CN110891563A

CN110891563A - 贴剂

Info

Publication number: CN110891563A
Application number: CN201880043287.2A
Authority: CN
Inventors: 首藤启明; 黑川隆夫; 堀内准矢; 隈秀和; 天野智史
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2017-08-01
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2020-03-17
Anticipated expiration: 2038-07-30
Also published as: KR102201003B1; TWI709418B; KR20200003191A; EP3662905A1; JPWO2019026844A1; US11033511B2; WO2019026844A1; JP6748237B2; EP3662905B1; US20200069603A1; EP3662905A4; CN110891563B; TW201909889A

Abstract

本发明提供一种贴剂，其是具备支持体和在上述支持体上的粘合剂层的贴剂，其中，上述粘合剂层含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙，上述戊酸二氟可龙的含量以上述粘合剂层的总质量为基准，为0.0007～0.05质量％。

Description

贴剂

技术领域

本发明涉及一种贴剂。

背景技术

已知奥昔布宁盐酸盐是抗胆碱药的一种，已知其对具有尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症的治疗较为有效。膀胱过度活动症是表示乙酰胆碱神经系统由于某种原因被激活，即使尿液未在膀胱内积聚，膀胱平滑肌也会收缩，从而感到尿意的症状。奥昔布宁可通过其抗胆碱作用，抑制膀胱平滑肌的收缩，缓解膀胱过度活动症的症状。

以往，作为含有奥昔布宁的制剂，已知有口服制剂。口服奥昔布宁时，其被消化道吸收后容易被肝脏代谢(首过效应)，产生N-去乙基奥昔布宁等代谢物。已知这些代谢物与奥昔布宁本身相比，容易引起口渴、便秘、雾视等副作用。

近年来，新开发的含有奥昔布宁的贴剂，由于奥昔布宁从皮肤被吸收，因而可避免首过效应，可降低上述副作用的发生(参照专利文献1～4)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第01/07018号

专利文献2：国际公开第02/069942号

专利文献3：国际公开第2004/019930号

专利文献4：国际公开第2013/061969号

发明内容

发明要解决的课题

然而，本发明人等发现：当反复使用含有奥昔布宁的贴剂时，有时，由于使用者的皮肤状态或皮肤症状，在极少情况下产生由奥昔布宁引起的皮肤刺激。

因此，鉴于上述事实，本发明的目的是提供一种含有奥昔布宁或其盐，且与以往的贴剂相比降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激性的贴剂。

解决课题的手段

本发明人等进行了深入的研究，结果发现：含有特定的甾体化合物的贴剂可降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的[1]～[4]。

[1]一种贴剂，其是具备支持体和在上述支持体上的粘合剂层的贴剂，其中，上述粘合剂层含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙(二氟可龙戊酸酯)，以上述粘合剂层的总质量为基准，上述戊酸二氟可龙的含量为0.0007～0.05质量％。

[2]如上述[1]所述的贴剂，其中，上述药物与上述戊酸二氟可龙的质量比为180：1～20000：1。

[3]如上述[1]或[2]所述的贴剂，其中，上述粘合基剂含有选自橡胶系粘合基剂和丙烯酸系粘合基剂中的至少1种粘合基剂。

[4]一种方法，其是具备支持体和在上述支持体上的粘合剂层的贴剂的制造方法，其包括以下工序：将含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙的粘合剂组合物延展在剥离衬垫上以形成粘合剂层的工序；以及，在所形成的上述粘合剂层上层叠支持体的工序；以上述粘合剂层的总质量为基准，上述戊酸二氟可龙的含量为0.0007～0.05质量％。

发明效果

根据本发明，可提供一种在不减少奥昔布宁的含量的情况下，与以往的贴剂相比，降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激性的贴剂。另外，虽然在将含有甾体化合物的外用剂应用于皮肤的情况下，有时观察到皮肤萎缩，但根据本发明的贴剂，不易产生皮肤萎缩。

具体实施方式

在本说明书中，所谓“皮肤刺激”意指在将含有奥昔布宁或其药理学上可接受的盐的贴剂应用于皮肤时，在该应用部位产生的皮肤刺激，具体地，表现为搔痒、红斑、发疹、疼痛、湿疹、皮炎等皮肤症状。另外，皮肤刺激的有无例如可以通过对红斑和浮肿的程度评分，以此为基准来评价。

在本说明书中，所谓“皮肤萎缩”意指在将甾体化合物应用于皮肤时，应用部位的表皮与通常的表皮(不受甾体化合物的影响的状态下的表皮的厚度)相比变薄的症状。另外，皮肤萎缩的有无例如可以以将贴剂应用于皮肤后的表皮的厚度与通常的表皮的厚度相比是否为50％以下作为基准来评价。

本发明一实施方式的贴剂是具备支持体和在上述支持体上的粘合剂层的贴剂，其中，上述粘合剂层含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙。

支持体是物理上支持粘合剂层的层。支持体的材质只要是通常可用于贴剂的材质，就没有限定。作为支持体的材质，例如可举出：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯等聚烯烃；聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、尼龙、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂。支持体的性状可以为膜、片、片状多孔质体、片状发泡体、织布、编织布、无纺布或它们的层叠体。编织布的伸缩性优异，因而从对皮肤的附着性的观点考虑是优选的。

粘合剂层含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙。

药物可以为奥昔布宁、奥昔布宁的药学上可接受的盐、或它们的混合物。奥昔布宁也称为α-苯基环己烷乙醇酸4-(二乙氨基)-2-丁炔酯。奥昔布宁通过拮抗抑制毒蕈碱受体，从而使膀胱平滑肌松弛，由此可缓解尿急、尿频等膀胱过度活动症的症状。

奥昔布宁的药学上可接受的盐可以为无机酸盐，也可以为有机酸盐。作为形成奥昔布宁无机酸盐的无机酸，例如可举出：盐酸、氢溴酸、硅酸、磷酸。作为形成奥昔布宁有机酸盐的有机酸，例如可举出：乙酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸。其中，优选为奥昔布宁盐酸盐或奥昔布宁乙酸盐。

奥昔布宁或其药学上可接受的盐的含量只要是可确保奥昔布宁的有效血药浓度的量即可。奥昔布宁或其药学上可接受的盐的含量例如在换算为奥昔布宁的质量时，以粘合剂层的总质量作为基准，优选为4～50质量％，更优选为6～30质量％，进一步优选为9～14质量％。当奥昔布宁的含量为4质量％以上时，容易成为更稳定地发挥奥昔布宁的药理作用的充分的量。当奥昔布宁的含量为50质量％以下时，不易出现由奥昔布宁引起的皮肤刺激。在将奥昔布宁或其药学上可接受的盐的质量换算为奥昔布宁的质量时，可以以分子量为基准来计算。

粘合基剂只要是通常可用于贴剂的即可，例如可举出：橡胶系粘合基剂、丙烯酸系粘合基剂和有机硅系粘合基剂。优选的粘合基剂为橡胶系粘合基剂或丙烯酸系粘合基剂。

橡胶系粘合基剂可以是以天然或合成橡胶为主体的高分子，例如为聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS嵌段共聚物)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、或苯乙烯-异戊二烯橡胶。

作为丙烯酸系粘合基剂，例如可举出：(甲基)丙烯酸烷基酯的聚合物或(甲基)丙烯酸烷基酯与共聚单体的共聚物。在此，(甲基)丙烯酸烷基酯意指丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可举出：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯及(甲基)丙烯酸癸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可以单独使用或组合使用2种以上。作为共聚单体，例如可举出：(甲基)丙烯酸羟基烷基酯、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯烷酮及(甲基)丙烯酰胺。共聚单体可以单独使用或组合使用2种以上。作为丙烯酸系粘合基剂，具体地，例如可举出含有共聚物的丙烯酸系粘合基剂，该共聚物含有选自丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油基酯、丙烯酸甲氧基乙酯和丙烯酸中的至少2种，更具体地，可举出：DURO-TAK 87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、和87-2852(商品名，汉高公司)；以及Nissetsu KP-77和AS-370(商品名，日本电石工业(株))。

作为有机硅系粘合基剂，例如可举出：二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷与硅酸盐树脂的缩合反应物等有机聚硅氧烷。作为有机硅系粘合基剂，具体地可举出BIO-PSA X7-4201、BIO-PSA Q7-4501、360Medical fluid 1000CS、和MDX4-4210(商品名，道康宁公司)。

粘合基剂的含量例如以粘合剂层的总质量作为基准，优选为5～90质量％，更优选为10～50质量％，进一步优选为10～30质量％。

戊酸二氟可龙也称为6α,9-二氟-11β-羟基-21-戊酰氧基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮。戊酸二氟可龙是具有合成肾上腺皮质激素作用的甾体化合物的一种，与其他甾体化合物同样地，具有抗炎作用。根据日本的特应性皮炎诊疗指南2016，戊酸二氟可龙属于甾体化合物的5个分类中的II类(非常强)。

戊酸二氟可龙的含量以粘合剂层的总质量为基准，优选为0.0007～0.05质量％，更优选为0.0009～0.03质量％，进一步优选为0.001～0.01质量％。当戊酸二氟可龙的含量为0.0007质量％以上时，有更容易减轻由奥昔布宁引起的皮肤刺激的倾向。当戊酸二氟可龙的含量为0.05质量％以下时，更不易产生贴附部位的皮肤萎缩。

另外，粘合剂层中含有的奥昔布宁与戊酸二氟可龙的质量比可以为150：1～25000：1，优选为180：1～20000：1，更优选为300：1～140000：9(即，15555：1)，特别优选为900：1～14000：1。在粘合剂层含有奥昔布宁的药学上可接受的盐作为药物的情况下，将奥昔布宁的药学上可接受的盐的质量换算为奥昔布宁的质量来计算。当奥昔布宁与戊酸二氟可龙的质量比为25000以下：1(即，奥昔布宁的质量为戊酸二氟可龙的质量的25000倍以下的量)时，可更有效地降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激。

粘合剂层还可以含有其他成分(增粘剂、增塑剂、填充剂、稳定剂、药物的经皮吸收促进剂、香料、着色料等)。

作为增粘剂，例如可举出：萜烯树脂、萜烯-酚树脂、松香酯树脂、氢化松香酯树脂、脂环族饱和烃树脂、和石油系树脂。萜烯树脂优选为经氢化的萜烯树脂。作为萜烯树脂，例如可举出：α-蒎烯树脂、β-蒎烯树脂、芳族改性萜烯树脂、和萜烯-酚树脂。

作为增塑剂，例如可举出：石蜡油(液体石蜡等)；角鲨烷、角鲨烯、植物油类(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油、薄荷油、桉油、荷荷芭油、白樟油、葵花籽油、橙油等)；油脂类(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)；和液体橡胶(液态聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)。

作为填充剂，例如可举出：金属化合物(氧化铝、氢氧化铝、氧化锌、氧化钛、碳酸钙等)、陶瓷(滑石、粘土、高岭土、二氧化硅、羟基磷灰石、合成硅酸铝、偏硅酸铝镁等)或有机化合物(纤维素粉末、硬脂酸盐等)的粉末或含有它们的树脂的短纤维。

经皮吸收促进剂只要为以往已知具有在皮肤上的经皮吸收促进作用的化合物即可。作为经皮吸收促进剂，例如可举出：有机酸及其盐(例如，碳数6～20的脂族羧酸(以下，也称为“脂肪酸”)及其盐、肉桂酸及其盐)、有机酸酯(例如，脂肪酸酯、肉桂酸酯)、有机酰胺(例如，脂肪酰胺)、脂肪醇、多元醇、醚(例如，脂肪醚、聚氧乙烯烷基醚)等。这些吸收促进剂可以具有不饱和键，可以为环状、直链状或支链状的化学结构。另外，经皮吸收促进剂可以为单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、和植物油(例如，橄榄油)。这些经皮吸收促进剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。

作为有机酸，可举出：脂族(单、二或三)羧酸(例如，乙酸、丙酸、柠檬酸(包括柠檬酸酐)、异丁酸、己酸、辛酸、脂肪酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳族羧酸(例如，邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、肉桂酸、链烷磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、烷基磺酸衍生物(例如，聚氧乙烯烷基醚磺酸、N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸)、胆酸衍生物(例如，去氢胆酸等)。这些有机酸可以为钠盐等碱金属盐。其中，优选为脂族羧酸、芳族羧酸或它们的盐，特别优选为乙酸、乙酸钠或柠檬酸。

作为脂肪酸，例如可举出：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸。

作为有机酸酯，例如可举出：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乳酸鲸蜡基酯、乳酸月桂基酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸甲酯、脂肪酸酯。作为脂肪酸酯，例如可举出：月桂酸甲酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡基酯。脂肪酸酯可以为甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、或聚氧乙烯氢化蓖麻油。作为脂肪酸酯的具体例，可举出：单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酯20(商品名)、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘120(商品名)、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80(商品名)、NIKKOL HCO-60(商品名)。

作为有机酰胺，例如可举出：脂肪酰胺(例如，月桂酸二乙醇酰胺)、六氢-1-十二烷基-2H-吖庚因-2-酮(也称为氮酮)及其衍生物、焦硫代癸烷。

脂肪醇是指碳数6～20的脂族醇。作为脂肪醇，例如可举出：月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇。作为多元醇，例如可举出：丙二醇。

作为聚氧乙烯烷基醚，例如可举出：聚氧乙烯月桂基醚。

作为单萜烯系化合物，例如可举出：香叶醇、百里香酚、丁香酚、萜品醇、l-薄荷醇、龙脑、d-柠檬烯、异丁香酚、异龙脑、橙花醇、dl-樟脑。

更优选为油醇、月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或焦硫代癸烷。优选为脂肪酸，特别优选为油酸。

粘合剂层可以在与支持体相反一侧的与皮肤接触的面上具备剥离衬垫。剥离衬垫是在使用贴剂时被除去的衬垫，只要是通常可用于贴剂的就没有限定。作为剥离衬垫的材质，可举出：聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、聚烯烃(聚丙烯、聚乙烯等)、及纤维素化合物(纸等)。剥离衬垫可以是由上述材质的层叠体构成的片状。剥离衬垫的表面优选通过有机硅或含氟聚烯烃等进行了脱模处理。

本实施方式的贴剂例如可以通过以下方法制造。

1)称取粘合剂层的成分，根据需要，进行加温和添加溶剂，进行混合，使之均匀化。

2)在剥离衬垫的脱模面以一定厚度涂布得到的粘合剂组合物，根据需要进行干燥，除去溶剂成分，形成粘合剂层。

3)在粘合剂层上层叠支持体。

4)剪裁成特定的形状(例如短边为3cm～14cm且长边为7cm～20cm的长方形、或直径为1cm～10cm的圆形)。

实施例

以下，使用实施例和比较例，更详细地说明本发明的贴剂。

试验例1：皮肤刺激和皮肤萎缩的评价

根据表1和表2的记载，分别制备实施例1和比较例1～8的贴剂。予以说明，表1和2中，只要没有特别说明，数值表示质量％。

HWY：购入Slc大鼠(6～7周龄，雌性)，驯化6天以上。在驯化期间在大鼠背部实施剪毛和剃毛处理。从所有大鼠中选拔一般状态和皮肤状态良好的大鼠，以体重均等的方式实施分组。对各组的大鼠应用任一种贴剂和作为对照的比较例1的贴剂。具体地，在贴附日在大鼠的背部皮肤(剃毛区域)设定贴附部位(约1.5cm×1.5cm)，在其四角作标记。将上述得到的贴剂分别贴附在所标记的贴附部位。贴附后，以覆盖贴附部位的方式贴附网状粘合绷带，进而覆盖纱布并用粘合性伸缩绷带固定。自贴附24小时后，将纱布、粘合绷带和贴剂剥离，评价各组的大鼠的皮肤刺激的程度。另外，评价皮肤刺激的程度后，摘取贴附部位的皮肤，制备皮肤切片标本，评价皮肤萎缩的程度。

皮肤刺激的评价是在剥离贴剂0.5小时后以Draize等人的判定基准(参考文献：Draize JH等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1944：82：377-390)为参考来实施。具体地，通过观察剥离了0.5小时后的贴附部位的皮肤，从(1)红斑和痂皮形成、和(2)浮肿形成的方面，根据以下的基准进行评分，对各组算出其平均值。并且，计算实施例的平均得分相对于对应的比较例的平均得分作为相对值。

＜Draize等人的判定基准＞

(1)红斑和痂皮形成

0：无红斑

1：非常轻微的红斑(勉强可识别的程度)

2：明显的红斑

3：中度或高度的红斑

4：高度红斑(beet redness)至轻微痂皮的形成(深部损伤)

(2)浮肿形成

0：无浮肿

1：非常轻微的浮肿(勉强可识别的程度)

2：轻度浮肿(可识别因明显的隆起引起的明确边缘的程度)

3：中度浮肿(约1mm的隆起)

4：高度浮肿(1mm以上的隆起并扩散到暴露范围之外)

皮肤萎缩的评价对皮肤刺激的评价后的大鼠(每组2只)实施。对每只动物在异氟烷吸入麻醉下从腹部主动脉采全血。采血后，采取含有各贴附部位的皮肤的表皮切片，将得到的表皮切片用10％福尔马林液固定。切出固定后的表皮切片中的贴附部位的中央部，包埋石蜡后，进行苏木精-曙红染色(HE染色)，使用显微镜(商品名：BX50，OLYMPUS公司制)观察得到的标本。使用图像分析软件(商品名：WinROOF ver7.3，三谷商事公司制)对用显微镜拍摄的标本的图像进行分析，计测表皮的厚度。对各表皮切片，在5处测定表皮的厚度，算出平均值。将贴附部位的表皮厚度超过未贴附部位(正常皮肤)的表皮厚度的50％的情况评价为“A”，将50％以下的情况评价为“B”。

[表1]

	比较例1	实施例1	比较例2	比较例3	比较例4	比较例5
							奥昔布宁盐酸盐	15	15	15	15	15	15
SIS嵌段共聚物	17.2	17.17	17.17	17.17	17.17	17.17
							丙烯酸酯共聚物	1.9	1.91	1.91	1.91	1.91	1.91
脂环族饱和烃树脂	40.1	40.06	40.06	40.06	40.06	40.06
							液体石蜡	14.3	14.31	14.31	14.31	14.31	14.31
乙酸钠	9	9	9	9	9	9
							戊酸二氟可龙	-	0.05	-	-	-	-
丙酸氯倍他索	-	-	0.05	-	-	-
							安西奈德	-	-	-	0.05	-	-
莫米松糠酸酯	-	-	-	-	0.05	-
							醋酸氟轻松	-	-	-	-	-	0.05
其他成分	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
							皮肤刺激	1	0	0	0	0	0
皮肤萎缩	A	A	B	B	B	B

[表2]

	比较例6	比较例7	比较例8
				奥昔布宁盐酸盐	15	15	15
SIS嵌段共聚物	17.17	17.17	17.17
				丙烯酸酯共聚物	1.91	1.91	1.91
脂环族饱和烃树脂	40.06	40.06	40.06
				液体石蜡	14.31	14.31	14.31
乙酸钠	9	9	9
				丙酸地塞米松	0.05	-	-
丙酸倍氯米松	-	0.05	-
				氟轻松	-	-	0.05
其他成分	2.5	2.5	2.5
				皮肤刺激	0	1	0
皮肤萎缩	B	A	B

实施例1和比较例2～8的皮肤刺激的评价是相对于比较例1的平均得分的相对值。在含有戊酸二氟可龙、丙酸氯倍他索、安西奈德、莫米松糠酸酯、醋酸氟轻松、丙酸地塞米松、丙酸倍氯米松、或氟轻松的贴剂中，只有含有戊酸二氟可龙的贴剂(实施例1)降低了由奥昔布宁盐酸盐引起的皮肤刺激，且未显示皮肤萎缩。

在日本，在特应性皮炎诊疗指南2016中，外用甾体剂基于其抗炎作用和血管收缩作用的强弱，被分成5个等级(I类：最强，II类：非常强，III类：强，IV类：中等，V类：弱)。根据表1和2，含有戊酸二氟可龙(II类)的实施例1的贴剂降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激，且未显示皮肤萎缩。与此相比，含有安西奈德(II类)、莫米松糠酸酯(II类)或醋酸氟轻松(II类)的比较例3～5的贴剂虽然能够降低由奥昔布宁引起的皮肤刺激，但显示皮肤萎缩。

试验例2：戊酸二氟可龙的浓度

根据表3的记载，分别制备实施例1～5和比较例9、10的贴剂。予以说明，表3中，只要没有特别说明，数值表示质量％。

HWY：购入Slc大鼠(6～7周龄，雌性)，驯化6天以上。在驯化期间在大鼠背部实施剪毛和剃毛处理。从所有大鼠中选拔一般状态和皮肤状态良好的大鼠，以体重均等的方式实施分组。对各组的大鼠应用任一种贴剂和作为对照的比较例1的贴剂。即，将得到的贴剂应用于大鼠的背部24小时后，将贴剂剥离。然后，与试验例1同样操作，评价各组的大鼠的皮肤刺激和皮肤萎缩的程度。实施例1～5和比较例9、10的皮肤刺激的评价是相对于比较例1的平均得分的相对值。

[表3]

试验例3：奥昔布宁的皮肤透过性

关于实施例1、6和比较例1的贴剂，使用无毛小鼠(7周龄、雄性)，经时测定奥昔布宁的皮肤透过量。在所摘取的无毛小鼠的皮肤上分别贴附3片各贴剂。将该皮肤放置在垂直的流通池中，用生理盐水将池内填满，通过管子连接到辊泵和级分收集器。接着，通过管子连接池的循环相和设定在32℃的恒温循环槽，一边用磁力搅拌器搅拌一边每隔4小时进行接收液的回收。试验对每个贴剂重复6次。将每个贴剂中的奥昔布宁的平均累积皮肤透过量的结果示于表4。

[表4]

	比较例1	实施例1	实施例6
				奥昔布宁盐酸盐	15	15	15
SIS嵌段共聚物	17.2	17.17	17.18
				丙烯酸酯共聚物	1.9	1.91	1.91
脂环族饱和烃树脂	40.1	40.06	40.089
				液体石蜡	14.3	14.31	14.32
乙酸钠	9	9	9
				戊酸二氟可龙	0	0.05	0.001
其他成分	2.5	2.5	2.5
				平均累积皮肤透过量[μg/cm<sup>2</sup>/24hr]	464.2	475.7	463.9

测定自贴附起直至24小时后为止的奥昔布宁的累积皮肤透过量，算出2只的平均值。在实施例1、6和比较例1的贴剂中，贴附后24小时的奥昔布宁的累积皮肤透过量没有较大的差异。因此可知，通过减少奥昔布宁的皮肤透过量不会降低皮肤刺激。

试验例4：戊酸二氟可龙的稳定性

基于日本药典的记载，将实施例3的贴剂在40℃下保管1个月或6个月后，通过高效液相色谱法测定粘合剂层中含有的戊酸二氟可龙的含量。计算在各条件下保管后的贴剂中的戊酸二氟可龙的含量相对于制备时的贴剂中的戊酸二氟可龙的含量(初期值)，示于表5。

[表5]

保存条件	实施例3
		初期	100
40℃，1个月	104.1
		40℃，6个月	101.8

试验例5：皮肤刺激和皮肤萎缩的评价

与试验例1同样操作，分别制备实施例7和比较例11～13的贴剂，评价皮肤刺激和皮肤萎缩。表6中，只要没有特别说明，数值表示质量％。

[表6]

	实施例7	比较例11	比较例12	比较例13
					奥昔布宁盐酸盐	15	15	15	15
SIS嵌段共聚物	17.18	17.18	17.18	17.18
					丙烯酸酯共聚物	1.91	1.91	1.91	1.91
脂环族饱和烃树脂	40.07	40.07	40.07	40.07
					液体石蜡	14.32	14.32	14.32	14.32
乙酸钠	9	9	9	9
					戊酸二氟可龙	0.02	-	-	-
安西奈德	-	0.02	-	-
					莫米松糠酸酯	-	-	0.02	-
醋酸氟轻松	-	-	-	0.02
					其他成分	2.5	2.5	2.5	2.5
皮肤刺激	0	0	0	0
					皮肤萎缩	A	B	B	B

实施例7和比较例11～13的皮肤刺激的评价是相对于比较例1的平均得分的相对值。实施例7的贴剂不仅降低由奥昔布宁盐酸盐引起的皮肤刺激，也不显示皮肤萎缩。

试验例6：皮肤刺激的评价

根据表7的记载，制备比较例14、实施例8、9的贴剂，与试验例1同样操作，进行皮肤刺激的评价。表7中，只要没有特别说明，数值表示质量％。实施例8、9的皮肤刺激的评价是相对于比较例14的平均得分的相对值。

[表7]

	比较例14	实施例8	实施例9
				奥昔布宁盐酸盐	11.25	11.25	11.25
SIS嵌段共聚物	11.41	11.41	11.40
				聚异丁烯	4.89	4.89	4.89
丙烯酸酯共聚物	4.08	4.08	4.08
				脂环族饱和烃树脂	42.79	42.785	42.76
液体石蜡	15.28	15.28	15.27
				乙酸钠	5.3	5.3	5.3
戊酸二氟可龙	0	0.005	0.05
				其他成分	5	5	5
皮肤刺激	1	0	0

试验例7：皮肤刺激的评价(连续施用)

根据表8的记载，制备比较例15和实施例10的贴剂。表8中，只要没有特别说明，数值表示质量％。评价连续施用两次实施例3、8和10、比较例1、14和15的贴剂时的皮肤刺激。具体地，在大鼠的背部皮肤(剃毛区域)设定贴附部位(约1.5cm×1.5cm)，在其四角作标记。以各组的大鼠的数量为6～8的方式将大鼠分组为比较例应用组和实施例应用组。将上述得到的贴剂分别贴附在所标记的贴附部位(初次施用)。贴附后，以覆盖贴附部位的方式贴附网状粘合绷带，进而覆盖纱布并用粘合性伸缩绷带固定。贴附24小时后，将纱布、粘合绷带和贴剂剥离。剥离0.5小时后，将第2片贴剂贴附在相同的部位(第2次施用)。将第2片贴剂贴附24小时后，剥离，进而在0.5小时后，与试验例1同样操作，评价皮肤刺激。

[表8]

	比较例15	实施例10
			奥昔布宁盐酸盐	10	10
SIS嵌段共聚物	11.59	11.59
			聚异丁烯	4.97	4.97
丙烯酸酯共聚物	4.14	4.14
			脂环族饱和烃树脂	43.47	43.465
液体石蜡	15.53	15.53
			乙酸钠	5.3	5.3
戊酸二氟可龙	0	0.005
			其他成分	5	5

将结果示于表9。实施例3、8、10的皮肤刺激的评价是分别相对于比较例1、14、15的平均得分的相对值。实施例的贴剂与比较例的贴剂相比，皮肤刺激的程度低。

[表9]

	比较例1	实施例3	比较例14	实施例8	比较例15	实施例10
							皮肤刺激	1	0.3	1	0	1	0

Claims

1.贴剂，其是具备支持体和在上述支持体上的粘合剂层的贴剂，

其中，上述粘合剂层含有选自奥昔布宁及其药学上可接受的盐中的至少1种药物、粘合基剂、和戊酸二氟可龙，

上述戊酸二氟可龙的含量以上述粘合剂层的总质量为基准，为0.0007～0.05质量％。

2.权利要求1所述的贴剂，其中，上述奥昔布宁与上述戊酸二氟可龙的质量比为180：1～20000：1。

3.权利要求1或2所述的贴剂，其中，上述粘合基剂含有选自橡胶系粘合基剂和丙烯酸系粘合基剂中的至少1种粘合基剂。