JPH0482829A

JPH0482829A - 粘着外用剤

Info

Publication number: JPH0482829A
Application number: JP19360790A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Tsukahara; 塚原　弘子; Takashi Nakagawa; 隆司中川
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1992-03-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、身体の皮膚ないし粘膜に直接語（ｑして所要
の薬物を皮膚ないし粘膜の疾患部、または経皮的ないし
経粘膜的に生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに使
用される粘着外用剤に関し、より詳細には、薬物および
粘着剤、さらに皮膚のバリアー機能を弱めて薬物の吸収
を促す吸収促進剤を含む膏体層が支持体の片面に設けら
れた外用剤において該吸収促進剤を改良してなる粘着外
用剤に関する。

（従来の技術）薬物を皮膚を経て体内循環器系へ投与する経皮投与法は
、体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しな
いため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物
が肝臓へ循環して代謝を受けその薬効が減退するという
欠点がない。このことから、種々の薬物について経皮投
与法か試みられている。しかし、皮膚の表面角質層は異
物を排除しようとするバリアー機能を有するため、所期
の薬効を発現させるに充分な量の薬物を皮膚を透過させ
て体内へ吸収させることは容品ではない。そのため、皮
膚のバリアー機能を弱めて所望量の薬物を経皮的に透過
せしめることができる有効な吸収促進剤が切望せられて
いる。

この種の粘着外用剤の従来技術としては、特開昭５９−
１７５４１．８号公報記載のものが知られている。これ
は、上記バリアー機能抑制用吸収促進剤として、ラウリ
ル硫酸ソーダ、グリセリンの高級エステルエーテル、ポ
リオキシェチレンラウリルエーテルなどの界面活性剤、
各種乳化剤その他を使用したものである。

（発明が解決しようとする課題）上記のような界面活性能を有する物質は、しかしながら
、貼付部の皮膚を著しく刺激するものであり、粘着外用
剤の吸収促進剤としては好ましくない。

また、一般に、吸収促進剤の性能が良くなくて単位面積
当りの薬物透過量が少ないと、常用量を得るのに要する
貼付面積は必然的に大きくなり、吸収促進剤によって受
ける皮膚刺激がそれだけ増大し、貼付による違和感も大
きくなる。

また吸収促進剤によっては膏体層の粘着力を低下させる
ものもあり、この場合充分な粘着性が発現できなくなる
。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、所期の薬効を
発現させるに充分な量の薬物を皮膚を経て効果的に吸収
せしめることができると共に、吸収促進剤による皮膚の
刺激を可及的に低減することができる粘着外用剤を提供
するにある。

（課題を解決するための手段）本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、支
持体と、薬物および吸収促進剤を含む粘着性膏体層との
２層系において、該吸収促進剤としてウンデシレン酸を
用いると、薬物の経皮透過性を向上させかつ皮膚刺激を
少なくすることができるという知見を得て完成せられた
ものである。

すなわち、本発明による粘着外用剤は、支持体の片面に
薬物、吸収促進剤および粘着剤を含有する膏体層が設け
られた粘着外用剤において、該吸収促進剤としてウンデ
シレン酸を用いたことを特徴とするものである。

本発明による粘着外用剤の構成成分について説明する。

ｉ）　支持体は、薬物非透過性のシートないしフィルム
やこれらの積層体、織布ないし不織布などである。支持
体の材料の例としては、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化
ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重
合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチ
レン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが挙げら
れる。

Ｎ）　　吸収促進剤として用いるウンデシレン酸は、粘
着外用剤中に好ましくは約１〜２０重量％の範囲で配合
される。ウンデシレン酸は良好な分配率で速やかに皮膚
に分配され、角質の立体構造や物理化学的性質を変化さ
せ、角質層のバリヤー機能を減退させ、所要量の薬物が
皮膚を透過して循環器系に吸収されると考えられる。

これはまた皮膚中における薬物の拡散速度を向上させ、
皮膚の水和状態にも影響を与え、この点でも経皮透過性
向上に寄与していると考えられる。ウンデシレン酸の配
合量が上記範囲の下限未満では、ウンデシレン酸の上記
の如き作用が充分に発揮されない。同配合量が上記範囲
の上限を越えると、膏体層の他の構成成分とりわけ薬物
の作用が相対的に弱められる。ウンデシレン酸の特に好
ましく配合量は、約３〜１５重量％の範囲である。

１１ｉ）　　本発明による粘着外用剤に適用される薬物
（生理活性物質）は、経皮的ないし経粘膜的に生体膜を
透過しうるちのであればよく、特に限定されない。薬物
の例としては、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤
、血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳
去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻
アレルギー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤
、脳循環・代謝改善剤、抗うっ・抗不安剤、ビタミンＤ
製剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが
挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタシン、サリチ
ル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナ
ックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプ
ロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェ
ナック、フエンブフエン、アルクロフェナック、フェニ
ルブタシン、メフェナム酸、ペンダザック、ピロキシカ
ム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノ
ルフィン、酒石酸ブトルファノールなどが挙げられる。

ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン
、プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルオ
ロウシルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコル
チゾン、トリアムンノロンアセトニド、デキサメタシン
、酢酸ベタメザゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピ
オン酸クロベタゾール、フルオシノニドなどが挙げられ
る。

血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、
四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イ
ソソルビド、ニフェジピンなどが挙げられる。

高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロール、アテノ
ロール、ピンドロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩
酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロール、ナドロー
ル、マレイン酸チモーロル、シソピラミドなどが例示さ
れる。

血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジン、カプトプリ
ル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロール、酢酸グアナ
ベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナゾシン、マレイ
ン酸エラナプリル、塩酸アテノロール、塩酸ブニトロロ
ールなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロル、硫酸テル
ブタリン、臭化水素酸フエノテロル、塩酸ツロブテロー
ル、塩酸アンプロキソール、塩酸ピルブチロール、塩酸
マブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリメトキ
ノール、フマル酸フォルモチロールなどが挙げられる。

抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−（２−
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、マイト
マイシンＣなどが例示される。

局所麻酔剤としては、ペンシカイン、プロ力イン、リド
カイン、テトラヒドロなどが例示される。

ホルモン剤の例としては、エストロゲン、工ストラジオ
ール、テストステロン、プロゲステロン、プロスタグラ
ンジンなどのステロイドホルモン類や、インスリンなど
のペプチドホルモン類などが挙げられる。

喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフ
ェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウムな
どが例示される。

抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロへブタジン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、フェンベンザミン、メキタジンなど
が例示される。

抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙げられる。

鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフルペロールなど
が例示される。

脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポセチン、塩酸
フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル酸プロビンカ
ミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸インェ
ンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙げられる。

抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプロチリン、エ
チゾラム、ジアゼパム、プロマゼパム、塩酸アミトリブ
チリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられる。

ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカルシドール、
エルゴカルシフェロールなどが挙げられる。

血糖降下剤の例としては、グリベンクラミド、グリクラ
シトなどが挙げられる。

抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸りレボブリド、ファモ
チジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げられる。

睡眠剤の例としては、フェノバルビクール、アモバルビ
タールなどが挙げられる。

抗生物質としては、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コールなどが例示される。

これらの薬物の配合量は、薬物の種類、粘着外用剤の使
用目的などにより異なるが、通常は膏体層中に０．１〜
３０重量％の範囲である。

ｉｖ）　　本発明による粘着外用剤の粘着剤は、該粘着
外用剤を常温で皮膚ないし粘膜に長時開園定しうる粘着
力があるものであれば、特に限定されない。好ましい粘
着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリ
コーン系粘着剤などか例示される。

アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数４〜１８の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（
メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体およ
び／または上記（メタ）アクリル酸アルギルエステルと
その他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられ
る。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メ
タクリル酸ブチル、メタクリル酸イソデシル、メタクリ
ル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示され
る。

上記官能性モノマーの例と１．では、水酸基を有するモ
ノマー、カルボキシル基を有するモ、ノ”７−、アミド
基を有する上２ツマ−、アミノ基を有するモノマーなど
が挙げらｔｌる。水酸基を有するモノマーとしては、″
、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリ１ノート、ヒド
ロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒトロギシ
アルキル（メタ）アクリＬ、＝−）か例示さイする。カ
ルボキシル基を有するモア１マーと［７ては、アクリル
酸、メタクリル酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレ
イン酸ブチルなとのマＬ・イン酸モノアルギルエステル
、マレイン酸：フマル酸：クロトン酸などが例示される
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分
をりえる。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなとのアルギル（メタ）アクリルア１　］ミド：ブトキシメチルアクリルアミド、工トキシメチル
アクリルアミドなどのアルキルエーテルメチロール（メ
タ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、ビニ
ルピロリドンなどが例示される。アミノ基を有するモノ
マーとしては、ジメチルアミノアクリレートなどが例示
される。

上記以夕（の共重合性モノマーの例とし゛Ｃ酢酸ビニル
、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリ
ロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなどが
挙げられ、これらが共重合されていてもよい。粘着剤中
にｃｄ（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重
合成分として５０重量％以上含有されることが好ましい
。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレンイソプレン
−スチレン・ブロック共重合体（Ｓ　Ｉ　Ｓ）　、ポリ
イソプレン（ＩＲ）、ポリブテン、ポリイソブチレン、
エチレン−酢酸ビニル共重合などに、粘着付与樹脂、軟
化剤、安定剤などが添加されて成るものが使用される。

シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン
などを主成分とするものであるが使用される。

−に記粘着剤の他にポリビニルエーテルなどの親水性粘
着剤も使用され得る。

上記粘着剤中には、例えばロジン系樹脂、ボッテルペン
樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン
フェノール樹脂などの粘着剤イー１与剤；液状ポリブテ
ン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリア
クリレートなどの可塑剤；充填剤；老化防止剤などの配
合剤が必要に応じて添加される。

■）　本発明による粘着外用剤には、必要に応じて、上
記必須成分の他に、可塑剤、充填剤、安定剤などが添加
されることもある。

本発明による粘着外用剤の製法としては、通常の粘着テ
ープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法
であり、これ以外にもエマルジョン塗工法、ホットメル
ト法、電子線架橋による方法などが用いられる。本発明
による粘着外用剤を溶剤塗工法で製造するには、たとえ
ば、薬物、吸収促進剤および粘着剤さらに必要に応じて
配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶
液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００
μｌの膏体層を形成する。また、この溶液ないし分散液
を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた膏体層
を支持体に密着させてもよい。

かくして得られた粘着外用剤は、通常は薬物を皮膚を経
て体内循環器系へ投与する目的で、皮膚表面に直接貼付
される。またこれは上記と同じ目的で粘膜に貼付しても
にい。さらにこの粘着外用剤は薬物を皮膚ないし粘膜の
疾患部の治療を目的として皮膚ないし粘膜に貼付しても
もちろんよい。

（作　用）本発明による粘着外用剤は、支持体の片面に薬物、吸収
促進剤および粘着剤を含有する膏体層か設けられた外用
剤において、該吸収促進剤としてウンデシレン酸を用い
たものであるので、所期の薬効を発現させるに充分な量
の薬物が皮膚を透過できると共に、吸収促進剤による皮
膚刺激が低減せられる。

ウンデシレン酸の皮膚に対する詳細な作用機序は、確た
るものではないが、つぎのように考えられる。

（ａ）　　まず、薬物の経皮透過性の向上については、
粘着外用剤の膏体層に含まれるウンデシレン酸は、その
構造が皮膚表面角質層の脂質構造に似ているために良好
な分配率で速やかに皮膚に分配され、角質層の脂質構造
にゆらぎを与えると共に、ウンデシレン酸の極性基が角
質層の物理化学的性質を変え、角質層のバリヤー機能を
減退させる。その結果、所要量の薬物が容易に皮膚を透
過して体内循環器系に吸収される。

また、ウンデシレン酸はさらに皮膚中における薬物の拡
散速度を向上させ、皮膚の水和状態にも影響を与え、こ
の点でも経皮透過性の向上に寄与している。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、ウンデシレン酸
は界面活性作用で角質構造を壊して薬物の透過性を高め
る作用機序を持つ化合物ではないので、この種の化合物
に較べて本質的に皮膚刺激性が小さい。

また、ウンデシレン酸は、上記の如く、優れた経皮透過
性を示す物質であるので、薬物投与に必要な貼付面積が
小さくてすみ、長期使用に際して皮膚のダメージが少な
い。

（Ｃ）　　さらに、ウンデシレン酸は、上記の如く、所
期の薬効を発現させるのに充分な量の薬物が容易に経皮
的に吸収されるため、従来のように大量の薬物を膏体層
に含有させる必要がない。　また、ウンデシレン酸の使
用により、有効血中濃度を長時間にわたって維持するこ
とができ、薬物のバイオアベイラビリティが高められる
。

また、ウンデシレン酸は、薬物を変性させることがなく
、粘着剤との相溶性にも優れかつ薬物と粘着剤との相溶
性に変化を与えないため粘着外用剤表面から薬物が析出
することもない。

（実　施　例）つぎに、本発明の実施例について具体的に説明する。

（ａ）粘着外用剤の調製まず、粘着外用剤の構成成分を用意した。

ｉ）　粘着剤アクリル系粘着剤二Ａメタクリル酸ドデシル２２８６ｇ、メタクリル酸２−エ
チルヘキシル１４２５６ｇ、アクリル酸２−エチルヘキ
シル１６５６ｇおよび酢酸エチル８５００ｇを４０１重
合機に入れ、混合物を８０℃に加熱した後、ラウロイル
パーオキシド１６ｇをシクロヘキサン１５００ｇに溶解
した溶液を６時間かけて添加し、重合反応を行なった。

重量平均分子量１０５万、固形分５８％のアクリル系粘
着剤の溶液が得られた。

ゴム系粘着剤二Ｂスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（シ
ェル化学社製、カリフレックスＴＲ１１０７）１００重
量部、水素添加ロジン（荒用化学社製、エステルガム）
１００重量部および流動パラフィン（局方品）７０重量
部を、トルエン：シクロヘキザン＝１：１の溶液に固形
分３０９６となるように加え、均一に混合してゴム系粘
着剤の溶液を得た。

ｊｌ）　　吸収促進剤ウンデシレン酸：ＵＡ。

ポリオキシエチレンラウリルエーテル（オキシエチレン単位数＝４）：ＰＬｆｉｔ）　　薬物インドメタシン：ＩＭＴ。

硝酸イソソルビド：ｌ５ＤＮ。

ついで、上記３つの構成成分をそれらの乾燥後の比率が
下記表１の通りになるように配合すると共に表１に示す
溶剤を添加混合して、表１に示す固形分濃度を有する溶
液を調製した。ついでこの溶液を厚さ５０μｍのポリエ
ステルフィルムの片面に均一に塗布し、６０℃で３０分
間の乾燥後、支持体としてポリエチレンフィルムをラミ
ネートし、膏体層厚さ８０μｍの粘着外用剤を得た。

（以下余白）表（ｂ）粘着外用剤の性能評価ｉ）　皮膚透過性試験フランツタイプ（Ｆｒａｎｚ　ｔｙｐｅ）の拡散セルを
用意し、同セルのレセプタ一部にレセプター液として２
０％ポリエチレングリコール水溶液を入れ、拡散セルの
温度を３７℃の恒温に保持した。

ヌードマウスの背部の皮膚をはぎ取り、同マウスを上記
拡散セルに固定して、皮膚の上側に３゜１４０ｍ２の粘
着外用剤サンプルを張り付け、皮膚下側のレセプター液
に透過して来る薬物を２４時間まで経時的に定量した。

薬物の定量は、ｌ５ＤＮおよびＩＭＴ共に高速液体クロ
マトグラフィーを用いて行ない、２４時間累積透過量を
求めた。この定量結果を表３に示す。

同表から明らかなように、ウンデシレン酸を用いた実施
例のサンプルは、これを用いない比較例のサンプルに比
べ、優れた薬物皮膚透過性を有することが認められる。

Ｈ）　　刺激性試験（ＩＸＩ）０ｍ２の粘着外用剤サンプルを被験］者の胸部に貼付し、２４時間後にサンプルを剥し取り、
剥離１時間後に貼付部の赤味の程度を観察した。試験は
各サンプル毎に５名の被験者で行ない、赤味の程度はド
レイツ（Ｄｒａｉｚ）法（１９５９年ＦＤＡ、１９７３
年Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）に従い、表２に
示すＯ〜４の５段階の判定基準で評価し、それらの平均
をとった。この皮膚刺激性の評価結果を表３に示す。

同表から明らかなように、ウンデシレン酸を用いた実施
例のサンプルは、これを用いない比較例のサンプルに比
べ、皮膚刺激が著しく少ないものであることが認められ
る。

表２表３（以下余白）（発明の効果）本発明の粘着外用剤によれば、支持体の片面に薬物、吸
収促進剤および粘着剤を含有する膏体層が設けられた外
用剤において、該吸収促進剤としてウンデシレン酸を用
いるので、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を
皮膚を経て透過させて体内循環器系に吸収せしめること
ができると共に、吸収促進剤による皮膚刺激を大巾に低
減することができる。

このような本発明の効果は、ウンデシレン酸のつぎのよ
うな作用機序によるものと考えられる。

（ａ）　　薬物の経皮透過性の向上については、粘着外
用剤の膏体層に含まれるウンデシレン酸は、その構造が
皮膚表面角質層の脂質構造に似ているために良好な分配
率で速やかに皮膚に分配され、角質層の脂質構造にゆら
ぎを与えると共に、ウンデシレン酸の極性基が角質層の
物理化学的性質を変え、角質層のバリヤー機能を減退さ
せる。その結果、所要量の薬物を容易に皮膚を透過させ
て体内循環器系に吸収せしめることができる。

ウンデシレン酸はさらに皮膚中における薬物の拡散速度
を向上させ、皮膚の水和状態にも影響を与え、この点で
も経皮透過性の向上に寄与することができる。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、ウンデシレン酸
は界面活性作用で角質構造を壊して薬物の透過性を高め
る作用機序を持つ化合物ではないので、この種の化合物
に較べて本質的に皮膚刺激性が小さい。また、ウンデシ
レン酸は、上記の如く、優れた経皮透過性を示す物質で
あるので、薬物投与に必要な貼付面積が小さくてすみ、
長期使用に際して皮膚のダメージが少ない。

このため、ウンデシレン酸の使用によって、皮膚刺激を
大巾に低減することができる。

（Ｃ）　　さらに、ウンデシレン酸は、上記の如く、所
期の薬効を発現させるのに充分な量の薬物が容易に経皮
的に吸収されるため、従来のように大量の薬物を膏体層
に含有させる必要がない。また、ウンデシレン酸の使用
により、有効血中濃度を長時間にわたって維持すること
ができ、薬物のバイオアベイラビリティが高められる。

しかも、ウンデシレン酸は、薬物を変性させることがな
（、粘着剤との相溶性にも優れ、薬物と粘着剤との相溶
性に変化を与えないため、調製後の粘着外用剤表面から
薬物が析出することもない。

（ｄ）　　かくして、本発明の粘着外用剤によれば、吸
収促進剤としてウンデシレン酸を用いるので、上記の如
き特有の顕著な効果が発揮せられる。

以」ニ特許出願人　　積水化学工業株式会社代表者　廣田馨

Claims

【特許請求の範囲】

（１）支持体の片面に薬物、吸収促進剤および粘着剤を
含有する膏体層が設けられた粘着外用剤において、該吸
収促進剤としてウンデシレン酸を用いたことを特徴とす
る粘着外用剤。