JP6663503B2 - オキシブチニン含有経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

本発明は、オキシブチニンを含有する経皮吸収製剤（貼付剤）に関する。
本願は、２０１６年１０月１１日に、日本に出願された特願２０１６−２００４０２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

皮膚から薬物を投与する貼付剤は、注射剤や経口剤と比較して、薬物の血中濃度の急激な上昇を回避できる、薬物吸収の持続をさせやすい、肝臓の初回通過を回避できる、及び、副作用が発現した際に投薬を中止できるなどのメリットがある。一方で、薬物を貼付剤の適用により投与した場合には、その適用皮膚に、そう痒、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎などの皮膚刺激が生じる場合があった。

特許文献１には、広範な薬物に対して十分な皮膚刺激の低減効果が認められる、コレステロール類を配合した経皮吸収製剤（貼付剤）が記載されている。

このような貼付剤のうち、支持体に布等を用いた貼付剤は、柔軟性と伸縮性に優れ、皮膚の形状変化に追従しやすいため、付着性に優れる。このような特徴を有する布等の支持体を用いた貼付剤に、皮膚刺激の低減効果があるコレステロール類を配合することが望まれている。

特許文献２には、支持体にＰＥＴ布帛を用い、コレステロール類を配合した経皮吸収製剤（貼付剤）において、コレステロールの含有により付着性が低下する実験結果が記載されている。粘着基剤としてＰＩＢ（ポリイソブチレン）を含有させることで付着性を改善することができる実験結果も記載されている。用いられる薬物によっては粘着基剤としてＰＩＢを用いにくい場合も想定されるため、付着性を改善させる他の方法が望まれている。

国際公開第２０１１／１３６２８３号 国際公開第２０１３／０６１９６９号

上記に加え、発明者らは、支持体に基布を用いた貼付剤にコレステロール類を配合すると、粘着組成物の流動性が増大し、過酷条件下で保存した際、薬物の放出性が経時変化することがあることを見出した。貼付剤において、放出性は薬物の治療効果を大きく左右するため、保存後も所定の薬物の放出性を維持することは貼付剤にとって重要である。

本発明は、支持体に布等を用い、皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を配合した貼付剤において、粘着組成物の流動性が増大するにもかかわらず付着性を維持し、保存後の薬物の放出性の経時変化を低減することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、基布からなる支持体層の一部が撥水性を有する場合、過酷条件下で保存した場合においても、薬物の放出性の経時変化を低減可能であることを見出し、本願発明の完成に至った。

本発明の第一の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、基布からなり、少なくとも一部に撥水処理された撥水面を有する支持体層と、前記支持体層の片面に積層された粘着剤層とを備え、前記粘着剤層は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と、コレステロール類と、ゴム系粘着基剤とを含む粘着組成物を含有する。

本発明の第二の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、第一の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤において、前記オキシブチニンが塩酸オキシブチニンであってもよい。

本発明の第三の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、第一の態様もしくは第二の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤において、前記撥水面が含フッ素化合物によって形成されていてもよい。

本発明の第四の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、第一の態様から第三の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤のいずれかにおいて、前記基布が編布であってもよい。

本発明の第五の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、第一の態様から第四の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤のいずれかにおいて、前記ゴム系粘着基剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有してもよい。

本発明の第六の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）は、第二の態様から第五の態様に係るオキシブチニン含有経皮吸収製剤のいずれかにおいて、前記オキシブチニンの含有率が前記粘着組成物に対して４％から５０％であってもよく、前記コレステロール類が、コレステロールであって、その含有率が前記粘着組成物に対して０．０５〜１０％であってもよい。

本発明は、支持体に布等を用い、皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を配合したオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）において、付着性及び薬物の放出性の経時変化を減少させることができる。

本発明の一実施形態のオキシブチニン含有経皮吸収製剤（貼付剤）の厚さ方向における断面図である。 薬物の放出率と放出時間との関係を示すグラフである。 薬物の放出率と放出時間との関係を示すグラフである。 薬物の放出率と放出時間との関係を示すグラフである。 薬物の透過速度と経過時間との関係を示すグラフである。 厚み維持率と最大透過速度維持率との関係を示すグラフである。

以下、本発明の一実施形態の貼付剤（オキシブチニン含有経皮吸収製剤）について、図１を参照して説明する。本実施形態の貼付剤（オキシブチニン含有経皮吸収製剤）１は、基布からなる支持体層１１を含んで構成されている。柔軟性と伸縮性に優れており、皮膚の形状変化に追従しやすいため、医療用、家庭用等の各種分野・用途において利用可能なものである。

図１は、本実施形態の貼付剤１の厚さ方向における断面図である。貼付剤１は、支持体層１１と、支持体層１１の片面に積層された粘着剤層１２とを備えている。

（支持体層）
支持体層１１に用いる支持体は、粘着剤層１２を支持するのに適したものであればよく、伸縮性に優れた基布が好ましい。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、などのポリオレフィン類、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタトール、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート、などのポリエステル類、ナイロン、絹、獣毛（例えば羊毛）、などのポリアミド類、ポリウレタン、木綿のようなセルロース類など、または、これらの積層体もしくは混合物であってもよく、多孔体、発泡体、織布及び不織布、編布、並びにこれらのラミネート品などの性状として使用できる。織布の織り方や編布の編み方は、特に制限されず、例えば、経編み（トリコット編み、デンビートリコット編み、サテン編み、アトラス編み、平編み、リブ編み、パール編み）、丸編み（両面メリヤス編み、メリヤス編み、フライス編み）等が挙げられる。不織布は特に制限されず、スパンレース不織布、サーマルボンド不織布、スパンボンド不織布等であってよい。
ここで、基布の目付は２０〜２００ｇ／ｍ^２であってよく、７０〜１４０ｇ／ｍ^２であってもよい。また基布の厚みは０．１〜３ｍｍであってもよい。

貼付剤１の粘着剤層１２の、支持体層１１に接する面と反対側の面には、患部への適用前に剥がして除去される剥離被覆物２０を備えてもよい。剥離被覆物２０には、ポリエチレン、ポリプロピレン、などのポリオレフィン類、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル類、紙などのセルロース類、等からなるフィルム、シート、及びこれらをシリコーンで離型処理したものを用いることができる。

支持体層１１は、撥水処理により形成した撥水面１１０を厚さ方向の少なくとも一方に有している。撥水面１１０は撥水作用が高い含シリコーン化合物による撥水処理を施してもよいし、撥水・撥油作用が高い含フッ素化合物による撥水処理を施してもよい。撥油作用も有する含フッ素化合物による撥水処理がより適している。撥水面１１０は支持体層１１が粘着剤層１２と接する面に設けられていてもよいし、支持体層１１が粘着剤層１２に接する面と反対側の面に設けられていてもよく、支持体全体に設けられていてもよい。撥水面１１０は支持体層１１の面方向の全域にわたって形成されていてもよいし、粘着剤層１２に接する領域のみに形成されていてもよい。
また、支持体層１１の中間層に撥水面を形成してもよい。例えば二つの基布を重ね合わせて支持体層１１を形成する場合に、その間に撥水面を形成することもできる。
ここで、支持体層１１に形成する撥水性を有する部位は、撥水面１１０のような面状の形状でなく、支持体層１１中の一部に形成される立体的な形状であってもよい。支持体層１１中の厚さ方向と面方向の両方にわたって形成される斑状の撥水部位や、スジ状の撥水部位であってもよい。基布の編成パターンに合わせて、その編成パターンの一部に撥水部位を形成してもよい。
また、予め撥水処理された材料から基布を形成してもよい。全体もしくは一部が撥水処理されたフィラメントや糸を用いて形成した基布を用いて支持体層１１を形成することで、支持体層１１に撥水性を持たせることができる。
すなわち、支持体層１１の少なくとも一部が撥水性を有していればよい。

撥水処理は、例えば、予め撥水処理された材料から基布を形成してもよいし、基布を形成した後に撥水処理を施してもよい。撥水処理は含シリコーン化合物あるいは含フッ素化合物などの撥水化剤を繊維または基布に対して反応または付着させることで、撥水性を付与することができる。より具体的には、撥水化剤を含む溶液またはエマルジョンを繊維または基布に対して噴霧するか、または、撥水化剤を含む溶液中に繊維または基布を浸漬することによって、撥水性を付与することができる。浸漬によれば繊維または基布の全体を撥水化させることができ、より好ましい。撥水化剤は特に限定はないが、フッ素系のもので、具体的にはアサヒガードＥ（商品名、旭硝子）、ＮＫガードＳ（商品名、日華化学）、ユニカポロン（商品名、ユニオン化学工業）、ＴＳガード（商品名、東海製油）、ディックガード（商品名、大日本インキ）、等が例示される。

支持体層１１の少なくとも一部が撥水性を有しているかどうかを確認するためには、例えば簡易法として、貼付剤を基布側が上向きになるように水平に保持して、基布上に精製水の水滴を静かに滴下したとき、基布上において、水が水玉状のまま保持されるかどうかで判定すればよい。日本薬局方の通則が定める２０℃における精製水２０滴を滴下するときに、その質量が０．９０〜１．１０ｇとなるようなマイクロピペット等の器具を用いて判定することもできる。

支持体層１１の少なくとも一部が撥水性を有することで、粘着剤層１２として積層した粘着組成物の付着性や薬物の放出性の経時変化に良好な効果をもたらす。詳細に関しては後述する。
撥水面１１０を支持体層１１が粘着剤層１２と接する面の全域にわたって形成することで、粘着組成物の付着性や薬物の放出性の経時変化により良好な効果をもたらすことができる。

（粘着剤層）
粘着剤層１２は、薬効を発揮する薬物と、コレステロール類と、親油性の粘着基剤とを含有する粘着組成物を備えている。広範な薬物に対して十分な皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を皮膚刺激抑制剤として粘着組成物に配合している。

（薬物）
粘着組成物に配合される薬物としては、皮膚刺激低減の必要性の観点から、オキシブチニン、トルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラム、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群より選択される１以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。これらの中でも塩酸オキシブチニンを薬物として選択した場合に本実施形態の効果が特に発揮される。

粘着組成物には、上記薬物の他に、アテノロール、アムロジピン、カプトプリルなどの降圧剤、硝酸イソソルビド、ニトログリセリンなどの血管拡張剤、カプサイシン、トウガラシエキス、トウガラシ末、トウガラシチンキ、ノニル酸ワニリルアミドなどの温感剤、インドメタシン、カンフル、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、フェルビナク、メロキシカム、ロキソプロフェンなどの非ステロイド性消炎鎮痛剤、エストラジオール、ノルエチステロン、エストリオールなどのホルモン剤、ケトチフェンなどの抗ヒスタミン剤、メマンチン、ドネペジルなどの抗アルツハイマー薬、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの抗うつ薬、テプレノンなどの胃潰瘍治療薬、ソリフェナシンなどの過活動膀胱治療薬、ツロブテロールなどの気管支拡張剤、メントール、ハッカ油などの冷感剤、ペルゴリド、ロチゴチンなどのパーキンソン病治療薬、レチノイドなどのビタミン剤などを配合することができる。
皮膚刺激抑制剤の配合により、これらの薬物又は薬効成分による皮膚刺激も低減される。本実施形態の貼付剤１の粘着剤層１２に含有する薬物には、これらの薬物の何れかを選択できる。また、ここに挙げられた薬物以外の薬物を選択してもよい。

上記の選択される薬物のうち、塩酸オキシブチニンは尿意切迫感や頻尿などの症状を有する「過活動膀胱」の治療に用いられている薬物である。従来、塩酸オキシブチニンは主に経口投与され、肝初回通過効果による代謝物に起因する口内乾燥や便秘、眠気などの副作用が知られている。経口投与による副作用を軽減するため、塩酸オキシブチニンを含有する貼付剤が使われている。塩酸オキシブチニンは、皮膚から投与した場合にごくまれにそう痒、紅斑、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の皮膚刺激が発現する場合がある。そのため、コレステロール類の皮膚刺激抑制剤とともに配合することが望まれる薬物の一つである。

オキシブチニン（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）は、化学名がα−フェニルシクロヘキサングリコール酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルである。本実施形態において用いられるオキシブチニンは、塩酸塩に限定されるものではなく、フリー体のオキシブチニンであっても、薬学的に許容される他のオキシブチニン塩であってもよく、これらの組み合わせであってもよい。オキシブチニンの薬学的に許容される塩は、無機酸塩であっても有機酸塩であってもよく、これまで例えば塩酸塩の他、臭化水素塩及びケイ酸塩など無機酸塩、並びに、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩などの有機酸塩が知られている。

貼付剤における薬物の含有量は、薬物の種類、治療する疾病、投薬方法、及び粘着組成物の組成等によって異なるが、通常、粘着組成物の全量を基準として、４〜５０質量％が好ましく、５〜３０質量％であってもよく、８〜１７質量％であってもよい。薬物が４質量％に満たない場合、十分な治療効果が得られにくい傾向がある。薬物の含有量が上記各範囲の場合、貼付剤の皮膚刺激は緩和であるか少ない傾向があり、目的の治療効果を得られやすく、かつ貼付剤の付着性も適正となりやすい。薬物の含有量が５０質量％を超える場合、貼付剤の皮膚刺激は強くなりやすい傾向がある。また、薬物がオキシブチニンである場合、必要であればその塩酸塩として換算するとき、その含有量は粘着組成物の全量を基準として、５〜３０質量％であってもよく、８〜１７質量％であることが望ましい。

薬物の皮膚刺激を発現するメカニズムの一つとして、表皮細胞の免疫反応について様々な研究がなされている。表皮細胞は、サイトカイン、ケモカイン、炎症メディエータ及び細胞成長因子など多くの炎症誘導物質を細胞外に放出することや、サイトカインレセプター、接着因子及びＭＨＣクラスＩＩを細胞上に発現することで皮膚免疫の中心的役割を演じている（皮膚免疫ハンドブック（中外医学社））。

例えば、表皮細胞が放出する炎症誘導物質には、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＴＧＦ−α、ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ、ＨＢ−ＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＳＣＦ、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−β、ＭＩＰ−３α、ＩＰ−９、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＴＡＲＣ、プロスタグランジン、ロイコトリエン、サブスタンスＰ、活性酸素種及び窒素酸化物があり、非常に多岐にわたり、各々が複雑に相互作用して免疫反応を調節している。

そこで、本明細書において、皮膚刺激低減とは、表皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験においては、薬物によるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの、いわゆる皮膚刺激メディエータの産生が減少すること、及び／又は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいては、薬物による皮膚の紅斑・痂皮及び浮腫形成などの皮膚刺激が低減されることを意味する。皮膚刺激は、例えば皮膚一次刺激指数（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ、ＰＩＩ）により評価され得る。

（皮膚刺激抑制剤）
粘着組成物に配合する皮膚刺激抑制剤として、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるコレステロール類が使用され、その配合量は粘着組成物の全量を基準として０．０５質量％以上であることが好ましい。

コレステロール類は、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロイド骨格を有するアルコールである。狭義のコレステロールとは、（３β）−コレスタ−５−エン−３−オールコレスタ−５−エン−３β−オールであり、高等動物の細胞膜の必須成分として知られている。コレステロール誘導体とは、例えば、動植物や微生物、菌類由来の天然又は合成コレステロール誘導体を意味し、ヒドロキシ基の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロールが例示される。また、コレステロール類似体とは、天然又は合成のコレステロール類似体を意味し、植物細胞由来のシトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、カンペステロール及びブラシカステロールなどのフィトステロール類、真菌由来のエルゴステロールなどが例示される。これらのうちの一種を単独で使用することも、２種以上を混合して使用することもできる。

コレステロール類のうち、コレステロールが好ましく、羊毛由来のコレステロールがより好ましい。コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体は全てステロイドに分類され、その中でもステロール（ステロイドアルコール）とよばれるサブグループに属する。粘着組成物は、これらコレステロール類のいずれか１つ、又は２以上の組合せを含有してもよい。これらのコレステロール類は、オキシブチニン等の薬物による皮膚刺激を低減させる作用があるため、これら化合物の配合により、オキシブチニン等の薬物による皮膚刺激を低減させることができる。

コレステロール類の配合量は、粘着組成物の全量を基準として０．０５質量％以上が好ましく、例えば０．０５〜３０質量％、０．１〜２５質量％、０．５〜２０質量％、１〜１５質量％であってもよい。ただし、粘着組成物の種類にもよるが、コレステロール類の配合量を１５質量％超配合してしまうと、貼付剤の付着性が十分に得られない恐れがあるため、１５質量％以下の配合量が良く、１０質量％以下がより好ましい。

皮膚刺激抑制剤として配合するコレステロール類はいずれも融点が１００℃を超える物質であり、当然ながら常温（１〜３０℃）において固体であるため、これらを粘着組成物へ配合しても、粘着組成物の流動（可塑）性が亢進される変化は生じないと予測されていた。ところが、意外にもコレステロール類を粘着組成物に配合してみたところ、粘着組成物の流動（可塑）性が増すことが判明した。

支持体層に基布を用い、皮膚刺激抑制剤としてコレステロール類を配合する場合、粘着組成物の流動性が著しく高まり、過酷条件下で保存した際、あるいは常温・常圧であっても保存が長期に及ぶ際、徐々に支持体層に粘着組成物が深く侵入し、貼付剤の付着性が大きく低下し、また、薬物の放出性が変化する現象が発生する場合がある。この現象はコレステロール類の配合量を増やすことでより顕著となる。

例えば、ポリエステルをメリヤス編により形成した基布に対し、コレステロール類を配合した粘着組成物を積層した貼付剤は、調製後に６０℃で２週間保存した後、付着性がコレステロール類を配合しない場合と比べて約５０％となることがある。また、放出時間が５時間の場合における薬物の放出性が、コレステロール類を配合しない場合と比べて、約２倍程度に増加することがある。

貼付剤１において、放出性は薬物の治療効果を大きく左右するため、保存後も所定の放出性を維持することは貼付剤１にとって重要である。支持体層１１に基布を用い、皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を配合した貼付剤１において、保存後の付着性と薬物の放出性の変化を低減するため、支持体層１１の少なくとも一部に撥水部位を設ける。例えば、基布からなる支持体層１１において撥水面１１０を厚さ方向の少なくとも一方に設ける。撥水面１１０は撥水作用が高いシリコーン化合物による撥水処理を施してもよいし、撥水・撥油作用が高いフッ素化合物による撥水処理を施してもよい。撥油作用も有するフッ素化合物による撥水処理がより適している。撥水面１１０などの撥水部位を一部に有する支持体層１１を用いることで、粘着剤層１２に配合されたコレステロール類の流動性を抑制することができ、過酷条件下で保存した際の貼付剤１の付着性と薬物の放出性を維持することができる。

（経皮吸収促進剤）
粘着組成物は更に、薬物の経皮吸収性を調節する成分である経皮吸収促進剤を含有してもよい。使用され得る経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれであってもよい。例えば有機酸類、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル及びエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類及び植物油などが挙げられる。

かかる有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩（例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、カルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム及びクエン酸が特に好ましい。これらの有機酸類は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、その他の経皮吸収促進剤としては例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ピロチオデカン及びオリーブ油が例示できる。この中でも特にオレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル及びピロチオデカンが好ましい。中でも、炭素数６〜２０の脂肪酸が好ましく、特にオレイン酸が好ましい。このような経皮吸収促進剤は２種以上混合して使用してもよい。粘着組成物が経皮吸収促進剤を含有する場合、粘着組成物の流動性は高くなりやすい。

粘着組成物において、薬物とコレステロール類との質量比は４００：１〜１：１０、３００：１〜１：５、１５０：１〜１：１、さらに１５：１〜１：１であってもよい。この質量比であれば、オキシブチニン等の薬物の皮膚透過性に影響を与えることなく、皮膚刺激を低減することができる。

貼付剤の粘着剤層１２は実質的に水を含有しないことが好ましい。実質的に水を含有しないとは、粘着剤層１２が非水系材料で構成されることを意味する。ただし、粘着剤層１２が、原料又は製造環境に由来する５質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。

（粘着基剤）
粘着基剤としては、皮膚への付着性と皮膚への刺激の少なさからゴム系粘着基剤が用いられる。

ゴム系粘着基剤としては、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、プチルゴム、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、天然ゴム、ポリブタジエン、及びポリシロキサン類などが挙げられ、その中でもＳＩＳ、ＰＩＢ及びポリシロキサン類が好ましく、特に粘着性、展延性、凝集力の点からＳＩＳ及びＰＩＢが好ましい。

特に、ＳＩＳは、スチレンドメインによる擬似架橋の特徴を有し、ホットメルト塗工のできる粘着基剤として使用できる。このため、ＳＩＳを用いた粘着基剤は、接着力や保持力に優れており、伸縮性に優れた基布からなる支持体層との組み合わせにも適している。ＳＩＳは、共重合体中におけるスチレンの質量比率として、５〜６０％であってよく、１０〜３５％であってよい。ＳＩＳの分子量は、２００００〜５０００００であってよく、５００００〜３５００００であってよい。また、ＳＩＳ中におけるジブロック体の質量比率は、５０％以下であってよく、３５％以下であってよい。

上記の粘着基剤は２種以上混合して使用してもよく、粘着基剤の配合量は、粘着剤層１２の形成及び充分なオキシブチニン等の薬物の皮膚透過性を考慮して、通常、粘着組成物の全量を基準として５〜９０質量％であり、１０〜７０質量％、１０〜５０質量％、さらに１０〜３０質量％であってもよい。

（可塑剤）
粘着剤層１２はさらに可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル；スクワラン；スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油などの植物系オイル；シリコンオイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴムなどの液状ゴム；ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンなどが例示できる。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル及び流動パラフィンが好ましい。これらの可塑剤は２種以上混合して使用してもよい。

可塑剤の配合量は、充分なオキシブチニン等の薬物の皮膚透過性及び貼付剤１としての充分な凝集力の維持を考慮して、通常、粘着組成物の全量を基準として１０〜７０質量％であり、１０〜６０質量％、さらに１０〜５０質量％であってもよい。粘着組成物が可塑剤を多く含有する程、粘着組成物の流動性は高まりやすい。

（粘着付与樹脂）
粘着剤層１２はさらに、粘着組成物の皮膚への粘着性を調節する成分である粘着付与樹脂を含有してもよい。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル及びロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体、アルコンＰ１００（商品名、荒川化学工業）などの脂環族飽和炭化水素樹脂、クイントンＢ１７０（商品名、日本ゼオン）などの脂肪族系炭化水素樹脂、クリアロンＰ−１２５（商品名、ヤスハラケミカル）などのテルペン樹脂、マレイン酸レジンなどが挙げられる。これらの中でも、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましい。

粘着付与樹脂の配合量は、貼付剤１としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、通常、粘着組成物の全量を基準として５〜７０質量％であり、５〜６０質量％、さらに１０〜５０質量％であってもよい。

（製造方法）
次に、貼付剤１の製造方法を説明する。ここでは、基布からなり、撥水面１１０を厚さ方向の少なくとも一方に有する支持体層１１を備える貼付剤１の製造方法を説明する。まず基布の厚さ方向の少なくとも一方に撥水処理を施して撥水面１１０を形成し、支持体層１１を形成する。撥水面１１０は撥水作用が高いシリコーン化合物により撥水処理を施してもよいし、撥水・撥油作用が高いフッ素化合物により撥水処理を施してもよい。撥水処理剤を含有する溶液中に浸漬した後、取り出して乾燥させることで基布全体を撥水処理してもよい（支持体層準備工程）。

ゴム系粘着基剤を使用した貼付剤１の場合、ニーダー、ミキサーなどの混合機を用い、粘着基剤、薬物、コレステロール類、及び必要に応じて可塑剤、粘着付与樹脂、その他の添加剤を加え、加熱して溶融させて支持体層１１に直接展延し、その後支持体層１１に圧着して積層するか、あるいは溶融物を一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後支持体層１１に圧着して積層する。続いて、適宜の大きさに裁断して貼付剤１を得る。

上記したような構成を有する貼付剤１は、通常知られている他の方法によっても製造されることができる。例えば、オキシブチニン等の薬物を含む粘着組成物を熱融解させ、離型紙又は支持体層１１に塗工後、支持体層１１又は離型紙と貼り合わせて本剤を得る。あるいは、オキシブチニン等の薬物を含む粘着組成物成分をトルエン、ヘキサン又は酢酸エチルなどの溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体層１１上に展延して溶剤を乾燥除去後、支持体層あるいは離型紙と貼り合わせ本剤を得ることが可能である。

これらの貼付剤１には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤及び経皮吸収促進剤を添加することができる。

コレステロール類含有等の違いによる貼付剤の付着性（粘着性）の影響を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験１）付着性の評価
（１−１ サンプルの作成）
以下の４種類のサンプルを作成した（サンプルＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。サンプルＡは、基布からなる支持体層にコレステロール類を含有しない粘着組成物を積層した貼付剤である。サンプルＢは、基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。サンプルＣはフッ素化合物を含有する撥水面１１０を有する基布からなる支持体層１１に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面１１０に積層した貼付剤１である。サンプルＤは、サンプルＣ同様、フッ素化合物を含有する撥水面１１０を有する基布からなる支持体層１１に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面１１０に積層した貼付剤１であり、薬物である塩酸オキシブチニンの含有率を１０質量％としたものである。なお、サンプルＣとサンプルＤの撥水面１１０は、基布が粘着剤層１２の粘着組成物と接する面全体に設けられている。

粘着剤層として積層されたいずれの粘着組成物も、薬物として塩酸オキシブチニンを含み、親油性の粘着基剤を含有する。各サンプルに積層された粘着組成物の成分表を表１に示す。表中の「その他の添加物」は、薬物の吸収性を調節する成分や粘着性を調節する成分などを含む添加物である。
各成分を混和して溶液とし、必要であれば溶剤を加え、その溶液を離型処理したＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルムの上にキャストした後、溶剤を乾燥して粘着剤層（１４０ｇ／ｍ^２）を形成した。さらに、サンプルＡとサンプルＢでは、撥水面を有さない基布を支持体層とし、粘着剤層を積層した。サンプルＣとサンプルＤでは、撥水面１１０を有する基布を支持体層１１とし、粘着剤層１２を積層した。基布はＰＥＴなどのポリエステルを材質とし、目付が１００ｇ／ｍ^２でメリヤス編により編成した編布を用いた。適宜裁断し、アルミラミネート包材中に密封包装した。

（１−２ 実験手順）
プローブタック法による粘着力の測定を行った（ＪＩＳ Ｚ ０２３７）。サンプルの貼付剤の調製後（以降、これを「初期状態」という）と、アルミラミネート包材中に密封包装して６０℃で２週間保存した後（以降、これを「保存後」という）において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。初期状態の粘着力に対して、保存後の粘着力が１０％以上低下しているものを「経時低下あり」と判断した。

（１−３ 結果）
表２に結果を示す。初期状態において、サンプルＢ及びサンプルＣは、サンプルＡに比べ粘着力が低下している。コレステロール類を含有させることで、初期状態において粘着力が低下することが観測された。保存後においては、サンプルＢの粘着力が著しく低下している。撥水面１１０を設けたサンプルＣにおいては、保存後の粘着力がサンプルＢより大きく改善している。撥水面１１０を有する支持体層１１を用いることで、粘着剤層１２に配合されたコレステロール類による粘着組成物の流動を抑制することができ、保存後の貼付剤１の付着性を維持することができたと考察される。
また、薬物の含有率を１０％としたサンプルＤにおいても、保存後も初期状態と変わらず粘着力を維持できている。薬物の含有率を治療効果に合わせて調整した場合においても、撥水面１１０を設けることによるコレステロール類による粘着組成物の流動を抑制する効果は十分発揮されると考察される。

次に、コレステロール類を粘着組成物に配合することによる、粘着組成物の粘度の変化を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験２）粘着組成物の流動性の評価
（２−１ サンプルの作成）
以下の３種類のサンプルを作成した（サンプルＡ、Ｂ、Ｂ´）。サンプルＡ及びサンプルＢは、上述のサンプルと同一の成分からなる粘着組成物である。本実験におけるサンプルＡ，Ｂは、支持体層には積層されていない粘着組成物である。サンプルＢ´は、粘着組成物の合計量１００質量％に対して５質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物である。

いずれの粘着組成物も、薬物として塩酸オキシブチニンを含み、親油性の粘着基剤を含有する。各粘着組成物の成分表を表３に示す。表中の「その他の添加物」は、薬物の吸収性を調節する成分や粘着性を調節する成分などを含む添加物である。

（２−２ 実験手順）
定試験力押出形細管式レオメータ（フローテスタ（島津製作所））を用い、６５℃における各サンプルの流出速度を測定して粘度を算出した。

（２−３ 結果）
表４に結果を示す。６５℃における粘度測定の結果、コレステロール類を配合することで粘着組成物の粘度が著しく低下することが確認された。

次に、コレステロール類含有等の違いによる貼付剤の放出性の影響を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験３）放出性の評価
（３−１ サンプルの作成）
作成した３種類のサンプル（サンプルＡ、Ｂ、Ｃ）は実験１で用いたサンプル（サンプルＡ、Ｂ、Ｃ）と同じ成分、方法により作成した。

（３−２ 実験手順）
米国薬局方放出試験法に記載の回転シリンダー法により薬物の放出率の測定を行った。実験１と同様、サンプルの貼付剤の調製後（初期状態）と、アルミラミネート包材中に密封包装して６０℃で２週間保存した後（保存後）において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。

（３−３ 結果）
図２にサンプルＡの測定結果を示す。初期状態において放出時間が経過するにつれて、薬物の放出率が増加しているのが観測された。保存後においては、初期状態より薬物の放出率は若干高くなっていることが観測された。
図３にサンプルＢの測定結果を示す。コレステロール類を含有するサンプルＢにおいて、初期段階では、コレステロール類を含まないサンプルＡの薬物の放出率とほぼ同等の薬物の放出率を維持していた。一方、保存後においては、サンプルＡの測定結果と比べ、薬物の放出率が２０％程度増加していることが観測された。実験２で観測されたコレステロール類配合による粘着組成物の粘度低下が薬物の放出性の経時変化に影響を与えていると考察される。
図４にサンプルＣの測定結果を示す。薬物の放出率が初期状態と保存後とでほとんど変化していないことが観測された。撥水面１１０を有する支持体層１１を用いることで、コレステロール類を含有することによる薬物の放出率の増加を抑えることができていると考察される。

次に、基布からなる支持体層１１に撥水面１１０を有する場合における皮膚透過性の評価を行った。皮膚透過性の評価には、皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を用いた。
（実験４）皮膚透過性の評価
（４−１サンプルの作成）
作成した２種類のサンプル（サンプルＡ及びサンプルＣ）は実験１で用いたサンプル（サンプルＡ及びサンプルＣ）と同じ成分、方法により作成した。

（４−２ 実験手順）
ヘアレスマウスの背部皮膚を採取し、皮膚の角質層側に貼付剤を適用し、真皮側がレセプター槽側になるようにフロースルー型フランツセル（透過面積３ｃｍ^２）に装着し、セルの温度を３２℃に保つ。

次いで、セルのレセプター槽に一定流速で生理食塩水を置換しつつ、所定時間毎に槽溶液を採取し、各溶液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により定量する。この定量結果から、薬物の最大透過速度Ｊｍａｘを算出した。

（４−３ 結果）
図５に結果を示す。図５のグラフの縦軸は、３回の実験結果から算出した薬物の透過速度の平均値を示している。算出した薬物の透過速度のうち最大の透過速度Ｊｍａｘを表５に示す。サンプルＡとサンプルＣにおいて、図５及び表５に示すように最大値及び経時的変化ともに、ほぼ違いはなかった。すなわち、支持体層１１が撥水面１１０を有し、その撥水面１１０に粘着剤層１２を積層したとしても、薬物の皮膚透過性にはほとんど影響がないことが示された。

以上より、皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を配合した貼付剤１において、基布からなる支持体層１１に撥水面１１０を厚さ方向の少なくとも一方に有する場合、過酷条件下で保存した場合においても、付着性及び薬物の放出性の変化を低減可能であることが示された。また、薬物の皮膚透過性にはほとんど影響がないことについても示された。

次に、支持体層１１における撥水面１１０に用いる撥水剤の種類や濃度の違いによる皮膚透過性を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験５）撥水面の違いによる皮膚透過性の評価
（５−１ サンプルの作成）
表６および表７に示すように、８種類のサンプルを作成した（サンプルＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ）。サンプルＥは、撥水面１１０を有さない基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。一方、サンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌは、撥水面１１０を有する基布からなる支持体層１１に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面１１０に積層した貼付剤１である。

サンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊの撥水面１１０には、ＡＧ８４が撥水剤として使用されている。ＡＧ８４は、含フッ素化合物を含んでいる。
サンプルＫ、Ｌの撥水面１１０には、ＮＫガードＳが撥水剤として使用されている。ＮＫガードＳは、含フッ素化合物を含んでいる。

いずれの粘着組成物も、薬物として塩酸オキシブチニンを含み、親油性の粘着基剤を含有する。各粘着組成物の成分表を表７に示す。表中の「その他の添加物」は、薬物の吸収性を調節する成分や粘着性を調節する成分などを含む添加物である。

（５−２ 実験手順）
上記の８種類のサンプルに対して、実験４と同様の方法で、薬物の最大透過速度Ｊｍａｘを算出した。サンプルの貼付剤の調製後（初期状態）と、アルミラミネート包材中に密封包装して６０℃で１週間保存した後（保存後）において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。

（５−３ 結果）
表８に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルＥの最大透過速度が著しく低下している。撥水面１１０を設けたサンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌにおいては、保存後の最大透過速度がサンプルＥよりおおむね改善している。初期状態に対する保存後の最大透過速度の割合（以降、「最大透過速度維持率」という）は、いずれも５０％を超えている。
しかしながら、撥水面１１０を設けたサンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌの中で、撥水面１１０の撥水剤濃度が０．５％のサンプルＦの最大透過速度維持率が一番低い。撥水面１１０の撥水剤濃度を高めることで、最大透過速度維持率を改善できると考察される。

次に、長期間保存した場合における皮膚透過性を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験６）保存期間の違いによる皮膚透過性の評価
（６−１ サンプルの作成）
表９および表１０に示すように、２種類のサンプルを作成した（サンプルＭ，Ｎ）。サンプルＮは、撥水面１１０を有さない基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。一方、サンプルＮは、撥水面１１０を有する基布からなる支持体層１１に、粘着組成物の合計量１００質量％に対して３質量％のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面１１０に積層した貼付剤１である。

サンプルＮの撥水面１１０には、アサヒガードＥ０６０が撥水剤として使用されている。アサヒガードＥ０６０は、含フッ素化合物を含んでいる。

いずれの粘着組成物も、薬物として塩酸オキシブチニンを含み、親油性の粘着基剤を含有する。各粘着組成物の成分表を表１０に示す。表中の「その他の添加物」は、薬物の吸収性を調節する成分や粘着性を調節する成分などを含む添加物である。

（６−２ 実験手順）
上記の２種類のサンプルに対して、実験４と同様の方法で、薬物の最大透過速度Ｊｍａｘを算出した。サンプルの貼付剤の調製後（初期状態）と、アルミラミネート包材中に密封包装して６０℃で１か月保存した後（保存後）において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。

（６−３ 結果）
表１１に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルＭの最大透過速度が著しく低下している。撥水面１１０を設けたサンプルＮにおいては、保存後の最大透過速度がサンプルＥより改善している。一か月もの長期間保存する場合においても、撥水面１１０を設けることで薬物の最大透過速度を一定程度維持できると考察される。

次に、保存後における粘着剤層を評価するために行った実験とその結果について説明する。
（実験７）保存後における粘着剤層の評価
（７−１ サンプルの作成）
サンプルは、実験５の８種類のサンプル（サンプルＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ）と同じ成分、方法により作成した。

（７−２ 実験手順）
サンプルの貼付剤の調製後（初期状態）と、アルミラミネート包材中に密封包装して６０℃で１週間保存した後（保存後）において粘着剤層の厚みの測定を行った。

（７−３ 結果）
表１２に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルＥの粘着剤層の厚みが著しく減少している。撥水面１１０を設けたサンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌにおいては、保存後の粘着剤層の厚みはサンプルＥより厚い。初期状態に対する保存後の粘着剤層の厚みの割合（以降、「厚み維持率」という）は、いずれも５０％を超えている。
粘着剤層にコレステロール類が配合されることで、粘着剤層の流動性が増大し、保存後において、粘着剤層が支持体層に食い込み、粘着剤層の厚みが減少したと考察される。一方、サンプルＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌのように、撥水面１１０を支持体層１１に設けることで、粘着剤層１２の厚みを一定程度維持できると考察される。

図６に、８種類のサンプル（サンプルＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ）の「厚み維持率」と、実験５で測定した「最大透過速度維持率」の相関を示す。図６に示すように、厚み維持率が高いほど、最大透過速度維持率が高い。撥水面１１０を設け、支持体層１１への粘着剤層１２の食い込みを低減することで、薬物の最大透過速度をより維持でき、皮膚透過性をより維持できることが考察される。すなわち、薬物の放出性の経時変化を低減するために、撥水面１１０を設けて支持体層１１への粘着剤層１２の食い込みを低減することが効果的であることが本結果から考察される。

本発明は、オキシブチニンを含有する貼付剤（経皮吸収製剤）に適用できる。

１ 貼付剤（オキシブチニン含有経皮吸収製剤）
１１ 支持体層
１２ 粘着剤層
２０ 剥離被覆物
１１０ 撥水面

Claims (6)

1. 基布からなり、少なくとも一部に撥水処理された撥水面を有する支持体層と、
   前記支持体層の片面に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
   前記粘着剤層は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と、コレステロール類と、ゴム系粘着基剤とを含む粘着組成物を含有する、
   オキシブチニン含有経皮吸収製剤。
2. 前記オキシブチニンが塩酸オキシブチニンである、
   請求項１に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。
3. 前記撥水面が含フッ素化合物によって形成された、
   請求項１または請求項２に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。
4. 前記基布が編布である、
   請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。
5. 前記ゴム系粘着基剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、
   請求項１から請求項４のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。
6. 前記オキシブチニンの含有率が前記粘着組成物に対して４％から５０％であり、
   前記コレステロール類が、コレステロールであって、その含有率が前記粘着組成物に対して０．０５〜１０％である、
   請求項２から請求項５のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。

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