 탄산칼슘 등), 세라믹스 (탤크, 클레이, 카올린, 실리카, 하이드록시아파타이트, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등) 또는 유기 화합물 (셀룰로오스 분말, 스테아르산염 등) 의, 분말 또는 이들을 함유하는 수지의 단섬유를 들 수 있다.

경피흡수 촉진제는, 종래, 피부에서의 경피흡수 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있는 화합물이면 된다. 경피흡수 촉진제로는, 예를 들어, 유기산 및 그 염 (예를 들어, 탄소 원자수 6 ∼ 20 의 지방족 카르복실산 (이하,「지방산」이라고도 한다) 및 그 염, 신남산 및 그 염), 유기산 에스테르 (예를 들어, 지방산 에스테르, 신남산에스테르), 유기산 아미드 (예를 들어, 지방산 아미드), 지방 알코올, 다가 알코올, 에테르 (예를 들어, 지방 에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르) 등을 들 수 있다. 이들 흡수 촉진제는, 불포화 결합을 갖고 있어도 되고, 고리형, 직사슬형 또는 분지형의 화학 구조여도 된다. 또, 경피흡수 촉진제는, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 및 식물유 (예를 들어, 올리브유) 여도 된다. 이들 경피흡수 촉진제는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

이러한 유기산으로는, 지방족 (모노, 디 또는 트리)카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 시트르산 (무수 시트르산을 포함한다), 이소부티르산, 카프로산, 카프릴산, 지방산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 신남산, 알칸술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 부탄술폰산), 알킬술폰산 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산), 콜산 유도체 (예를 들어, 데하이드로콜산 등) 를 들 수 있다. 이들 유기산은, 나트륨염 등의 알칼리 금속염이어도 된다. 그 중에서도, 지방족 카르복실산, 방향족 카르복실산 또는 이들의 염이 바람직하고, 아세트산, 아세트산나트륨 또는 시트르산이 특히 바람직하다.

지방산으로는, 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산을 들 수 있다.

유기산 에스테르로는, 예를 들어, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 락트산세틸, 락트산라우릴, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 신남산메틸, 지방산 에스테르를 들 수 있다. 지방산 에스테르로는, 예를 들어, 라우르산메틸, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸을 들 수 있다. 지방산 에스테르는, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유여도 된다. 지방산 에스테르의 구체예로는, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올리에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20 (상품명), 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, Span20, Span40, Span60, Span80, Span120 (상품명), Tween20, Tween21, Tween40, Tween60, Tween80 (상품명), NIKKOL HCO-60 (상품명) 을 들 수 있다.

유기산 아미드로는, 예를 들어, 지방산 아미드 (예를 들어, 라우르산디에탄올아미드), 헥사하이드로-1-도데실-2H-아제핀-2-온 (Azone 이라고도 한다) 및 그 유도체, 피로티오데칸을 들 수 있다.

지방 알코올이란, 탄소 원자수 6 ∼ 20 의 지방족 알코올을 의미한다. 지방 알코올로는, 예를 들어, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세틸알코올을 들 수 있다. 다가 알코올로는, 예를 들어, 프로필렌글리콜을 들 수 있다.

폴리옥시에틸렌알킬에테르로는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 들 수 있다.

모노테르펜계 화합물로는, 예를 들어, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네올롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캠퍼를 들 수 있다.

올레일알코올, 라우릴알코올, 이소스테아릴알코올, 라우르산디에탄올아미드, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노올리에이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 또는 피로티오데칸이 보다 바람직하다. 지방산이 바람직하고, 올레산이 특히 바람직하다.

점착제층은, 지지체와는 반대측의, 피부에 접하는 면 상에 박리 라이너를 구비하고 있어도 된다. 박리 라이너는, 첩부제를 사용할 때에 제거되는 라이너로서, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 한정되지 않는다. 박리 라이너의 재질로는, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 등), 폴리올레핀 (폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등), 및 셀룰로오스 화합물 (종이 등) 을 들 수 있다. 박리 라이너는, 상기 재질의 적층체로 이루어지는 시트상이어도 된다. 박리 라이너의 표면은, 실리콘 또는 불소화 폴리올레핀 등에 의해 이형 처리되어 있는 것이 바람직하다.

본 실시형태에 관련된 첩부제는, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

1) 점착제층의 성분을 칭량하고, 필요에 따라 가온 및 용매 첨가를 실시하고, 혼합하여 균일화시킨다.

2) 얻어진 점착제 조성물을, 박리 라이너의 이형면에 일정한 두께로 도포하고, 필요에 따라 건조시켜 용매 성분을 제거하여, 점착제층을 형성한다.

3) 점착제층 상에 지지체를 적층한다.

4) 소정의 형상 (예를 들어, 단변이 3 ㎝ ∼ 14 ㎝ 또한 장변이 7 ㎝ ∼ 20 ㎝ 인 사각형, 또는 직경이 1 ㎝ ∼ 10 ㎝ 인 원형) 으로 재단한다.

실시예

이하에, 본 발명의 첩부제에 대해, 실시예 및 비교예를 사용하여 보다 상세하게 설명한다.

시험예 1 : 피부 자극 및 피부 위축의 평가

표 1 및 표 2 의 기재에 따라, 실시예 1 및 비교예 1 ∼ 8 의 첩부제를 각각 조제하였다. 또한, 표 1 및 2 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량％ 를 의미한다.

HWY : Slc 래트 (6 ∼ 7 주령, 자성) 를 구입하고, 6 일 이상 순화시켰다. 순화 기간 중에 래트 등부에 예모 (刈毛) 및 체모 (剃毛) 처치를 실시하였다. 전체 래트 중에서 일반 상태 및 피부 상태가 양호한 래트를 선발하고, 체중이 균등해지도록 군 분류를 실시하였다. 각 군의 래트에 대해, 어느 하나의 첩부제와, 대조로서 비교예 1 의 첩부제를 적용하였다. 구체적으로는, 첩부일에 래트의 등부 피부 (체모 영역) 에 첩부 부위 (약 1.5 ㎝ × 1.5 ㎝) 를 설정하고, 그 네 모퉁이에 마킹하였다. 상기에서 얻어진 첩부제를, 마킹한 첩부 부위에 각각 첩부하였다. 첩부 후, 첩부 부위를 덮도록 메시상 점착 붕대를 첩부하고, 추가로 린트포를 씌워 점착성 신축 붕대로 고정시켰다. 첩부로부터 24 시간 후, 린트포, 점착 붕대 및 첩부제를 박리하고, 각 군의 래트에 있어서의 피부 자극의 정도를 평가하였다. 또, 피부 자극의 정도를 평가한 후, 첩부 부위의 피부를 적출하여, 피부 절편 표본을 조제하고, 피부 위축의 정도를 평가하였다.

피부 자극의 평가는, 첩부제를 박리하고 나서 0.5 시간 후에, Draize 등의 판정 기준 (참고 문헌 : Draize JH 등, J.Pharmacol.Exp.Ther.1944 : 82 : 377-390) 을 참고로 하여 실시하였다. 구체적으로는, 박리하고 나서 0.5 시간 후의 첩부 부위의 피부를 관찰함으로써, (1) 홍반 및 가피 형성, 그리고 (2) 부종 형성의 점으로부터, 이하의 기준에 따라 스코어화하고, 각 군에 대해 그 평균값을 산출하였다. 그리고, 대응하는 비교예의 평균 스코어에 대한 실시예의 평균 스코어를 상대값으로서 산출하였다.

＜Draize 등의 판정 기준＞

(1) 홍반 및 가피 형성

0 : 홍반 없음

1 : 매우 경미한 홍반 (겨우 식별할 수 있는 정도)

2 : 뚜렷한 홍반

3 : 중등도 내지 고도 홍반

4 : 고도 홍반 (beet redness) 부터 근소한 가피의 형성 (심부 손상) 까지

(2) 부종 형성

0 : 부종 없음

1 : 매우 경미한 부종 (겨우 식별할 수 있는 정도)

2 : 경도 부종 (뚜렷한 팽융에 의한 명확한 가장자리를 식별할 수 있는 정도)

3 : 중등도 부종 (약 1 ㎜ 의 팽융)

4 : 고도 부종 (1 ㎜ 이상의 팽융과 노출 범위를 초과한 확산)

피부 위축의 평가는, 피부 자극의 평가 후의 래트 (각 군 2 마리) 에 대해 실시하였다. 각 동물을 이소플루란 흡입 마취하에서 복부 대동맥으로부터 전체 채혈하였다. 채혈 후, 각 첩부 부위를 포함하는 피부의 표피 절편을 채취하고, 얻어진 표피 절편을 10 ％ 포르말린액으로 고정시켰다. 고정 후의 표피 절편 중, 첩부 부위의 중앙부를 잘라내어, 파라핀을 포매 후, 헤마톡실린·에오신 염색 (HE 염색) 을 실시하고, 얻어진 표본을, 현미경 (상품명 : BX50, OLYMPUS 사 제조) 을 사용하여 관찰하였다. 현미경으로 촬영된 표본의 화상을 화상 해석 소프트 (상품명 : WinROOF ver 7.3, 미타니 상사사 제조) 를 사용하여 해석하고, 표피의 두께를 계측하였다. 각 표피 절편에 대해, 5 개 지점에서 표피의 두께를 측정하고, 평균값을 산출하였다. 첩부 부위의 표피의 두께가, 첩부되어 있지 않은 부위 (정상 피부) 의 표피의 두께의 50 ％ 를 초과하는 경우를「A」로 평가하고, 50 ％ 이하인 경우를「B」로 평가하였다.

실시예 1 및 비교예 2 ∼ 8 의 피부 자극의 평가는, 비교예 1 의 평균 스코어에 대한 상대값이다. 디플루코르톨론발레르산에스테르, 클로베타솔프로피온산에스테르, 암시노나이드, 모메타손푸란카르복실산에스테르, 플루오시노나이드, 덱사메타손프로피온산에스테르, 베클로메타손프로피온산에스테르 또는 플루오시놀론아세토나이드를 함유하는 첩부제 중, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하는 첩부제 (실시예 1) 만이, 옥시부티닌염산염에 의한 피부 자극을 저감시키고, 또한 피부 위축도 나타내지 않았다.

일본에서는, 아토피성 피부염 진료 가이드 라인 2016 에 있어서, 외용 스테로이드제는, 그 항염증 작용 및 혈관 수축 작용의 강약에 기초하여, 5 단계 (I 류 : Strongest, II 류 : Very strong, III 류 : Strong, IV 류 : Mild, V 류 : Weak) 로 분류된다. 표 1 및 2 에 의하면, 디플루코르톨론발레르산에스테르 (II 류) 를 함유하는 실시예 1 의 첩부제는, 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 저감시키고, 또한 피부 위축도 나타내지 않았다. 이에 반해, 암시노나이드 (II 류), 모메타손푸란카르복실산에스테르 (II 류) 또는 플루오시노나이드 (II 류) 를 함유하는 비교예 3 ∼ 5 의 첩부제는, 옥시부티닌에 의한 피부 자극을 저감시킬 수는 있지만, 피부 위축도 나타내었다.

시험예 2 : 디플루코르톨론발레르산에스테르의 농도

표 3 의 기재에 따라, 실시예 1 ∼ 5 및 비교예 9, 10 의 첩부제를 각각 조제하였다. 또한, 표 3 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량％ 를 의미한다.

HWY : Slc 래트 (6 ∼ 7 주령, 자성) 를 구입하고, 6 일 이상 순화시켰다. 순화 기간 중에 래트 등부에 예모 및 체모 처치를 실시하였다. 전체 래트 중에서 일반 상태 및 피부 상태가 양호한 래트를 선발하고, 체중이 균등해지도록 군 분류를 실시하였다. 각 군의 래트에 대해, 어느 하나의 첩부제와, 대조로서 비교예 1 의 첩부제를 적용하였다. 즉, 얻어진 첩부제를, 래트의 등부에 24 시간 적용한 후, 첩부제를 박리하였다. 그 후, 시험예 1 과 동일하게 하여, 각 군의 래트에 있어서의 피부 자극 및 피부 위축의 정도를 평가하였다. 실시예 1 ∼ 5 및 비교예 9, 10 의 피부 자극의 평가는, 비교예 1 의 평균 스코어에 대한 상대값이다.

시험예 3 : 옥시부티닌의 피부 투과성

실시예 1, 6 및 비교예 1 의 첩부제에 대해, 헤어리스 마우스 (7 주령, 웅성) 를 사용하여, 옥시부티닌의 피부 투과량을 경시적으로 측정하였다. 적출한 헤어리스 마우스 피부에, 각 첩부제를 3 장씩 첩부하였다. 이 피부를 세로형의 플로스루형 셀에 세트하고, 셀 내를 생리 식염수로 채워 롤러 펌프 및 프랙션 컬렉터와 튜브에 의해 접속시켰다. 다음으로 셀의 순환상과 32 ℃ 로 설정한 항온 순환조를 튜브로 접속시키고, 멀티 스터러로 교반하면서 4 시간마다 리시버액의 회수를 실시하였다. 시험은, 각 첩부제에 대해 6 회 반복하였다. 각 첩부제에 있어서의 옥시부티닌의 평균 누적 피부 투과량의 결과를 표 4 에 나타낸다.

첩부하고 나서 24 시간 후까지의 옥시부티닌의 누적 피부 투과량을 측정하고, 2 마리의 평균값을 산출하였다. 실시예 1, 6 및 비교예 1 의 첩부제에 있어서, 첩부로부터 24 시간에 있어서의 옥시부티닌의 누적 피부 투과량에 큰 차이는 없었다. 따라서, 옥시부티닌의 피부 투과량이 감소한 것에 의해, 피부 자극이 저감된 것이 아닌 것이 분명해졌다.

시험예 4 : 디플루코르톨론발레르산에스테르의 안정성

일본 약국방의 기재에 준하여, 실시예 3 의 첩부제를 40 ℃ 에서 1 개월간 또는 6 개월간 보관한 후, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량을 고속 액체 크로마토그래프법으로 측정하였다. 조제시의 첩부제에 있어서의 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량 (초기값) 에 대한, 각 조건에서 보관 후의 첩부제에 있어서의 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량을 산출하고, 표 5 에 나타내었다.

시험예 5 : 피부 자극 및 피부 위축의 평가

시험예 1 과 동일하게 하여, 실시예 7 및 비교예 11 ∼ 13 의 첩부제를 각각 조제하고, 피부 자극 및 피부 위축을 평가하였다. 표 6 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량％ 를 의미한다.

실시예 7 및 비교예 11 ∼ 13 의 피부 자극의 평가는, 비교예 1 의 평균 스코어에 대한 상대값이다. 실시예 7 의 첩부제는, 옥시부티닌염산염에 의한 피부 자극을 저감시킬 뿐만 아니라, 피부 위축도 나타내지 않았다.

시험예 6 : 피부 자극의 평가

표 7 의 기재에 따라, 비교예 14, 실시예 8, 9 의 첩부제를 조제하고, 시험예 1 과 동일하게 하여, 피부 자극의 평가를 실시하였다. 표 7 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량％ 를 의미한다. 실시예 8, 9 의 피부 자극의 평가는, 비교예 14 의 평균 스코어에 대한 상대값이다.

시험예 7 : 피부 자극의 평가 (연속 투여)

표 8 의 기재에 따라, 비교예 15 및 실시예 10 의 첩부제를 조제하였다. 표 8 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량％ 를 의미한다. 실시예 3, 8 및 10, 비교예 1, 14 및 15 의 첩부제를 2 회 연속 투여한 경우의 피부 자극을 평가하였다. 구체적으로는, 래트의 등부 피부 (체모 영역) 에 첩부 부위 (약 1.5 ㎝ × 1.5 ㎝) 를 설정하고, 그 네 모퉁이에 마킹하였다. 각 군의 래트의 수가 6 ∼ 8 이 되도록, 래트를 비교예 적용군과 실시예 적용군으로 군 분류하였다. 상기에서 얻어진 첩부제를, 마킹한 첩부 부위에 각각 첩부하였다 (초회 투여). 첩부 후, 첩부 부위를 덮도록 메시상 점착 붕대를 첩부하고, 추가로 린트포를 씌워 점착성 신축 붕대로 고정시켰다. 첩부로부터 24 시간 후, 린트포, 점착 붕대 및 첩부제를 박리하였다. 박리로부터 0.5 시간 후, 2 장째의 첩부제를 동일한 부위에 첩부하였다 (2 회째 투여). 2 장째의 첩부제를 24 시간 첩부한 후, 박리하고, 다시 0.5 시간 후에, 시험예 1 과 동일하게 하여, 피부 자극을 평가하였다.

결과를 표 9 에 나타낸다. 실시예 3, 8, 10 의 피부 자극의 평가는, 각각 비교예 1, 14, 15 의 평균 스코어에 대한 상대값이다. 실시예의 첩부제는, 비교예의 첩부제와 비교하여 피부 자극의 정도가 낮았다.

Claims

지지체 및 상기 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층이, 옥시부티닌 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 점착 기제와, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고,
상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0007 ∼ 0.05 질량％ 인, 첩부제.
제 1 항에 있어서,
상기 옥시부티닌과 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 180 : 1 ∼ 20000 : 1 인, 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착 기제가, 고무계 점착 기제 및 아크릴계 점착 기제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 점착 기제를 함유하는, 첩부제.