KR102317575B1

KR102317575B1 - 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제

Info

Publication number: KR102317575B1
Application number: KR1020197010123A
Authority: KR
Inventors: 다카오 구로카와; 아키오 다케우치
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2016-10-11
Filing date: 2017-10-10
Publication date: 2021-10-25
Also published as: US20190216746A1; KR20190049820A; EP3498272B1; EP3498272A1; JP6663503B2; CN109803649B; TW201813637A; JPWO2018070370A1; CN109803649A; WO2018070370A1; ES2971854T3; TWI706794B; EP3498272A4

Abstract

옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제는, 기포를 포함하고, 적어도 일부가 발수성을 갖는 지지체층과, 상기 지지체층의 편면에 적층된 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층은, 옥시부티닌 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 콜레스테롤류와, 고무계 점착 기제를 포함하는 점착 조성물을 함유한다. 상기 옥시부티닌이 염산옥시부티닌이어도 되고, 상기 발수성을 갖는 부위가 불소 함유 화합물에 의해 형성되어 있어도 되고, 상기 기포가 편포여도 된다.

Description

옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제

본 발명은, 옥시부티닌을 함유하는 경피 흡수 제제(부착제)에 관한 것이다.

본원은 2016년 10월 11일에, 일본에 출원된 일본 특허 출원 제2016-200402호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

피부로부터 약물을 투여하는 부착제는, 주사제나 경구제와 비교하여, 약물의 혈중 농도 급격한 상승을 피할 수 있고, 또한, 약물 흡수를 지속시키기 쉬우며, 간장의 첫회 통과를 피할 수 있고, 또한, 부작용이 발현되었을 때에 투약을 중지할 수 있는 등의 장점이 있다. 한편, 약물을 부착제의 적용에 의해 투여한 경우에는, 그 적용 피부에 소양, 발진, 동통, 습진, 피부염 등의 피부 자극이 발생하는 경우가 있었다.

특허문헌 1에는, 광범위한 약물에 대하여 충분한 피부 자극의 저감 효과가 인정되는, 콜레스테롤류를 배합한 경피 흡수 제제(부착제)가 기재되어 있다.

이러한 부착제 중, 지지체에 천 등을 사용한 부착제는, 유연성과 신축성이 우수하고, 피부의 형상 변화에 추종하기 쉽기 때문에, 부착성이 우수하다. 이러한 특징을 갖는 천 등의 지지체를 사용한 부착제에, 피부 자극의 저감 효과가 있는 콜레스테롤류를 배합할 것이 요망되고 있다.

특허문헌 2에는, 지지체에 PET 포백(패브릭)을 사용하고, 콜레스테롤류를 배합한 경피 흡수 제제(부착제)에 있어서, 콜레스테롤의 함유에 의해 부착성이 저하되는 실험 결과가 기재되어 있다. 점착 기제로서 PIB(폴리이소부틸렌)를 함유시킴으로써 부착성을 개선할 수 있는 실험 결과도 기재되어 있다. 사용되는 약물에 따라서는 점착 기제로서 PIB를 사용하기 어려운 경우도 상정되기 때문에, 부착성을 개선시킬 다른 방법이 요망되고 있다.

국제 공개 제2011/136283호 국제 공개 제2013/061969호

상기에 더하여 발명자들은, 지지체에 기포(基布)를 사용한 부착제에 콜레스테롤류를 배합하면, 점착 조성물의 유동성이 증대되고, 가혹한 조건 하에서 보존하였을 때, 약물의 방출성이 경시 변화되는 경우가 있음을 발견하였다. 부착제에 있어서, 방출성은 약물의 치료 효과를 크게 좌우하기 때문에, 보존 후에도 소정의 약물의 방출성을 유지하는 것은 부착제에 있어서 중요하다.

본 발명은, 지지체에 천 등을 사용하고, 피부 자극의 저감 효과가 인정되는 콜레스테롤류를 배합한 부착제에 있어서, 점착 조성물의 유동성이 증대됨에도 불구하고 부착성을 유지하고, 보존 후의 약물의 방출성의 경시 변화를 저감시키는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭하는 가운데, 기포를 포함하는 지지체층의 일부가 발수성을 갖는 경우, 가혹한 조건 하에서 보존한 경우에 있어서도, 약물의 방출성의 경시 변화를 저감시킬 수 있음을 발견하고, 본원 발명의 완성에 이르렀다.

본 발명의 제1 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 기포를 포함하고, 적어도 일부가 발수성을 갖는 지지체층과, 상기 지지체층의 편면에 적층된 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층은, 옥시부티닌 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 콜레스테롤류와, 고무계 점착 기제를 포함하는 점착 조성물을 함유한다.

본 발명의 제2 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 제1 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제에 있어서, 상기 옥시부티닌이 염산옥시부티닌이어도 된다.

본 발명의 제3 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 제1 양태 또는 제2 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제에 있어서, 상기 발수성을 갖는 부위가 불소 함유 화합물에 의해 형성되어 있어도 된다.

본 발명의 제4 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 제1 양태 내지 제3 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제 중 어느 것에 있어서, 상기 기포가 편포여도 된다.

본 발명의 제5 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 제1 양태 내지 제4 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제 중 어느 것에 있어서, 상기 고무계 점착 기제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유해도 된다.

본 발명의 제6 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)는, 제2 양태 내지 제5 형태에 관한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제 중 어느 것에 있어서, 상기 옥시부티닌의 함유율이 상기 점착 조성물에 대하여 4％ 내지 50％여도 되고, 상기 콜레스테롤류가 콜레스테롤이며, 그 함유율이 상기 점착 조성물에 대하여 0.05 내지 10％여도 된다.

본 발명은, 지지체에 천 등을 사용하고, 피부 자극의 저감 효과가 인정되는 콜레스테롤류를 배합한 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)에 있어서, 부착성 및 약물의 방출성의 경시 변화를 감소시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시 형태의 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제(부착제)의 두께 방향에 있어서의 단면도이다.
도 2는 약물의 방출률과 방출 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3은 약물의 방출률과 방출 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 4는 약물의 방출률과 방출 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5는 약물의 투과 속도와 경과 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 6은 두께 유지율과 최대 투과 속도 유지율의 관계를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명의 일 실시 형태의 부착제(옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제)에 대하여, 도 1을 참조하여 설명한다. 본 실시 형태의 부착제(옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제)(1)는, 기포를 포함하는 지지체층(11)을 포함하여 구성되어 있다. 유연성과 신축성이 우수하고, 피부의 형상 변화에 추종되기 쉽기 때문에, 의료용, 가정용 등의 각종 분야·용도에 있어서 이용 가능한 것이다.

도 1은 본 실시 형태의 부착제(1)의 두께 방향에 있어서의 단면도이다. 부착제(1)는 지지체층(11)과, 지지체층(11)의 편면에 적층된 점착제층(12)을 구비하고 있다.

(지지체층)

지지체층(11)에 사용하는 지지체는, 점착제층(12)을 지지하기에 적합한 것이면 되고, 신축성이 뛰어난 기포가 바람직하다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔 등의 폴리올레핀류, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌테레플탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르류, 나일론, 견, 수모(예를 들어 양모) 등의 폴리아미드류, 폴리우레탄, 목면과 같은 셀룰로오스류 등, 또는 이들의 적층체 또는 혼합물이어도 되고, 다공체, 발포체, 직포 및 부직포, 편포, 그리고 이들의 라미네이트품 등의 성상으로서 사용할 수 있다. 직포의 직조 방법이나 편포의 편조 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 경편(트리코트 뜨기, 덴비트리코트 뜨기, 새틴 뜨기, 아트라스 뜨기, 평 뜨기, 리브 뜨기, 펄 뜨기), 환편(양면 메리야스 뜨기, 메리야스 뜨기, 플라이스 뜨기) 등을 들 수 있다. 부직포는 특별히 제한되지 않고, 스판레이스 부직포, 서멀본드 부직포, 스판본드 부직포 등이면 된다.

여기서, 기포의 단위 면적당 중량은 20 내지 200g/m²이면 되고, 70 내지 140g/m²여도 된다. 또한 기포의 두께는 0.1 내지 3mm여도 된다.

부착제(1)의 점착제층(12)의, 지지체층(11)에 접하는 면과 반대측의 면에는, 환부에의 적용 전에 박리하여 제거되는 박리 피복물(20)을 구비해도 된다. 박리 피복물(20)에는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀류, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르류, 종이 등의 셀룰로오스류 등을 포함하는 필름, 시트, 및 이들을 실리콘으로 이형 처리한 것을 사용할 수 있다.

지지체층(11)은, 발수 처리에 의해 형성한 발수면(110)을 두께 방향의 적어도 한쪽에 갖고 있다. 발수면(110)은 발수 작용이 높은 실리콘 함유 화합물에 의한 발수 처리를 실시해도 되고, 발수·발유 작용이 높은 불소 함유 화합물에 의한 발수 처리를 실시해도 된다. 발유 작용도 갖는 불소 함유 화합물에 의한 발수 처리가 보다 적합하다. 발수면(110)은 지지체층(11)이 점착제층(12)과 접하는 면에 마련되어 있어도 되고, 지지체층(11)이 점착제층(12)에 접하는 면과 반대측의 면에 마련되어 있어도 되고, 지지체 전체에 마련되어 있어도 된다. 발수면(110)은 지지체층(11)의 면 방향의 전역에 걸쳐 형성되어 있어도 되고, 점착제층(12)에 접하는 영역에만 형성되어 있어도 된다.

또한, 지지체층(11)의 중간층에 발수면을 형성해도 된다. 예를 들어 2개의 기포를 중첩하여 지지체층(11)을 형성하는 경우에, 그 사이에 발수면을 형성할 수도 있다.

여기서, 지지체층(11)에 형성하는 발수성을 갖는 부위는, 발수면(110)과 같은 면상의 형상이 아니고, 지지체층(11) 중의 일부에 형성되는 입체적인 형상이어도 된다. 지지체층(11) 중의 두께 방향과 면 방향의 양방향에 걸쳐 형성되는 얼룩 형상의 발수 부위나, 줄무늬 형상의 발수 부위여도 된다. 기포의 편성 패턴에 따라서, 그 편성 패턴의 일부에 발수 부위를 형성해도 된다.

또한, 미리 발수 처리된 재료로부터 기포를 형성해도 된다. 전체 또는 일부가 발수 처리된 필라멘트나 실을 사용하여 형성한 기포를 사용하여 지지체층(11)을 형성함으로써, 지지체층(11)에 발수성을 갖게 할 수 있다.

즉, 지지체층(11)의 적어도 일부가 발수성을 가지고 있으면 된다.

발수 처리는, 예를 들어 미리 발수 처리된 재료로부터 기포를 형성해도 되고, 기포를 형성한 후에 발수 처리를 실시해도 된다. 발수 처리는 실리콘 함유 화합물 또는 불소 함유 화합물 등의 발수화제를 섬유 또는 기포에 대하여 반응 또는 부착시킴으로써, 발수성을 부여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 발수화제를 포함하는 용액 또는 에멀션을 섬유 또는 기포에 대하여 분무하거나, 또는, 발수화제를 포함하는 용액 중에 섬유 또는 기포를 침지시킴으로써, 발수성을 부여할 수 있다. 침지에 의하면 섬유 또는 기포의 전체를 발수화시킬 수 있어, 더욱 바람직하다. 발수화제는 특별히 한정은 없지만, 불소계의 것으로, 구체적으로는 아사히가드 E(상품명, 아사히 가라스), NK 가드 S(상품명, 닛카 가가쿠), 유니카포론(상품명, 유니온 가가쿠 고교), TS 가드(상품명, 도우카이 세이유), 딕가드(상품명, 다이닛본 잉크) 등이 예시된다.

지지체층(11)의 적어도 일부가 발수성을 가지고 있는지 여부를 확인하기 위해서는, 예를 들어 간이법으로서, 부착제를 기포측이 상 방향으로 되도록 수평으로 유지하여, 기포 상에 정제수의 수적을 살짝 적하하였을 때, 기포 상에 있어서, 물이 물방울상 그대로 유지되는지 여부로 판정하면 된다. 일본 약전의 통칙이 정하는 20℃에 있어서의 정제수 20방울을 적하할 때, 그 질량이 0.90 내지 1.10g이 되도록 마이크로피펫 등의 기구를 사용하여 판정할 수도 있다.

지지체층(11)의 적어도 일부가 발수성을 가짐으로써, 점착제층(12)으로서 적층한 점착 조성물의 부착성이나 약물의 방출성의 경시 변화에 양호한 효과를 초래한다. 상세에 대해서는 후술한다.

발수면(110)을 지지체층(11)이 점착제층(12)과 접하는 면의 전역에 걸쳐 형성함으로써, 점착 조성물의 부착성이나 약물의 방출성의 경시 변화에 보다 양호한 효과를 초래할 수 있다.

(점착제층)

점착제층(12)은, 약효를 발휘하는 약물과, 콜레스테롤류와, 친유성 점착 기제를 함유하는 점착 조성물을 구비하고 있다. 광범위한 약물에 대하여 충분한 피부 자극의 저감 효과가 인정되는 콜레스테롤류를 피부 자극 억제제로서 점착 조성물에 배합하고 있다.

(약물)

점착 조성물에 배합되는 약물로서는, 피부 자극 저감의 필요성의 관점에서, 옥시부티닌, 톨테로딘, 아세나핀, 비소프롤롤, 리스페리돈, 니코틴, 및 시탈로프람, 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 염기성 약물 그리고 그의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 이들 중에서도 염산옥시부티닌을 약물로서 선택한 경우에 본 실시 형태의 효과가 특히 발휘된다.

점착 조성물에는, 상기 약물 이외에도 아테놀올, 암로디핀, 캡토프릴 등의 강압제, 질산이소소르비드, 니트로글리세린 등의 혈관 확장제, 캡사이신, 고추 추출물, 고추말, 고추 팅크, 노닐산바니릴아미드 등의 온감제, 인도메타신, 캄포, 케토프로펜, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 디클로페낙나트륨, 플루르비프로펜, 펠비낙, 멜록시캄, 록소프로펜 등의 비스테로이드성 소염 진통제, 에스트라디올, 노르에티스테론, 에스트리올 등의 호르몬제, 케토티펜 등의 항히스타민제, 메만틴, 도네페질 등의 항알츠하이머약, 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등의 항우울약, 테프레논 등의 위궤양 치료약, 솔리페나신 등의 과활동 방광 치료약, 툴로부테롤 등의 기관지 확장제, 멘톨, 박하유 등의 냉감제, 페르골리드, 로티고틴 등의 파킨슨병 치료약, 레티노이드 등의 비타민제 등을 배합할 수 있다.

피부 자극 억제제의 배합에 의해, 이들 약물 또는 약효 성분에 의한 피부 자극도 저감된다. 본 실시 형태의 부착제(1)의 점착제층(12)에 함유하는 약물에는, 이들 약물 중 어느 것을 선택할 수 있다. 또한, 여기에 예시된 약물 이외의 약물을 선택해도 된다.

상기 선택되는 약물 중, 염산옥시부티닌은 뇨의 절박감이나 빈뇨 등의 증상을 갖는 「과활동 방광」의 치료에 사용되고 있는 약물이다. 종래 염산옥시부티닌은 주로 경구 투여되고, 간 첫회 통과 효과에 의한 대사물에 기인하는 구내 건조나 변비, 졸음 등의 부작용이 알려져 있다. 경구 투여에 의한 부작용을 경감시키기 위해서, 염산옥시부티닌을 함유하는 부착제가 사용되고 있다. 염산옥시부티닌은, 피부로부터 투여한 경우에 매우 보기 드물게 소양, 붉은 반점, 발진, 동통, 습진, 피부염 등의 피부 자극이 발현되는 경우가 있다. 그 때문에, 콜레스테롤류의 피부 자극 억제제와 함께 배합할 것이 요망되는 약물의 하나이다.

옥시부티닌(Oxybutynin)은 화학명이 α-페닐시클로헥산글리콜산4-(디에틸아미노)-2-부티닐이다. 본 실시 형태에 있어서 사용되는 옥시부티닌은, 염산염에 한정되는 것은 아니며, 유리체 옥시부티닌이어도, 약학적으로 허용되는 다른 옥시부티닌염이어도 되고, 이들의 조합이어도 된다. 옥시부티닌의 약학적으로 허용되는 염은 무기산염이어도 유기산염이어도 되고, 지금까지 예를 들어 염산염 외에도, 브롬화수소염 및 규산염 등 무기산염, 그리고, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염 및 말레산염 등의 유기산염이 알려져 있다.

부착제에 있어서의 약물의 함유량은, 약물의 종류, 치료하는 질병, 투약 방법 및 점착 조성물의 조성 등에 의해 상이하지만, 통상적으로 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여, 4 내지 50질량％가 바람직하고, 5 내지 30질량％여도 되고, 8 내지 17질량％여도 된다. 약물이 4질량％ 미만인 경우, 충분한 치료 효과가 얻어지기 어려운 경향이 있다. 약물의 함유량이 상기 각 범위인 경우, 부착제의 피부 자극은 완화되거나 적은 경향이 있고, 목적으로 하는 치료 효과를 얻기 쉬우며, 또한 부착제의 부착성도 적정해지기 쉽다. 약물의 함유량이 50질량％를 초과하는 경우, 부착제의 피부 자극은 강해지기 쉬운 경향이 있다. 또한, 약물이 옥시부티닌인 경우, 필요하다면 그의 염산염으로서 환산할 때, 그의 함유량은 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여, 5 내지 30질량％여도 되고, 8 내지 17질량％인 것이 바람직하다.

약물의 피부 자극을 발현하는 메커니즘의 하나로서, 표피 세포의 면역 반응에 대하여 다양한 연구가 이루어져 있다. 표피 세포는 사이토카인, 케모카인, 염증 메디에이터 및 세포 성장 인자 등 많은 염증 유도 물질을 세포 밖으로 방출하는 것이나, 사이토카인 리셉터, 접착 인자 및 MHC 클래스 II를 세포 상에 발현함으로써 피부 면역의 중심적 역할을 행하고 있다(피부 면역 핸드북(쥬가이 이가쿠사)).

예를 들어, 표피 세포가 방출하는 염증 유도 물질에는, 인터류킨 (IL)-1α, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-α, GM-CSF, IL-6, IL-7, IL-15, TGF-α, 암피레귤린, HB-EGF, bFGF, VEGF, PDGF, SCF, IFN-β, IFN-γ, TGF-β, MIP-3α, IP-9, IP-10, Mig, IL-8, GROα, RANTES, MCP-1, TARC, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 서브스턴스 P, 활성 산소종 및 질소 산화물이 있고, 매우 다방면에 걸쳐 각각이 복잡하게 상호 작용하여 면역 반응을 조절하고 있다.

그래서, 본 명세서에 있어서 피부 자극 저감이란, 표피 세포를 사용한 시험관 내 시험에 있어서는, 약물에 의한 프로스타글란딘 E2(PGE2), IL-1α, IL-6, IL-8 등의, 소위 피부 자극 메디에이터의 산생이 감소하는 것, 및/또는, 생체 내에 있어서는, 약물에 의한 피부의 붉은 반점·부스럼 및 부종 형성 등의 피부 자극이 저감되는 것을 의미한다. 피부 자극은, 예를 들어 피부 1차 자극 지수(Primary Irritation Index, PII)에 의해 평가될 수 있다.

(피부 자극 억제제)

점착 조성물에 배합하는 피부 자극 억제제로서, 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체 및 콜레스테롤 유사체로부터 선택되는 콜레스테롤류가 사용되고, 그의 배합량은 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여 0.05질량％ 이상인 것이 바람직하다.

콜레스테롤류는 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체 및 콜레스테롤 유사체로부터 선택되는 스테로이드 골격을 갖는 알코올이다. 협의의 콜레스테롤이란, (3β)-콜레스타-5-엔-3-올콜레스타-5-엔-3β-올이며, 고등 동물의 세포막의 필수 성분으로서 알려져 있다. 콜레스테롤 유도체란, 예를 들어, 동식물이나 미생물, 균류 유래의 천연 또는 합성 콜레스테롤 유도체를 의미하고, 히드록시기 부분에 지방산이 결합된 에스테르체인 아실콜레스테롤이 예시된다. 또한, 콜레스테롤 유사체란, 천연 또는 합성 콜레스테롤 유사체를 의미하고, 식물 세포 유래의 시토스테롤, 스티그마스테롤, 푸코스테롤, 스피나스테롤, 캄페스테롤 및 브라시카스테롤 등의 피토스테롤류, 진균 유래의 에르고스테롤 등이 예시된다. 이들 중 1종을 단독으로 사용하는 것도, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

콜레스테롤류 중, 콜레스테롤이 바람직하고, 양모 유래의 콜레스테롤이 보다 바람직하다. 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체 및 콜레스테롤 유사체는 모두 스테로이드로 분류되고, 그 중에서도 스테롤(스테로이드 알코올)이라 불리는 서브그룹에 속한다. 점착 조성물은 이들 콜레스테롤류 중 어느 하나, 또는 2 이상의 조합을 함유해도 된다. 이들 콜레스테롤류는 옥시부티닌 등의 약물에 의한 피부 자극을 저감시키는 작용이 있기 때문에, 이들 화합물의 배합에 의해, 옥시부티닌 등의 약물에 의한 피부 자극을 저감시킬 수 있다.

콜레스테롤류의 배합량은 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여 0.05질량％ 이상이 바람직하고, 예를 들어 0.05 내지 30질량％, 0.1 내지 25질량％, 0.5 내지 20질량％, 1 내지 15질량％여도 된다. 단, 점착 조성물의 종류에 따라서 다르지만, 콜레스테롤류의 배합량을 15질량％ 초과 배합해버리면, 부착제의 부착성이 충분히 얻어지지 않을 우려가 있기 때문에, 15질량％ 이하의 배합량이 좋고, 10질량％ 이하가 보다 바람직하다.

피부 자극 억제제로서 배합하는 콜레스테롤류는 모두 융점이 100℃를 초과하는 물질이며, 당연히 상온(1 내지 30℃)에 있어서 고체이기 때문에, 이들을 점착 조성물에 배합해도, 점착 조성물의 유동(가소)성이 항진되는 변화는 발생하지 않을 것으로 예측되고 있었다. 그런데, 의외로도 콜레스테롤류를 점착 조성물에 배합해 본 바, 점착 조성물의 유동(가소)성이 증가하는 것이 판명되었다.

지지체층에 기포를 사용하고, 피부 자극 억제제로서 콜레스테롤류를 배합하는 경우, 점착 조성물의 유동성이 현저하게 높아지고, 가혹한 조건 하에서 보존하였을 때, 또는 상온·상압에서도 보존이 장기에 달할 때, 서서히 지지체층에 점착 조성물이 깊이 침입하여, 부착제의 부착성이 크게 저하되고, 또한 약물의 방출성이 변화되는 현상이 발생하는 경우가 있다. 이 현상은 콜레스테롤류의 배합량을 증가시킴으로써 보다 현저해진다.

예를 들어, 폴리에스테르를 메리야스 뜨기에 의해 형성한 기포에 대하여, 콜레스테롤류를 배합한 점착 조성물을 적층한 부착제는, 제조 후에 60℃에서 2주일 보존한 후, 부착성이 콜레스테롤류를 배합하지 않은 경우와 비교하여 약 50％가 되는 경우가 있다. 또한, 방출 시간이 5시간인 경우에 있어서의 약물의 방출성이, 콜레스테롤류를 배합하지 않은 경우에 비해, 약 2배 정도로 증가하는 경우가 있다.

부착제(1)에 있어서, 방출성은 약물의 치료 효과를 크게 좌우하기 때문에, 보존 후에도 소정의 방출성을 유지하는 것은 부착제(1)에 있어서 중요하다. 지지체층(11)에 기포를 사용하고, 피부 자극의 저감 효과가 인정되는 콜레스테롤류를 배합한 부착제(1)에 있어서, 보존 후의 부착성과 약물의 방출성의 변화를 저감시키기 위해서, 지지체층(11)의 적어도 일부에 발수 부위를 마련한다. 예를 들어, 기포를 포함하는 지지체층(11)에 있어서 발수면(110)을 두께 방향의 적어도 한쪽에 마련한다. 발수면(110)은 발수 작용이 높은 실리콘 화합물에 의한 발수 처리를 실시해도 되고, 발수·발유 작용이 높은 불소 화합물에 의한 발수 처리를 실시해도 된다. 발유 작용도 갖는 불소 화합물에 의한 발수 처리가 보다 적합하다. 발수면(110) 등의 발수 부위를 일부에 갖는 지지체층(11)을 사용함으로써, 점착제층(12)에 배합된 콜레스테롤류의 유동성을 억제할 수 있어, 가혹한 조건 하에서 보존하였을 때의 부착제(1)의 부착성과 약물의 방출성을 유지할 수 있다.

(경피 흡수 촉진제)

점착 조성물은 추가로, 약물의 경피 흡수성을 조절하는 성분인 경피 흡수 촉진제를 함유해도 된다. 사용될 수 있는 경피 흡수 촉진제로서는, 종래 피부에서의 경피 흡수 촉진 작용이 인정되고 있는 화합물 중 어느 것이어도 된다. 예를 들어 유기산류, 탄소쇄수 6 내지 20의 지방산, 지방 알코올, 지방산에스테르, 아미드, 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산에스테르 및 에테르(이상은 포화, 불포화 중 어느 것이어도 되고, 또한, 환상, 직쇄상, 분지상 중 어느 것이어도 됨), 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존(Azone), 에이존(Azone) 유도체, 피로티오데칸, 글리세린지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류, 소르비탄지방산에스테르류(Span계), 폴리소르베이트계(Tween계), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계(HCO계), 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 자당지방산에스테르류 및 식물성 기름 등을 들 수 있다.

이러한 유기산류로서는, 지방족 (모노, 디 또는 트리)카르복실산(아세트산, 프로피온산, 시트르산(무수 시트르산을 포함함), 이소부티르산, 카프로산, 카프릴산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등), 방향족 카르복실산(프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 알킬술폰산(메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산 유도체(N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산), 콜산 유도체(데히드로콜산 등), 또는 이들의 염(예를 들어 나트륨염 등의 알칼리 금속염) 등을 들 수 있다. 이들 유기산류 중에서도, 카르복실산류 및 이들의 염이 바람직하고, 아세트산, 아세트산나트륨 및 시트르산이 특히 바람직하다. 이들 유기산류는 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

또한, 기타 경피 흡수 촉진제로서는 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우르산메틸, 라우르산헥실, 라우르산디에탄올아미드, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 신남산, 신남산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 락트산라우릴, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 제라니올, 티몰, 유게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소유게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캄포, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 피로티오데칸 및 올리브유를 예시할 수 있다. 이 중에서도 특히 올레일알코올, 라우릴알코올, 이소스테아릴알코올, 라우르산디에탄올아미드, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 및 피로티오데칸이 바람직하다. 그 중에서도 탄소수 6 내지 20의 지방산이 바람직하고, 특히 올레산이 바람직하다. 이러한 경피 흡수 촉진제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 된다. 점착 조성물이 경피 흡수 촉진제를 함유하는 경우, 점착 조성물의 유동성은 높아지기 쉽다.

점착 조성물에 있어서, 약물과 콜레스테롤류의 질량비는 400:1 내지 1:10, 300:1 내지 1:5, 150:1 내지 1:1, 또한 15:1 내지 1:1이어도 된다. 이 질량비이면, 옥시부티닌 등의 약물의 피부 투과성에 영향을 주지 않아, 피부 자극을 저감시킬 수 있다.

부착제의 점착제층(12)은 실질적으로 물을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 실질적으로 물을 함유하지 않는다는 것은, 점착제층(12)이 비수계 재료로 구성되는 것을 의미한다. 단, 점착제층(12)이 원료 또는 제조 환경에서 유래되는 5질량％ 이하의 미량의 수분을 함유하는 것은 허용된다.

(점착 기제)

점착 기제로서는, 피부에의 부착성과 피부에의 자극의 적음으로 인해 고무계 점착 기제가 사용된다.

고무계 점착 기제로서는, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌(PIB), 프틸 고무, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-부타디엔 고무(SBR), 천연 고무, 폴리부타디엔, 및 폴리실록산류 등을 들 수 있고, 그 중에서도 SIS, PIB 및 폴리실록산류가 바람직하고, 특히 점착성, 전연성, 응집력의 점으로 인해 SIS 및 PIB가 바람직하다.

특히, SIS는, 스티렌 도메인에 의한 유사 가교의 특징을 가지고, 핫 멜트 도공이 가능한 점착 기제로서 사용할 수 있다. 이 때문에, SIS를 사용한 점착 기제는, 접착력이나 보유 지지력이 우수하고, 신축성이 뛰어난 기포를 포함하는 지지체층과의 조합에도 적합하다. SIS는, 공중합체 중에 있어서의 스티렌의 질량 비율로서 5 내지 60％여도 되고, 10 내지 35％여도 된다. SIS의 분자량은 20000 내지 500000이면 되고, 50000 내지 350000이면 된다. 또한, SIS 중에 있어서의 디블록체의 질량 비율은 50％ 이하여도 되고, 35％이하여도 된다.

상기 점착 기제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 점착 기제의 배합량은, 점착제층(12)의 형성 및 충분한 옥시부티닌 등의 약물의 피부 투과성을 고려하여, 통상적으로 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여 5 내지 90질량％이며, 10 내지 70질량％, 10 내지 50질량％, 또한 10 내지 30질량％여도 된다.

(가소제)

점착제층(12)은 추가로 가소제를 함유해도 된다. 가소제로서는, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일; 스쿠알란; 스쿠알렌; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일; 실리콘 오일; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무; 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바스산디에틸 및 세바스산디이소프로필 등의 액상 지방산에스테르류; 디에틸렌글리콜; 폴리에틸렌글리콜; 살리실산글리콜; 프로필렌글리콜; 디프로필렌글리콜; 트리아세틴; 시트르산트리에틸; 크로타미톤 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서도 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필, 세바스산디에틸 및 라우르산헥실이 바람직하고, 특히 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필 및 유동 파라핀이 바람직하다. 이들 가소제는 2종 이상 혼합하여 사용해도 된다.

가소제의 배합량은, 충분한 옥시부티닌 등의 약물의 피부 투과성 및 부착제(1)로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여, 통상적으로 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여 10 내지 70질량％이며, 10 내지 60질량％, 또한 10 내지 50질량％여도 된다. 점착 조성물이 가소제를 많이 함유할수록, 점착 조성물의 유동성은 높아지기 쉽다.

(점착 부여 수지)

점착제층(12)은 추가로, 점착 조성물의 피부에의 점착성을 조절하는 성분인 점착 부여 수지를 함유해도 된다. 점착 부여 수지로서는, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르 및 로진의 펜타에리스리톨에스테르 등의 로진 유도체, 알콘 P100(상품명, 아라까와 가가꾸 고교) 등의 지환족 포화 탄화수소 수지, 퀸톤 B170(상품명, 닛본 제온) 등의 지방족계 탄화수소 수지, 클리아론 P-125(상품명, 야스하라 케미컬) 등의 테르펜 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지 및 테르펜 수지가 바람직하다.

점착 부여 수지의 배합량은, 부착제(1)로서의 충분한 점착력 및 박리 시의 피부에의 자극성을 고려하여, 통상적으로 점착 조성물의 전체량을 기준으로 하여 5 내지 70질량％이며, 5 내지 60질량％, 또한 10 내지 50질량％여도 된다.

(제조 방법)

이어서, 부착제(1)의 제조 방법을 설명한다. 여기에서는, 기포를 포함하고, 발수면(110)을 두께 방향의 적어도 한쪽에 갖는 지지체층(11)을 구비하는 부착제(1)의 제조 방법을 설명한다. 먼저 기포의 두께 방향의 적어도 한쪽에 발수 처리를 실시하여 발수면(110)을 형성하고, 지지체층(11)을 형성한다. 발수면(110)은 발수 작용이 높은 실리콘 화합물에 의해 발수 처리를 실시해도 되고, 발수·발유 작용이 높은 불소 화합물에 의해 발수 처리를 실시해도 된다. 발수 처리제를 함유하는 용액 중에 침지시킨 후, 취출하여 건조시킴으로써 기포 전체를 발수 처리해도 된다(지지체층 준비 공정).

고무계 점착 기제를 사용한 부착제(1)의 경우, 니더, 믹서 등의 혼합기를 사용하여, 점착 기제, 약물, 콜레스테롤류 및 필요에 따라서 가소제, 점착 부여 수지, 기타 첨가제를 첨가하고, 가열하여 용융시켜 지지체층(11)에 직접 전연하고, 그 후 지지체층(11)에 압착시켜 적층하거나, 또는 용융물을 일단 박리 처리가 실시되어 있는 종이 또는 필름에 전연하고, 그 후 지지체층(11)에 압착시켜 적층한다. 계속해서, 적당한 크기로 재단하여 부착제(1)를 얻는다.

상기한 바와 같은 구성을 갖는 부착제(1)는, 통상 알려져 있는 것 이외의 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 예를 들어, 옥시부티닌 등의 약물을 포함하는 점착 조성물을 열융해시키고, 이형지 또는 지지체층(11)에 도공 후, 지지체층(11) 또는 이형지와 접합시켜 본제를 얻는다. 또는, 옥시부티닌 등의 약물을 포함하는 점착 조성물 성분을 톨루엔, 헥산 또는 아세트산에틸 등의 용매에 용해시키고, 이형지 또는 지지체층(11) 상에 전연하여 용제를 건조 제거 후, 지지체층 또는 이형지와 접합시켜 본제를 얻는 것이 가능하다.

이들 부착제(1)에는, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서, 약리상 허용되는 각종 첨가제, 예를 들어 안정제, 산화 방지제, 향료, 충전제 및 경피 흡수 촉진제를 첨가할 수 있다.

콜레스테롤류 함유 등의 차이에 의한 부착제의 부착성(점착성)의 영향을 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 1) 부착성의 평가

(1-1 샘플의 제작)

이하의 4종류의 샘플을 제작하였다(샘플 A, B, C, D). 샘플 A는, 기포를 포함하는 지지체층에 콜레스테롤류를 함유하지 않는 점착 조성물을 적층한 부착제이다. 샘플 B는, 기포를 포함하는 지지체층에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 적층한 부착제이다. 샘플 C는, 불소 화합물을 함유하는 발수면(110)을 갖는 기포를 포함하는 지지체층(11)에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 발수면(110)에 적층한 부착제(1)이다. 샘플 D는, 샘플 C와 동일하게, 불소 화합물을 함유하는 발수면(110)을 갖는 기포를 포함하는 지지체층(11)에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 발수면(110)에 적층한 부착제(1)이며, 약물인 염산옥시부티닌의 함유율을 10질량％로 한 것이다. 또한, 샘플 C와 샘플 D의 발수면(110)은, 기포가 점착제층(12)의 점착 조성물과 접하는 면 전체에 마련되어 있다.

점착제층으로서 적층된 어느 점착 조성물도, 약물로서 염산옥시부티닌을 포함하고, 친유성 점착 기제를 함유한다. 각 샘플에 적층된 점착 조성물의 성분표를 표 1에 나타낸다. 표 중의 「기타 첨가물」은, 약물의 흡수성을 조절하는 성분이나 점착성을 조절하는 성분 등을 포함하는 첨가물이다.

각 성분을 혼화하여 용액으로 하고, 필요하다면 용제를 첨가하고, 그 용액을 이형 처리한 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트) 필름 상에 캐스트한 후, 용제를 건조시켜 점착제층(140g/m²)을 형성하였다. 또한, 샘플 A와 샘플 B에서는, 발수면을 갖지 않는 기포를 지지체층으로 하고, 점착제층을 적층하였다. 샘플 C와 샘플 D에서는, 발수면(110)을 갖는 기포를 지지체층(11)으로 하고, 점착제층(12)을 적층하였다. 기포는 PET 등의 폴리에스테르를 재질로 하고, 단위 면적당 중량이 100g/m²이며 메리야스 뜨기에 의해 편성한 편포를 사용하였다. 적절히 재단하여, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하였다.

(1-2 실험 수순)

프로브테크법에 의한 점착력의 측정을 행하였다(JIS Z 0237). 샘플의 부착제의 제조 후(이후, 이것을 「초기 상태」라고 함)와, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하여 60℃에서 2주일 보존한 후(이후, 이것을 「보존 후」라고 함)에 있어서 측정을 행하였다. 이들 조건이 다른 2개의 측정에는, 개개의 샘플을 사용하고 있다. 초기 상태의 점착력에 대하여, 보존 후의 점착력이 10％ 이상 저하되어 있는 것을 「경시 저하 있음」이라고 판단하였다.

(1-3 결과)

표 2에 결과를 나타낸다. 초기 상태에 있어서, 샘플 B 및 샘플 C는, 샘플 A에 비해 점착력이 저하되어 있다. 콜레스테롤류를 함유시킴으로써, 초기 상태에 있어서 점착력이 저하되는 것이 관측되었다. 보존 후에 있어서는, 샘플 B의 점착력이 현저하게 저하되어 있다. 발수면(110)을 마련한 샘플 C에 있어서는, 보존 후의 점착력이 샘플 B보다 크게 개선되어 있다. 발수면(110)을 갖는 지지체층(11)을 사용함으로써, 점착제층(12)에 배합된 콜레스테롤류에 의한 점착 조성물의 유동을 억제할 수 있어, 보존 후의 부착제(1)의 부착성을 유지할 수 있었다고 고찰된다.

또한, 약물의 함유율을 10％로 한 샘플 D에 있어서도, 보존 후에도 초기 상태와 다름없이 점착력을 유지할 수 있다. 약물의 함유율을 치료 효과에 따라서 조정한 경우에 있어서도, 발수면(110)을 마련하는 것에 의한 콜레스테롤류에 의한 점착 조성물의 유동을 억제하는 효과는 충분히 발휘된다고 고찰된다.

이어서, 콜레스테롤류를 점착 조성물에 배합하는 것에 의한, 점착 조성물의 점도 변화를 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 2) 점착 조성물의 유동성 평가

(2-1 샘플의 제작)

이하의 3종류의 샘플을 제작하였다(샘플 A, B, B'). 샘플 A 및 샘플 B는, 상술한 샘플과 동일한 성분을 포함하는 점착 조성물이다. 본 실험에 있어서의 샘플 A, B는, 지지체층에는 적층되지 않은 점착 조성물이다. 샘플 B'는, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 5질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물이다.

어느 점착 조성물도, 약물로서 염산옥시부티닌을 포함하고, 친유성 점착 기제를 함유한다. 각 점착 조성물의 성분표를 표 3에 나타낸다. 표 중의 「기타 첨가물」은, 약물의 흡수성을 조절하는 성분이나 점착성을 조절하는 성분 등을 포함하는 첨가물이다.

(2-2 실험 수순)

정(定)시험력 압출형 세관식 레오미터(플로우테스터(시마즈 세이사쿠쇼))를 사용하여, 65℃에 있어서의 각 샘플의 유출 속도를 측정하여 점도를 산출하였다.

(2-3 결과)

표 4에 결과를 나타낸다. 65℃에 있어서의 점도 측정의 결과, 콜레스테롤류를 배합함으로써 점착 조성물의 점도가 현저하게 저하되는 것이 확인되었다.

이어서, 콜레스테롤류 함유 등의 차이에 의한 부착제의 방출성의 영향을 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 3) 방출성의 평가

(3-1 샘플의 제작)

제작한 3종류의 샘플(샘플 A, B, C)은 실험 1에서 사용한 샘플(샘플 A, B, C)과 동일한 성분, 방법에 의해 제작하였다.

(3-2 실험 수순)

미국 약전 방출 시험법에 기재된 회전 실린더법에 의해 약물의 방출률의 측정을 행하였다. 실험 1과 동일하게, 샘플의 부착제의 제조 후(초기 상태)와, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하여 60℃에서 2주일 보존한 후(보존 후)에 있어서 측정을 행하였다. 이들 조건이 다른 2개의 측정에는, 개개의 샘플을 사용하고 있다.

(3-3 결과)

도 2에 샘플 A의 측정 결과를 나타낸다. 초기 상태에 있어서 방출 시간이 경과됨에 따라서, 약물의 방출률이 증가하고 있는 것이 관측되었다. 보존 후에 있어서는, 초기 상태보다 약물의 방출률은 약간 높아져 있는 것이 관측되었다.

도 3에 샘플 B의 측정 결과를 나타낸다. 콜레스테롤류를 함유하는 샘플 B에 있어서, 초기 단계에서는, 콜레스테롤류를 포함하지 않는 샘플 A의 약물의 방출률과 거의 동등한 약물의 방출률을 유지하고 있었다. 한편, 보존 후에 있어서는, 샘플 A의 측정 결과와 비교하여, 약물의 방출률이 20％ 정도 증가하고 있는 것이 관측되었다. 실험 2에서 관측된 콜레스테롤류 배합에 의한 점착 조성물의 점도 저하가 약물의 방출성의 경시 변화에 영향을 주고 있다고 고찰된다.

도 4에 샘플 C의 측정 결과를 나타낸다. 약물의 방출률이 초기 상태와 보존 후에서 거의 변화되지 않은 것이 관측되었다. 발수면(110)을 갖는 지지체층(11)을 사용함으로써, 콜레스테롤류를 함유하는 것에 의한 약물의 방출률의 증가를 억제하는 것이 되어 있다고 고찰된다.

이어서, 기포를 포함하는 지지체층(11)에 발수면(110)을 갖는 경우에 있어서의 피부 투과성의 평가를 행하였다. 피부 투과성의 평가에는, 피부를 사용한 시험관 내 시험을 사용하였다.

(실험 4) 피부 투과성의 평가

(4-1 샘플의 제작)

제작한 2종류의 샘플(샘플 A 및 샘플 C)은 실험 1에서 사용한 샘플(샘플 A 및 샘플 C)과 동일한 성분, 방법에 의해 제작하였다.

(4-2 실험 수순)

헤어리스 마우스의 배(背)부 피부를 채취하고, 피부의 각질층측에 부착제를 적용하여, 진피측이 리셉터조(槽)측이 되도록 플로우 스루형 프란츠 셀(투과 면적 3cm²)에 장착하고, 셀의 온도를 32℃로 유지한다.

이어서, 셀의 리셉터조에 일정 유속으로 생리 식염수를 치환하면서, 소정 시간마다 조 용액을 채취하고, 각 용액 중의 약물 농도를 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 정량한다. 이 정량 결과로부터, 약물의 최대 투과 속도 Jmax를 산출하였다.

(4-3 결과)

도 5에 결과를 나타낸다. 도 5의 그래프 종축은, 3회의 실험 결과로부터 산출한 약물의 투과 속도의 평균값을 나타내고 있다. 산출한 약물의 투과 속도 중 최대 투과 속도 Jmax를 표 5에 나타낸다. 샘플 A와 샘플 C에 있어서, 도 5 및 표 5에 나타낸 바와 같이 최댓값 및 경시적 변화 모두, 거의 차이는 없었다. 즉, 지지체층(11)이 발수면(110)을 가지고, 그 발수면(110)에 점착제층(12)을 적층하였다고 해도, 약물의 피부 투과성에는 거의 영향이 없는 것으로 나타났다.

이상으로부터, 피부 자극의 저감 효과가 인정되는 콜레스테롤류를 배합한 부착제(1)에 있어서, 기포를 포함하는 지지체층(11)에 발수면(110)을 두께 방향의 적어도 한쪽에 갖는 경우, 가혹한 조건 하에서 보존한 경우에 있어서도, 부착성 및 약물의 방출성의 변화를 저감시킬 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 약물의 피부 투과성에는 거의 영향이 없는 것에 대해서도 나타났다.

이어서, 지지체층(11)에 있어서의 발수면(110)에 사용하는 발수제의 종류나 농도의 차이에 의한 피부 투과성을 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 5) 발수면의 차이에 의한 피부 투과성의 평가

(5-1 샘플의 제작)

표 6 및 표 7에 나타내는 바와 같이, 8종류의 샘플을 제작하였다(샘플 E, F, G, H, I, J, K, L). 샘플 E는, 발수면(110)을 갖지 않는 기포를 포함하는 지지체층에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 적층한 부착제이다. 한편, 샘플 F, G, H, I, J, K, L은, 발수면(110)을 갖는 기포를 포함하는 지지체층(11)에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 발수면(110)에 적층한 부착제(1)이다.

샘플 F, G, H, I, J의 발수면(110)에는, AG84가 발수제로서 사용되고 있다. AG84는 불소 함유 화합물을 포함하고 있다.

샘플 K, L의 발수면(110)에는, NK 가드 S가 발수제로서 사용되고 있다. NK 가드 S는 불소 함유 화합물을 포함하고 있다.

어느 점착 조성물도 약물로서 염산옥시부티닌을 포함하고, 친유성 점착 기제를 함유한다. 각 점착 조성물의 성분표를 표 7에 나타낸다. 표 중의 「기타 첨가물」은, 약물의 흡수성을 조절하는 성분이나 점착성을 조절하는 성분 등을 포함하는 첨가물이다.

(5-2 실험 수순)

상기 8종류의 샘플에 대하여, 실험 4와 동일한 방법으로 약물의 최대 투과 속도 Jmax를 산출하였다. 샘플의 부착제의 제조 후(초기 상태)와, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하여 60℃에서 1주일 보존한 후(보존 후)에 있어서 측정을 행하였다. 이들 조건이 다른 2개의 측정에는, 별개의 샘플을 사용하고 있다.

(5-3 결과)

표 8에 결과를 나타낸다. 보존 후에 있어서는, 발수면을 갖지 않는 샘플 E의 최대 투과 속도가 현저하게 저하되어 있다. 발수면(110)을 마련한 샘플 F, G, H, I, J, K, L에 있어서는, 보존 후의 최대 투과 속도가 샘플 E보다 대체로 개선되어 있다. 초기 상태에 대한 보존 후의 최대 투과 속도의 비율(이후, 「최대 투과 속도 유지율」이라 함)은 모두 50％를 초과하고 있다.

그러나, 발수면(110)을 마련한 샘플 F, G, H, I, J, K, L 중에서, 발수면(110)의 발수제 농도가 0.5％인 샘플 F의 최대 투과 속도 유지율이 가장 낮다. 발수면(110)의 발수제 농도를 높임으로써, 최대 투과 속도 유지율을 개선할 수 있다고 고찰된다.

이어서, 장기간 보존한 경우에 있어서의 피부 투과성을 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 6) 보존 기간의 차이에 의한 피부 투과성의 평가

(6-1 샘플의 제작)

표 9 및 표 10에 나타내는 바와 같이, 2종류의 샘플을 제작하였다(샘플 M, N). 샘플 N은, 발수면(110)을 갖지 않는 기포를 포함하는 지지체층에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 적층한 부착제이다. 한편, 샘플 N은, 발수면(110)을 갖는 기포를 포함하는 지지체층(11)에, 점착 조성물의 합계량 100질량％에 대하여 3질량％의 콜레스테롤류를 함유하는 점착 조성물을 발수면(110)에 적층한 부착제(1)이다.

샘플 N의 발수면(110)에는, 아사히가드 E060이 발수제로서 사용되고 있다. 아사히가드 E060은 불소 함유 화합물을 포함하고 있다.

어느 점착 조성물도 약물로서 염산옥시부티닌을 포함하고, 친유성 점착 기제를 함유한다. 각 점착 조성물의 성분표를 표 10에 나타낸다. 표 중의 「기타 첨가물」은, 약물의 흡수성을 조절하는 성분이나 점착성을 조절하는 성분 등을 포함하는 첨가물이다.

(6-2 실험 수순)

상기 2종류의 샘플에 대하여, 실험 4와 동일한 방법으로 약물의 최대 투과 속도 Jmax를 산출하였다. 샘플의 부착제의 제조 후(초기 상태)와, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하여 60℃에서 1개월 보존한 후(보존 후)에 있어서 측정을 행하였다. 이들 조건이 다른 2개의 측정에는, 별개의 샘플을 사용하고 있다.

(6-3 결과)

표 11에 결과를 나타낸다. 보존 후에 있어서는, 발수면을 갖지 않는 샘플 M의 최대 투과 속도가 현저하게 저하되어 있다. 발수면(110)을 마련한 샘플 N에 있어서는, 보존 후의 최대 투과 속도가 샘플 E보다 개선되어 있다. 1개월 동안 장기간 보존하는 경우에 있어서도, 발수면(110)을 마련함으로써 약물의 최대 투과 속도를 일정 정도 유지할 수 있다고 고찰된다.

이어서, 보존 후에 있어서의 점착제층을 평가하기 위해 행한 실험과 그 결과에 대하여 설명한다.

(실험 7) 보존 후에 있어서의 점착제층의 평가

(7-1 샘플의 제작)

샘플은, 실험 5의 8종류의 샘플(샘플 E, F, G, H, I, J, K, L)과 동일한 성분, 방법에 의해 제작하였다.

(7-2 실험 수순)

샘플의 부착제의 제조 후(초기 상태)와, 알루미늄 라미네이트 포장재 중에 밀봉 포장하여 60℃에서 1주일 보존한 후(보존 후)에 있어서 점착제층의 두께의 측정을 행하였다.

(7-3 결과)

표 12에 결과를 나타낸다. 보존 후에 있어서는, 발수면을 갖지 않는 샘플 E의 점착제층의 두께가 현저하게 감소되어 있다. 발수면(110)을 마련한 샘플 F, G, H, I, J, K, L에 있어서는, 보존 후의 점착제층의 두께는 샘플 E보다 두껍다. 초기 상태에 대한 보존 후의 점착제층의 두께의 비율(이후, 「두께 유지율」이라고 함)은 모두 50％를 초과하고 있다.

점착제층에 콜레스테롤류가 배합됨으로써, 점착제층의 유동성이 증대되고, 보존 후에 있어서 점착제층이 지지체층에 파고들어, 점착제층의 두께가 감소하였다고 고찰된다. 한편, 샘플 F, G, H, I, J, K, L과 같이, 발수면(110)을 지지체층(11)에 마련함으로써, 점착제층(12)의 두께를 일정 정도 유지할 수 있다고 고찰된다.

도 6에, 8종류의 샘플(샘플 E, F, G, H, I, J, K, L)의 「두께 유지율」과, 실험 5에서 측정한 「최대 투과 속도 유지율」의 상관을 나타낸다. 도 6에 나타내는 바와 같이, 두께 유지율이 높을수록, 최대 투과 속도 유지율이 높다. 발수면(110)을 마련하고, 지지체층(11)으로의 점착제층(12)의 파고들어감을 저감시킴으로써, 약물의 최대 투과 속도를 더 유지할 수 있고, 피부 투과성을 더 유지할 수 있는 것으로 고찰된다. 즉, 약물의 방출성의 경시 변화를 저감시키기 위해서, 발수면(110)을 마련하여 지지체층(11)으로의 점착제층(12)의 파고들어감을 저감시키는 것이 효과적인 것으로 본 결과로부터 고찰된다.

본 발명은, 옥시부티닌을 함유하는 부착제(경피 흡수 제제)에 적용할 수 있다.

1 부착제(옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제)
11 지지체층
12 점착제층
20 박리 피복물
110 발수면

Claims

기포(基布)를 포함하고, 두께 방향의 적어도 한쪽 면에 발수면을 갖는 지지체층과,
상기 지지체층의 편면에 적층된 점착제층을 구비하는 부착제이며,
상기 점착제층은, 옥시부티닌 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 콜레스테롤류와, 고무계 점착 기제를 포함하는 점착 조성물을 함유하고,
상기 발수면이 상기 지지체층의 면 방향의 전역에 걸쳐 형성되어 있는, 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.
제1항에 있어서, 상기 옥시부티닌이 염산옥시부티닌인 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 발수면이 불소 함유 화합물 또는 실리콘 함유 화합물에 의해 형성된, 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기포가 편포(編布)인, 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고무계 점착 기제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는, 옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.
제2항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 함유율이 상기 점착 조성물에 대하여 4％ 내지 50％이며,
상기 콜레스테롤류가 콜레스테롤이며, 그 함유율이 상기 점착 조성물에 대하여 0.05 내지 10％인,
옥시부티닌 함유 경피 흡수 제제.