KR101054317B1

KR101054317B1 - 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제

Info

Publication number: KR101054317B1
Application number: KR1020110008531A
Authority: KR
Inventors: 장명화; 이동일; 한문석; 이태완; 이종규; 김한기
Original assignee: 신신제약 주식회사
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2011-08-08
Also published as: US20120197221A1

Abstract

본 발명은 리바스티그민을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 리바스티그민을 함유하는 약물층; 및 약물층의 일면에 부착되어 약물층을 지지하는 지지체를 포함하고, 약물층은 10 내지 40 중량부의 고무, 20 내지 80 중량부의 로진에스테르수지 및 0.1 내지 10 중량부의 아크릴계 점착제를 함유하며, 약물층은 두께가 40㎛ 내지 100㎛인 경피흡수제제에 관한 것이다.

Description

리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제{TRANSEPIDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM CONTAINING RIVASTIGMINE}

본 발명은 리바스티그민을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매의 진행을 억제하는 약물인 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다

리바스티그민[(S)-N-에틸-N-메틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐-카바메이트]은 화학식 1과 같으며, 플라크(Plaque)와 신경세포매듭(Tangle)에서 아세틸콜린에스트라제(AChE)와 부틸콜린에스트라제(BuChE)의 활성을 저해하여 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매의 진행을 억제시키는 역할을 한다.

피부를 통해 약물을 흡수시키는 경피흡수제제는 약물을 지속적으로 장시간 동안 일정하게 체내에 전달할 수 있으며, 간에서의 초회 대사를 방지할 수 있다. 특히, 경피흡수제제는 환자의 복약순응도가 높기 때문에 약물의 투여 횟수를 줄이고 부작용을 감소시킬 수 있는 좋은 방법으로 알려져 왔으나, 일반적으로 피부는 매우 낮은 투과도를 가지고 있기 때문에 대부분의 약물은 물리화학적으로 경피흡수제제에 적용하기 부적합하거나 인체에 대한 안전성을 확보하기가 어렵고, 경피흡수제제로 개발할 수 있는 약물이 극히 제한적이었다.

한편, 치매는 노인 인구가 급격히 증가함에 따라 현대사회에서 나타나는 노인성 질환으로 인류가 당면한 심각한 보건 문제로 대두되고 있다. 최초의 치매 치료제로 허가받은 의약품은 1993년에 출시되었고, 최근에 다국적 기업들의 주도로 치매 치료제의 신약 개발이 활성화되고 있는 것처럼 치매 치료제에 대한 연구는 타 의약품에 비해 역사가 매우 짧기 때문에 치매의 원인 치료법 개발과 더불어 치매 치료제를 함유하는 경피흡수제제를 개발하는 것은 제약 산업의 큰 관심의 대상이다.

국제 공개 공보 제WO2007/064407호(이하, D1)는 실리콘 접착층을 갖는 경피용 치료학적 시스템에 관한 것으로서 특정한 혈장 농도를 제공한다. D1의 경피용 치료학적 시스템은 알츠하이머형 치매의 치료성분인 리바스티그민, 도네페질 등의 약물과 함께 실리콘 중합체 및 점착제를 포함한다. D1의 경피용 치료학적 시스템은 실리콘 점착층이 활성성분(약효 성분)의 피부 침투에 영향을 주지 않으면서 점착 기능을 증대시킬 수 있는 기술을 다룬다. 그러나, D1의 경피용 치료학적 시스템은 활성성분을 함유한 약물층, 실리콘 점착층, 지지체 및 박리필름으로 구성되어 있는 4층의 구조로서 여러 단계의 제조 공정으로 제조해야 하는 단점이 있다.

국제 공개 공보 제WO2007/129427호(이하, D2)는 항치매 약물을 장기간에 걸쳐 안정하게 투여하는 경피흡수제제를 개시한다. 그러나, D2의 경피흡수제제는 아크릴계 점착제로 이루어진 점착층, 약물의 피부투과를 조절하는 조절막, 항치매 약물이 고함량으로 함유된 저장층, 지지체 및 박리필름으로 구성되어 있는 5층의 구조로 이루어져 여러 단계의 제조 공정이 필요하다는 단점을 갖고 있다.

대한민국 공개 공보 제10-2010-0080681호(이하, D3)는 치매 치료제인 리바스티그민 및 그 염을 활성성분으로 한 경피흡수제제를 개시한다. D3의 경피흡수제제는 지지체 및 약물이 함유된 점착층의 2층으로 구성되어 제조공정이 간단하고, 경피흡수촉진제를 함유하여 리바스티그민의 우수한 경피흡수율을 나타낸다. 그러나, 경피흡수촉진제는 아무리 인체 안전성이 좋은 성분이라 할지라도 매우 낮은 투과도를 가지고 있는 피부를 통하여 약물을 투과시키는 과정에서 피부 조직에 자극이 나타나는 문제가 있다.

리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제는 설계된 경피흡수율을 나타내야 하며, 피부에 안전하고, 점착력이 우수해야 한다. 따라서, 경피흡수제제의 모든 조성은 인체에 안전하도록 선택되어야 하며, 약효성분의 용출 및 약물의 피부 투과에 따라 피부를 손상시키지 않고 약효성분이 안전하게 피부에 흡수되는 기전을 연구하는 제제학적 연구가 경피흡수제제의 핵심기술이라고 할 수 있다. 또한, 경피흡수촉진제는 아무리 인체 안전성이 좋다고 하더라도 정도의 차이는 있지만 피부 자극을 완전히 배제할 수는 없다. 경피흡수촉진제를 함유하지 않는 경피흡수제제가 당업계에서 계속 요구되어 왔으나, 경피흡수촉진제가 없는 상태에서 원하는 약물 방출 속도를 나타내는 경피흡수제제를 개발하는 것은 매우 어려운 해결 기술 중 하나이다.

본 발명의 목적은 대조약인 엑셀론패취(제조원: Lohmann Therapie-Systeme AG; 이하 '대조약 E'라고 지칭)와 동등한 약물용출 및 피부투과 효과를 나타내며, 피부에 안전하고 점착력이 우수한 동시에 대조약 E보다 간편한 공정으로 제조되는 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매 치료용 경피흡수제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 조성물을 연구하던 중 고무와 점착부여수지로 구성되는 약물층에 아크릴계 점착제를 포함하는 경우에 점착력이 우수하고 대조약 E와 동등한 약물용출 및 피부투과 효과를 나타내는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 일 양상으로, 리바스티그민을 함유하는 약물층; 및 약물층의 일면에 부착되어 약물층을 지지하는 지지체를 포함하고, 약물층은 10 내지 40 중량부의 고무, 20 내지 80 중량부의 로진에스테르수지 및 0.1 내지 10 중량부의 아크릴계 점착제를 함유하며, 약물층은 두께가 40㎛ 내지 100㎛인 경피흡수제제가 제공된다.

본 명세서에서, 리바스티그민은 리바스티그민 또는 그 염을 포함한다. 용어 “중량부”는 “중량%”로 대체될 수 있다. 구체적으로 약물층에 함유되는 성분들의 총 함량을 100 중량부라고 할 경우, 각 성분들의 함량은 중량%로 표시될 수 있다. 이 경우, 각 성분들의 함량은 약물층의 건조 중량을 기준으로 표시될 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 경피흡수제제는 박리필름, 약물층, 지지체의 3층 구조로 구성될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양상으로, 리바스티그민을 함유하는 약물층; 약물층의 일면에 부착되어 약물층을 지지하는 지지체; 및 약물층의 타면에 부착되는 박리필름 또는 박리지를 포함하고, 약물층은 10 내지 40 중량부의 고무, 20 내지 80 중량부의 로진에스테르수지 및 0.1 내지 10 중량부의 아크릴계 점착제를 함유하며, 약물층은 두께가 40㎛ 내지 100㎛인 경피흡수제제가 제공된다.

바람직하게, 아크릴계 점착제는 카르복실기를 포함한다.

바람직하게, 고무는 천연고무, 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 이들의 조합을 포함한다.

바람직하게, 로진에스테르수지는 로진글리세린에스테르, 수첨로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스톨에스테르 또는 이들의 조합을 포함한다.

도 1은 본 발명에 따른 리바스티그민을 함유하는 3층 구조의 경피흡수제제를 예시한다. 본 발명에 따른 3층 구조의 경피흡수제제는 시판 중인 대조약 E와 동등한 수준의 약물 용출 및 피부투과 효과를 나타내며, 피부자극이 거의 없다. 또한, 장시간 피부에 부착해도 우수한 점착력에 의해 약물층이 피부에 일정하게 고정되어 피부로부터 약물층이 떨어지지 않고 약물이 일정한 속도로 피부를 통해 흡수되므로 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매의 치료에 매우 유용하다.

도 1을 참조하면, 본 발명에서 경피흡수제제는 피부를 통하여 약물이 효과적으로 흡수되도록 3층으로 구성된다. 구체적으로 본 발명의 경피흡수제제는 약물층(1), 지지체(2), 박리필름 또는 박리지(3)를 포함한다.

본 발명에서 약물층(1)은 인체의 피부와 직접 접촉하고 약물용출 및 피부투과 속도를 조절한다. 약물층은 리바스티그민, 천연 또는 합성고무, 로진에스테르수지 및 아크릴계 점착제로 조성된다. 리바스티그민은 그 자체로 또는 염 형태로 사용될 수 있다. 또한 리바스티그민은 약물층에 용해된 상태로 존재하며, 리바스티그민의 함량은 이로 제한되는 것은 아니지만 약물층의 면적 10㎠ 당 약 18㎎을 포함할 수 있다. 또한, 특징적으로 본 발명에서 약물층은 경피흡수촉진제를 포함하지 않는다. 본 명세서에서 용어 “약”은 해당 값을 중심으로 일정 범위(예, ±5% 이내, ±10% 이내)를 나타낸다. 이를 위해, 리바스티그민은 약물층에 15 내지 50 중량% (또는 중량부)의 범위 내에서 포함될 수 있다.

본 발명에서 리바스티그민을 제외한 약물층은 고무, 로진에스테르수지 및 아크릴계 점착제로 조성된다.

본 발명에서 고무는 약물층의 강도를 조절하는 목적으로 10 내지 40 중량부, 바람직하게는 15 내지 30 중량부를 사용할 수 있으며, 10 중량부 미만을 사용할 경우 약물층의 강도가 낮아지고, 40 중량부를 초과 사용할 경우에는 강도가 상승하여 점착력이 낮아지며 유연성이 떨어진다. 본 발명에서 고무는 천연고무, 합성고무 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 바람직하게는 천연고무, 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 이들의 혼합물의 혼합물을 포함한다.

본 발명에서 로진에스테르수지는 점착부여제로서 20 내지 80 중량부, 바람직하게는 30 내지 60 중량부를 사용할 수 있다. 로진에스테르수지를 20 중량부 미만으로 사용할 경우에는 점착력이 낮아 피부에 부착하기가 어렵다. 또한, 로진에스테르수지를 80 중량부 이상으로 사용할 경우에는 약물층이 끈적거리고 피부에서 제거할 때 점착 잔유물이 남는 문제가 발생한다. 본 발명에서 로진에스테르수지는 바람직하게는 로진글리세린에스테르, 수첨로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스톨에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 보다 바람직하게 로진에스테르수지는 수첨로진글리세린에스테르 또는 이를 함유하는 혼합물을 포함한다.

본 발명에서 아크릴계 점착제는 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 3 내지 7 중량부를 사용할 수 있으며, 0.1 중량부 미만으로 사용할 경우에는 리바스티그민의 경피 흡수량이 대조약 E와 동등한 수준을 초과하게 된다. 10 중량부를 초과 사용할 경우에는 리바스티그민의 경피 흡수량이 대조약 E와 동등한 수준 미만으로 감소하며, 아크릴계 점착제와 점착기제 간의 엉김현상이 발생되어 약물층을 균일하게 제조할 수 없는 문제를 나타낸다.

바람직하게, 본 발명에서 아크릴계 점착제는 카르복실기를 포함한다. 아크릴 점착제의 카르복실기는 리바스티그민의 아민기와 작용함으로써 적절한 약물용출 조절 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 아크릴계 점착제는 리바스티그민의 경피 흡수량 조절과 점착부여제로서 사용될 수 있다.

본 발명에서 아크릴계 점착제는 이로 제한되는 것은 아니지만, 아크릴레이트(alkyl acrylate) 및 알킬메타크릴레이트(alkyl metacrlate)로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 가지는 (공)중합체를 포함한다. 바람직하게, 아크릴계 점착제는 C4~C17 아크릴레이트(alkyl acrylate) 및 C4~C17 알킬메타크릴레이트(alkyl metacrlate)로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 가지는 (공)중합체를 포함한다. 또한, 바람직하게, 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate, 2-EHA), 부틸 아크릴레이트(butyl acrylate, BA), 에틸 아크릴레이트(ethyl acrlate, EA) 및 이소옥틸 아크릴레이트(iso-octyl acrylate, iso-OA)로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 가지는 (공)중합체를 포함한다. 또한, 바람직하게, 아크릴계 점착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트를 가지는 (공)중합체를 포함한다.

본 발명에서 약물층의 두께는 40 내지 100㎛, 바람직하게는 50 내지 90㎛가 되도록 제조된다. 약물층의 두께가 40㎛ 미만인 경우에는 약물층에 함유되어 있는 약물의 농도가 높아 약물의 용출 및 경피흡수율이 높아진다. 또한, 약물층의 두께가 100㎛를 초과할 경우에는 약물층에 함유되는 약물의 농도가 낮아 약물의 용출 및 경피흡수율이 낮아진다.

본 발명에서 사용되는 지지체(2)는 약물층을 지지하고 첩부 시 외부로부터 오염을 막아주며, 약물이 피부 방향으로 투여되도록 하여 약물의 역확산을 방지한다. 지지체는 투명, 반투명 또는 불투명상의 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트필름 또는 이들의 조합을 포함한다. 지지체의 두께는 바람직하게는 5㎛ 내지 50㎛이다. 두께가 5㎛ 미만인 경우에는 유연성이 높아 제조 시에 약물층과 불균일하게 합지된다. 반면, 두께가 50㎛ 이상인 경우에는 제제의 유연성이 너무 낮기 때문에 약물층의 점착력이 높더라도 피부 움직임에 따라 쉽게 떨어질 수 있다.

본 발명에서 박리필름 또는 박리지(3)는 약물층의 다른 면에 부착되며 이물질로부터 약물층을 보호하고 제품 사용 시 약물층으로부터 쉽게 분리된다. 박리필름 또는 박리지의 형태를 도 2에 예시하였다. 박리필름은 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등으로부터 제조되는 필름을 사용할 수 있다. 또한, 박리지는 폴리올레핀이 적층된 상질지(wood free paper)나 글라신지(glassine paper)와 같은 종이류를 사용할 수 있다. 박리필름 또는 박리지는 제품 사용 시 약물층으로부터 쉽게 분리될 수 있도록 약물층이 닿는 표면이 실리콘 또는 불소수지로 도포될 수 있다. 바람직하게, 박리필름 또는 박리지는 한쪽 면을 실리콘 수지로 도포한 약 75㎛ 두께의 반투명상 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리필름을 포함한다.

본 발명은 리바스티그민, 고무, 로진에스테르수지 및 아크릴계 점착제를 약물층에 함유하는 경피흡수제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 약물층, 지지체, 박리필름 또는 박리지를 포함하는 3층 구조의 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 시판 중인 대조약 E와 동등한 수준의 범위로 약물용출 및 피부투과 효과를 나타낸다. 또한, 피부에 직접 접촉하는 약물층에는 인체에 안전한 조성들을 처방하여 피부자극이 거의 없다. 그리고 우수한 점착력을 갖는 약물층이 피부에 일정하게 고정되기 때문에 장시간 피부에 부착하여도 피부로부터 약물층이 떨어지지 않고 약물이 일정한 속도로 피부를 통해 흡수되어 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매를 치료하는데 유용하다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 패치 형태로 제공되는 경피흡수제제의 단면도이다.
도 2는 도 1의 경피흡수제제에서 박리필름 또는 박리지의 평면도이다.
도 3은 아크릴 점착제 함유량에 따른 약물용출 경향을 비교하기 위한 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 1, 비교예 2 및 대조약 E에 대한 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 4는 약물층 두께에 따른 약물용출 경향을 비교하기 위한 실시예 2, 실시예 5, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E에 대한 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 5는 아크릴 점착제 함유량에 따른 피부투과 경향을 비교하기 위한 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 1, 비교예 2 및 대조약 E에 대한 경피투과시험 결과를 나타낸다.
도 6은 약물층 두께에 따른 피부투과 경향을 비교하기 위한 실시예 2, 실시예 5, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E에 대한 경피투과시험 결과를 나타낸다.

이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 설명하지만 이는 본 발명의 이해를 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 어떤 의미로든 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 및 비교예는 시험 계획에 따라 실시하였던 수많은 반복 시험 중에서 본 발명의 이해를 돕기 위해 최소의 예를 발췌한 것이다. 이하의 실시예에서 각 성분의 첨가 순서는 일 예로서 실시예 및 비교예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

톨루엔과 헵탄의 비율이 7:3(wt/wt)인 혼합 용액에 건조기준으로 30 중량%의 리바스티그민, 23.3 중량%의 천연고무, 46.6 중량%의 수첨로진글리세린에스테르 및 0.1 중량%의 아크릴계 점착제(카르복실기가 결합된 2-EHA 모노머를 포함)에 용해시켰다. 용해액을 75㎛ 두께의 반투명상 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리필름의 실리콘수지가 처리된 면에 도포한 후에 건조시켜 70㎛ 두께의 약물층을 제조하였다. 제조한 약물층을 20㎛ 두께의 반투명상 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 지지체에 전사시켜 합지하였다. 이후, 절단기를 사용하여 10㎠의 일정한 크기로 절단하였다.

실시예 2 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 5

실시예 2 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 6은 조성을 달리하여 실시예 1에 예시한 방법에 따라 제조하였다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 6의 조성을 나타낸다. 시판 중인 엑셀론 패치 10(18mg)을 대조약 E로 사용하였다.

구 분	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
리바스티그민	45	25.71	25.71	18	25.71	25.71	18	18	51.43	17.14
천연고무	16.67	23.10	21.43	24	24.76	21.40	0.50	80.50	14.52	25.95
수첨로진글리세린에스테르	33.33	46.19	42.86	48	49.53	42.79	80.50	0.50	29.05	51.91
아크릴계 점착제	5	5	10	10	0	10.10	1	1	5	5
합계	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100
약물층 두께	40㎛	70㎛	70㎛	100㎛	70㎛	70㎛	100㎛	100㎛	35㎛	105㎛

단위: 중량%

시험예

실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 6에 의해 제조된 경피흡수제제와 현재 시판 중인 엑셀론 패치 10(대조약 E)의 품질을 비교평가하기 위하여 피부자극도시험, 점착력시험, 비교용출시험 및 경피투과시험을 실시하였다.

시험예 1: 피부자극도시험

피시험자 20명을 대상으로 10㎠ 크기의 원으로 절단한 실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1 내지 비교예 6 및 대조약 E를 양팔의 하박 내측에 24시간 동안 붙였다. 시료를 떼어내고 30분 후의 홍반상태를 표 2의 평가척도에 따라 육안으로 평가하였다.

구분	자극 없음 (--)	거의 없음 (-)	보통 (+-)	약한 자극 (+)	자극 (++)
평가척도	5.0	4.0	3.0	2.0	1.0

시험예 2: 점착력시험

점착력은 인장강도시험기를 사용하여 실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1 및 대조약 E에 대하여 실시되었다. 인장강도시험 방법은 다음과 같이 수행되었다. 시료를 12㎜ 폭으로 절단하여 상대습도 65±5%, 온도 37℃의 항온항습기에 30분간 방치한 페놀수지 시험판(폭 25㎜, 길이 125㎜, 두께 5㎜)에 한끝을 맞추어 붙였다. 850g의 고무롤러를 사용하여 300㎜/분의 속도로 시료 위를 2회 통과시키고 시료가 부착된 시험판을 항온항습기에 30분간 방치하였다. 시험판에 붙인 시료의 끝을 180˚ 각도로 젖혀서 인장시험기의 윗부분에 고정하고 시험판은 아랫부분에 고정시켰다. 300㎜/분의 속도로 20㎜를 잡아당길 때의 하중을 10회 측정하여 평균값을 기록하였다.

시험예 3: 비교용출시험

실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E를 각각 6매(10㎠/1매)씩 취하여 양면 접착 테이프를 붙인 디스크 어셈블리에 약물층이 위로 향하도록 부착하였다. 500㎖의 물을 용출 용기에 넣고, 용출 온도 32±0.5℃, 패들 회전 속도 50rpm의 조건에서 30분, 4시간 및 24시간에 용출액 1㎖을 채취하였다. 채취한 용출액에 함유되어 있는 리바스티그민을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석조건은 다음과 같다. 이동상으로 pH 3.0 인산염 완충액:아세토니트릴을 70:30 (v/v)으로 혼합한 용액을 사용하였고, 주입량은 10㎕, 유속은 1㎖/분, 검출파장은 217㎚, 컬럼은 Agilent Zorbox XDB C18을 사용하였다. USP(United States Pharmacopia) 경피흡수제제의 패들 오버 디스크(paddle over disk)법에 따라 유사성을 판단하였다.

시험예 4: 경피투과시험

실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E에 대하여 경피투과시험을 실시하였다. 6 주령의 남성 무모 쥐를 경추탈골시켜 3㎝×3㎝ 크기로 피부를 적출한 후 피하지방을 제거하였다. 적출한 피부의 표피층에 1.767㎠ 크기의 원으로 절단한 실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E 검체를 부착하였다. 피부의 내피층은 프란츠 확산 셀을 향하도록 부착시켰다. 프란츠 확산 셀의 리셉터 층에 pH7.4의 PBS(Phosphate buffered saline) 완충용액을 기포가 발생되지 않도록 조심스럽게 채우고, 프란츠 확산 장치의 온도를 32±0.5℃로 유지시키면서 600rpm으로 교반하였다. 시료는 30분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간에 300㎕를 취하여 HPLC 분석법을 사용하여 리바스티그민의 함량을 분석하고 동일한 양의 완충용액을 리셉터 층에 채웠다. 프란츠 확산 셀에 부착한 무모 쥐의 유효 피부 면적은 1.767㎠이고, 리셉터 부피는 13.0㎖이며, 싱크 조건(sink condition)에서 피부투과시험을 실시하였다. HPLC 분석조건은 비교용출시험의 HPLC분석조건과 동일하다.

시험결과

피부자극도시험의 결과를 표 3에 나타내었다. 실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1 및 대조약 E는 피부자극이 거의 없는 것으로 나타났다. 비교예 2는 다른 조성들보다 높은 아크릴 점착제 함유량에 의한 강한 부착력 때문에 제거 시 홍반을 발생시켰으며, 비교예 3, 비교예 5 및 비교예 6은 각각 다른 조성들보다 높은 수첨로진에스테르글리세린 함유량, 리바스티그민 함유량 및 약물층 두께 때문에 피부에 잔류된 약물층을 알코올 거즈로 제거하는 과정에서 홍반이 발생하였다. 비교예 4는 점착력을 부여하는 수첨로진에스테르글리세린의 양이 너무 적게 함유되어 피부에 부착되지 않아 본 시험에서 유효한 결과를 얻을 수 없었다.

시험예	실시예					비교예						E
시험예	1	2	3	4	5	1	2	3	4	5	6	E
평균	4.90	4.80	4.92	4.80	4.90	4.74	2.50	2.64	-	2.56	2.80	4.9

점착력시험의 결과를 표 4에 나타내었다. 경피흡수제제에서 점착력은 약물이 피부를 통해 안정적으로 전달되기 위해서 물리적으로 매우 중요한 품질 속성 중의 하나이다. 위의 피부자극도시험을 바탕으로 피부자극이 높은 비교예 2, 비교예 3, 비교예 5 및 비교예 6과 피부 부착력이 현저히 저하된 비교예 4는 본 시험에서 제외되었다. 인장강도시험기를 사용하여 점착력을 측정한 결과 대조약 E에 비하여 아크릴 점착제가 함유된 실시예 1 내지 실시예 5에서 더 높은 점착력을 가지는 것으로 나타났으며 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4를 비교할 때 아크릴 점착제의 함유량이 증가할수록 점착력이 향상되는 경향을 나타냈다. 실시예 2와 실시예 3 및 실시예 4와 실시예 5를 비교할 때 같은 아크릴계 점착제를 함유한 경우 두께가 두꺼울수록 점착력이 향상되는 경향을 나타냈다. 아크릴 점착제가 함유되지 않은 비교예 1은 상대적으로 낮은 점착력을 나타내었다.

구분	비교예1	대조약E	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
점착력 (gf)	102.65 ±9.04	403.89 ±5.24	417.24 ±8.34	423.42 ±4.53	445.31 ±9.85	468.53 ±7.53	489.35 ±8.51

비교용출시험 및 경피투과시험은 본 발명의 효능·효과에 대해 대조약과의 동등성을 예측할 수 있는 좋은 시험방법들이다. 피부자극도시험과 점착력시험의 결과를 바탕으로 제제 개발에 부적합한 비교예 3 및 비교예 4를 제외하고 실시예 1 내지 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E에 대하여 비교용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 도 3과 도 4에 나타냈다. 도 3과 도 4는 각각 아크릴 점착제 함유량과 약물층 두께에 따른 약물용출경향을 나타낸다. 비교용출시험은 대조약과의 의약품동등성을 확인할 수 있는 매우 중요한 시험으로서 시험약의 평균용출율이 대조약의 평균용출율에 ±10% 이내인 경우에 식품의약품안전청에서 동등한 것으로 판정하고 있다. 비교용출시험으로 실시예와 대조약 E의 평균용출율을 비교할 때, 실시예 1 내지 실시예 5의 평균용출율이 동등성 판정 범위인 ±10% 이내 이므로 대조약과 동등한 약효를 가지는 제제임을 나타내며, 이는 본 발명에서 제시한 조성물이 대조약과 동등한 약효를 가지는 조성물로 판단된다. 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5 및 비교예 6의 평균용출율은 동등성 판정범위를 벗어나는 것으로 나타났다.

경피투과시험은 비교용출시험을 실시한 실시예1 내지 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6 및 대조약 E에 대해서 진행되었다. 경피투과시험의 결과는 도 5와 도 6에 나타냈다. 도 5와 도 6은 각각 아크릴 점착제 함유량과 약물층 두께에 따른 피부투과 경향을 나타낸다. 경피투과시험결과는 비교용출시험과 유사한 경향으로 나타났다. 비교용출시험결과와 경피투과시험결과에 따르면, 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4의 결과에서 아크릴 점착제 함유량의 증가에 따라 아크릴 점착제의 카르복실기와 리바스티그민의 아민기의 결합도가 증가함으로써 적절한 약물용출의 조절이 가능한 것으로 나타났으며, 실시예 2 및 실시예 5의 결과에서 약물층 두께가 증가함에 따라 약물용출이 감소하는 것으로 나타났다. 비교예 1 및 비교예 5의 경우 아크릴 점착제가 함유되지 않았거나 너무 작은 약물층 두께를 가지므로 급격한 약물용출경향을 보이는 반면 비교예 2 및 비교예 6의 경우 과량의 아크릴 점착제가 함유되거나 너무 높은 약물층 두께를 가지므로 약물용출이 크게 저해되는 것으로 나타났다.

본 발명은 리바스티그민을 함유하는 약제학적 조성물에 적용될 수 있고, 구체적으로, 리바스티그민을 함유하는 알츠하이머 및 파킨슨병형 치매 치료용 경피흡수제제에 적용될 수 있다.

1: 약물층, 2: 지지체, 3: 박리필름 또는 박리지

Claims

리바스티그민을 함유하는 약물층; 및
약물층의 일면에 부착되어 약물층을 지지하는 지지체를 포함하고,
약물층은 10 내지 40 중량부의 고무, 20 내지 80 중량부의 로진에스테르수지 및 0.1 내지 10 중량부의 카르복실기를 포함하는 아크릴계 점착제를 함유하며,
약물층은 두께가 40㎛ 내지 100㎛인 경피흡수제제.
제1항에 있어서,
약물층의 타면에 부착되는 박리필름 또는 박리지를 더 포함하고,
3층 구조로 구성되는 경피흡수제제.
제1항에 있어서, 아크릴계 점착제는 카르복실기를 가지는 C4-17알킬 아크릴레이트 및 C4-17알킬 메타크릴레이트로부터 선택된 1종 이상의 모노머를 포함하는 경피흡수제제.
제1항에 있어서, 고무는 천연고무, 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 이들의 조합을 포함하는 경피흡수제제.
제1항에 있어서, 로진에스테르수지는 로진글리세린에스테르, 수첨로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스톨에스테르 또는 이들의 조합을 포함하는 경피흡수제제.