JP6663503B2 - オキシブチニン含有経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
本願は、2016年10月11日に、日本に出願された特願2016−200402号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
支持体層11に用いる支持体は、粘着剤層12を支持するのに適したものであればよく、伸縮性に優れた基布が好ましい。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、などのポリオレフィン類、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタトール、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート、などのポリエステル類、ナイロン、絹、獣毛(例えば羊毛)、などのポリアミド類、ポリウレタン、木綿のようなセルロース類など、または、これらの積層体もしくは混合物であってもよく、多孔体、発泡体、織布及び不織布、編布、並びにこれらのラミネート品などの性状として使用できる。織布の織り方や編布の編み方は、特に制限されず、例えば、経編み(トリコット編み、デンビートリコット編み、サテン編み、アトラス編み、平編み、リブ編み、パール編み)、丸編み(両面メリヤス編み、メリヤス編み、フライス編み)等が挙げられる。不織布は特に制限されず、スパンレース不織布、サーマルボンド不織布、スパンボンド不織布等であってよい。
ここで、基布の目付は20〜200g/m2であってよく、70〜140g/m2であってもよい。また基布の厚みは0.1〜3mmであってもよい。
また、支持体層11の中間層に撥水面を形成してもよい。例えば二つの基布を重ね合わせて支持体層11を形成する場合に、その間に撥水面を形成することもできる。
ここで、支持体層11に形成する撥水性を有する部位は、撥水面110のような面状の形状でなく、支持体層11中の一部に形成される立体的な形状であってもよい。支持体層11中の厚さ方向と面方向の両方にわたって形成される斑状の撥水部位や、スジ状の撥水部位であってもよい。基布の編成パターンに合わせて、その編成パターンの一部に撥水部位を形成してもよい。
また、予め撥水処理された材料から基布を形成してもよい。全体もしくは一部が撥水処理されたフィラメントや糸を用いて形成した基布を用いて支持体層11を形成することで、支持体層11に撥水性を持たせることができる。
すなわち、支持体層11の少なくとも一部が撥水性を有していればよい。
撥水面110を支持体層11が粘着剤層12と接する面の全域にわたって形成することで、粘着組成物の付着性や薬物の放出性の経時変化により良好な効果をもたらすことができる。
粘着剤層12は、薬効を発揮する薬物と、コレステロール類と、親油性の粘着基剤とを含有する粘着組成物を備えている。広範な薬物に対して十分な皮膚刺激の低減効果が認められるコレステロール類を皮膚刺激抑制剤として粘着組成物に配合している。
粘着組成物に配合される薬物としては、皮膚刺激低減の必要性の観点から、オキシブチニン、トルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラム、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群より選択される1以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。これらの中でも塩酸オキシブチニンを薬物として選択した場合に本実施形態の効果が特に発揮される。
皮膚刺激抑制剤の配合により、これらの薬物又は薬効成分による皮膚刺激も低減される。本実施形態の貼付剤1の粘着剤層12に含有する薬物には、これらの薬物の何れかを選択できる。また、ここに挙げられた薬物以外の薬物を選択してもよい。
粘着組成物に配合する皮膚刺激抑制剤として、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるコレステロール類が使用され、その配合量は粘着組成物の全量を基準として0.05質量%以上であることが好ましい。
粘着組成物は更に、薬物の経皮吸収性を調節する成分である経皮吸収促進剤を含有してもよい。使用され得る経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれであってもよい。例えば有機酸類、炭素鎖数6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル及びエーテル(以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい)、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン(Azone)、エイゾン(Azone)誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類(Span系)、ポリソルベート系(Tween系)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系(HCO系)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類及び植物油などが挙げられる。
粘着基剤としては、皮膚への付着性と皮膚への刺激の少なさからゴム系粘着基剤が用いられる。
粘着剤層12はさらに可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル;スクワラン;スクワレン;オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油などの植物系オイル;シリコンオイル;ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル;ポリブテン及び液状イソプレンゴムなどの液状ゴム;ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類;ジエチレングリコール;ポリエチレングリコール;サリチル酸グリコール;プロピレングリコール;ジプロピレングリコール;トリアセチン;クエン酸トリエチル;クロタミトンなどが例示できる。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル及び流動パラフィンが好ましい。これらの可塑剤は2種以上混合して使用してもよい。
粘着剤層12はさらに、粘着組成物の皮膚への粘着性を調節する成分である粘着付与樹脂を含有してもよい。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル及びロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体、アルコンP100(商品名、荒川化学工業)などの脂環族飽和炭化水素樹脂、クイントンB170(商品名、日本ゼオン)などの脂肪族系炭化水素樹脂、クリアロンP−125(商品名、ヤスハラケミカル)などのテルペン樹脂、マレイン酸レジンなどが挙げられる。これらの中でも、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましい。
次に、貼付剤1の製造方法を説明する。ここでは、基布からなり、撥水面110を厚さ方向の少なくとも一方に有する支持体層11を備える貼付剤1の製造方法を説明する。まず基布の厚さ方向の少なくとも一方に撥水処理を施して撥水面110を形成し、支持体層11を形成する。撥水面110は撥水作用が高いシリコーン化合物により撥水処理を施してもよいし、撥水・撥油作用が高いフッ素化合物により撥水処理を施してもよい。撥水処理剤を含有する溶液中に浸漬した後、取り出して乾燥させることで基布全体を撥水処理してもよい(支持体層準備工程)。
(実験1)付着性の評価
(1−1 サンプルの作成)
以下の4種類のサンプルを作成した(サンプルA、B、C、D)。サンプルAは、基布からなる支持体層にコレステロール類を含有しない粘着組成物を積層した貼付剤である。サンプルBは、基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。サンプルCはフッ素化合物を含有する撥水面110を有する基布からなる支持体層11に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面110に積層した貼付剤1である。サンプルDは、サンプルC同様、フッ素化合物を含有する撥水面110を有する基布からなる支持体層11に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面110に積層した貼付剤1であり、薬物である塩酸オキシブチニンの含有率を10質量%としたものである。なお、サンプルCとサンプルDの撥水面110は、基布が粘着剤層12の粘着組成物と接する面全体に設けられている。
各成分を混和して溶液とし、必要であれば溶剤を加え、その溶液を離型処理したPET(ポリエチレンテレフタレート)フィルムの上にキャストした後、溶剤を乾燥して粘着剤層(140g/m2)を形成した。さらに、サンプルAとサンプルBでは、撥水面を有さない基布を支持体層とし、粘着剤層を積層した。サンプルCとサンプルDでは、撥水面110を有する基布を支持体層11とし、粘着剤層12を積層した。基布はPETなどのポリエステルを材質とし、目付が100g/m2でメリヤス編により編成した編布を用いた。適宜裁断し、アルミラミネート包材中に密封包装した。
プローブタック法による粘着力の測定を行った(JIS Z 0237)。サンプルの貼付剤の調製後(以降、これを「初期状態」という)と、アルミラミネート包材中に密封包装して60℃で2週間保存した後(以降、これを「保存後」という)において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。初期状態の粘着力に対して、保存後の粘着力が10%以上低下しているものを「経時低下あり」と判断した。
表2に結果を示す。初期状態において、サンプルB及びサンプルCは、サンプルAに比べ粘着力が低下している。コレステロール類を含有させることで、初期状態において粘着力が低下することが観測された。保存後においては、サンプルBの粘着力が著しく低下している。撥水面110を設けたサンプルCにおいては、保存後の粘着力がサンプルBより大きく改善している。撥水面110を有する支持体層11を用いることで、粘着剤層12に配合されたコレステロール類による粘着組成物の流動を抑制することができ、保存後の貼付剤1の付着性を維持することができたと考察される。
また、薬物の含有率を10%としたサンプルDにおいても、保存後も初期状態と変わらず粘着力を維持できている。薬物の含有率を治療効果に合わせて調整した場合においても、撥水面110を設けることによるコレステロール類による粘着組成物の流動を抑制する効果は十分発揮されると考察される。
(実験2)粘着組成物の流動性の評価
(2−1 サンプルの作成)
以下の3種類のサンプルを作成した(サンプルA、B、B´)。サンプルA及びサンプルBは、上述のサンプルと同一の成分からなる粘着組成物である。本実験におけるサンプルA,Bは、支持体層には積層されていない粘着組成物である。サンプルB´は、粘着組成物の合計量100質量%に対して5質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物である。
定試験力押出形細管式レオメータ(フローテスタ(島津製作所))を用い、65℃における各サンプルの流出速度を測定して粘度を算出した。
表4に結果を示す。65℃における粘度測定の結果、コレステロール類を配合することで粘着組成物の粘度が著しく低下することが確認された。
(実験3)放出性の評価
(3−1 サンプルの作成)
作成した3種類のサンプル(サンプルA、B、C)は実験1で用いたサンプル(サンプルA、B、C)と同じ成分、方法により作成した。
米国薬局方放出試験法に記載の回転シリンダー法により薬物の放出率の測定を行った。実験1と同様、サンプルの貼付剤の調製後(初期状態)と、アルミラミネート包材中に密封包装して60℃で2週間保存した後(保存後)において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。
図2にサンプルAの測定結果を示す。初期状態において放出時間が経過するにつれて、薬物の放出率が増加しているのが観測された。保存後においては、初期状態より薬物の放出率は若干高くなっていることが観測された。
図3にサンプルBの測定結果を示す。コレステロール類を含有するサンプルBにおいて、初期段階では、コレステロール類を含まないサンプルAの薬物の放出率とほぼ同等の薬物の放出率を維持していた。一方、保存後においては、サンプルAの測定結果と比べ、薬物の放出率が20%程度増加していることが観測された。実験2で観測されたコレステロール類配合による粘着組成物の粘度低下が薬物の放出性の経時変化に影響を与えていると考察される。
図4にサンプルCの測定結果を示す。薬物の放出率が初期状態と保存後とでほとんど変化していないことが観測された。撥水面110を有する支持体層11を用いることで、コレステロール類を含有することによる薬物の放出率の増加を抑えることができていると考察される。
(実験4)皮膚透過性の評価
(4−1サンプルの作成)
作成した2種類のサンプル(サンプルA及びサンプルC)は実験1で用いたサンプル(サンプルA及びサンプルC)と同じ成分、方法により作成した。
ヘアレスマウスの背部皮膚を採取し、皮膚の角質層側に貼付剤を適用し、真皮側がレセプター槽側になるようにフロースルー型フランツセル(透過面積3cm2)に装着し、セルの温度を32℃に保つ。
図5に結果を示す。図5のグラフの縦軸は、3回の実験結果から算出した薬物の透過速度の平均値を示している。算出した薬物の透過速度のうち最大の透過速度Jmaxを表5に示す。サンプルAとサンプルCにおいて、図5及び表5に示すように最大値及び経時的変化ともに、ほぼ違いはなかった。すなわち、支持体層11が撥水面110を有し、その撥水面110に粘着剤層12を積層したとしても、薬物の皮膚透過性にはほとんど影響がないことが示された。
(実験5)撥水面の違いによる皮膚透過性の評価
(5−1 サンプルの作成)
表6および表7に示すように、8種類のサンプルを作成した(サンプルE、F、G、H、I、J、K、L)。サンプルEは、撥水面110を有さない基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。一方、サンプルF、G、H、I、J、K、Lは、撥水面110を有する基布からなる支持体層11に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面110に積層した貼付剤1である。
サンプルK、Lの撥水面110には、NKガードSが撥水剤として使用されている。NKガードSは、含フッ素化合物を含んでいる。
上記の8種類のサンプルに対して、実験4と同様の方法で、薬物の最大透過速度Jmaxを算出した。サンプルの貼付剤の調製後(初期状態)と、アルミラミネート包材中に密封包装して60℃で1週間保存した後(保存後)において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。
表8に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルEの最大透過速度が著しく低下している。撥水面110を設けたサンプルF、G、H、I、J、K、Lにおいては、保存後の最大透過速度がサンプルEよりおおむね改善している。初期状態に対する保存後の最大透過速度の割合(以降、「最大透過速度維持率」という)は、いずれも50%を超えている。
しかしながら、撥水面110を設けたサンプルF、G、H、I、J、K、Lの中で、撥水面110の撥水剤濃度が0.5%のサンプルFの最大透過速度維持率が一番低い。撥水面110の撥水剤濃度を高めることで、最大透過速度維持率を改善できると考察される。
(実験6)保存期間の違いによる皮膚透過性の評価
(6−1 サンプルの作成)
表9および表10に示すように、2種類のサンプルを作成した(サンプルM,N)。サンプルNは、撥水面110を有さない基布からなる支持体層に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を積層した貼付剤である。一方、サンプルNは、撥水面110を有する基布からなる支持体層11に、粘着組成物の合計量100質量%に対して3質量%のコレステロール類を含有する粘着組成物を撥水面110に積層した貼付剤1である。
上記の2種類のサンプルに対して、実験4と同様の方法で、薬物の最大透過速度Jmaxを算出した。サンプルの貼付剤の調製後(初期状態)と、アルミラミネート包材中に密封包装して60℃で1か月保存した後(保存後)において測定を行った。これら条件の異なる二つの測定には、別々のサンプルを使用している。
表11に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルMの最大透過速度が著しく低下している。撥水面110を設けたサンプルNにおいては、保存後の最大透過速度がサンプルEより改善している。一か月もの長期間保存する場合においても、撥水面110を設けることで薬物の最大透過速度を一定程度維持できると考察される。
(実験7)保存後における粘着剤層の評価
(7−1 サンプルの作成)
サンプルは、実験5の8種類のサンプル(サンプルE、F、G、H、I、J、K、L)と同じ成分、方法により作成した。
サンプルの貼付剤の調製後(初期状態)と、アルミラミネート包材中に密封包装して60℃で1週間保存した後(保存後)において粘着剤層の厚みの測定を行った。
表12に結果を示す。保存後においては、撥水面を有さないサンプルEの粘着剤層の厚みが著しく減少している。撥水面110を設けたサンプルF、G、H、I、J、K、Lにおいては、保存後の粘着剤層の厚みはサンプルEより厚い。初期状態に対する保存後の粘着剤層の厚みの割合(以降、「厚み維持率」という)は、いずれも50%を超えている。
粘着剤層にコレステロール類が配合されることで、粘着剤層の流動性が増大し、保存後において、粘着剤層が支持体層に食い込み、粘着剤層の厚みが減少したと考察される。一方、サンプルF、G、H、I、J、K、Lのように、撥水面110を支持体層11に設けることで、粘着剤層12の厚みを一定程度維持できると考察される。
11 支持体層
12 粘着剤層
20 剥離被覆物
110 撥水面
Claims (6)
- 基布からなり、少なくとも一部に撥水処理された撥水面を有する支持体層と、
前記支持体層の片面に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と、コレステロール類と、ゴム系粘着基剤とを含む粘着組成物を含有する、
オキシブチニン含有経皮吸収製剤。 - 前記オキシブチニンが塩酸オキシブチニンである、
請求項1に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。 - 前記撥水面が含フッ素化合物によって形成された、
請求項1または請求項2に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。 - 前記基布が編布である、
請求項1から請求項3のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。 - 前記ゴム系粘着基剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、
請求項1から請求項4のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。 - 前記オキシブチニンの含有率が前記粘着組成物に対して4%から50%であり、
前記コレステロール類が、コレステロールであって、その含有率が前記粘着組成物に対して0.05〜10%である、
請求項2から請求項5のいずれか一項に記載のオキシブチニン含有経皮吸収製剤。
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