KR101081676B1 - 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물 - Google Patents

Abstract

교감신경의 β2 수용체에 직접 선택적으로 작용하는 약물로 기관지 평활근을 이완시켜, 천식 및 호흡기질환자의 호흡곤란을 치료하는 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물에 있어서, 지지체, 약물과 아크릴계 점착제로 이루어진 약물층, 약물방출 속도를 조절하는 고무계 점착층, 점착층을 보호하는 박리필름의 4층 구조로 구성되는 경피흡수제제로, 약물을 가장 효율적으로 피부에 투과시키고, 또한 점착층에 약물 및 경피흡수촉진제가 함유되지 않아 상대적으로 점착력이 우수하며, 피부자극이 매우 낮은 경피흡수제제 조성물에 관한 것이다.

툴로부테롤, 경피흡수제제, 천식치료제, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 4층 구조

Description

툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물{The composition of transepidermal drug delivery system containing tulobuterol}

본 발명은 천식 및 호흡기질환자의 호흡곤란을 치료하는 툴로부테롤(알파-(t-부틸아미노)메틸-3,5-디클로벤질알코올)을 함유하는 경피흡수제제 조성물에 관한 것이다. 상세히 설명하면, 본 발명은 피부를 통하여 약물이 효과적으로 흡수되도록 4층으로 설계되어 도면 1과 같은 구조로 구성되는 경피흡수제제로서, 약물층을 지지하고, 첩부시 외부로부터 오염을 막아주는 지지체(1), 주약물을 함유하는 아크릴계 점착층(2), 인체의 피부와 직접 접촉하며, 약물방출 속도를 조절하는 고무계 점착층(3), 이물질로부터 점착층을 보호하고, 제품 사용 시 점착층으로부터 쉽게 분리할 수 있도록 하는 이형지나 박리필름(4)으로 구성된다. 특히 본 발명은 시판 중인 H(판매원: HA사)보다 우수한 점착력을 가지며, 피부자극이 매우 낮고, 동등한 수준으로 피부를 통하여 약물을 투과시키는 특징을 가지는 경피흡수제제 조성물을 제공하는데 있다.

툴로부테롤은 다음 구조식과 같이 2차 아민을 가지며(I), 분자량이 227인 베 타-

아드레날린계의 약물로서, 교감신경의 β2 수용체에 선택적으로 작용하여 기관지 평활근을 이완시키는 역할을 하기 때문에 툴로부테롤은 기도 협착에 의한 천식 또는 호흡기질환자의 호흡곤란을 경감시키거나, 치료하는데 유용한 기관지 확장제로 사용되어 왔으며, 이러한 기관지 확장제를 장시간 동안 유효 혈중 약물 농도로 체내에 일정하게 유지시키는 방법을 개발하는 것은 제약 산업에서 큰 관심의 대상이 되어 왔다.

본 발명은 피부를 통하여 약물을 흡수시키는 경피투여방법으로서 경구투여방법과 달리 약물을 지속적으로 장시간 동안 일정하게 체내에 전달할 수 있으며, 간에서의 초회 대사를 방지할 수 있고, 또한 환자의 순응도가 높기 때문에 약물의 투여 횟수를 줄이고, 부작용을 감소시킬 수 있는 좋은 방법으로 알려져 왔다. 그러나 피부는 일반적으로 매우 낮은 투과도를 가지고 있고, 또한 대부분의 약물들은 물리화학적으로 경피흡수제제에 적용하기 부적합하거나, 인체 안전성을 기술적으로 해결하기 어렵기 때문에 경피흡수제제로 개발이 가능한 약물들은 극히 제한적이다. 그럼에도 불구하고, 기관지 확장제인 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제에 대한 제안은 꾸준히 이루어지고 있다.

일본 등록특허 제3930984에서는 툴로부테롤을 플라스터의 점착층에 약물의 용해도 이상의 농도를 함유하고 있기 때문에 약물이 점착층에 부분적으로 결정상태로 분산되어 있는 일본 특허공개 제5-194202, 일본 특허공개 제5-238953, 일본 특허공개 제7-285854, 일본 특허공고 제7-25669의 문제점인 제제의 경시안정성 및 피부에 대한 점착력 하향에 대한 종래의 기술을 설명하면서, 플라스터의 점착층을 아크릴계 또는 경피흡수촉진제를 함유하는 고무계에 고농도의 툴로부테롤을 함유시킴으로서, 피부에 대한 우수한 경피흡수율, 약효의 지속성 및 우수한 점착력을 소개하고 있는데, 비록 점착력 품질을 향상시킨다 할지라도 경피흡수촉진제에 의해 피부 조직이 손상을 입어 국소적으로 홍반, 가려움증 또는 염증과 같은 심한 부작용을 일으킬 가능성이 있기 때문에 경피흡수촉진제를 첨가하지 않아도, 우수한 경피흡수율과 약효의 지속성을 유지할 수 있어야 한다.

또한, 대한민국 등록특허 10-0535302에서는 툴로부테롤, 아크릴계점착제, 투과촉진제 및 확산증진제를 포함하는 매트릭스층을 가지며, 그의 두께가 40㎛ 내지 225㎛인 경피흡수형제제를 설명하고 있으며, 대한민국 등록특허 10-0439659에서는 친수성고분자가 그래프트된 아크릴계와 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제에 경피흡수제로서, 폴리글리세릴올레이트, 솔비탄지반산에스테르, 폴리에틸렌글리콜글리세릴지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르와 알카리화제로 구성된 매트릭스형 툴로부테롤 경피흡수제형을 소개하고 있다.

이와 같이 경피흡수제제의 주요 조성은 약물, 점착제 및 경피흡수촉진제로 구성되는데, 경피흡수촉진제는 약물이 더욱 쉽게 투과되도록 피부를 경미하게 손상시키는 기능이 있는 성분들이기 때문에 인체에 안전한 용해제를 선택하거나 가용화 방법들을 통하여 피부를 손상시키지 않고 용해된 주약물이 안전하게 흡수되는 기전을 연구하는 제제학적 연구가 경피흡수제제의 핵심기술이 되어 왔다.

본 발명자들은 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물을 연구하던 중 주약물과 아크릴계 점착제의 구조적 특징을 응용하여 경피흡수촉진제를 첨가하지 않아도 물리화학적으로 완전히 용해된 약물층을 제조할 수 있었고, 또한 이 약물층을 고무계 점착제로 조성된 점착층에 합지시킨 경피흡수제제가 약물을 가장 효율적으로 대조약인 H와의 동등하게 피부를 투과시키고, 또한 점착층에 약물 및 경피흡수촉진제가 함유되지 않았기 때문에 상대적으로 점착력이 우수하며, 피부자극을 최소화 할 수 있다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 기관지 확장제인 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물에 있어서 지지체, 주약물을 아크릴계 점착제에 물리화학적으로 완전히 용해시킨 약물층, 고무계 점착제로 조성된 점착층 및 박리필름으로 조성되는 4층 구조로 피부를 통하여 가장 효율적으로 약물을 투과시키고, 점착력이 우수하며, 피부자극을 최소 화할 수 있는 경피흡수제제를 제공하는데 있다.

본 발명은 지지체, 툴로부테롤을 함유한 아크릴계 점착제로 이루어진 약물층, 약물방출 속도를 조절하는 고무계 점착층 및 박리필름으로 구성되는 4층 구조의 경피흡수제제로서, 시판 중인 대조약 H와 동등한 수준의 범위로 효율적인 피부투과 효과를 나타내며, 피부에 직접 접촉하는 점착층에 약물과 경피흡수촉진제를 함유하고 있지 않아 장시간 사용 시에도 피부자극이 낮으며, 점착력이 매우 우수하여 천식 및 호흡기질환자의 호흡곤란을 치료하는데 매우 유용하다.

본 발명에서는 피부를 통하여 가장 효율적으로 약물을 투과시키고, 점착력이 우수하며, 피부자극을 최소화할 수 있는 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물에 있어서 지지체, 약물층, 점착층 및 박리필름의 4층 구조로 조성되는 경피흡수제제이다.

본 발명에서 사용되는 지지체는 역 확산이 되지 않고 피부 쪽 방향으로 약물이 투여되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 또는 부직포가 합지된 폴리에스테르필름 중의 1종을 선택하여 사용할 수 있으며, 지지체의 두께는 피부에 붙였을 때 불편을 느끼지 않는 수준으로, 지지체의 두께는 25㎛ 내지 50㎛가 바람직하다. 본 발명에서는 35㎛ 두께의 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름을 사용하였 다.

본 발명에서의 약물층은 툴로부테롤과 아크릴계 점착제로 조성되는데, 툴로부테롤의 함량은 5 중량부 내지 15 중량부를 사용할 수 있으며, 아크릴계 점착제에 완전히 용해된다. 아크릴계 점착제는 압력감응형점착제(pressure sensitive adhesive)로 관능기가 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제를 일정한 비율로 혼합 사용한다. 아크릴계 점착제는 모노머가 탄소수 4 내지 17인 알킬아크릴레이트 또는 알킬메타알킬레이트로서, 2-에틸헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 비닐아세테이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 에틸메타아크릴레이트, 아크릴로니트릴, t-옥틸아크릴아마이드로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상으로 구성되고, 관능기가 하이드록시기 또는 카르복실기를 가진 모노머를 1종 또는 2종 이상 포함하는 아크릴계 점착제이다.

본 발명에서 약물층에 사용하는 아크릴계 점착제는 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 75 내지 95 대 1의 비율을 사용할 수 있다. 특히 본 발명에서 약물층에 함유하는 툴로부테롤은 화학 구조적으로 자체에 2차 아민기를 가지고 있어 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 카르복실기와의 화학적 결합을 하기 때문에 약물의 용출 및 경피투과속도에 직접적으로 영향을 주게 된다. 따라서 본 발명에서의 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 조성 비율은 용출 및 경피투과속도를 조절하는 매우 중요한 기술이다. 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착 제의 비율이 75 미만일 경우에는 상대적으로 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 조성 비율이 증가하기 때문에 경피투과효율이 낮아지고, 95를 초과할 경우에는 약물의 용출율 및 경피투과가 너무 높아지게 되어, 효율적으로 약물 방출 속도를 조절할 수 없게 된다. 본 발명에서 약물층의 두께는 10㎛ 내지 35㎛인 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 점착층은 피부에 직접 접촉하는 부분으로 약물을 함유하지 않으며, 점착력과 약물의 용출속도를 조절하는 역할을 하는 층으로 주로 고무계 점착제와 점착부여제로 조성된다. 고무계 점착제는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리부텐, 폴리이소부틸렌-폴리부텐 공중합체, 이소프렌-이소부틸렌 공중합체, 스티렌-디엔-스티렌 공중합체(예로서, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체), 이소프렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체 등에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 점착부여제는 로진글리세린에스테르, 수첨로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스톨에스테르 등의 로진유도체, 지환족포화탄화수소수지, 지방족탄화수소수지, 테르펜수지, 말레인산레진, 카르복시메틸세룰로오즈 또는 그의 염, 크로스포비돈, 글리콜산전분 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 로커스트빈검, 카라기난, 전분 등에서 1종 또는 2종 이상을 혼합 사용할 수 있다. 본 발명에서 점착층은 32.5 중량% 내지 95.0 중량%의 폴리이소부틸렌, 5.0 중량% 내지 15.0 중량%의 폴리부텐 및 12.5 중량% 내지 37.5 중량%의 수첨로진글리세린에스테르, 0.1 중량% 내지 10 중량%의 카르복시메틸세룰로오즈나트륨을 혼합 사용하는 것이 바람직하며, 본 발명에서 점착층의 두께는 5㎛ 내지 15㎛ 인 것을 특징으로 한다. 점착층의 두께가 5㎛ 미만일 경우에는 초기 용출이 높으며(burst effect), 15㎛를 초과 할 경우에는 용출율이 전체적으로 낮아지고 경피투과 효율이 떨어진다.

본 발명에서의 박리필름은 점착층을 보호하고, 제품 사용시 점착층으로부터 쉽게 분리할 수 있도록 편리성을 제공하는 것으로 특별히 제한되지 않지만, 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등으로부터 제조되는 필름 또는 종이류로서 상질지나 글라신지와 폴리올레핀의 적층 필름을 사용할 수 있다. 박리필름은 점착층에 닿는 표면을 실리콘수지 또는 불소수지를 도포한 것으로, 약물의 장기안정성이 우수한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서의 박리필름은 한쪽 면을 실리콘 수지로 도포한 75㎛ 두께의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 사용하였다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다.

본 발명에서의 실시예 및 비교예는 실험계획법에 따라 실시하였던 수 많은 반복 실험예 중에서 본 발명의 이해를 돕기 위해 최소의 예를 발췌한 것이다. 따라서 본 발명의 내용은 하기의 실시예 및 비교예에 한정되지 않으며, 제조방법에 있어서도 각 조성의 첨가 순서는 하나의 예를 서술한 것이므로, 본 발명의 제조방법에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트 및 2-하이드록시에틸아크릴레이트의 공중합체인 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 비닐아세테이트 및 부틸아크릴레이트의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 85 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층은 65.0 중량%의 폴리이소부틸렌, 10.0 중량%의 폴리부텐 및 25.0 중량%의 수첨로진글리세린에스테르를 균일하게 혼합하여 10㎛두께로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실시예 2.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트 및 2-하이드록시에틸아크릴레이트의 공중합체인 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 2-에틸헥실아크릴레이트 및 비닐아세테이트의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 75 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층은 72.5 중량%의 폴리이소부틸렌, 15.0 중량%의 폴리부텐 및 12.5 중량%의 수첨로진글리세린에스테르를 균일하게 혼합하여 10㎛두께로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실시예 3.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트 및 2-하이드록시에틸아크릴레이트의 공중합체인 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트 및 아크릴산의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 95 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층은 60.0 중량%의 폴리이소부틸렌, 5.0 중량%의 폴리부텐 및 37.5 중량%의 수첨로진글리세린에스테르를 균일하게 혼합하여 10㎛두께로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실시예 4.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아크릴레이트 및 2-하이드록시에틸아크릴레이트의 공중합체인 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 2-에틸헥실아 크릴레이트 및 비닐아세테이트의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 75 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층의 조성은 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 점착층의 두께를 5㎛로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실시예 5.

약물층의 조성, 점착층의 조성은 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 약물층의 두께를 10㎛(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%), 점착층의 두께는 15㎛로 지지체에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실시예 6.

약물층의 조성, 점착층의 조성 및 두께는 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 약물층의 두께를 35㎛로(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%) 지지체에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

비교예 1.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트 및 2-하이드록시에틸아크릴레이트의 공중합체인 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 비닐아세테이트 및 부틸아크릴레이트의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 85 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 30㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하여 박리필름에 합지시킨 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

비교예 2.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트 및 t-옥틸아크릴아마이드의 공중합체인 관능기가 없는 아크릴계 점착제와 비닐아세테이트 및 부틸아크릴레이트의 공중합체인 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 74 대 1이 되도록 혼합한 액에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층의 조성 및 두께를 실시예 1과 동일하게 제조하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 실시예 1과 같은 조건으로 숙성하였다.

비교예 3.

약물층은 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트 및 t-옥틸아크릴아마이드의 공중합체인 관능기가 없는 아크릴계 점착제에 툴로부테롤을 완전히 용해하여 15㎛ 두께(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%)가 되도록 알루미늄이 증착된 폴리에스테르 지지체에 도포하였다. 점착층의 조성 및 두께는 실시예 1과 동일하게 제조하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 실시예 1과 같은 조건으로 숙성하였다.

비교예 4.

약물층의 조성, 점착층의 조성 및 두께는 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 약물층의 두께를 9㎛로(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%) 지지체에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

비교예 5.

약물층의 조성, 점착층의 조성 및 두께는 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 약물층의 두께를 36㎛로(툴로부테롤 함량: 11.5 중량%) 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

비교예 6.

약물층의 조성, 두께 및 점착층의 조성은 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 점착층의 두께는 16㎛로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

비교예 7.

약물층의 조성, 두께 및 점착층의 조성은 실시예 1과 동일하게 제조하였고, 점착층의 두께는 4㎛로 박리필름에 도포하였다. 지지체에 도포된 약물층을 박리필름에 도포한 점착층에 합지한 후, 항온항습기(40±2℃, 75±5%)에서 1주일 동안 숙성하였다.

실험예

상기의 실시예 1 내지 실시예 6 및 비교예 1 내지 비교예 7에 의해 제조된 경피흡수제제와 시판 중인 H(판매원: HA사)의 품질수준을 평가하기 위하여 점착력시험, 피부자극도, 비교용출시험 및 경피투과시험을 실시하였다. 점착력시험은 인장시험기로 측정하였으며, 용출 및 경피투과 후, 툴로부테롤의 함량은 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석조건으로 이동상은 0.02M의 인산이수소칼륨수용액과 아세토니트릴의 80 : 20 혼합액을 사용하였고, 주입량은 20 ㎕, 유속은 1.2 ㎖/분, 검출파장은 211 ㎚, 컬럼은 Agilent Zorbox XDB C18을 사용하였다.

실험예 1

피부자극도시험

피시험자 20명을 대상으로 직경 1.5 ㎝ 크기의 원으로 절단한 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H를 양팔의 하박 내측에 7 개씩 붙이고, 시료가 작은 움직임에도 쉽게 떨어지지 않도록 밀착포로 고정시킨다. 8시간 후 시료를 떼어내고, 시료를 제거한 30분 후의 홍반상태를 표 1의 평가척도에 따라 육안으로 평가하였으며, 시험결과는 표 2에 나타내었다.

표 1. 피부자극도(5점 척도)

구 분	- -	-	+-	+	++
평가척도	5.0	4.0	3.0	2.0	1.0

표 2. 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H의 피부자극도

피시 험자	실시예						비교예							H
	1	2	3	4	5	6	1	2	3	4	5	6	7
1	- -	- -	- -	- -	- -	- -	+-	- -	+-	- -	-	- -	-	+-
2	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	+	- -	+-	- -	+-	-
3	- -	- -	-	- -	- -	- -	+	- -	+	- -	+	-	+	+
4	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	-	-	-	+-	- -	-	-
5	- -	- -	- -	-	-	-	+	-	++	-	+	-	++	++
6	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	+-	- -	-	-
7	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	+	- -	+-	- -	+-	+-
8	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	+-	- -	-	-
9	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	+-	- -	+	-
10	- -	- -	-	-	- -	- -	+	-	++	+-	+	-	++	+
11	- -	- -	- -	- -	- -	- -	+	- -	+	- -	+	- -	+-	+
12	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	+	- -	+-	-
13	- -	- -	- -	- -	- -	- -	+	- -	+	- -	-	- -	-	+
14	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	-	- -	-	-
15	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	-	-	-	-	- -	-	- -
16	- -	- -	- -	- -	-	-	+	- -	++	- -	+	- -	+	+
17	- -	-	-	-	-	-	++	-	++	+	++	-	+	++
18	- -	- -	- -	- -	- -	- -	-	- -	-	- -	-	- -	-	-
19	- -	-	- -	- -	-	-	+-	-	+	- -	+	-	+	+-
20	- -	- -	-	- -	- -	- -	+	-	+	-	+-	- -	+-	+
평균	5.00	4.90	4.80	4.85	4.85	4.80	2.55	4.65	2.65	3.64	2.80	4.75	2.95	3.00

실험예 2

점착력시험

점착력은 20명의 피시험자를 대상으로 가슴이나 등에 24시간 동안 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H를 첩부한 후, 표 3의 평가척도에 따라 점착력에 대한 선호도를 평가하였으며, 평균값을 표 4에 나타내었다.

표 3. 점착력 평가척도(5점)

구 분	매우 우수하다	우수하다	보통이다	나쁘다	매우 나쁘다
평가척도	5.0	4.0	3.0	2.0	1.0

또한 인장강도시험기를 사용하여 실시예 1 및 H에 대한 점착력을 측정하였다. 시험방법은 시료를 12 ㎜폭으로 절단하여, 37℃의 항온기에 30분간 방치한 페놀수지 시험판(폭 25㎜, 길이 125㎜, 두께 5㎜)에 한 끝을 맞추어 붙이고, 850g의 고무롤러를 사용하여 300 ㎜/분의 속도로 시료 위를 2회 통과시켜 37℃의 항온기에 30분간 방치한다. 시험판에 붙인 시료의 끝을 180° 각도로 젖혀서 테이프로 붙인 다음 다른 한 쪽 끝을 인장시험기의 윗부분에 고정하고, 시험판은 아랫부분에 고정시켜, 300 ㎜/분의 속도로 20 ㎜를 잡아당길 때의 하중을 각각 10회씩 측정한다. 실시예 1은 192.8 gf, H의 점착력은 180.1 gf로 나타났다.

표 4. 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H의 점착력

실험예	실시예						비교예							H
	1	2	3	4	5	6	1	2	3	4	5	6	7
선호도	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	3.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	3.0	3.5

실험예 3

비교용출시험

실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H를 각각 6매(10㎠/1매)씩 취하여 용출기의 디스크어셈블리 중앙에 양면접착테이프로 정확하게 부착한다. pH 7.4의 인산염완충용액 500㎖를 용출용기에 넣고, 용출온도 32±0.5℃, 패들 회전속도 50rpm의 조건에서 0, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 24.0시간의 용출시점에서 시료를 채취하여, USP 경피제제의 paddle over disk법에 따라 유사성을 판단하였으며, 시험결과는 도 2에 나타내었다.

실험예 4

경피투과시험

비교용출시험에서 대조약인 H와 허용오차 범위 내(±10%)에서 동등한 용출 경향을 나타낸 실험예들 중에서 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 5를 선정하였고, 비교예 1, 비교예 2 및 대조약인 H와 경피투과시험을 실시하였다. 6주령의 웅성 무모 쥐를 경추 탈골시켜 6㎝ x 6㎝ 크기로 피부를 적출한 후, 피하지방을 제거한다. 적출한 피부의 표피층에 미리 절단한 2.5㎠의 크기의 실시예 1, 실시예 4, 실시예 5, 비교예 1, 비교예 2 및 H를 붙인 후, 프란츠 확산 셀에 부착시킨다. 프란츠 확산 셀의 리셉터 층에 pH 7.4의 PBS 완충용액을 기포가 발생되지 않도록 조심스럽게 채우고, 프란츠 확산 장치의 온도를 32±0.5℃로 유지시키면서 600 rpm으로 교반한다. 시료는 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24시간에 200㎕를 취하여 HPLC로 경피투과된 툴로부테롤의 함량을 분석하고, 동일한 양의 완충용액을 리셉터 층에 채운다. 프란츠 확산 셀에 부착한 무모 쥐의 유효피부 면적은 1.767㎠이고, 리셉터의 부피는 12.5 ㎖이며, sink condition에서 피부투과시험을 실시하였다. 경피투과 시험결과는 도 3에 나타내었다.

이상의 품질 평가 결과에서 피부자극은 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 2 및 비교예 6은 거의 없는 것으로 나타났으며, 비교예 4는 사용에 큰 문제가 없는 수준이며, 대조약인 H는 보통의 자극, 비교예 1, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 5 및 비교예 7은 대조약 보다 자극이 높은 것으로 나타났다. 대조약인 H에 비해 피부자극이 낮은 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 2, 비교예 4 및 비교예 6의 조성의 특징은 약물을 함유하지 않은 점착층이 적절한 두께 이상으로 도포되어 있어 필요한 농도 이상의 약물이 직접 피부에 도달하지 않기 때문에 피부자극이 낮게 나타나는 것으로 판단된다.

점착력 품질은 피부를 통하여 약물이 흡수되는 경로에 있어서 물리적으로 매우 중요한 품질 속성 중의 하나이다. 점착력시험 결과를 살펴보면, 비교예 1 및 비교예 7을 제외한 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 2 내지 비교예 6은 품질평가자 모두 제품견본을 인위적으로 떼어낼 때(24시간 후) 까지 초기상태 그대로 첩부되어 있었으며, 대조약인 H 보다 우수한 것으로 평가되었다. 우수한 점착력을 나타내는 요인은 본 발명의 핵심기술인 약물충과 점착층의 2층 구조로 설계하였기 때문에 대조약과 구조적인 차이로 우수한 점착 물성을 나타내는 것이다. 또한, 인장강도기를 이용한 점착력시험에서도 실시예 1이 대조약보다 우수한 것으로 나타났다.

비교용출시험 및 경피투과시험은 본 발명의 효능 효과에 대한 대조약과의 동등성을 예측할 수 있는 좋은 시험방법들이다. 특히 비교용출시험은 대조약과의 생 물학적 동등성을 확인할 수 있는 매우 중요한 시험으로서 대조약과 용출율의 허용오차 범위가 ±10%인 경우에 생물학적으로 동등한 것으로 식품의약품안전청에서 승인하고 있다. 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H와의 비교용출시험결과, 실시예 1 내지 실시예 6은 대조약인 H와 허용 오차범위인 ±10%에 부합하는 것으로 나타났다. 점착층이 없이 약물층으로 조성된 비교예 1은 초기에 약물이 거의 용출되는 burst 효과가 나타났으며, 약물층에 카르복실기를 함유하는 아크릴점착제의 조성이 높게 조성된 비교예 2는 대조약보다 용출율이 낮은 것으로 나타났다. 또한, 비교예 3 내지 비교예 7은 약물층의 두께나 점착층의 두께에 따라서 용출경향이 대조약과 차이가 나타나는 것을 확인할 수 있다.

경피투과시험은 대조약인 H와 허용오차 범위 내(±10%)에서 동등한 용출 경향을 나타낸 실험예 중에서 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 5를 선정하였고, 비교예 1, 비교예 2, 대조약인 H와 경피투과 경향을 비교 시험하였다. 특징적인 경피투과시험 결과로는 약물층을 구성하는 아크릴계점착제의 관능기 중 카르복시기의 조성비가 상대적으로 높은 비교예 2를 제외한 실시예 1, 실시예 4, 실시예 5, 비교예 1의 방출 경향은 대조약인 H와 유사하게 나타났다. 비교예 2의 방출 특성은 약물층에 함유된 툴로부테롤의 2차 아민과 상대적으로 높게 조성된 아크릴점착제의 카르복시기와의 화학적 결합에 의해 방출이 지연되는 것으로 파악된다.

도면 1은 본 발명에 의해 제조되는 경피흡수제제의 단면도이다.

도면 2는 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 7 및 H에 대한 pH 7.4에서의 비교용출시험결과를 나타낸 것이다.

도면 3은 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 6, 비교예 1 내지 비교예 6 및 H 제품에 대한 경피투과도를 나타낸 것이다.

* 주요 부분에 대한 도면 부호의 설명

1: 지지체 2: 약물층

3: 점착층 4: 박리필름

Claims (3)

1. 지지체, 약물층, 점착층 및 박리필름으로 구성되는 4층 구조의 경피흡수제제로, 약물층은 툴로부테롤을 함유하며, 하이드록시기를 가지는 아크릴계 점착제와 카르복실기를 가지는 아크릴계 점착제의 비율이 75 내지 95 대 1의 비율로 조성되고, 그의 두께는 10 ㎛ 내지 35 ㎛이며, 점착층은 고무계 점착제와 점착부여제로 조성되며, 그의 두께가 5 ㎛ 내지 15 ㎛로 약물의 피부투과를 장시간 지속시키고, 피부자극이 낮으며, 점착력이 우수한 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, 점착층은 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리부텐, 폴리이소부틸렌-폴리부텐 공중합체, 이소프렌-이소부틸렌 공중합체, 스티렌-디엔-스티렌 공중합체, 이소프렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체 등의 고무계 점착제에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 로진글리세린에스테르, 수첨로진글리세린에스테르, 로진펜타에리스톨에스테르 등의 로진유도체, 지환족포화탄화수소수지, 지방족탄화수소수지, 테르펜수지, 말레인산레진 등의 점착부여제에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 혼합 사용하는 것을 특징으로 하는 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제 조성물.

Images