KR20050037405A - 경피 흡수형 제제 - Google Patents

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테라하라타카아키
토시미쯔아라타
우에무라켄고
히고나루히토
고토타케시
사토슈지
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Abstract

본 발명은 점착 조성물을 포함하는 경피 흡수형 치매 치료제제이고, 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되어지고, 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2 ㎍/cm2 이상인 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것으로, 치매 치료제의 투여에 있어서 유효 성분 혈장 속 농도를 부작용이 발현하는 농도까지 도달시키지 않으면서 장기간에 걸쳐서 치료 효과를 유지하는 것이 가능한 경피 흡수형 제제를 제공한다.

Description

경피 흡수형 제제{PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATIONS}
본 발명은 경피 흡수형 치매 치료제제(製劑)에 관한 것으로, 특히 도네페질 (Donepezil), 이코페질(Icopezil), 자나페질(Zanapezil), ER-127528 등의 알츠하이머병 치료제로서 경피 흡수형 제제에 관한 것이다.
도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE; acetylcholinesterase) 억제제 (inhibitor)로서, 현재 임상 기관에서 알츠하이머병 치료제로 사용되어지고 있다. 두뇌 속의 콜린 작동성(cholinergic) 신경계 장애가 보고되고 있는 알츠하이머병에 있어서, 도네페질과 같은 AChE 억제제는 두뇌 속에 아세틸콜린을 증가시켜, 뇌 속의 콜린 작동성 신경계를 활성화한다. 현재 실용적으로 사용되고 있는 도네페질의 제제는 정제(tablet; 알약) 형태이고, 경구제 형태로 알츠하이머병 환자에게 처방되어지고 있다.
더욱이, 알츠하이머병 치료제로서 현재 개발이 진행되고 있으며 AChE와 동일한 억제 작용을 가지는 화합물으로서는 아래의 식으로 표현되는 바와 같이,
ER-127528, 이코페질(Icopezil), 자나페질(Zanapezil) 등을 들 수 있다. ER-127528에 관해서는 일본국 특허공개 제2000-319258호에서 본 화합물이 도네페질과 비교하여 in vitro의 AChE 억제 작용이 보다 강력한 것으로 나타나 있다. 또한, 이코페질은 in vitro에 있어서 기존의 AChE 억제제인 타크린(tacrine)과 비교하여 높은 AChE 선택성을 나타내고, in vivo에 있어서도 뇌 속에 ACh를 확실히 증가시키는 것으로 판명되어 있다(J. Med. Chem. 1995, 38, 2802-). 또한, 자나페질에 관해서는, AChE 억제 작용과 함께 모노아민(monoamine) 신경 부활 작용도 가진 중추 선택성이 높은 약물으로서 알려져 있다(제67회 일본 약리학회, 신경 정신 약리 1994, 16, 729-). 이상과 같이, 상기 화합물은 도네페질과 같이 치매 증상의 완화에 유용성이 높은 것으로 기대되어지고 있다.
일본국 특허공개 제11-315016호에는 치매 환자가 복용할 목적으로, 치매 증상이 상당히 진전한 상태에서는 경구적으로 복용하는 것이 곤란해지는 경우가 있고, 이와 같은 경우 약물 투여를 위한 적당한 약제의 형태로서, 경피 투여를 위한 연고 및 직장 투여를 위한 좌약제가 제안된 바 있다. 또한, 고급 알코올과 에스테르 유도체를 함유한 기제(base)는 염산 도네페질의 경피 흡수성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 위 공보에서는 실시예로서 연고제, 크림제 및 좌약제를 이용한 예를 들고 있지만, 이러한 것들은 장시간에 걸쳐 유효 성분을 지속적으로 투여하는데에는 실용적이지 못하며, 아래에 나타낸 것과 같이 경구제가 지니는 바람직하지 않은 상황을 제거하는 것이 실질적으로 곤란하다고 생각되어진다.
즉, 현재 임상 장소에서 사용되고 있는 약제의 형태는 경구제이지만, 이 경구제로서의 AChE 억제제는 일반적으로 부작용이 심하고, 특히 간기능 장애나 소화기 장애 등의 보고가 많다. 그 원인으로서는, 일반적으로 경구제는 간장으로의 일차 통과 효과를 피하는 것이 불가능하고, 그 결과 간 기능에 영향을 주기 쉬우며, 더욱이, 소화관 내에서 고농도로 존재하기 때문에 소화관에서 부작용이 나타나기 쉽다는 점을 들 수 있다. 또한, 경구제의 경우는 투여 후의 약물 혈장(血漿; drug plasma) 속 농도 변화에 있어서, 투여 후 도달하는 최고 혈장 속 농도(A)와 24시간 후(다음번 투여시)의 혈장 속 농도(B)의 비 (A/B)가 크기 때문에, 혈장 중 농도를 부작용이 나타나는 농도까지 도달시키지 않으면서 장기간에 걸쳐 치료 효과를 유지하는 것이 용이하지 않다는 것을 들 수 있다.
도1은 본 발명에 따른 경피 흡수형 제제의 일 실시 상태를 나타낸 도면이다.
도2는 본 발명에 따른 경피 흡수형 제제를 이용한 in vitro 인간 피부 투과 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도3은 본 발명의 경피 흡수형 제제를 한번 투여한 경우, 유효 성분의 사람 혈장 속 농도를 나타내는 그래프이다.
도4는 본 발명의 경피 흡수형 제제를 연속 투여한 경우, 유효 성분의 사람 혈장 속 농도를 나타내는 그래프이다.
따라서, 본 발명은 도네페질 등의 치매 치료제를 유효 성분으로 하여, 유효 성분의 혈장 속 농도가 부작용이 나타나는 농도에까지 도달시키지 아니하면서, 장기간에 걸쳐서 치료 효과를 유지하는 것을 가능하게 하는 경피 흡수형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명자들이 열심히 연구를 반복한 결과, 어느 특정한 특성을 가지는 경피 흡수형 제제라면, 치매 치료제의 혈장 속 농도가 일시적으로 상승하는 위험이 없이 안전하면서도 효과적으로 치매 치료제를 생체에 투여하는 것이 가능하다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 점착 조성물(adhesive composition)을 포함한 경피 흡수형 치매 치료제제이고, 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되어져서 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2㎍/㎠ 이상이 되는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 점착 조성물이 경피 흡수형 치매 치료제제를 피부 표면상에 적어도 12시간 이상 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약물 투여 후의 유효 성분의 최고 혈장 속 농도 (A)와 투여 24시간 후의 유효 성분의 혈장 속 농도(B)와의 비 (A/B)가 1.3 이하인 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효 성분이 아세틸콜린에스테라제 억제제인 것을 특징으로하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질, 자나페질, 이코페질 및 아래의 화학식에 의해,
나타내어지는 화합물 및 이로부터 약학적으로 허용되는 염(鹽)으로 구성된 집합에서 선택된 한 종류 또는 두 종류 이상인 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 염(鹽)이 염산염(鹽酸鹽; hydrochloride), 황산염(硫酸鹽; sulfate), 메실산염(mesylate), 구연산염(citrate), 푸마르산염(fumarate), 주석산염(tartrate), 말레인산염(maleate) 및 초산염(acetate)으로 구성된 집합 중에서 하나 또는 두 개 이상이 선택되어지는 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효 성분이 도네페질 염산염(Donepezil hydrochloride)인 것을 특징으로하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 점착 조성물이 소수성(疏水性; hydrophobic) 고분자를 함유하고, 자기 점착력을 가지는 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소수성 고분자가 폴리이소프렌(polyisoprene), 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 폴리스틸렌(polystyrene), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리부타디엔(polybutadiene), 스틸렌 부타디엔 공중합체(styrene butadiene copolymer), 스틸렌-이소프렌-스틸렌(styrene-isoprene-styrene) 블록 공중합체, 스틸렌-부타디엔-스틸렌(styrene-butylene-styrene) 블록 공중합체, 부틸 고무 (butyl rubber), 천연 고무(natural rubber), 스틸렌-부타디엔-스틸렌 블록 공중합체, 폴리실록산(polysiloxane) 및 (메타)아크릴산계 고분자로 된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소수성 고분자가 폴리이소부틸렌 및/또는 스틸렌-이소프렌 -스틸렌 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 소수성 고분자가 한 종류 또는 두 종류 이상의 (메타)아크릴산 에스테르((meth)acrylate ester)를 중합 또는 공중합시킨 (메타)아크릴계 고분자인 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (메타)아크릴산 에스테르가 (메타)아크릴산 2-에틸헥실(2-ethylhexyl (meth)acrylate) 및/또는 (메타)아크릴산 부틸(butyl(meth) acrylate)인 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효 성분이 치료상 유효한 혈장 속 농도를 얻도록 점착 조성물이 흡수 촉진제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 흡수 촉진제가 라우린산 디에탄올아미드(lauric acid diethanolamide), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate), 글리세롤 모노카프레이트(glycerol monocaprate), 글리세롤 모노카프릴레이트 (glycerol monocaprylate), 폴리옥시에틸렌(4)-라우릴 에테르 (polyoxyethylene(4) -lauryl ether) 및 피로치오데칸(pyrrothiodecane)으로 구성된 집합 중에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 점착 조성물이 유기산 및 약학적으로 허용되는 염(鹽)으로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유기산(organic acid)이 초산(acetic acid), 프로피온산 (propionic acid), 유산(lactic acid) 및 살리실산(salicylic acid)으로 구성된 집합 중에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 상기의 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 지지체(support)와 라이너(liner) 사이에 소수성 매트릭스 (hydrophobic matrix)가 적층되어진 경피 흡수형 치매 치료제제이고, 소수성 매트릭스가 유효 성분을 함유하는 점착 조성물을 포함하고, 해당 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되어지고, 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2㎍/㎠ 이상인 것을 특징으로 하는 상기 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 치매 치료제제는 전술한 구성을 구비하는 것으로서, 치매 치료제의 혈장 속 농도를 일시적으로 상승시키지 아니하며 거의 일정한 피부 투과 속도를 유지한 채로 치매 치료제를 지속적으로 방출할 수 있고, 장기간에 걸쳐 투여하는 것이 가능하다.
이하에서는, 본 발명에 따른 경피 흡수형 치매 치료제제에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 언급되는 경피 흡수형 제제란, 적어도 지지체와 점착 조성물을 함유한 점착 제제가 바람직하고, 일반적으로 말하는 저장기 타입(reservoir type)의 외용 부착제 및 매트릭스 타입의 외용 부착제를 포함한다. 저장기 타입의 외용 부착제와 매트릭스 타입의 외용 부착제를 비교하면, 일반적으로 자기 점착력을 가지는 점착 조성물은 직접 피부에 접착하는 매트릭스 타입의 외용 부착제 쪽이 접착성이 뛰어나고 약제의 흡수성도 우수하기 때문에, 이하에서는 주로 본 발명의 경피 흡수 제제를 매트릭스 타입의 부착제를 예로써 설명하지만 이것으로 한정되어지는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 치매 치료제제는 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되고, 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2㎍/㎠ 이상이라면, 특별히 형태는 한정되지 않는다. 전형적으로는 도1에 나타낸 것과 같은 약물(치매 치료제)을 함유하는 소수성 매트릭스(점착층)와 그 뒷면의 지지체로 된 형태이다. 이 점착층은 적어도 12 시간 이상 피부 표면에서 치료상 문제가 없이 유효 면적을 유지할 수 있을 만큼의 점착력을 가지는 것이 바람직하지만, 그것이 곤란한 경우에는 약물 함유층보다 면적이 크고, 또한 점착력을 가진 시트 형태의 커버를 이용하여 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 경피 흡수형 제제는 점착 조성물 중에 치매 치료제 및/또는 그 약학적으로 허용되어지는 염(鹽)을 용해 또는 분산시키는 것으로, 부착성에 문제없이 안정된 약물 공급을 가능하게 한다.
본 발명에 이용할 수 있는 치매 치료제로서는, 항치매 효과를 나타내는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 도네페질, 이코페질 (CP-118954, 5, 7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로-[4, 5-f]-1, 2-벤조이소키사졸-6-원 말레이트)(CP-118954, 5, 7-dihydro-3-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl] ethyl]-6H-pyrrolo-[4, 5-f]-1, 2-benzisoxazol-6-one maleate), ER-127528(4-[(5, 6-디메톡시-2-플루오르-1-인다논)-2-일]메틸-1-(3-플루오르벤질)피페리딘 염산염; (4-[(5, 6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-fluorobenzyl) piperi dine hydrochloride), TAK-147(3-[1-(페닐 메틸)피페리딘-4-일]-1-(2, 3, 4, 5-테트라 히드로-1H-1-벤조제핀-8-일)-1-푸로판 푸마르산; TAK-147(3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-(2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl)-1-propane fumarate), 타크린(tacrine), 피소스티그민(Physostigmine), 네오스티그민(Neostigmine), 리바스티그민(Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine), 메트리포네이트(Metrifonate), T-588((-)-R--[[2-(디메틸 아미노)에톡시]메틸]벤조[b] 티오펜-5-메탄올 염산염)(T-588((-)-R--[[2-(dimethylamino)ethoxy] methyl] benzo [b]thiophene-5-methanol hydrochloride), FK-960 (N-(4-아세틸-1-피페라지닐 )-p-풀루오르벤즈아미드-수화물)(FK-960(N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-p-fluorobenzamide-hydrate), TCH-346(N-메틸-N-2-피로피닐디벤즈[b,f]옥세핀-10-메탄아민)(TCH-346(N-methyl-N-2-pyropinyldibenz[b,f]oxepine-10-methanamine), SDZ-220-581((S)- -아미노-5-(포스포노메틸)-[1,1-비페닐]-3-프로피온산)(SDZ-220-581((S)--amino-5-(phosphonomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-propionic acid)), EAB-318, SM-31900 및 약학적으로 허용되어지는 염(鹽) 등을 들 수 있고, 이들 치매 치료제는 단독으로 사용하거나 약학적으로 허용되어지는 범위에서 두 종류 이상을 동시에 사용하여도 좋다.
또한, 염(鹽)의 종류는 특히 한정되지는 않지만, 염산염, 황산염, 메실산염, 구연산염, 푸마르산염, 주석산염, 말레인산염, 초산염이 바람직하다.
이들 치매 치료제의 중에서 특히 염산 도네페질이 바람직하다. 일반적으로 항치매 약으로서 경구제에 사용되는 염산 도네페질은 상용량으로 5 mg을 하루에 일회 투여한다. 즉, 이러한 양을 경구제로 하여 이용하는 것이 도네페질의 약효를 이끌어내는데에 필요량이라는 것이다.
한편, 경구제로 이용하는 경우 약물의 혈장 속 농도가 명확히 되었다고 해도, 그것을 경피 흡수에 의하여 이용하려고 하는 경우에는 피부 투과성이 각각 약물에 의하여 완전히 다른 거동을 나타내기 때문에, 어떤 피부 투과 속도라면 경구 투여한 경우와 거의 동일한 약효를 나타내는 혈장 농도를 얻을 수 있는지를 유추하기가 용이하지 않다.
이와 같은 상황에 있어서, 본 발명자들은 도네페질을 약물 동태적으로 고려하여, 도네페질의 치료에 유효한 혈장 속 농도를 유지하기 위해서는 적어도 시간당 120 ㎍의 흡수 속도가 필요하는 것을 발견하고, 또한 그 목표치를 달성하기 위하여 점착 조성물을 가지는 경피 흡수형 제제를 발명하였다.
여기서, 시간당 120 ㎍이라고 하는 흡수 속도는 경피 흡수 제제가 피부에 바르는 면적에 의하여 달려있지만 일반적으로 경피 흡수형 제제의 면적이 100 ㎠ 이하인 것을 고려하여, 본 발명자들은 치매 치료제의 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2 ㎍/㎠ 이상인 경피 흡수형 제제를 제조하는 것으로서 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명의 경피 흡수 제제의 일 실시예로서, 사람에게 투여한 경우의 혈장 속 농도 변화가 제제 투여 후의 혈장 중 농도 최고치(A)와 투여 후 24시간 후의 혈장 속 농도 (B)의 비(A/B)가 한번 투여한 경우 또는 연속 투여의 어느 경우라도 1.3 이하이다. 이로 인하여, 경구 투여 시 도네페질으로 확인되어진 혈장 농도의 일시적 상승에 의한 부작용의 발현을 없애는 것이 가능해진다. 즉, 본 발명의 경피 흡수형 제제는 도네페질의 혈장 농도를 서서히 상승시키고, 그 후 장기간에 걸쳐 약효를 충분히 발휘할 수 있도록 하고, 부작용을 발현하지 않을 정도로 약제의 혈장 농도를 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 점착 조성물로서, 자기 점착력을 가진 점착 조성물은 소수성 고분자를 함유할 수 있다. 이 소수성의 고분자라면 특별히 한정되지 않지만, 아크릴계 고분자 또는 고무계 고분자가 바람직하게 사용될 수 있다.
아크릴계 고분자로서는, 2-에틸헥실아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate), 메틸아크릴레이트(methyl acrylate), 부틸아크릴레이트(butyl acrylate), 히드록시에틸아크릴레이트(hydroxyethyl acrylate), 2-에틸헥실 메타아크릴레이트(2-ethylhexyl methacrylate) 등으로 대표되어진다. (메타)아크릴산 유도체를 적어도 한 종류 함유시켜 공중합한 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 의약품 첨가물 사전 2000(일본 의약품 첨가제 협회 편집)에 점착제로 기재되어 있는 아크릴산·아크릴산 옥틸에스테르(acrylic acid/octyl acrylate) 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·비닐피롤리돈(2-ethylhexyl acrylate/vinylpyrrolidine) 공중합체 용액, 아크릴산 에스테르-초산 비닐 공중합체(acrylate ester/vinyl acetate copolymer), 아크릴산 2-에틸헥실 -메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산 도데실 공중합체(2-ethylhexyl acrylate/2-ethylhexyl methacrylate/dodecyl methacrylate copolymer), 아크릴산 메틸-아크릴산 2-에틸헥실 공중합 수지 에멀젼(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion), 아크릴 수지 알카놀아민 액(acrylic resin alkanolamine solution)에 함유하는 아크릴계 고분자 등의 점착제, DURO-TAK 아크릴 점착제 시리즈(내셔널스타치 앤드 케미칼 주식회사 제품), 오이도라깃트(EUDRAGIT) 시리즈(히구치 쇼카이 상사) 등을 사용할 수 있다.
고무계의 고분자로서는, 스틸렌-이소프렌-스틸렌(styrene-isoprene-styrene ) 블록 공중합체(이하, SIS이라 칭함), 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (polyisobutylene; 이하, PIB라 칭함), 스틸렌-부타디엔-스틸렌(styrene-butadiene -styrene) 블록 공중합(이하, SBS라고 칭함), 스틸렌-부타디엔 고무(이하, SBR이라 칭함) 및 폴리실록산(polysiloxane) 등을 들 수 있고, 이들 가운데서 SIS와 PIB가 바람직하고, 특히 SIS가 더욱 더 바람직하다.
상기 소수성(hydrophobic) 고분자는 두 종류 이상 혼합하여 사용해도 좋고, 이들 고분자의 조성 전체의 질량에 기초하는 배합량은 점착제 층의 형성과 충분한 투과성을 고려하여, 5 ∼ 90 질량%, 바람직하게는 10 ∼ 70 질량%, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 50 질량%의 양으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 제제에 있어서, 약물의 형태가 약학적으로 허용되어지는 산부가염(acid addition salt)의 경우는 점착층(adhesive layer) 중에 유기산 및/또는 그 약학적으로 허용되어지는 염(鹽)을 함유시키는 것이 바람직하다. 사용되어지는 유기산으로서, 특별히 제한은 없지만 지방족(모노; mono-, 다이; di-, 트리; tri-) 카르복실산(carboxylic acids)(예를 들어, 초산(acetic acid), 프로피온산, 이소부틸산(isobutyric acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산 (caprylic acid; 포화지방산), 유산(lactic acid), 말레인산(maleic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산 (tartaric acid) 등), 방향족 카르복실산(aromatic carboxylic acids)(예를 들어, 프탈산(phthalic acid), 살리실산, 벤조산(bezoic acid), 아세틸살리실산 (acetyl salicylic acid) 등), 알킬 술폰산(alkyl sulfonic acids)(예를 들어, 메탄술폰산 (methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 프로필술폰산 (propyl sulfonic acid), 부탄술폰산(butanesulfonic acid), 폴리옥시에틸렌 알킬-에테르 술폰산(polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid) 등), 알킬술폰산 유도체(예를 들어, N-2-히드록시에틸-피페라딘-N'-2-에탄술폰산(N-2-hydroxyethylpiperidine-N'-2-ethanesulfonic acid)(이하,「HEPES」라고 칭함) 등) 및 콜산 (cholic acid) 유도체(예를 들어, 디히드로콜린산(dehydrocholic acid) 등)을 이용할 수 있고, 그 가운데에서도 초산, 프로피온산, 유산(lactic acid) 및 살리실산이 바람직하고, 특히 초산이 더 바람직하다. 또한, 이러한 유기산은 염(鹽) 또는 염(鹽)과의 혼합물로 이용해도 좋다. 이와 같은 유기산을 점착 조성물에 함유시킨 것에 의해, 피부 투과성을 증강시키는 것이 가능하게 된다.
특히, 도네페질의 염산염을 이용할 때에는 초산염을 점착 조성물에 함유시킨 것에 의해, 위에 나타낸대로 충분한 피부 투과 속도를 얻을 수 있다. ER-127528의 염산염, 이코페질의 말레인산염 및 자네페질의 푸마르산염(fumarate)을 약물로서 이용하는 경우도 마찬가지로, 초산염을 점착 조성물에 함유시킨 것에 의해 피부 투과성을 증강시키는 것이 가능하다.
이러한 유기산은 부착 제제로서의 충분한 투과량 및 피부에서의 자극성을 고려한다면, 점착제 층의 조성 전체의 질량에 기초하여 0.01∼20 질량%인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.1∼15 질량%, 특히 바람직한 것은 0.1∼10 질량%의 양으로 배합되어진 것이 가능하다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 제제의 점착 조성물에는 흡수 촉진제를 함유시켜도 좋고, 사용될 수 있는 흡수 촉진제로서는 종래 피부에서의 흡수 촉진 작용이 인정되어지고 있는 화합물의 어느 것이라도 좋고, 예를 들어 탄소쇄수 6∼20 (C6∼C20)의 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 아미드(amide), 또는 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르 또는 에테르(이상은 포화, 불포화 중 어느 쪽이라도 좋고 환상(cyclic) 형태, 직쇄(straight; 直鎖) 형태, 분지(branched; 分枝) 형태 중 어느 것이라도 좋다), 또한 유산 에스테르류(lactate esters), 초산 에스테르류(acetete esters), 모노텔펜계 (monoterpenoid) 화합물, 세스키텔펜계(sesquiterpenoid) 화합물, 아존(Azone), 아존 유도체(Azone derivatives), 피로치오데칸(pyrrothiodecane), 글리세린 지방산 에스테르류(glycerol fatty acid esters), 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류(propylene glycol fatty acid esters), 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르류(Span 계), 폴리소르베이트계(polysorbate)(Tween 계), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시 에틸렌 경화 피마자유계(castor oils)(HCO계), 폴리옥실에틸렌 알킬에테르류(polyoxyethylene alkyl ethers), 자당 지방산 에스테르류 (sucrose fatty acid esters) 및 식물유(vegetable oils) 등을 들 수 있다.
구체적으로는 카프릴산(caprylic acid), 카프린산(capric acid), 카프로산 (caproic acid), 라우린산(lauric acid), 미리스틴산(myristic acid), 팔미틴산 (palmitic acid), 스테아린산(stearic acid), 이소스테아린산(isostearic acid), 올레인산(oleic acid), 리놀산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 로릴 알코올(lauryl alcohol), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레일 알코올 (oleyl alcohol), 이소스테아릴 알코올(isostearyl alcohol), 세틸알코올(cetyl alcohol), 메틸라우레이트(methyl laurate), 헥실라우레이트(hexyl laurate), 라우린산 디에탄올아미드(lauric acid diethanolamide), 미리스틴산이소프로필 (isopropyl myristate), 미리스틴산 미리스테이트(myristyl myristate), 미리스틴산 옥틸도데실(octyldodecyl myristate), 팔미틸산 세틸(cetyl palmitate), 살리실산(salicylic acid), 살리실산 메틸(methyl salicylate), 살리실산 에틸렌 글리콜 (ethylene glycol salicylate), 계피산(cinnamic acid), 계피산 메틸(methyl cinnamate), 크레졸(cresol), 유산 세틸(cetyl lactate), 유산 로릴(lauryl lactate), 초산에틸(ethyl acetate), 초산 프로필(propyl acetate), 게라니올 (geraniol), 티몰(thymol), 오이게놀(eugenol), 테르피네올(terpineol), l-멘톨(1-menthol), 보르네올(borneol), d-리모넨(d-limonene), 이소유게놀(isoeugenol), 이소보르네올(isoborneol), 네롤(nerol), dl-캄파(camphor), 글리세롤 모노카프릴레이트(glycerol monocaprylate), 글리세린 모노카프레이트(glycerol monocaprate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 자당 모노라우레이트(sucrose monolaurate), 폴리솔베이트(polysorbate) 20, 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 플리에틸린 글리콜 모노스테아레이트(monostearate), 폴리옥시에틸렌 로릴에테르, HCO-60, 피로티오데케인 (pyrrothiodecane) 및 올리브유가 바람직하고, 특히 로릴 알코올(lauryl alcohol), 이소스테릴 알코올(isostearyl alcohol), 라우릭산 디에탄올아미드(lauric acid diethanolamide), 글리세롤 모노카프릴레이트(glycerol monocaprylate), 글리세롤 모노카프레이트(glycerol monocaprate), 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate), 소르비탄 모놀레이트(sorbitan monolaurate), 프로필렌 글리콜모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 폴리옥시에틸렌 로릴에테르 (polyoxyethylene lauryl ether) 및 피로티오데케인 (pyrrothiodecane)이 특히 바람직하다.
이와 같은 흡수 촉진제는 두 가지 이상 혼합하여 사용해도 좋고, 부착 제제로서 충분한 투과성과 발적, 부종 등과 같이 피부에서의 자극성 등을 고려하고, 점착층의 조성 전체 질량에 근거하되 0.01∼20 질량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.05∼10 질량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1∼5 질량%의 양으로 배합되어지는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 부착 제제의 점착층에는 가소제(plasticizer)를 함유시키는 것도 좋다. 사용되어지는 가소제로서는, 석유계 오일(petroleum oil)(예를 들어, 파라핀계 프로세스(paraffin process) 오일, 나프탈렌계 프로세스 오일 (naphthenic process oil), 방향족계(aromatic) 프로세스 오일 등), 스쿠알레인 (squalane), 스쿠알레인(squalane), 식물계(plant) 오일(예를 들어, 올리브유 (olive oil), 동백나무 기름(camellia oil), 피마자유(castor oil), 톨 기름(tall oil), 피넛 기름(peanut oil), 실리콘 오일(silicon oil), 2염기산 에스테르(dibasic acid esters)(예를 들어, 디부틸프탈레이트(dibutyl phthalate), 디옥틸프탈레이트(dioctyl phthalate) 등), 액상 고무(liquid rubber)(예를 들어, 폴리부텐(polybutene), 액상 이소프렌 고무(liquid isoprene ruber), 액상 지방산 에스테르류(미리스틸산 이소프로필(isopropyl myristate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 세바신산 디에틸(diethyl sebacate), 세바신산 디이소프로필 (diisopropyl sebacate), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜(glycol salicylate), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 트리아세틴(triacetin), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate) 및 클로타미톤(crotamiton) 등을 들 수 있다. 특히, 액체 파라핀(liquid paraffin), 액상 폴리부텐(liquid polybutene), 미리스틴산 이소프로필(isopropyl myristate), 세바신산 디에틸(diethyl sebacate) 및 라우린산 헥실 (hexyl laurate)이 바람직하다.
이러한 성분은 두 가지 이상 혼합하여 사용해도 좋고, 이와 같은 가소제의 점착층 조성 전체에 기초하는 배합량은 충분한 투과성 및 부착 제제로서의 충분한 응집력 유지를 고려하여, 총합으로 10∼70 질량%, 바람직한 것은 10∼60 질량%, 더욱 바람직한 것은 10∼50 질량%인 것이 가능하다.
본 발명에 따른 점착층이 적어도 12 시간 이상 부착 가능한 정도의 점착력이 부족한 경우에는 점착 부여 수지를 함유하는 것이 바람직하고, 사용할 수 있는 점착 부여 수지로서는, 로진 유도체(rosin derivatives)(예를 들어, 로진(rosin), 로진의 글리세린 에스테르(glycerol ester), 수첨 로진(hydrogenated rosin), 수첨 로진의 글리세린 에스테르 및 로진의 펜타에리트리톨에스테르(pentaerythritol esters) 등), 지환족(alicyclic) 포화 탄화수소 수지(예를 들면, 알콘 P100, 아라카와 화학 공업주식회사 제품), 지방족계 탄화수소 수지(예를 들면, 쿠인톤 B170, 니혼회사 제품), 텔펜 수지(terpene resins)(예를 들면 클리아론 P-125, 야스하라 케미칼 주식회사 제품) 및 말레인산 수지(maleic acid resins) 등을 들 수 있다. 특히, 수첨 로진의 글리세린 에스테르, 지환족 포화 탄화 수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지 및 텔펜 수지가 바람직하다.
이와 같은 점착 부여 수지의 점착 조성물의 조성 전체에 기초하는 배합량은, 부착제로서 지녀야 할 충분한 점착력과 박리시에 피부에 주는 자극성을 고려할 때에 5∼70 질량%, 바람직하게는 5∼60 질량%, 더욱 더 바람직하게는 10∼50 질량%으로 할 수 있다.
또한, 필요하다면 항산화제(antioxidant), 충전제(fillers), 가교제(cross-linking agent), 방부제(preservatives), 자외선 흡수제(ultraviolet absorbing)를 이용할 수 있고, 항산화제로서는 토코페롤(tocopherol) 및 이러한 에스테르 유도체(ester derivatives), 아스콜빈산(ascorbic acid), 아스코르빌 스테아레이트 (ascorbyl stearate), 노르디히드로구아레틴산(nordihydroguaretic acid), 디부틸히드록시톨루엔(dibutyl hydroxytoluene; BHT), 부틸히드록시아니솔 (butyl hydroxyanisole) 등이 바람직하다. 충전제로서는 탄산 칼슘(calcium carbonate), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 규산염(silicate)(예를 들면, 규산 알루미늄 (aluminum silicate), 규산 마그네슘(magnesium silicate) 등), 규산(silicic acid), 황산 바륨(barium sulfate), 황산 칼슘(calcium sulfate), 아연산 칼슘(calcium zincate), 산화 아연(zinc oxide), 산화 티탄(titanium oxide) 등이 바람직하다. 가교제로서는 아미노 레진(amino resins), 페놀 수지(phenolic resins), 에폭시 수지(epoxy resins), 알키드 수지(alkyd resins), 불포화 폴리에스테르 등의 열 경화성 수지와, 이소시아네이트 화합물(isocyanate compounds), 블록 이소시아네이트 화합물(blocked isocyanate compounds), 유기계(organic type) 가교제와 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계(inorganic type) 가교제가 바람직하다.
방부제로서는, 파라옥실 안식향산 에틸(ethyl paraoxybenzoate), 파라옥실 안식향산 프로필(propyl paraoxybenzoate), 파라옥실 안식향산 부틸(butyl paraoxybenzoate) 등이 바람직하다. 자외선 흡수제로서는 p-아미노 안식향산 유도체(p-aminobenzoic acid), 안트라닐산(anthranilic acid) 유도체, 살리실산 (salicylic acid) 유도체, 쿠마린(coumarin) 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸 (imidazoline) 유도체, 피리미딘(pyrimidine) 유도체와 디옥산(dioxane) 유도체 등이 바람직하다.
이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제의 총량은 부착 제제의 점착층의 조성 전체의 질량에 근거하여, 바람직하게는 10 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 질량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 질량% 이하의 양으로 배합하게 만들 수 있다.
전술한 바와 같은 조성을 가지는 약물을 함유하는 점착층은 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 예를 들면, 약물을 포함하는 기제 조성을 열 융해시키고, 제거 가능한 용지 또는 지지체 위에 도포되어, 본 발명에 따른 제제에 주는 지지체 또는 제거 가능한 용지에 부착한다. 또한, 약물을 포함하는 기제 성분을 톨루엔, 헥산 또는 초산에틸 등의 용매로 용해시켜서 제거 가능한 용지 또는 지지체 상에 펴서 용제(溶劑)를 건조 제거 후, 지지체 또는 제거 가능한 용지에 서로 붙여서 본제를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 제제는 전형적으로는 도1에 나타낸 것과 같은 경피 흡수형 제제이지만, 지지체에서는 신축성 또는 비신축성 지지체를 이용할 수 있다. 예를 들면, 옷감, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리초산 비닐, 폴리 염화 비닐리덴(polyvinylidene chloride), 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈산 (polyethylene terephthalate), 알루미늄 시트 또는 그러한 복합 소재에서 선택되어질 수 있다.
또한, 라이너는 경피 흡수형 제제를 피부에 적용할 때까지 점착층을 보호하고, 치매 치료제가 변질되지 않도록 하는 것으로, 용이하게 떼어낼 수 있도록 실리콘 코팅(coating)되어있는 것이라면 특별히 한정되어지지 않지만, 그 구체적인 예로서는 폴리에틸렌 필름(polyethylene film), 폴리에틸렌테레프탈 필름 (polyethylene terephthalate film) 또는 폴리프로필렌 필름(polypropylene film)을 실리콘 코팅한 것 등을 이용할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 실시예를 상술하고 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 아래의 실시예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않은 범위 내에서 여러 가지의 변경 실시가 가능하다. 더욱이, 실시예에 있어서,「%」는 특별히 나타내지 않은 한 전부 질량%을 의미하는 것이다.
(제1 실시예)
(처방)
SIS 17.1%
PIB 7.3%
지환족 포화 탄화 수소 수지(알콘 P100) 41.6%
액체 파라핀 29.4%
초산 나트륨(sodium acetate) 0.6%
염산 도네페질(Donepezil hydrochloride) 1.0%
피로치오데칸(Pyrrothiodecane) 3.0%
총량 100.0%
염산 도네페질, 초산 나트륨, 피로치오데칸 및 액체 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 분쇄하여 혼합한 후에, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다.
(제2 실시예)
(처방)
SIS 16.6%
아크릴계 폴리머 7.0%
(Duro. Tak 87.2287, 내셔널 스타치 앤드 케미컬 주식회사)
지환족 포화 탄화 수소 수지(알콘 P100) 40.2%
액체 파라핀 28.4%
초산 나트륨 1.8%
염산 도네페질 3.0%
피로치오데칸 3.0%
총량 100.0%
염산 도네페질, 초산 나트륨, 피로치오데칸 및 액체 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다
(제3 실시예)
(처방)
SIS 16.0%
PIB 6.8%
지환족 포화 탄화 수소 수지(알콘 P100) 38.8%
액체 파라핀 27.4%
초산 나트륨 3.0%
염산 도네페질 5.0%
소르비탄 모노라우이트 3.0%
총량 100.0%
염산 도네페질, 초산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 및 액체 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다
(제4 실시예)
(처방)
SIS 16.0%
PIB 6.9%
지환족 포화 탄화 수소 수지(알콘 P100) 38.9%
액체 파라핀 27.5%
초산 나트륨 2.7%
ER-127528 5.0%
피로치오데칸 3.0%
총량 100.0%
ER-127528, 초산 나트륨, 피로치오데칸 및 유동 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다.
(제5 실시예)
(처방)
SIS 16.1%
PIB 6.9%
지환족 포화 탄화 수소 수지(알콘 P100) 39.0%
액체 파라핀 27.5%
초산 나트륨 2.5%
자네페질 5.0%
피로치오데칸 3.0%
총량 100.0%
자나페질(TAK-147), 초산 나트륨, 피로치오데칸 및 액체 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다.
(제6 실시예)
(처방)
SIS 16.1%
PIB 6.9%
지환족 포화 탄화 수소(알콘 P100) 39.0%
액체 파라핀 27.5%
초산 나트륨 2.5%
이코페질 1.0%
피로치오데칸 3.0%
총량 100.0%
이코페질(CP-118954), 초산 나트륨, 피로치오데칸 및 유동 파라핀을 유발에 모아서 미리 충분히 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 잔유 성분과 혼합한다. 제거 가능한 용지 위에 도포한 후 건조시켜서 용매를 제거하여, PET 필름 지지체에 붙여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻는다
제1 비교예 내지 제3 비교예
제1 실시예 제3 실시예의 경피 흡수형 제제에 있어서, 초산 나트륨을 함유시키지 않고 제조한 경피 흡수형 제제를, 각각 제1 비교예 내지 제3 비교예로 한다. 또한, 초산 나트륨을 함유시키지 않은 것 이외에는 다른 성분 및 실험 공정은 제1 실시예 내지 제3 실시예과 동일하다.
제1 시험예 (털이 없는 쥐의 피부 투과 시험)
털이 없는 쥐(hairless mouse)의 배후 피부를 박리하고 진피(receptor layer) 쪽을 리셉터 층 쪽으로 하고, 온도 37°C의 온수를 외주부에 순환하게 하는 플로우 쓰루(flow-through) 셀(5 ㎠)에 장착했다. 각질층 쪽에 제1 실시예 내지 제6 실시예 및 제1 비교예 내지 제3 비교예에서 얻었던 제제를 첨부하고, 리셉터 층에 생리 식염수를 이용하고, 5 ㎖/hr의 속도로 매 시각마다 24 시간 동안 샘플링을 하였다. 각 시각마다 얻었던 리셉터 용액은 유량을 정확히 측정하고, 고속 액체 크로마토그래피 (chromatography) 법에 의하여 약물 농도를 측정했다. 유량 및 약물 농도의 측정값에 의해 시간당 투과 속도를 산출하여, 각 실시예의 최대 피부 투과 속도를 결정하였다.
제1 실시예 내지 제3 실시예 및 제1 비교예 내지 제3 비교예의 제제에 관한 결과를 표1에 나타낸다. 또한, 제4 실시예 내지 제6 실시예의 제제에 관한 결과를 표2에 나타낸다.
제2 시험예 (토끼 피부 1차 자극성 시험)
제1 실시예 내지 제3 실시예에 있어서 얻어진 제제의 피부 1차 자극성을 드레이지 방법(Draize method)으로 시험했다. 얻어진 각각의 제제에 있어서 PII 값을 표1에서 나타낸다.
제3 시험예 (제제 물성 시험)
제1 실시예 내지 제6 실시예에서 얻어진 제제의 점착력을 프로브 택 테스터 (probe tack tester) 및 필(peel) 측정기에 의하여, 응집력은 크리프 측정기를 이용하여 측정했다. 또한, 섬유 인장력이나 용액 성분의 투과성 등은 육안으로 판단했다. 그 결과, 제제 물성에 문제가 없는 것은 0, 문제가 있는 것은 ×라고 표시하여 평가하였다.
제1 실시예 내지 제3 실시예의 제제에 관한 결과를 표1에 나타낸다. 또한, 제4 실시예 내지 제6 실시예의 제제에 관한 결과를 표2에 나타낸다.
제4 시험예 (In vitro 인간 피부 투과 시험)
약 500㎛에 두께의 사람 피부의 진피 쪽을 리셉터층 쪽으로 하고 33°C의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우 쓰루 셀(5㎠)에 장착했다. 각질층 쪽에 제1 실시예에서 얻어진 제제를 첨부하고, 리셉터 층에 생리 식염수를 이용하여 5 ㎖/hr의 속도로 2 시간마다 48 시간까지 샘플링을 하였다. 각 시간마다 얻어진 리셉터 용액은 유량을 정확히 재고, 고속 액체 크로마토그래피법에 의하여 약물 농도를 측정하고 시간당 투과 속도를 산출하였다. 그 결과를 도2에 나타낸다.
제5 시험예 (사람 혈장 속 농도 프로파일 산출법)
염산 도네페질을 사람에게 경구 투여함에 있어서, 약물 동태 파라미터 (parameters)를 공표되어져 있는 경구제 (5mg) 데이터를 이용하여, 약물 동태 해석 소프트, WinNonlin (Scientific Consulting. Inc.)에 의해 구했다. 그 파라미터와 제4 시험예로 얻어진 인간 피부 투과 시험 결과(도2)를 이용하여 경피 흡수 예측 시스템, SKIN-CADTM Professional Edition ver.1.1 ((주)이하이브·커뮤니케이션)에 의해, 일회 투여시 및 연속 투여시(2주간 연속 투여)에서의 사람 혈장 속 농도를 산출하였다. 그 결과를 도3 및 도4에 나타낸다. 또한, 24 시간 투여의 경우 제제 면적은 60 ㎠를, 48 시간 투여의 경우의 제제 면적은 100 ㎠으로 하였다. 또한, 비교를 위해 5 mg 경구제의 혈장 속 농도도 동시에 나타냈다.
이상의 결과에서 분명해진 것처럼, 본 발명의 각 실시예에 있어서 얻어진 염산 도네페질 함유 부착 제제는 약물 피부 투과 속도가 현저하고 높고 피부 자극성 및 제제 물성도 실용에 충분히 견딜수 있는 것임을 알았다.
본 발명에 따른 경피 흡수형 제제에 의하면, 염산 도네페질 등의 치매 치료제가 피부를 이용하여 순환 혈(血) 중에 효율적으로 흡수될 수 있다. 또한, 경구 투여의 경우에서 보여지는 소화기계의 부작용이나 급격한 혈중 농도의 상승에 수반하여 일어날 수 있는 중추계의 부작용도 피할 수 있다. 또한, 피부에 대한 부착성도 훌륭하고, 경피 적용을 목적으로 하는 외용 제제로서 특히 유효하다.

Claims (17)

  1. 점착 조성물을 포함하는 경피 흡수형 치매 치료제제이고, 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되고, 또한 그 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2 ㎍/㎠ 이상인 경피 흡수형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 점착 조성물이 경피 흡수형 치매 치료제제를 피부 표면상에 적어도 12시간 이상 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 후의 유효 성분의 최고 혈장 속 농도 (A)와 투여 24 시간 후 유효 성분의 혈장 속 농도 (B)와의 비 (A/B)가 1.3 이하인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 유효 성분이 아세틸콜린에스테르 억제제인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 아세틸콜린에스테르 억제제가 도네페질, 자나페질, 이코페질, 다음의 식:
    으로 나타내어지는 화합물 및 이를 약학적으로 허용되어지는 염으로 구성된 집합 중에서 한 종류 또는 두 종류 이상 선택되어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염(鹽)은 염산염, 황산염, 메실산염, 구연산염, 푸마르산염, 주석산염, 말레인산염 및 초산염으로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유효 성분이 도네페질 염산염인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, 점착 조성물이 소수성 고분자를 함유하고, 자기 점착력을 가지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  9. 제8항에 있어서, 소수성 고분자가 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리스틸렌, 폴리에틸렌, 폴리부타디엔, 스틸렌 부타디엔 공중합체, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 스틸렌-부틸렌-스틸렌 블록 공중합체, 부틸 고무, 천연 고무, 스틸렌-부타디엔-스틸렌 블록 공중합체, 폴리실록산 및 (메타)아크릴산계 고분자로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  10. 제9항에 있어서, 소수성 고분자가 폴리이소부틸렌 및/또는 스틸렌-이소프렌 -스틸렌 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  11. 제9항에 있어서, 소수성 고분자가 한 가지 또는 두 가지 이상의 (메타)아크릴산 에스테르를 중합 또는 공중합시킨 (메타)아크릴계 고분자인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  12. 제11항에 있어서, (메타)아크릴산 에스테르가 (메타)아크릴산 2-에틸헥실 및/또는 (메타)아크릴산 부틸인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, 점착 조성물이 유효 성분의 치료상 유효한 혈장 속 농도를 얻기 위한 흡수 촉진제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  14. 제13항에 있어서, 흡수 촉진제가 라우린산 디에탄올 아미드, 소르비탄 모노라우레이트, 글리세롤모노라우레토, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 폴리옥시에틸렌(4)-라우릴에테르 및 피로치오데칸으로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 치매 치료제제.
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서, 점착 조성물이 유기산 및 그 약학적으로 허용되어지는 염(鹽)으로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상을 선택하여 함유하는 것을 특징으로 하는 하는 경피 흡수형 제제.
  16. 제10항에 있어서, 유기산이 초산, 프로피온산, 유산 및 살리실산으로 구성된 집합에서 한 종류 또는 두 종류 이상 선택되어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
  17. 지지체와 라이너의 사이에 소수성 매트릭스가 적층되어 있는 경피 흡수형 치매 치료제제이고, 소수성 매트릭스가 유효 성분을 함유하는 점착 조성물을 포함하고, 해당 점착 조성물이 유효 성분을 분산하여 포함하고, 해당 유효 성분이 약리학적 유효 속도로 방출되고, 또한 그 피부 투과 속도가 적어도 시간당 1.2 ㎍/㎠ 이상인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 제제.
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