CN109803649B - 含有奥昔布宁的透皮吸收制剂 - Google Patents

Abstract

一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，其具有支撑体层以及粘合剂层，所述支撑体层由基布构成且至少一部分具有拒水性，所述粘合剂层层叠在所述支撑体层的一面上，并且，所述粘合剂层含有粘着组合物，所述粘着组合物包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐、胆固醇类以及橡胶系粘着基剂。所述奥昔布宁可以为盐酸奥昔布宁，所述具有拒水性的部位可以由含氟化合物形成，所述基布可以为编织布。

Description

含有奥昔布宁的透皮吸收制剂

技术领域

本发明涉及一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)。

本申请基于2016年10月11日在日本申请的日本特愿2016-200402号提出并要求其优先权，其内容援用于本文。

背景技术

与注射剂、口服制剂相比，从皮肤给药的贴剂具有能够避免药物的血液中浓度的急剧升高、使药物容易持续吸收、能够避免肝脏的首过效应以及在出现副作用时能够中止给药等优点。另一方面，当通过应用贴剂给药时，有时在其应用的皮肤上产生瘙痒、皮疹、疼痛、湿疹、皮炎等皮肤刺激。

在专利文献1中，记载了配合有胆固醇类的透皮吸收制剂(贴剂)，能确认相对于多种药物具有充分的皮肤刺激降低的效果。

这种贴剂中的使用布等作为支撑体的贴剂，柔软性和伸缩性优异，容易随皮肤的形状变化而变化，因而附着性优异。期望在具有这种特征的使用布等支撑体的贴剂中配合具有减少皮肤刺激的效果的胆固醇类。

在专利文献2中，记载了在使用PET布作为支撑体并配合有胆固醇类的透皮吸收制剂(贴剂)中含有胆固醇导致附着性降低的实验结果。还记载了通过含有作为粘着基剂的PIB(聚异丁烯)能够改善附着性的实验结果。由于还设想了因所使用的药物的原因而难以使用作为粘着基剂的PIB的情况，因此，期望改善附着性的其他方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/136283号。

专利文献2：国际公开第2013/061969号。

发明内容

发明所要解决的课题

除上述情况以外，发明人等发现了如果在使用基布作为支撑体的贴剂中配合胆固醇类，则存在粘着组合物的流动性增大、在苛刻条件下保存时药物的释放性随时间变化的情况。由于在贴剂中释放性在很大程度上决定药物的治疗效果，因此，在保存后也保持规定的药物的释放性对于贴剂而言是重要的。

本发明的目的在于，在使用布等作为支撑体且配合有能确认减少皮肤刺激的效果的胆固醇类的贴剂中，尽管粘着组合物的流动性增大，也保持附着性，并降低保存后的药物的释放性的随时间变化。

解决课题的技术手段

本发明人等在为了解决上述课题进行了专心研究的过程中发现了：当由基布构成的支撑体层的一部分具有拒水性时，即使在苛刻条件下保存，也能够降低药物的释放性随时间变化，从而完成了本申请的发明。

本发明的第一方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，具有支撑体层和粘合剂层，所述支撑体层由基布构成且至少一部分具有拒水性，所述粘合剂层层叠在所述支撑体层的一面上，所述粘合剂层含有粘着组合物，所述粘着组合物包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐、胆固醇类以及橡胶系粘着基剂。

本发明的第二方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，其中，其是在第一方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂中，所述奥昔布宁可以为盐酸奥昔布宁。

本发明的第三方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，其中，其是在第一方案或第二方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂中，所述具有拒水性的部位可以由含氟化合物形成。

本发明的第四方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，其中，其是在第一方案至第三方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂的任一者中，所述基布可以为编织布。

本发明的第五方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，其中，其是在第一方案至第四方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂的任一者中，所述橡胶系粘着基剂可以含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

本发明的第六方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)，其中，其是在第二方案至第五方案的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂的任一者中，所述奥昔布宁的含有率是相对于所述粘着组合物可以为4％～50％，所述胆固醇类可以为胆固醇，其含有率是相对于所述粘着组合物可以为0.05～10％。

发明的效果

根据本发明，在使用布等作为支撑体且配合有能确认减少皮肤刺激的效果的胆固醇类的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)中，能够减少附着性和药物的释放性随时间变化。

附图说明

图1是本发明的一实施方式的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂(贴剂)的厚度方向上的剖面图。

图2是表示药物的释放率与释放时间的关系的图。

图3是表示药物的释放率与释放时间的关系的图。

图4是表示药物的释放率与释放时间的关系的图。

图5是表示药物的透过速度与经过时间的关系的图。

图6是表示厚度保持率与最大透过速度保持率的关系的图。

具体实施方式

下面，参照图1对本发明的一实施方式的贴剂(含有奥昔布宁的透皮吸收制剂)进行说明。本实施方式的贴剂(含有奥昔布宁的透皮吸收制剂)1包括由基布构成的支撑体层11而构成。由于基布的柔软性和伸缩性优异，容易随皮肤的形状变化而变化，因此，能够利用于医疗用、家庭用等各种领域、用途。

图1是本实施方式的贴剂1的厚度方向上的剖面图。贴剂1具有支撑体层11以及层叠在支撑体层11的一面上的粘合剂层12。

(支撑体层)

只要用于支撑体层11的支撑体适于支撑粘合剂层12即可，优选伸缩性优异的基布。可以为聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯等聚烯烃类；乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯类；尼龙、丝、兽毛(例如羊毛)等聚酰胺类；聚氨酯、棉那样的纤维素类等或者它们的层叠体或混合物，能够以多孔体、发泡体、织布、无纺布、编织布以及它们的层压制品等的性状的形式使用。对织布的织法、编织布的编织法没有特别的限制，例如，可举出经编(特里科经编、经平编织(denbightricot stitch)、缎纹编织、经锻编织、平针编织、罗纹编织、双反面编织)、圆编(双面伸缩编织(両面メリヤス編み)、伸缩编织(メリヤス編み)、铰编织(フライス編み，fraisestitch))等。对无纺布没有特别的限制，可以为水刺无纺布、热轧无纺布、纺粘无纺布等。

此处，基布的单位面积重量可以为20～200g/m²，也可以为70～140g/m²。另外，基布的厚度可以为0.1～3mm。

在贴剂1的粘合剂层12的与接触支撑体层11的面相反一侧的面上也可以具有在应用于患部前剥离并除去的剥离包覆物20。作为剥离包覆物20，能够使用由聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚脂类、纸等纤维素类等形成的膜、片以及用硅酮对这些膜、片进行脱模处理而成的剥离包覆物。

支撑体层11在厚度方向上的至少一侧具有通过拒水处理形成的拒水面110。拒水面110可以实施使用拒水作用强的含硅酮化合物进行的拒水处理，也可以实施使用拒水拒油作用强的含氟化合物进行的拒水处理。更优选使用还具有拒油作用的含氟化合物进行的拒水处理。拒水面110可以设置于支撑体层11接触粘合剂层12的面，也可以设置于与支撑体层11接触粘合剂层12的面相反一侧的面，还可以设置于整个支撑体。拒水面110可以形成于支撑体层11的平面方向的整个区域，也可以仅形成于接触粘合剂层12的区域。

另外，也可以在支撑体层11的中间层形成拒水面。例如在将两个基布重叠而形成支撑体层11的情况下，也能够在两个基布之间形成拒水面。

此处，在支撑体层11形成的具有拒水性的部位并不是像拒水面110那样的平面状的形状，其可以为形成于支撑体层11中的一部分的立体形状。其也可以为在支撑体层11的厚度方向和平面方向两个方向上形成的斑状的拒水部位、条纹状的拒水部位。还可以配合基布的编织图案而在其一部分编织图案中形成拒水部位。

另外，也可以由预先进行拒水处理后的材料形成基布。通过使用用全部或一部分经拒水处理的丝、线形成的基布形成支撑体层11，能够使支撑体层11具有拒水性。

即，只要至少一部分支撑体层11具有拒水性即可。

对于拒水处理而言，例如可以由预先进行拒水处理后的材料形成基布，也可以在形成基布后实施拒水处理。拒水处理能够通过使含硅酮化合物或含氟化合物等拒水剂与纤维或基布反应、或者附着在纤维或基布上来赋予拒水性。更具体地说，能够通过将含有拒水剂的溶液或乳液喷雾在纤维或基布上、或者将纤维或基布浸渍在含有拒水剂的溶液中来赋予拒水性。如果采用浸渍，则能够使全部纤维或基布拒水化，因此更优选。对拒水剂没有特别的限定，作为氟系的拒水剂，具体而言，可举出Asahi Guard E(商品名；旭硝子株式会社)、NK Guard S(商品名；日华化学株式会社)、Yunikaporon(商品名；日本联合化学工业株式会社(ユニオン化学工业))、TS Guard(商品名；东海制油株式会社)、Dicguard(商品名；大日本油墨株式会社)等。

为了确认至少一部分支撑体层11具有拒水性，例如，作为简易方法，将贴剂以基布侧朝上的方式保持为水平，通过纯化水的水滴静静地滴在基布上时，水在基布上是否以水珠状的状态保持来判定即可。也能够像日本药典的通则规定在20℃条件下滴下20滴纯化水时其质量为0.90～1.10g那样使用微量吸移管等器具来判定。

通过使至少一部分支撑体层11具有拒水性，给作为粘合剂层12层叠的粘着组合物的附着性、药物的释放性的随时间变化带来良好的效果。详细情况在后面描述。

通过在支撑体层11接触粘合剂层12的面的整个区域形成拒水面110，能够给粘着组合物的附着性、药物的释放性的随时间变化带来更良好的效果。

(粘合剂层)

粘合剂层12具有粘着组合物，所述粘着组合物含有发挥药效的药物、胆固醇类以及亲油性的粘着基剂。将能确认对多种药物具有充分的皮肤刺激的减少效果的胆固醇类作为皮肤刺激抑制剂，来配合在粘着组合物中。

(药物)

作为在粘着组合物中配合的药物，从减少皮肤刺激的必要性的观点出发，可举出从由奥昔布宁、托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、烟碱和西酞普兰或这些药物的药学上可接受的盐组成的组中选出的一种以上的碱性药物及其药学上可接受的盐。其中，当选择盐酸奥昔布宁作为药物时，能特别发挥本实施方式的效果。

在粘着组合物中，除了上述药物以外，还能够配合阿替洛尔、氨氯地平、卡托普利等降压药；硝酸异山梨酯、硝酸甘油等血管扩张剂；辣椒素、辣椒提取物、辣椒末、辣椒酊、壬酸香草酰胺等温感剂；吲哚美辛、樟脑、酮洛芬、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、双氯芬酸钠、氟比洛芬、联苯乙酸、美洛昔康、洛索洛芬等非甾体消炎镇痛药；雌二醇、炔诺酮、雌三醇等激素药；酮替芬等抗组胺药；美金刚、多奈哌齐等抗阿尔茨海默病药；舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等抗抑郁药；替普瑞酮等胃溃疡治疗药；索利那新等膀胱过度活动症治疗药；妥洛特罗等支气管扩张剂；薄荷脑、薄荷油等冷感剂；培高利特、罗替戈汀等帕金森病治疗药；类视色素等维生素剂等。

通过配合皮肤刺激抑制剂，也能降低这些药物或药效成分产生的皮肤刺激。作为本实施方式的贴剂1的粘合剂层12中含有的药物，能够选择这些药物中的任意一种。另外，也可以选择除此处举出的药物以外的药物。

在上述选择的药物中，盐酸奥昔布宁是用于治疗具有尿急、尿频等症状的“膀胱过度活动症”。以往，盐酸奥昔布宁主要口服给药，已知肝首过效应效果产生的代谢物导致的口干、便秘、嗜睡等副作用。为了减轻口服给药引起的副作用，使用含有盐酸奥昔布宁的贴剂。当盐酸奥昔布宁从皮肤给药时，存在极少地出现瘙痒、红斑、皮疹、疼痛、湿疹、皮炎等皮肤刺激的情况。因此，盐酸奥昔布宁是优选与胆固醇类皮肤刺激抑制剂一同配合的药物之一。

奥昔布宁(Oxybutynin)的化学名称为α-苯基环己烷乙醇酸4-(二乙基氨基)-2-丁炔酯。本实施方式中使用的奥昔布宁并不限定于盐酸盐，可以为游离态的奥昔布宁，也可以为药学上可接受的其他奥昔布宁盐，还可以为它们的组合。奥昔布宁的药学上可接受的盐既可以为无机酸盐，也可以为有机酸盐，以往，例如除盐酸盐以外，已知氢溴酸盐和硅酸盐等无机酸盐；醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐以及马来酸盐等有机酸盐。

贴剂中药物的含量因药物的种类、治疗的疾病、给药方法以及粘着组合物的组成等的不同而不同，通常，以粘着组合物的总量为基准，优选为4～50质量％，可以为5～30质量％，也可以为8～17质量％。药物低于4质量％时，具有难以得到充分的治疗效果的倾向。当药物的含量为上述各范围时，具有贴剂的皮肤刺激缓和或较少的倾向，能容易得到目标的治疗效果，而且，贴剂的附着性也容易变得适当。当药物的含量大于50质量％时，具有贴剂的皮肤刺激容易增强的倾向。另外，当药物为奥昔布宁时，如果需要，换算为它的盐酸盐时，以粘着组合物的总量为基准，其盐酸盐的含量可以为5～30质量％，优选为8～17质量％。

作为药物出现皮肤刺激的机制之一，对表皮细胞的免疫反应进行了各种研究。表皮细胞通过将细胞因子、趋化因子、炎症介质以及细胞生长因子等大量炎症诱导物质释放到细胞外、使细胞因子受体、粘附因子以及MHC II类在细胞上表达来发挥皮肤免疫的关键作用(皮肤免疫手册(中外医学株式会社))。

例如，作为表皮细胞释放的炎症诱导物质，存在白细胞介素(IL)-1α、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、GM-CSF、IL-6、IL-7、IL-15、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、bFGF、VEGF、PDGF、SCF、IFN-β、IFN-γ、TGF-β、MIP-3α、IP-9、IP-10、Mig、IL-8、GROα、RANTES(T细胞表达和分泌因子)、MCP-1、TARC、前列腺素、白三烯、P物质、活性氧类以及氮氧化物，种类繁多，通过各种物质复杂地相互作用来调节免疫反应。

因此，在本说明书中，减少皮肤刺激是指在使用表皮细胞的体外试验中，药物引起的前列腺素E2(PGE2)、IL-1α、IL-6、IL-8等所谓的皮肤刺激介质的产生减少和/或在体内药物引起的皮肤的红斑、结疤和浮肿的形成等皮肤刺激降低。皮肤刺激例如能通过皮肤原发刺激指数(Primary Irritation Index，PII)来评价。

(皮肤刺激抑制剂)

作为在粘着组合物中配合的皮肤刺激抑制剂，使用从胆固醇、胆固醇衍生物以及胆固醇类似物中选出的胆固醇类，其配合量以粘着组合物的总量为基准优选为0.05质量％以上。

胆固醇类是从胆固醇、胆固醇衍生物以及胆固醇类似物中选出的具有甾体骨架的醇。狭义的胆固醇是指(3β)-胆甾-5-烯-3-醇/胆甾-5-烯-3β-醇，其作为高等动物的细胞膜的必需成分而为人所知。胆固醇衍生物是指例如来自动植物、微生物、菌类的天然或合成胆固醇衍生物，可举出作为脂肪酸与羟基的部分结合的酯的酰基胆固醇。另外，胆固醇类似物是指天然或合成的胆固醇类似物，可举出来自植物细胞的谷甾醇、豆甾醇、岩藻甾醇、菠菜甾醇、菜油甾醇以及菜籽甾醇等植物甾醇类；来自真菌的麦角甾醇等。既能够单独使用其中的一种，也能够混合两种以上来使用。

在胆固醇类中，优选胆固醇，更优选来自羊毛的胆固醇。胆固醇、胆固醇衍生物以及胆固醇类似物全部被归类为甾体，其中，也属于被称作甾醇(甾体醇)的亚组。粘着组合物可以含有这些胆固醇类中的任意一种或两种以上的组合。由于这些胆固醇类具有减少奥昔布宁等药物引起的皮肤刺激的作用，因此，通过配合这些化合物能够减少奥昔布宁等药物引起的皮肤刺激。

以粘着组合物的总量为基准，胆固醇类的配合量优选为0.05质量％以上，例如可以为0.05～30质量％、0.1～25质量％、0.5～20质量％、1～15质量％。但是，虽然也取决于粘着组合物的种类，如果配合胆固醇类的配合量大于15质量％，则有可能得不到充分的贴剂的附着性，因而优选15质量％以下的配合量，更优选10质量％以下。

作为皮肤刺激抑制剂而配合的胆固醇类均为熔点大于100℃的物质，当然在常温(1～30℃)条件下为固体，因此，推测将这些物质配合在粘着组合物中，也不会产生粘着组合物的流动(可塑)性增强的变化。然而，出乎意料地，试着将胆固醇类配合在粘着组合物中，结果发现粘着组合物的流动(可塑)性增加。

当使用基布作为支撑体层且配合作为皮肤刺激抑制剂的胆固醇类时，粘着组合物的流动性显著升高，在苛刻条件下保存时、或者在常温常压下长期保存时，粘着组合物逐渐深入支撑体层，贴剂的附着性显著降低，而且，存在产生药物的释放性发生变化的情况。增加胆固醇类的配合量使该现象变得更加显著。

例如，在通过伸缩编织聚脂而形成的基布上层叠了配合有胆固醇类的粘着组合物的贴剂，在制备后在60℃条件下保持两周后，附着性与未配合胆固醇类的情况相比约为50％。另外，与未配合胆固醇类的情况相比，存在释放时间为5小时的情况下药物的释放性约增加至2倍左右的情况。

在贴剂1中，释放性在很大程度上决定药物的治疗效果，因此，在保存后也保持规定的释放性对贴剂1而言是重要的。在使用基布作为支撑体层11且配合有能确认减少皮肤刺激的效果的胆固醇类的贴剂1中，为了使保存后的附着性和药物的释放性的变化减少，在至少一部分支撑体层11中设置拒水部位。例如，在由基布构成的支撑体层11中，在厚度方向上的至少一侧设置拒水面110。拒水面110既可以实施使用拒水作用强的硅酮化合物进行的拒水处理，也可以实施使用拒水拒油作用强的氟化合物进行的拒水处理。更优选使用也具有拒油作用的氟化合物进行的拒水处理。通过使用在一部分具有拒水面110等拒水部位的支撑体层11，能够抑制在粘合剂层12中配合的胆固醇类的流动性，能够保持在苛刻条件下保存时的贴剂1的附着性和药物的释放性。

(透皮吸收促进剂)

粘着组合物还可以含有作为调节药物的透皮吸收性的成分的透皮吸收促进剂。作为能使用的透皮吸收促进剂，可以为以往能确认在皮肤中的透皮吸收促进作用的任意一种化合物。例如，可举出有机酸类、碳数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚类、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯及醚(以上可以为饱和、不饱和中的任意一种，另外，可以为环状、直链状、支链状中的任意一种)、乳酸酯类、醋酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、吡咯并硫代癸烷(Pyrrothiodecane)、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类(司盘系)、聚山梨醇酯系(吐温系)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油系(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类以及植物油等。

作为这种有机酸类，可举出脂肪族(单、二或三)羧酸(乙酸、丙酸、柠檬酸(包括无水柠檬酸)、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N-2-羟乙基哌啶-N’-2-乙磺酸)、胆酸衍生物(脱氢胆酸等)、或这些有机酸的盐(例如钠盐等碱金属盐)等。在这些有机酸类中，优选羧酸类及其盐，特别优选乙酸、乙酸钠和柠檬酸。这些有机酸类既可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。

另外，作为其他透皮吸收促进剂，例如，可举出月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、十六醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、棕榈酸十六酯、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六醇酯、月桂醇乳酸酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇(terpineol)、l-薄荷脑、龙脑(borneol)、d-柠檬烯、异丁子香酚、异龙脑、橙花醇、dl-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吡咯并硫代癸烷(Pyrrothiodecane)以及橄榄油。其中，特别优选油醇、月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚以及吡咯并硫代癸烷(Pyrrothiodecane)。其中，优选碳数为6～20的脂肪酸，特别优选油酸。也可以将这种透皮吸收促进剂混合两种以上来使用。当粘着组合物含有透皮吸收促进剂时，粘着组合物的流动性容易升高。

在粘着组合物中，药物与胆固醇类的质量比可以为400：1～1：10、300：1～1：5、150：1～1：1，进一步地，还可以为15：1～1：1。只要是该质量比，就不会对奥昔布宁等药物的皮肤透过性造成影响，能够减少皮肤刺激。

优选贴剂的粘合剂层12实质上不含有水。实质上不含有水是指粘合剂层12由非水系材料构成。但是，容许粘合剂层12含有来自原料或制造环境的5质量％以下的微量的水分。

(粘着基剂)

作为粘着基剂，由于对皮肤的附着性和对皮肤的刺激小，因而使用橡胶系粘着基剂。

作为橡胶系粘着基剂，可举出苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚异戊二烯、聚异丁烯(PIB)、丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、天然橡胶、聚丁二烯以及聚硅氧烷类等，其中，优选SIS、PIB以及聚硅氧烷类，从粘着性、延展性、凝集力的方面出发，特别优选SIS和PIB。

特别是，SIS具有通过苯乙烯区域的假性交联的特征，能够作为能热熔涂布的粘着基剂使用。因此，使用SIS的粘着基剂，粘附力、保持力优异，也适于与由伸缩性优异的基布构成的支撑体层的组合。SIS以共聚物中苯乙烯的质量比率计可以为5～60％，也可以为10～35％。SIS的分子量可以为20000～500000，也可以为50000～350000。另外，SIS中二嵌段物的质量比率可以为50％以下，也可以为35％以下。

上述粘着基剂可以混合两种以上来使用，考虑到粘合剂层12的形成以及奥昔布宁等药物充分的皮肤透过性，以粘着组合物的总量为基准，粘着基剂的配合量通常为5～90质量％，也可以为10～70质量％、10～50质量％，进一步地，还可以为10～30质量％。

(增塑剂)

粘合剂层12还可以含有增塑剂。作为增塑剂，可举出石蜡系加工油、环烷系加工油和芳香族系加工油等石油系油；角鲨烷；角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油和花生油等植物系油；硅油；邻苯二甲酸二丁脂和邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯和液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯等液状脂肪酸酯类；二甘醇；聚乙二醇；水杨酸乙二醇酯；丙二醇；二丙二醇；三乙酸甘油酯；柠檬酸三乙酯；克罗米通等。其中，优选液体石蜡、液状聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯以及月桂酸己酯，特别优选液状聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯以及液体石蜡。这些增塑剂可以混合两种以上来使用。

考虑到奥昔布宁等药物充分的皮肤透过性以及作为贴剂1的充分的凝集力的保持，以粘着组合物的总量为基准，增塑剂的配合量通常为10～70质量％，可以为10～60质量％，进一步地，还可以为10～50质量％。粘着组合物含有的增塑剂越多，粘着组合物的流动性越容易增强。

(增粘树脂)

粘合剂层12还可以含有作为调节粘着组合物对皮肤的粘着性的成分的增粘树脂。作为增粘树脂，可举出松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯以及松香的季戊四醇酯等松香衍生物；Arkon P100(商品名；荒川化学工业株式会社)等脂环族饱和烃树脂；Quintone B170(商品名；日本瑞翁株式会社(日本ゼオン))等脂肪族系烃树脂；Clearon P-125(商品名；安原化学株式会社(ヤスハラケミカル))等萜烯树脂；马来酸树脂等。其中，特别优选氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂以及萜烯树脂。

考虑到作为贴剂1的充分的粘着力以及剥离时对皮肤的刺激性，以粘着组合物的总量为基准，增粘树脂的配合量通常为5～70质量％，可以为5～60质量％，进一步地，还可以为10～50质量％。

(制造方法)

下面，对贴剂1的制造方法进行说明。此处，对由基布构成且具有在厚度方向上的至少一侧具有拒水面110的支撑体层11的贴剂1的制造方法进行说明。首先，在基布的厚度方向上的至少一侧实施拒水处理从而形成拒水面110，形成支撑体层11。拒水面110既可以通过拒水作用强的硅酮化合物实施拒水处理，也可以通过拒水拒油作用强的氟化合物实施拒水处理。可以在浸渍在含有拒水处理剂的溶液中后，取出，干燥，对整个基布进行拒水处理(支撑体层准备工序)。

在使用橡胶系粘着基剂的贴剂1的情况下，使用捏和机、混合器等混合机，加入粘着基剂、药物、胆固醇类以及根据需要添加的增塑剂、增粘树脂、其他添加剂，加热，使其熔融，在支撑体层11上直接延展，接着，在支撑体层11上压接并层叠、或者将熔融物暂时在实施剥离处理的纸或膜上延展，接着，在支撑体层11上压接并层叠。接着，切成适当的大小，得到贴剂1。

具有像上述那样的构成的贴剂1，也能够通过通常已知的其他方法来制造。例如，使包含奥昔布宁等药物的粘着组合物热熔解，涂布在脱模纸或支撑体层11上后，与支撑体层11或脱模纸接合，从而得到该贴剂。或者，使包含奥昔布宁等药物的粘着组合物成分溶解在甲苯、己烷或乙酸乙酯等溶剂中，在脱模纸或支撑体层11上延展，使溶剂干燥并除去后，与支撑体层或脱模纸接合，能够得到该贴剂。

在这些贴剂1中在不损害本发明的目的的范围内能够添加药理学上可接受的各种添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂、香料、填充剂以及透皮吸收促进剂。

对为了评价含有的胆固醇类等的不同对贴剂的附着性(粘着性)的影响而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验1)附着性的评价

(1-1样品的制作)

制作以下四种样品(样品A、B、C、D)。样品A是在由基布构成的支撑体层上层叠了不含有胆固醇类的粘着组合物的贴剂。样品B是在由基布构成的支撑体层上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂。样品C是在由具有含氟化合物的拒水面110的基布构成的支撑体层11的拒水面110上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂1。样品D与样品C同样地是在由具有含氟化合物的拒水面110的基布构成的支撑体层11的拒水面110上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂1，作为药物的盐酸奥昔布宁的含有率为10质量％。需要说明的是，样品C和样品D的拒水面110设置在基布接触粘合剂层12的粘着组合物的整个面上。

作为粘合剂层而层叠的任意一种粘着组合物，均包含作为药物的盐酸奥昔布宁，且含有亲油性的粘着基剂。将在各样品中层叠的粘着组合物的成分表示于表1。表中的“其他添加物”是包含调节药物的吸收性的成分、调节粘着性的成分等的添加物。

将各成分混和作为溶液，如果需要，加入溶剂，将该溶液浇铸在脱模处理后的PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)膜上后，对溶剂进行干燥，从而形成粘合剂层(140g/m²)。此外，在样品A和样品B中，将不具有拒水面的基布作为支撑体层，层叠粘合剂层。在样品C和样品D中，将具有拒水面110的基布作为支撑体层11，层叠粘合剂层12。基布以PET等聚脂为材质，使用单位面积重量为100g/m²且通过伸缩编织编织而成的编织布。适当地切割，密封包装在铝层压包材中。

表1

成分(质量％)	样品A	样品B	样品C	样品D
					盐酸奥昔布宁	15.0	15.0	15.0	10.0
SIS嵌段共聚物	17.2	10.2	10.2	11.4
					增粘树脂	40.1	38.1	38.1	43.0
液体石蜡	14.3	13.6	13.6	15.3
					胆固醇	0.0	3.0	3.0	3.0
其他添加物	13.4	20.1	20.1	17.3
					总计	100	100	100	100

(1-2实验步骤)

通过探针粘性法测定粘着力(JIS Z 0237)。在制备样品的贴剂后(以下，将其称为“初期状态”)和密封包装在铝层压包材中并在60℃条件下保存2周后(以下，将其称为“保存后”)进行测定。使用各样品分别进行上述条件不同的两个测定。将保存后的粘着力相对于初期状态的粘着力降低10％以上的情况判断为“存在随时间降低”。

(1-3结果)

在表2中示出结果。在初期状态下，样品B和样品C与样品A相比粘着力降低。观测到通过含有胆固醇类，在初期状态下粘着力降低。在保存后，样品B的粘着力显著降低。在设有拒水面110的样品C中，保存后的粘着力与样品B相比显著改善。考察到通过使用具有拒水面110的支撑体层11，能够抑制在粘合剂层12中配合的胆固醇类导致的粘着组合物的流动，能够保持保存后的贴剂1的附着性。

另外，在药物的含有率为10％的样品D中，在保存后也与初期状态相同，能够保持粘着力。考察到即使在根据治疗效果来调整药物的含有率的情况下，通过设置拒水面110，也能充分发挥抑制胆固醇类导致的粘着组合物的流动的效果。

表2

接着，对为了评价通过在粘着组合物中配合胆固醇类而导致的粘着组合物的粘度的变化而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验2)粘着组合物的流动性的评价

(2-1样品的制作)

制作以下三种样品(样品A、B、B′)。样品A和样品B是由与上述样品相同的成分构成的粘着组合物。本实验中的样品A、B是未层叠在支撑体层上的粘着组合物。样品B′是含有相对于粘着组合物的总量100质量％为5质量％的胆固醇类的粘着组合物。

任意一种粘着组合物均包含作为药物的盐酸奥昔布宁，且含有亲油性的粘着基剂。将各粘着组合物的成分表示于表3。表中的“其他添加物”是包括调节药物的吸收性的成分、调节粘着性的成分等的添加物。

表3

成分(质量％)	样品A	样品B	样品B′
				盐酸奥昔布宁	15.0	15.0	15.0
SIS嵌段共聚物	17.2	10.2	9.9
				增粘树脂	40.1	38.1	37.0
液体石蜡	14.3	13.6	13.2
				胆固醇	0.0	3.0	5.0
其他添加物	13.4	20.1	19.9
				总计	100	100	100

(2-2实验步骤)

使用恒定试验力挤压型细管式流变仪(流动试验仪(岛津制作所))测定65℃条件下各样品的流出速度，算出粘度。

(2-3结果)

在表4中示出结果。确认65℃条件下的粘度测定结果是，通过配合胆固醇类，粘着组合物的粘度显著降低。

表4

	样品A	样品B	样品B′
				65℃条件下的粘度[Pa·s]	1210	204	169

接着，对为了评价含有的胆固醇类等的不同对贴剂的释放性的影响而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验3)释放性的评价

(3-1样品的制作)

制成的三种样品(样品A、B、C)采用与实验1中使用的样品(样品A、B、C)相同的成分、方法制成。

(3-2实验步骤)

通过美国药典的释放试验法中记载的旋转圆筒法对药物的释放率进行测定。与实验1同样地，在制备样品的贴剂后(初期状态)和密封包装在铝层压包材中并在60℃条件下保存2周后(保存后)进行测定。使用各样品分别进行上述条件不同的两个测定。

(3-3结果)

在图2中示出样品A的测定结果。观测到在初期状态随着释放时间经过，药物的释放率增加。观测到在保存后与初期状态相比药物的释放率略高。

在图3中示出样品B的测定结果。在含有胆固醇类的样品B中，在初期阶段，保持与不含胆固醇类的样品A的药物释放率大致相等的药物释放率。另一方面，观测到在保存后，与样品A的测定结果相比，药物的释放率增加20％左右。考察到实验2中观测的配合有胆固醇类的粘着组合物的粘度降低对药物的释放性的随时间变化造成影响。

在图4中示出样品C的测定结果。观测到药物的释放率在初期状态和保存后几乎没有变化。考察到通过使用具有拒水面110的支撑体层11，能够抑制含有胆固醇类导致的药物的释放率的增加。

接着，评价在由基布构成的支撑体层11具有拒水面110的情况下的皮肤透过性。采用使用皮肤的体外试验进行皮肤透过性的评价。

(实验4)皮肤透过性的评价

(4-1样品的制作)

制成的两种样品(样品A和样品C)采用与实验1中使用的样品(样品A和样品C)相同的成分、方法制成。

(4-2实验步骤)

采取无毛小鼠的背部皮肤，将贴剂应用于皮肤的角质层侧，以真皮侧为接收槽侧的方式安装在流通型Franz池(透过面积3cm²)中，将池的温度保持在32℃。

接着，一边在池的接收槽中以恒定流速置换生理盐水，一边每隔规定时间采取槽溶液，通过高效液相色谱法对各溶液中的药物浓度进行定量。根据该定量结果，算出药物的最大透过速度Jmax。

(4-3结果)

在图5中示出结果。图5的图的纵轴表示由三次实验结果算出的药物的透过速度的平均值。将算出的药物的透过速度中的最大透过速度Jmax示于表5。在样品A和样品C中，如图5和表5所示，最大值和随时间变化均几乎没有差异。即，表明了即使支撑体层11具有拒水面110，并在该拒水面110上层叠有粘合剂层12，对药物的皮肤透过性也几乎没有影响。

表5

综上所述，表明了在配合有能确认减少皮肤刺激的效果的胆固醇类的贴剂1中，当在由基布构成的支撑体层11中在厚度方向上的至少一侧具有拒水面110时，即使在苛刻条件下保存，也能够降低附着性和药物的释放性的变化。另外，也表明对药物的皮肤透过性几乎没有影响。

接着，对为了评价用于支撑体层11中的拒水面110的拒水剂的种类、浓度的差异引起的皮肤透过性而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验5)拒水面的差异引起的皮肤透过性的评价

(5-1样品的制作)

如表6和表7所示，制成8种样品(样品E、F、G、H、I、J、K、L)。样品E是在由不具有拒水面110的基布构成的支撑体层上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂。另一方面，样品F、G、H、I、J、K、L是在由具有拒水面110的基布构成的支撑体层11的拒水面110上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂1。

AG84作为拒水剂用于样品F、G、H、I、J的拒水面110。AG84包括含氟化合物。

NK Guard S作为拒水剂用于样品K、L的拒水面110。NK Guard S包括含氟化合物。

任意一种粘着组合物均包含作为药物的盐酸奥昔布宁，且含有亲油性的粘着基剂。将各粘着组合物的成分表示于表7。表中的“其他添加物”是包括调节药物的吸收性的成分、调节粘着性的成分等的添加物。

表6

表7

成分[质量％]	样品E	样品F、G、H、I、J、K、L
			盐酸奥昔布宁	15.0	15.0
SIS嵌段共聚物	10.2	10.2
			增粘树脂	38.2	38.2
液体石蜡	11.6	13.6
			胆固醇	3.0	3.0
其他添加物	22.0	20.0
			总计	100	100

(5-2实验步骤)

通过与实验4相同的方法对上述8种样品算出药物的最大透过速度Jmax。在制备样品的贴剂后(初期状态)和密封包装在铝层压包材中并在60℃条件下保存1周后(保存后)进行测定。使用各样品分别进行上述条件不同的两个测定。

(5-3结果)

在表8中示出结果。在保存后，不具有拒水面的样品E的最大透过速度显著降低。在设有拒水面110的样品F、G、H、I、J、K、L中，保存后的最大透过速度与样品E相比大致改善。保存后的最大透过速度相对于初期状态的比例(以下，称为“最大透过速度保持率”)均大于50％。

然而，在设有拒水面110的样品F、G、H、I、J、K、L中，拒水面110的拒水剂浓度为0.5％的样品F的最大透过速度保持率最低。考察到通过提高拒水面110的拒水剂浓度，能够改善最大透过速度保持率。

表8

接着，对为了评价长期保存情况下的皮肤透过性而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验6)保存时间的差异引起的皮肤透过性的评价

(6-1样品的制作)

如表9和表10所示，制成两种样品(样品M、N)。样品N是在由不具有拒水面110的基布构成的支撑体层上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂。另一方面，样品N是在由具有拒水面110的基布构成的支撑体层11的拒水面110上层叠了含有相对于粘着组合物的总量100质量％为3质量％的胆固醇类的粘着组合物的贴剂1。

Asahi Guard E060作为拒水剂用于样品N的拒水面110。Asahi Guard E060包括含氟化合物。

任意一种粘着组合物均包含作为药物的盐酸奥昔布宁，且含有亲油性的粘着基剂。将各粘着组合物的成分表示于表10。表中的“其他添加物”是包括调节药物的吸收性的成分、调节粘着性的成分等的添加物。

表9

	样品M	样品N
			拒水剂的种类	无	Asahi Guard E060
拒水剂的浓度(％)	0	4

表10

成分[质量％]	样品M	样品N
			盐酸奥昔布宁	10.0	10.0
SIS嵌段共聚物	11.4	11.4
			增粘树脂	43.0	43.0
液体石蜡	15.3	15.3
			胆固醇	3.0	3.0
其他添加物	17.3	17.3
			总计	100	100

(6-2实验步骤)

通过与实验4相同的方法对上述两种样品算出药物的最大透过速度Jmax。在制备样品的贴剂后(初期状态)和密封包装在铝层压包材中并在60℃条件下保存1个月后(保存后)进行测定。使用各样品分别进行上述条件不同的两个测定。

(6-3结果)

在表11中示出结果。在保存后，不具有拒水面的样品M的最大透过速度显著降低。在设有拒水面110的样品N中，保存后的最大透过速度与样品E相比有所改善。考察到在长期保存1个月的情况下，通过设置拒水面110也能够将药物的最大透过速度保持为规定程度。

表11

接着，对为了评价保存后的粘合剂层而进行的实验及其结果，进行说明。

(实验7)保存后的粘合剂层的评价

(7-1样品的制作)

样品采用与实验5的8种样品(样品E、F、G、H、I、J、K、L)相同的成分、方法制成。

(7-2实验步骤)

在样品的贴剂制备后(初期状态)和密封包装在铝层压包材中并在60℃条件下保持1周后(保存后)对粘合剂层的厚度进行测定。

(7-3结果)

在表12示出结果。在保存后，不具有拒水面的样品E的粘合剂层的厚度显著减少。在设有拒水面110的样品F、G、H、I、J、K、L中，保存后的粘合剂层的厚度比样品E更厚。保存后的粘合剂层的厚度相对于初期状态的比例(以下，称为“厚度保持率”)均大于50％。

考察到通过在粘合剂层配合胆固醇类，粘合剂层的流动性增大，在保存后粘合剂层嵌入支撑体层，粘合剂层的厚度减少。另一方面，考察到通过像样品F、G、H、I、J、K、L那样在支撑体层11设置拒水面110，能够将粘合剂层12的厚度保持为规定程度。

表12

在图6中示出8种样品(样品E、F、G、H、I、J、K、L)的“厚度保持率”与实验5中测定的“最大透过速度保持率”的相关性。如图6所示，厚度保持率越高，最大透过速度保持率越高。考察到通过设置拒水面110，减少粘合剂层12嵌入到支撑体层11中，从而能够进一步保持药物的最大透过速度，能够进一步保持皮肤透过性。即，根据该结果考察到为了减少药物的释放性的随时间变化，设置拒水面110从而减少粘合剂层12嵌入到支撑体层11中是有效的。

工业实用性

本发明能够应用于含有奥昔布宁的贴剂(透皮吸收制剂)。

附图标记的说明

1贴剂(含有奥昔布宁的透皮吸收制剂)；11支撑体层；12粘合剂层；20剥离包覆物；110拒水面。

Claims (8)

1.一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述透皮吸收制剂是具有支撑体层和粘合剂层的贴剂，

所述支撑体层由基布构成且具有至少一部分实施了拒水处理的拒水面，所述基布是使用丝或线形成的织布，

所述粘合剂层层叠在所述支撑体层的一面上，

所述粘合剂层含有粘着组合物，所述粘着组合物包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐、胆固醇类以及橡胶系粘着基剂，

所述拒水面是通过使含氟化合物的拒水剂与形成所述基布的所述丝或所述线反应来形成，或者是通过使含氟化合物的拒水剂附着在形成所述基布的所述丝或所述线上来形成。

2.如权利要求1所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述奥昔布宁为盐酸奥昔布宁。

3.如权利要求1或2所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述橡胶系粘着基剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

4.如权利要求2所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述奥昔布宁的含有率是相对于所述粘着组合物为4％～50％，

所述胆固醇类为胆固醇，胆固醇的含有率是相对于所述粘着组合物为0.05～10％。

5.一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述透皮吸收制剂是具有支撑体层和粘合剂层的贴剂，

所述支撑体层由基布构成且具有至少一部分实施了拒水处理的拒水面，所述基布是使用丝或线形成的无纺布、编织布，

所述粘合剂层层叠在所述支撑体层的一面上，

所述粘合剂层含有粘着组合物，所述粘着组合物包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐、胆固醇类以及橡胶系粘着基剂，

所述拒水面是通过使含氟化合物的拒水剂与形成所述基布的所述丝或所述线反应来形成，或者是通过使含氟化合物的拒水剂附着在形成所述基布的所述丝或所述线上来形成。

6.如权利要求5所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述奥昔布宁为盐酸奥昔布宁。

7.如权利要求5或6所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述橡胶系粘着基剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

8.如权利要求6所述的含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，其中，

所述奥昔布宁的含有率是相对于所述粘着组合物为4％～50％，

所述胆固醇类为胆固醇，胆固醇的含有率是相对于所述粘着组合物为0.05～10％。

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