KR20120089336A

KR20120089336A - 외용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20120089336A
Application number: KR1020127014879A
Authority: KR
Inventors: 타카유키 후루이시; 카즈오 토모노; 토요후미 스즈키; 토시로 후카미; 코지 쿠니마스
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤; 니혼 유니버서티
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2010-11-11
Publication date: 2012-08-09
Also published as: US20120264742A1; US9050247B2; KR101737960B1; TWI539975B; TW201124174A; EP2500038A1; WO2011059037A1; CN102781473A; EP2500038A4; JP6060213B2; CN102781473B; CA2780860C; AU2010319065A1; JPWO2011059037A1; AU2010319065B2; CA2780860A1; JP2015145429A

Abstract

본 발명은 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 배합한 오르가노겔인 외용 의약 조성물, 상세하게는 비마약성 진통약 등의 약제를 유효 성분으로 해서 이것에 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 배합한 오르가노겔의 형태의 새로운 경피 흡수형의 외용 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명 외용 의약 조성물은 비마약성 진통약 등의 약제의 피부 투과성이 현저하게 개선되어 충분량의 약제를 지속적으로 피부 투과시킬 수 있고, 또한 오르가노겔의 형태이므로 실용적인 제제에 응용하기 쉽다. 또한, 높은 약제 방출률을 갖기 때문에 약제의 유효 이용 등을 도모할 수 있어 유용성이 높은 것이다.

Description

외용 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR EXTERNAL USE}

본 발명은 우수한 약제 피부 투과성을 갖는 외용 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

종래부터 비마약성의 진통약이 경구제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 환자에게 투여되고 있다. 그러나 경구제의 경우에는 흡수가 좋지 않거나 또는 생물학적 이용 가능성이 낮은 등의 문제가 발생하는 경우가 있고, 주사제는 빈회(頻回) 투여가 필요하게 되어 환자에게 고통과 불편을 부여한다는 결점이 있다. 한편, 좌제는 경구제 및 주사제가 갖는 상기 결점을 개선하는 면이 있지만 투여 경로에 기인하는 환자의 불편?불쾌감이 크다는 결점이 있다.

최근 상기와 같은 각종 제형의 결점의 해소를 목적으로서 또한 경피 투여 제제는 주사제나 경구 투여 제제에 비해 제어된 속도로 장시간 약물을 송달할 수 있다는 특징이 있기 때문에 약제를 경피 흡수시키는 연구가 여러 가지 행해지고 있다. 그러나 약제를 경피적으로 투여할 경우에는 피부 표면의 각질층이 약제 투과에 대한 배리어 기능을 갖기 때문에 약제의 피부 투과성을 향상시키는 것이 어렵다는 기본적인 문제가 있다. 그 때문에 약제를 효과적으로 경피 흡수시키기 위해서는 어떠한 방법에 의해 약제의 경피 흡수성을 촉진시키는 것이 불가결하다. 이 문제를 해결하기 위해서 흡수 촉진제나 경피 흡수 디바이스의 연구 개발이 진행되고 있다.

예를 들면, 비마약성 진통약의 하나인 에프타조신은 각종 암 동통 시나 수술 후 동통 시 등에 사용되고 있고, 다른 비마약성 진통약과 비교해서 신체 의존, 호흡 억제 등의 부작용이 적다는 우수한 특징을 갖는 약제이다. 현재 에프타조신 제제로서는 에프타조신 브롬화 수소산염의 주사제만이 시판되어 있다. 그러나 주사제는 혈중 반감기가 짧기 때문에 빈회 투여가 필요해지고, 투여 시에 환자에게 고통을 주는 문제가 있을 뿐만 아니라 환자가 통원할 필요가 있기 때문에 편리성이 뒤떨어지고 있다. 이 때문에 치료상 충분량의 약제를 지속적으로 경피 흡수할 수 있는 외용 제제의 개발이 요망되고 있지만, 지금까지 실용 레벨까지 지속적으로 경피 흡수성을 향상시키는 기술은 존재하지 않아 외용 제제로서 실용화되어 있는 것은 없었다.

비마약성 진통약의 경피 흡수 제제에 대해서는 펜타조신에 경피 흡수 촉진제인 미리스트산 이소프로필 및 카프릴산 모노글리세리드(모노카프릴산 글리세린)를 병용함으로써 피부 투과성이 향상되는 것이 특허문헌 1에 개시되어 있다. 또한, 에프타조신에 특허문헌 1에 사용되고 있는 경피 흡수 촉진제와 마찬가지인 미리스트산 이소프로필 및 글리세린 지방산 에스테르를 첨가한 조성물이 학회에서 보고되고 있다(비특허문헌 1 참조). 그러나 양쪽 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 미리스트산 이소프로필 등의 지방산 에스테르 및 카프릴산 모노글리세리드 등의 글리세린 지방산 에스테르를 흡수 촉진제로서 사용한 펜타조신이나 에프타조신을 함유하는 의약 조성물은 모두 액체(용액 또는 현탁액)의 형태(제형)이다. 액체의 제형의 약제는 피부 투과성이 우수한 경우도 있지만 그대로 장시간 지속적으로 약효를 발휘하는 외용제로서 적용하는 것은 곤란하다.

그래서 본 발명자들은 비특허문헌 1의 현탁액 형태의 에프타조신 함유 의약 조성물에 대해서 패치화를 시험해 보았다. 현탁액의 경우에는 균일한 분산 상태를 유지한 패치화를 행하지 않으면 안된다는 문제가 있다. 그 때문에 약제를 균일하게 분산시켜서 유지할 수 있는 경피 투여 제제인 매트릭스형의 패치제를 제작했다. 매트릭스로서 가장 빈번하게 사용되고 있는 아크릴계 점착제에 대해서 여러 가지 아크릴계 점착제를 사용한 매트릭스형 패치제를 제작해서 경피 흡수성을 시험했지만 바람직한 결과가 얻어지지 않았다. 즉, 10중량% 또는 20중량%라는 고농도의 에프타조신 함유 매트릭스이어도 에프타조신의 피부 투과 속도는 2?23㎍/㎠/hr이며(참고예 1 참조), 약제를 만족할 수 있는 투과성으로 체내에 송달할 수 있는 것은 얻어지지 않았다.

그러나 본 발명자들은 프리폼(free form)의 에프타조신을 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유하는 오르가노겔에 조제했을 경우 현저한 피부 투과성을 나타내는 것을 발견했다. 반면, 시판된 주사제의 유효 성분과 같은 에프타조신 브롬화 수소산염의 경우에는 오르가노겔에 조제해도 비특허문헌 1에 기재된 현탁 상태의 것보다 낮은 피부 투과 특성밖에 얻어지지 않았다(실시예 1 참조). 이 점에서 단순히 액체 형태의 약제를 오르가노겔에 적용하는 것만으로는 반드시 우수한 피부 투과성이 얻어지는 것은 아닌 것이 판명되었다.

그러나 이 오르가노겔 형태의 본 발명 외용 의약 조성물은 프리폼의 에프타조신 뿐만 아니라 프리폼의 트라마돌이나 펜타조신 등의 다른 약제에 대해서도 마찬가지로 우수한 피부 투과성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 또한, 통상 매트릭스나 겔 형태의 제제에 있어서는 유동성이 있는 액체 형태의 경우에 비해 약제의 방출이 제한되어서 제제로부터의 약제 방출률은 낮다고 여겨지고 있었지만 놀랍게도 본 발명 외용 의약 조성물은 액체 형태를 상회하는 매우 높은 약제 방출률을 나타냈다(실시예 1 참조). 이것은 적용한 조성물 중에 잔존하는 약제가 적다는 것이며, 실제로 사용되는 제제에 있어서는 매우 유리한 특징이다.

국제 공개 WO 2006/085521호 공보

일본 약학회 제 126연회 강연 요지집 연제: P30[S]am-543 「에프타조신의 경피 흡수성에 끼치는 카프릴산 모노글리세리드의 영향」

본 발명의 목적은 우수한 약제 피부 투과성을 갖는 외용 의약 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 비마약성 진통약 등의 약제의 경피 흡수가 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 사용한 오르가노겔 형태로 함으로써 현저하게 개선된다고 하는 지견을 얻어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

(발명의 효과)

본 발명에 의한 경피 흡수형의 외용 의약 조성물은 비마약성 진통약 등의 약제의 피부 투과성을 현저하게 개선하는 것이며, 그 자체로 지속적으로 충분량의 약제를 피부 투과시킬 수 있기 때문에 높은 치료 효과를 실현할 수 있는 것이다. 특히, 본 발명 외용 의약 조성물은 겔상의 형태이기 때문에 외용제로서 여러 가지 제형으로 제제화하기 위해서도 바람직하며, 실용상 매우 유리하다. 또한, 본 발명 외용 의약 조성물은 제제로부터의 매우 높은 약제 방출률(즉, 적용한 조성물 중에 잔존하는 약제가 적다)이라는 이점도 갖는다. 이것은 약제의 유효 이용 및 관리상 매우 중요하다. 또한, 본 발명 외용 의약 조성물은 용액이나 현탁액의 형태의 조성물과 같이 약제를 단숨에 방출하지 않고, 장시간 지속적으로 방출할 수 있는 특성을 갖는 점에서 약제 송달량을 제어 가능한 제제에 응용하는 것이 용이하다. 이것은 진통 등의 약효를 장시간 지속적으로 발휘하는 것을 목적으로 하는 제제로 할 경우에 큰 이점이 된다.

도 1은 에프타조신 함유 아크릴계 점착제를 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 2는 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔(이하, 본 발명 외용 의약 조성물을 이와 같이 함유하는 약제와 사용한 오르가노겔화제의 명칭을 쓴 오르가노겔로서 부르는 경우가 있다. 또한, GP-1은 후술), 에프타조신 브롬화 수소산염 함유 GP?1 오르가노겔, 에프타조신 함유 현탁액 또는 에프타조신 브롬화 수소산염 함유 현탁액의 피부 투과성 시험에 있어서 각 시료에 있어서의 에프타조신의 누적 피부 투과량을 비교한 결과를 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 3은 조제법이 다른 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 4는 조제법이 다른 에프타조신 함유 EB-21 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다(EB-21은 후술).
도 5는 에프타조신 함유 GP-1 및 EB-21 병용 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 6은 에프타조신 함유 Rheopearl KL2 오르가노겔 또는 Rheopearl KS2 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다(Rheopearl KL2 및 Rheopearl KS2는 후술).
도 7은 트라마돌 함유 GP-1 오르가노겔 또는 트라마돌 염산염 함유 GP-1 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 트라마돌의 누적 피부 투과량을 비교한 결과를 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 8은 펜타조신 함유 GP-1 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 펜타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 9는 각종 지방산 에스테르를 사용한 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 10은 에프타조신 함유 EB-21 오르가노겔을 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성 시험에 있어서 에프타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 11은 트라마돌 함유 EB-21 오르가노겔을 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성 시험에 있어서 트라마돌의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.
도 12는 펜타조신 함유 EB-21 오르가노겔을 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성 시험에 있어서 펜타조신의 누적 피부 투과량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.

본 발명은 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유하는 오르가노겔인 외용 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 비마약성 진통약 등의 약제를 유효 성분으로 하고, 이것을 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유한 오르가노겔의 형태로 한 새로운 경피 흡수형의 외용 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명 외용 의약 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있는 약제로서는 외용제로서의 사용이 요망되는 모든 종류의 약제가 고려되지만 그 중 하나가 비마약성 진통약이다. 구체적으로는 에프타조신, 트라마돌, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르파놀 등을 들 수 있고, 그들의 입체 이성체 및 결정 다형도 포함된다.

본 발명에 있어서의 약제는 염인 것을 부정하는 것은 아니지만 친수성이 높은 염은 부적당하며, 예를 들면 에프타조신 브롬화 수소산염이나 트라마돌 염산염 등이면 각각의 프리폼에 비해 경피 흡수성이 현저히 뒤떨어져 부적당하다. 또한, 본 발명 외용 의약 조성물에 있어서는 비마약성 진통약 등의 약제를 단독으로 또는 적당히 조합해서 사용할 수 있고, 또한 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 좋다. 약제 배합량은 약제의 종류나 후술하는 제형 등에 따라 다르지만, 예를 들면 약제가 비마약성 진통약인 경우 그 배합량은 조성물의 전체 중량에 대하여 0.01?20중량%이며, 바람직하게는 0.05?15중량%이며, 보다 바람직하게는 0.1?10중량%이다.

본 발명에 있어서 이용 가능한 지방산 에스테르로서는 탄소수 6?22개의 지방산 및 탄소수 1?12개의 알코올로 이루어지는 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 탄소수 6?22개의 지방산으로서는 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 카프르산, 운데실렌산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 올레산, 리놀산 등의 모노카르복실산이나 아디프산, 세바신산 등의 디카르복실산 등을 들 수 있다. 한편, 탄소수 1?12개의 알코올로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 헥사놀, 옥타놀 등을 들 수 있다. 따라서, 지방산 에스테르로서는 아디프산 디이소프로필, 세바신산 디에틸, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 스테아르산 이소프로필, 스테아르산 부틸, 미리스트산 부틸, 라우르산 헥실, 팔미트산 옥틸, 올레산 에틸, 팔미트산 2-에틸헥실, 스테아르산 에틸, 리놀산 이소프로필 등을 들 수 있다. 바람직하게는 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 올레산 에틸 및 리놀산 이소프로필을 들 수 있고, 그 중에서도 미리스트산 이소프로필 및 팔미트산 이소프로필이 특히 바람직하다. 또한, 이들의 지방산 에스테르를 단독 또는 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 지방산 에스테르의 배합량은 후술하는 제형 등에 따라 다르지만 조성물의 전체 중량에 대하여 30?95중량%이며, 바람직하게는 50?95중량%이다.

본 발명에 있어서 이용 가능한 글리세린 지방산 에스테르로서는 지방산의 탄소수가 5?25개인 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 카프릴산 글리세린, 카프르산 글리세린, 라우르산 글리세린, 팔미트산 글리세린, 올레산 글리세린, 스테아르산 글리세린, 디카프릴산 글리세린, 트리카프릴산 글리세린 등을 들 수 있다. 바람직하게는 모노카프릴산 글리세린, 모노카프르산 글리세린 및 모노라우르산 글리세린을 들 수 있고, 그 중에서도 모노카프릴산 글리세린 및 모노카프르산 글리세린이 특히 바람직하다. 또한, 이들의 글리세린 지방산 에스테르를 단독 또는 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 글리세린 지방산 에스테르의 배합량은 후술하는 제형 등에 따라 다르지만 조성물의 전체 중량에 대하여 1?20중량%이며, 바람직하게는 1?15중량%이며, 보다 바람직하게는 2?10중량%이다.

본 발명에 있어서 오르가노겔이란 겔, 즉 액체보다 오히려 탄성 고체로서의 거동을 나타내는 분산계 중 용매가 유기 용매인 것을 말하고, 오일 겔, 기름 겔, 유성 겔 등이라고도 불린다.

오르가노겔화제로서는 고분자 화합물의 것도 다수 존재하지만 본 발명에 사용되는 오르가노겔을 얻기 위한 오르가노겔화제로서는 저분자 화합물 타입의 것이 적합하고, N-아실아미노산 아미드 등의 아미노산 유도체, 덱스트린 지방산 에스테르 등의 덱스트린 유도체, 디벤질리덴소르비톨 유도체 등을 들 수 있다. 그 중에서도 N-아실아미노산 아미드 등의 아미노산 유도체나 덱스트린 지방산 에스테르 등의 덱스트린 유도체가 바람직하다. N-아실아미노산 아미드로서는 예를 들면 디부틸라우로일글루타미드[상품명: GP-1], 디부틸에틸헥사노일글루타미드[상품명: EB-21](모두 아지노모토 가부시키가이샤제) 등을 들 수 있다. 또한, 덱스트린 지방산 에스테르로서는 예를 들면 팔미트산 덱스트린[상품명: Rheopearl KL2, Rheopearl KS2, Rheopearl TL2], (팔미트산/에틸헥산산)덱스트린[상품명: Rheopearl TT2], 미리스트산 덱스트린[상품명: Rheopearl MKL2](모두 치바 세이훈 가부시키가이샤제) 등을 들 수 있다. 디벤질리덴소르비톨 유도체로서는 예를 들면 디벤질리덴소르비톨[상품명: 겔 올D], 메틸디벤질리덴소르비톨[상품명: 겔 올MD](모두 신니혼리카 가부시키가이샤제) 등을 들 수 있다. 또한, 동종의 오르가노겔화제를 단독 또는 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 예를 들면, 상기 GP-1과 EB-21을 조합함으로써 겔 강도나 투명성을 적당히 조정할 수 있다. 오르가노겔화제의 배합량은 사용하는 겔화제의 종류 및 후술하는 제형 등에 따라 다르지만 조성물의 전체 중량에 대하여 0.1?20중량%이며, 바람직하게는 1?15중량%이다.

본 발명에 의한 외용 의약 조성물은 약제, 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 오르가노겔화제를 혼화함으로써 제조할 수 있다. 오르가노겔화제에 의해 통상 행해지고 있는 방법 또는 추장되어 있는 방법 등을 이용할 수 있지만 약제나 그 밖의 성분을 제제 중에 균일하게 용해 또는 분산시키기 위해서 필요에 따라 저급 알코올(에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올 등의 탄소수 1?4개의 알코올), 아세트산 에틸, 유기산(미리스트산, 올레산 등의 탄소수 6?22개의 지방산) 등의 적당한 다른 용제를 사용할 수 있다. 혼화된 용액은 가열 후에 냉각해서 겔을 형성시키는 등 각 오르가노겔화제에 적합한 조건에 따라 최종적인 오르가노겔로 할 수 있다.

약제로서는 상기한 바와 같이 비마약성 진통약 외에 외용제로서의 사용이 요망되는 모든 종류의 약제가 고려된다. 에프타조신, 트라마돌, 펜타조신에서는 프리폼이 적합하다. 또한, 특히 에프타조신과 같이 오르가노겔 조성물 중에서 현탁 상태에 있는 약제에 대해서는 오르가노겔화제를 첨가하기 전에 적량의 오르가노겔화제 이외의 성분(지방산 에스테르 또는 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르)에 에프타조신을 첨가하고, 이것을 분쇄하면서 혼화함으로써 얻어지는 조성물에 있어서의 약제의 경피 흡수성이 더욱 향상된다.

본 발명에 의한 외용 의약 조성물을 사용해서 각종 외용 제제를 제조할 수 있다. 즉, 기제, 보조제, 첨가제 등을 필요에 따라 조합하고, 일본 약국방의 제제 총칙 등에 기재되는 통상의 방법 또는 각종 오르가노겔화제에 적합한 제조 방법에따라 소망의 외용 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 의한 외용 의약 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않고 패치제, 겔제, 연고제, 크림제 등 약제를 피부로부터 흡수시키는 여러 가지 외용 제제로 제제화할 수 있다. 예를 들면, 패치제로서는 본 발명 외용 의약 조성물을 내포하는 레저부아형이나 본 발명 외용 의약 조성물에 점착제를 첨가한 매트릭스형의 경피 흡수형 제제 등이 가능하다. 특히, 본 발명 외용 의약 조성물은 패치제로 함으로써 약제의 방출을 제어한 서방성 제제로 하는데에도 적합하다. 이러한 서방성 제제로서는 1일에 1회 부착하는 타입이나 2일에 1회 부착하는 타입의 것을 들 수 있다.

레저부아형 패치제는 약물 레저부아를 갖는 형태이다. 통상 약물 레저부아는 외측이 지지체로 덮여 있고, 피부측이 약물 방출막(약물 제어막)으로 덮여 있다. 약물의 피부 투과성에 영향을 주는 것은 약물 방출막이며, 본 발명 외용 의약 조성물은 다공성 폴리프로필렌막이나 니트로셀룰로오스막, 4불화 에틸렌 수지 등으로 이루어지는 멤브레인 필터와 같은 막을 통과시켜서 겔 내의 약물이 경피 흡수되는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명 외용 의약 조성물은 각종 약물 방출막을 사용한 레저부아형 제제로 할 수 있다.

매트릭스형 패치제는 지지체(패킹)와 점착성 기제층을 갖는 형태이다. 통상 약제는 이 점착성 기제층에 함유되어 있다. 점착성 기제에 있어서의 점착제로서는 아크릴 수지(아미노알킬메타크릴레이트코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 등), 실리콘 수지, 스티렌이소프렌 블록 공중합체, 지방족계 탄화수소 수지(C5 분획으로부터 추출된 불포화 모노머를 중합해서 얻어지는 석유 수지), 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지(테르펜계 수소 첨가 수지 등), 로진 에스테르 수지(수소 첨가 로진 에스테르 수지 등), 폴리이소부틸렌 수지 등의 1종 또는 복수를 조합해서 사용할 수 있다. 점착성 기제는 점착제를 약제 함유 오르가노겔에 첨가해서 조제된다. 이 점착성 기제를 지지체(패킹)에 도포법이나 캐스팅법 등의 통상 행해지고 있는 제법에 의해 적층해서 매트릭스형 패치제를 제조할 수 있다.

또한, 겔제로서는 약간의 점도가 있는 액제에 가까운 타입으로부터 스틱 타입의 하드 겔제까지 단단함이나 점도가 다른 여러 가지 제제로 할 수 있고, O/W 에멀전의 크림제로 할 수도 있다. 이들 제제에 바람직한 조성물은 오르가노겔화제의 종류 및 농도를 적당히 조정해서 제조할 수 있다.

실시예

이하에 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 기재하지 않는 한 실시예 중의 %는 모두 중량%를 나타낸다. 또한, 이하 약제인 에프타조신, 트라마돌, 펜타조신등에 대해서 특별히 염인 것을 기재하고 있지 않은 경우에는 프리폼인 것을 의미한다. 또한, 이하 에프타조신을 EPZ, 트라마돌을 TRD, 펜타조신을 PTZ만으로 약기하는 경우가 있다.

참고예 1. 매트릭스형 패치제

1. 아크릴계 점착제의 조제

아세톤 21.0g, 에탄올 11.7g 및 2-프로판올 2.3g을 비커에 칭량해서 취하고, 교반해서 균일하게 혼화했다. 여기에 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머E(Eudragit E PO, 에보닉 데구사 재팬사제) 42.2g을 교반하면서 소량씩 첨가하여 용해시켰다. 그 후 가소제인 세바신산 디부틸 19.0g을 재빠르게 첨가하고, 10분간 교반했다. 최후에 가교제인 숙신산 3.8g을 교반하면서 소량씩 첨가해서 고형 성분을 완전히 용해시켜 Eudragit E 점착제(고형 성분 함량 65%)로 했다.

2. 패치제의 조제

샘플관에 에프타조신(EPZ) 49.99㎎(10%), 미리스트산 이소프로필(IPM) 50.21㎎(10%) 및 모노카프릴산 글리세린(GEFA-C₈) 24.64㎎(5%)을 각각 칭량해서 취하고, 소량의 아세톤 또는 메탄올을 첨가해서 용해시켰다. 여기에 상기 Eudragit E 점착제 600.8㎎(고형 성분 390.5㎎)을 첨가하여 혼합 교반했다. 이 용액을 평면 유리판 상에 고정한 지지체(Scotchpak 9732 Backing, 스리엠 헬스케어사제) 상에 필름 애플리케이터를 사용해서 두께 200㎛로 도포했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 20분간 건조한 후 박리 필름(Scotchpak 1022 Release Liner, 스리엠 헬스케어사제)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜서 10% EPZ 함유 패치제로 했다.

또한, Eudragit E PO 대신에 Eudragit RS PO 및 Eudragit RL PO를 1:4의 비율로 혼합한 Eudragit RS/RL(1:4) 점착제, Eudragit RS PO 및 Eudragit RL PO 을 1:1의 비율로 혼합한 Eudragit RS/RL(1:1) 점착제 또는 다른 종류의 아크릴계 점착제 Duro-Tak 87-9301 또는 Duro-Tak 87-2677(헨켈 재팬사제)을 사용해서 상기와 마찬가지의 방법으로 매트릭스형 패치제를 제작했다. 제작한 매트릭스형 패치제의 처방을 표 1에 나타낸다.

3. 피부 투과성 시험

웅성 헤어리스마우스(4?7주령) 적출 피부를 Franz형 교반 셀의 리셉터상과 도너상 사이에 세팅하고, 리셉터상에는 McIlvain 완충액(pH 4.2)을 첨가했다. 교반자의 회전 속도는 약 650rpm, 실험 온도는 32℃로 했다. 미리 McIlvain 완충액으로 1시간 수화(水和)시킨 피부 상(도너상)에 직경 12㎜의 원형으로 절단한 각종 패치제를 적용했다. 적용 개시 시점을 0시간으로 하고, 8시간까지는 1시간 마다, 그 후 적용 개시 시점으로부터 24시간, 30시간 및 48시간에 매뉴얼에 의해 샘플링을 행했다. 샘플링은 Franz형 교반 셀의 리셉터상에 32℃으로 보온한 완충액을 0.5㎖ 첨가하고, 동량의 시료를 추출함으로써 실시했다. 채취한 시료를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하고, EPZ의 피부 투과량(n=4)을 구했다.

[HPLC 조건]

검출기: 자외 가시 검출기(측정 파장: 278㎚)

컬럼: Inertsil ODS-3(φ4.6㎜×150㎜)

유속: 1.0㎖/min

컬럼 온도: 실온

이동상: 50mM 인산 완충 수용액:아세토니트릴=85:15

시료의 주입량: 10㎕

(표준 용액의 약물 농도는 0.2㎎/㎖로 조제하고, 각 시료 중의 약물 농도는 절대 검량법에 의해 산출했다)

각 매트릭스형 패치제의 EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도(Flux) 및 지연 시간(Lag Time)을 산출했다. 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 2에 나타낸다. 또한, 매트릭스형 패치제 No.1에 있어서의 경시적 누적 투과량의 그래프를 도 1에 나타낸다. 또한, 본 발명에 있어서는 적어도 4측정 시간(경우에 따라서는 3측정 시간)에서 있어서의 누적 투과량으로부터 회귀 직선을 구해서 그 경사의 최대값을 투과 속도(Flux)로 하고, 그 회귀 직선의 X축 절편을 구해서 그 값을 지연 시간(Lag Time)으로 했다.

실시예 1. 현탁액과 오르가노겔의 비교

1. 각 시료의 조제

(1) 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ 63.56㎎(2%), GP-1 124.73㎎(4%) 및 GEFA-C₈ 153.47㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM 2677.55㎎을 더 첨가해서 전체량 3019.31㎎으로 했다. 시험관을 130℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 보텍스 믹서로 교반하고, GP-1을 균일하게 용해시켰다. GP-1이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 80℃로 설정하고, 때때로 교반해서 균일하게 혼화하면서 냉각했다. 90℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출하고, 교반하면서 방냉하여 EPZ 함유 오르가노겔로 했다.

(2) 에프타조신 브롬화 수소산염 함유 GP-1 오르가노겔

에프타조신 브롬화 수소산염(EPZ?HBr) 84.42㎎(EPZ로서 2%), GP-1 120.85㎎(4%) 및 GEFA-C₈ 147.96㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM 2632.08㎎을 더 첨가해서 전체량 2985.31㎎으로 했다. 이하 상기 1.(1)과 마찬가지로 조제하여 EPZ?HBr 함유 오르가노겔로 했다.

(3) 에프타조신 함유 현탁액

EPZ 18.43㎎(0.6%) 및 GEFA-C₈ 156.84㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3000㎎으로 했다. 이 혼액을 잘 교반한 후 20분간의 초음파 처리로 균일하게 분산시켜서 EPZ 현탁액으로 했다.

(4) 에프타조신 브롬화 수소산염 함유 현탁액

EPZ?HBr 24.82㎎(EPZ로서 0.6%) 및 GEFA-C₈ 149.60㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3000㎎으로 했다. 이하 상기 1.(3)과 마찬가지로 조제하여 EPZ?HBr 현탁액으로 했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

(1) 오르가노겔 마우스 피부 투과성 시험

웅성 헤어리스마우스(4?7주령) 적출 피부를 Franz형 교반 셀의 리셉터상과 도너상 사이에 세팅하고, 리셉터상에는 McIlvain 완충액을 첨가했다. 교반자의 회전 속도는 약 650rpm, 실험 온도는 32℃로 했다. 미리 McIlvain 완충액으로 1시간 수화시킨 피부 상(도너상)에 상기 1.(1) 및 (2)에서 조제한 각 오르가노겔을 약 280㎎ 적용했다. 적용 개시 시점을 0시간으로 하고, 8시간까지는 1시간 마다, 8?48시간은 4시간 마다 자동 경피 흡수 시험기(상품명: Microette Plus, 한슨 리서치사제)에 의해 샘플링을 행했다. 샘플링은 Franz형 교반 셀의 리셉터상으로부터 시료2.0㎖을 인출하고, 32℃로 보온한 동량의 완충액을 보충함으로써 실시했다. 채취한 시료를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하여 EPZ의 피부 투과량(n=5)을 구했다. 또한, HPLC 조건은 상기 참고예 1과 마찬가지이다.

(2) 현탁액의 마우스 피부 투과성 시험

상기 2.(1)과 마찬가지로 상기 1.(3) 및 (4)에서 조제한 EPZ 함유 현탁액 및 EPZ?HBr 함유 현탁액을 1㎖(비중: 약 0.85) 적용해서 마우스 피부 투과성 시험을 행했다.

상기 실시예 1의 1.(1)?(4)에서 조제한 4종의 조성물에 대해서 상기 2.(1) 및 (2)에서 측정한 각 EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출했다. 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 3에 나타낸다. 또한, 각 EPZ 함유 오르가노겔 및 현탁액에 있어서의 경시적 누적 투과량의 그래프를 도 2에 나타낸다. 또한, 약제 적용량을 약제 방출량(48시간 후)으로 나눈 「제제로부터의 약제 방출률」을 표 4에 나타낸다.

실시예 2. 오르가노겔의 조제

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔(제 1 법)

EPZ 60.52㎎(2%), GP-1 121.1㎎(4%) 및 GEFA-C₈ 151.5㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3000.8㎎으로 했다. 시험관을 미리 130℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하여 GP-1을 균일하게 용해시켰다. GP-1이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 80℃로 설정하고, 때때로 교반해서 약물을 균일하게 분산시키면서 냉각했다. 90℃ 위치까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출하고, 교반하면서 방냉하여 오르가노겔로 했다.

(2) 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔(제 2 법)

EPZ 100.53㎎, GEFA-C₈ 251.6㎎ 및 IPM 2011.9㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1912.4㎎[EPZ 81.32㎎(2%), GEFA-C₈ 203.5㎎(5%) 함유] 및 GP-1 160.1㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 4021.2㎎으로 했다. 시험관을 미리 130℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하고, GP-1을 균일하게 용해시켰다. GP-1이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 90℃로 설정하고, 때때로 교반해서 약물을 균일하게 분산시키면서 냉각했다. 100℃ 위치까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 오르가노겔로 했다.

(3) 에프타조신 함유 EB-21 오르가노겔(제 1 법)

EPZ 60.20㎎(2%), EB-21 121.5㎎(4%) 및 GEFA-C₈ 153.9㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 2999.3㎎으로 했다. 시험관을 미리 140℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하고, EB-21을 균일하게 용해시켰다. EB-21이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 100℃로 설정하고, 때때로 교반해서 균일하게 혼화하면서 냉각했다. 120℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출하고, 교반하면서 방냉하여 오르가노겔로 했다.

(4) 에프타조신 함유 EB-21 오르가노겔(제 2 법)

EPZ 100.11㎎, GEFA-C₈ 250.9㎎ 및 IPM 2151.3㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 2009.7㎎[EPZ 80.40㎎(2%), GEFA-C₈ 201.5㎎(5%) 함유] 및 EB-21 160.0㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 4000.1㎎으로 했다. 시험관을 미리 140℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하여 EB-21을 균일하게 용해시켰다. EB-21이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 100℃로 설정하고, 때때로 교반해서 약물을 균일하게 분산시키면서 냉각했다. 120℃ 위치까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점으로부터 교반을 중지하고, 정치하여 오르가노겔로 했다.

(5) 에프타조신 함유 GP-1 및 EB-21 병용 오르가노겔

EPZ 60.03㎎(2%), GP-1 89.7㎎(3%), EB-21 30.7㎎(1%) 및 GEFA-C₈ 150.8㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3004.5㎎으로 했다. 시험관을 130℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 보텍스 믹서로 교반하여 GP-1 및 EB-21을 균일하게 용해시켰다. GP-1 및 EB-21이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 80℃로 설정하고, 때때로 교반해서 균일하게 혼화하면서 냉각했다. 90℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출하고, 교반하면서 방냉하여 오르가노겔로 했다.

(6) 에프타조신 함유 Rheopearl KL2 오르가노겔

EPZ 59.76㎎(2%), Rheopearl KL2 298.8㎎(10%) 및 GEFA-C₈ 153.4㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3002.9㎎으로 했다. 시험관을 95℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 보텍스 믹서로 교반하여 Rheopearl KL2를 균일하게 용해시켰다. Rheopearl KL2가 용해된 후 히팅 블록으로부터 인출하고, 교반하면서 방냉하여 오르가노겔로 했다.

(7) 에프타조신 함유 Rheopearl KS2 오르가노겔

EPZ 60.20㎎(2%), Rheopearl KS2 297.7㎎(10%) 및 GEFA-C₈ 153.2㎎(5%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3005.8㎎으로 했다. 이하 상기 1.(6)과 마찬가지로 조제하여 오르가노겔로 했다.

2. 트라마돌 함유 오르가노겔의 조제

(1) 트라마돌 함유 GP-1 오르가노겔

트라마돌(TRD) 60.76㎎(2%), GEFA-C₈ 150.4㎎(5%) 및 GP-1 120.8㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3007.2㎎으로 했다. 시험관을 미리 135℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하여 혼합 용액을 균일하게 용해시켰다. 균일하게 혼화한 후 히팅 블록의 온도 설정을 90℃로 설정하여 때때로 교반하고, 100℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출하여 겔화가 개시될 때까지 실온에서 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 오르가노겔로 했다.

(2) 트라마돌 염산염 함유 GP-1 오르가노겔

트라마돌 염산염(TRD?HCl) 91.23㎎(TRD로서 2%), GEFA-C₈ 199.0㎎ 및 IPM 1602.4㎎을 취하고, 막자사발 상에서 TRD?HCl를 분쇄하면서 혼화하여 TRD?HCl 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1438.1㎎(TRD?HCl 69.32㎎[TRD로서 60.89㎎](2%), GEFA-C₈ 151.2㎎(5%) 함유) 및 GP-1 121.3㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3020.0㎎으로 했다. 시험관을 미리 135℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하여 GP-1을 균일하게 용해시켰다. GP-1이 용해된 후 히팅 블록의 온도 설정을 90℃로 설정하고, 때때로 교반해서 약물을 균일하게 분산시키면서 냉각했다. 105℃ 위치까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 실온에서 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 오르가노겔로 했다.

3. 펜타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 펜타조신 함유 GP-1 오르가노겔

펜타조신(PTZ) 79.86㎎(2%), GEFA-C₈ 204.0㎎(5%) 및 GP-1 162.7㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3998.3㎎으로 했다. 시험관을 미리 135℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하여 혼합 용액을 균일하게 용해시켰다. 균일하게 혼화한 후 히팅 블록의 온도 설정을 90℃로 설정하고, 때때로 교반하여 100℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 실온에서 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 오르가노겔로 했다.

실시예 3. 오르가노겔 마우스 피부 투과성 시험

(1) 에프타조신 함유 오르가노겔 마우스 피부 투과성 시험

웅성 헤어리스마우스(4?9주령) 적출 피부를 Franz형 교반 셀의 리셉터상과 도너상 사이에 세팅하고, 리셉터상에는 McIlvain 완충액(pH 4.2)을 첨가했다. 교반자의 회전 속도는 약 650rpm, 실험 온도는 32℃로 했다. 미리 McIlvain 완충액으로 1시간 수화시킨 피부 상(도너상)에 상기 실시예 2의 1.에서 조제한 각 EPZ 함유 오르가노겔을 약 300㎎ 적용했다. 적용 개시 시점을 0시간으로 하고, 8시간까지는 1시간 마다, 20?30시간, 44?48시간은 2시간 마다 매뉴얼에 의해 샘플링을 행했다. 샘플링은 Franz형 교반 셀의 리셉터상에 32℃로 보온한 McIlvain 완충액을 0.5㎖ 첨가하고, 동량의 시료를 추출함으로써 실시했다. 채취한 시료를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하여 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 구했다. 한편, HPLC 조건은 상기 참고예 1과 마찬가지이다.

(2) 트라마돌 함유 오르가노겔 마우스 피부 투과성 시험

상기 (1)과 마찬가지로 상기 실시예 2의 2.에서 조제한 TRD(프리폼 또는 염산염) 함유 오르가노겔에 대해서 TRD의 피부 투과량(n=4)을 구했다.

[HPLC 조건]

검출기: 자외 가시 검출기(측정 파장: 271㎚)

컬럼: Inertsil ODS-3(φ4.6㎜×150㎜)

유속: 1.0㎖/min

컬럼 온도: 40℃

이동상: 트리플루오로아세트산 완충 수용액(1→2000):아세토니트릴=80:20

시료의 주입량:10㎕

(표준 용액의 약물 농도는 0.25㎎/㎖로 조제하고, 각 시료 중의 약물 농도는 절대 검량법에 의해 산출했다)

(3) 펜타조신 함유 오르가노겔 마우스 피부 투과성 시험

리셉터상에 PBS 완충액(인산 완충 생리 식염액)(pH 7.5)을 사용한 것 이외에는 상기 (1)과 마찬가지로 해서 상기 실시예 2의 3.에서 조제한 PTZ 함유 오르가노겔을 약 300㎎ 적용하여 PTZ 의 피부 투과량(n=4)을 구했다.

[HPLC 조건]

검출기: 자외 가시 검출기(측정 파장: 278㎚)

컬럼: Capcell pak C18(φ4.6㎜×150㎜)

유속: 1.0㎖/min

컬럼 온도: 실온

이동상: 50mM 인산 완충 수용액:아세토니트릴=77:23

시료의 주입량: 10㎕

(표준 용액의 약물 농도는 0.1㎎/㎖로 조제하고, 각 시료 중의 약물 농도는 절대 검량법에 의해 산출했다)

상기 실시예 2의 1. 내지 3.에서 조제한 10종의 조성물에 대해서 상기 실시예 3의 (1) 내지 (3)에서 측정한 약물의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출했다. 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 5에 나타낸다. 또한, 각 약제 함유 오르가노겔에 있어서의 경시적 누적 투과량의 그래프를 도 3?도 8에 나타낸다. 또한, PTZ에 대해서는 GP-1 (4%) 대신에 EB-21(4%)의 오르가노겔을 조제해서 피부 투과성 시험을 행한 결과 GP-1의 경우와 거의 동등한 피부 투과성(투과 속도, 지연 시간, 누적 투과량)이 얻어졌다.

실시예 4. 각종 지방산 에스테르를 사용한 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 미리스트산 이소프로필(IPM) 오르가노겔

IPM 오르가노겔은 상기 실시예 2의 1.(2)에서 조제한 것을 사용했다.

(2) 팔미트산 이소프로필(IPP) 오르가노겔

EPZ 80.19㎎, GEFA-C₈ 199.9㎎ 및 IPP 1729.1㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1501.2㎎[EPZ 59.92㎎(2%), GEFA-C₈ 149.4㎎(5%) 함유] 및 GP-1 120.9㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPP를 더 첨가해서 전체량 3002.4㎎으로 했다. 이하 상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제하여 IPP 오르가노겔로 했다.

(3) 팔미트산 2-에틸헥실(EHP) 오르가노겔

IPP 대신에 EHP를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 EHP 오르가노겔로 했다.

(4) 스테아르산 에틸(ETS) 오르가노겔

IPP 대신에 ETS를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 ETS 오르가노겔로 했다.

(5) 올레산 에틸(ETO) 오르가노겔

IPP 대신에 ETO를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 ETO 오르가노겔로 했다.

(6) 리놀산 이소프로필(IPLi) 오르가노겔

IPP 대신에 IPLi를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 IPLi 오르가노겔로 했다.

(7) 아디프산 디이소프로필(DIAd) 오르가노겔

IPP 대신에 DIAd를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 DIAd 오르가노겔로 했다.

(8) 세바신산 디에틸(DESe) 오르가노겔

IPP 대신에 DESe를 사용해서 상기 (2)와 마찬가지로 조제하여 DESe 오르가노겔로 했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

상기 1.에서 조제한 각종 지방산 에스테르를 사용한 EPZ 함유 오르가노겔(1) 내지 (8)에 대해서 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각 EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 6에 나타낸다. 또한, 경시적 누적 투과량의 그래프를 도 9에 나타낸다.

실시예 5. 각종 글리세린 지방산 에스테르를 첨가한 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 5% 모노카프릴산 글리세린(GEFA-C₈) 첨가 오르가노겔

5% GEFA-C₈ 첨가 오르가노겔은 상기 실시예 2의 1.(2)에서 조제한 것을 사용했다.

(2) 5% 모노카프르산 글리세린(GEFA-C₁₀) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 대신에 GEFA-C₁₀을 사용해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% GEFA-C₁₀ 첨가 오르가노겔로 했다.

(3) 5% 모노라우르산 글리세린(GEFA-C₁₂) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 대신에 GEFA-C₁₂를 사용해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% GEFA-C₁₂ 첨가 오르가노겔로 했다.

(4) 5% 모노올레산 글리세린(GEFA-C₁₈ _:1) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 대신에 GEFA-C₁₈ _:1을 사용해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% GEFA-C_18:1 첨가 오르가노겔로 했다.

(5) 5% 디카프릴산 글리세린(GEFA-diC₈) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 대신에 GEFA-diC₈을 사용해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% GEFA-diC₈ 첨가 오르가노겔로 했다.

(6) 5% 트리카프릴산 글리세린(GEFA-triC₈) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 대신에 GEFA-triC₈을 사용해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% GEFA-triC₈ 첨가 오르가노겔로 했다.

(7) 글리세린 지방산 에스테르 무첨가 오르가노겔

EPZ 80.25㎎ 및 IPM 1919.0㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1614.4㎎[EPZ 64.80㎎(2%) 함유] 및 GP-1 120.0㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3017.5㎎으로 했다. 이하 상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제하여 글리세린 지방산 에스테르 무첨가 오르가노겔로 했다.

(8) 2.5% 모노카프릴산 글리세린(GEFA-C₈) 첨가 오르가노겔

EPZ 80.59㎎, GEFA-C₈ 101.5㎎ 및 IPM 1825.1㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1502.4㎎[EPZ 60.32㎎(2%), GEFA-C₈ 75.97㎎(2.5%) 함유] 및 GP-1 121.4㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3003.2㎎으로 했다. 이하, 상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제하여 2.5% GEFA-C₈ 첨가 오르가노겔로 했다.

(9) 7.5% 모노카프릴산 글리세린(GEFA-C₈) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 최종 농도가 7.5%가 되도록 상기 (8)과 마찬가지로 조제하여 7.5% GEFA-C₈ 첨가 오르가노겔로 했다.

(10) 10% 모노카프릴산 글리세린(GEFA-C8) 첨가 오르가노겔

GEFA-C₈ 최종 농도가 10%가 되도록 상기 (8)과 마찬가지로 조제하여 10% GEFA-C₈ 오르가노겔 첨가로 했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

상기 1.에서 조제한 각종 글리세린 지방산 에스테르를 사용한 EPZ 함유 오르가노겔 (1)?(10)에 대해서 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각, EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 7에 나타낸다.

실시예 6. 각종 농도의 약제를 함유하는 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 0.5% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ 40.17㎎, GEFA-C₈ 400.3㎎ 및 IPM 3559.6㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1518.8㎎[EPZ 15.25㎎(0.5%), GEFA-C₈ 152.0㎎(5%) 함유] 및 GP-1 120.5㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3008.6㎎으로 했다. 이하, 상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제하여 0.5% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔로 했다.

(2) 1% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ가 최종 농도 1%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 1% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔로 했다.

(3) 2% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

2% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔은 상기 실시예 2의 1.(2)에서 조제한 것을 사용했다.

(4) 5% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ가 최종 농도 5%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 5% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔로 했다.

(5) 10% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ가 최종 농도 10%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 10% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔로 했다.

(6) 15% 에프타조신 함유 GP-1 오르가노겔

EPZ가 최종 농도 15%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 15% EPZ 함유 GP-1 오르가노겔로 했다.

2. 트라마돌 함유 오르가노겔의 조제

(1) 2% 트라마돌 함유 EB-21 오르가노겔

TRD 60.25㎎(2%), GEFA-C₈ 153.5㎎(5%) 및 EB-21 119.1㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3002.0㎎으로 했다. 시험관을 미리 145℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반하여 균일하게 용해시켰다. 균일하게 용해한 후 히팅 블록의 온도 설정을 100℃로 설정하고, 때때로 교반하여 120℃ 이하까지 냉각했을 때 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 실온에서 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 2% TRD 함유 EB-21 오르가노겔로 했다.

(2) 10% 트라마돌 함유 EB-21 오르가노겔

TRD 300.21㎎(10%), GEFA-C₈ 150.2㎎(5%) 및 EB-21 120.8㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3001.7㎎으로 했다. 이하 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 10% TRD 함유 EB-21 오르가노겔로 했다.

3. 마우스 피부 투과성 시험

상기 1.에서 조제한 EPZ 함유 오르가노겔에 대해서는 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로, 또한 상기 2.에서 조제한 TRD 함유 오르가노겔에 대해서는 상기 실시예 3(2)와 마찬가지로 각각 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 약제의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각 약제의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 8에 나타낸다.

실시예 7. 각종 농도의 겔화제를 사용한 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 2% GP-1 오르가노겔

EPZ 200.78㎎, GEFA-C₈ 500.4㎎ 및 IPM 4302.9㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1504.7㎎[EPZ 60.37㎎(2%), GEFA-C₈ 150.5㎎(5%) 함유] 및 GP-1 60.8㎎(2%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3001.0㎎으로 했다. 이하 상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제하여 2% GP-1 오르가노겔로 했다.

(2) 4% GP-1 오르가노겔

4% GP-1 오르가노겔은 상기 실시예 2의 1.(2)에서 조제한 것을 사용했다.

(3) 6% GP-1 오르가노겔

GP-1이 최종 농도 6%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 6% GP-1 오르가노겔로 했다.

(4) 10% GP-1 오르가노겔

GP-1이 최종 농도 10%가 되도록 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 10% GP-1 오르가노겔로 했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

상기 1.에서 조제한 각종 농도의 GP-1을 사용한 오르가노겔 (1)?(4)에 대해서 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각 EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 9에 나타낸다.

실시예 8. 저급 알코올을 첨가해서 조제한 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

(1) 20% 에탄올을 첨가해서 조제한 GP-1 오르가노겔

EPZ 159.15㎎, GEFA-C₈ 400.5㎎ 및 IPM 3446.2㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1519.1㎎[EPZ 60.35㎎(2%), GEFA-C₈ 151.9㎎(5%) 함유] 및 GP-1 120.2㎎(4%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3092.2㎎으로 했다. 여기에 99.5% 에탄올 760㎕(20%)를 첨가해서 시험관을 미리 100℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 때때로 시험관을 히팅 블록으로부터 인출해서 교반하고, 균일하게 용해시켰다. 그대로 가열을 계속해서 에탄올을 일부 증류 제거했다. 히팅 블록으로부터 인출해서 겔화가 개시될 때까지 천천히 교반했다. 겔화가 개시된 시점에서 교반을 중지하고, 정치하여 40℃에서 철야 건조하고, 20% 에탄올을 첨가해서 조제한 GP-1 오르가노겔로 했다.

(2) 50% 에탄올을 첨가해서 조제한 GP-1 오르가노겔

혼합 용액의 50%의 에탄올을 첨가해서 상기 (1)과 마찬가지로 조제하고, 50% 에탄올을 첨가해서 조제한 GP-1 오르가노겔로 했다.

(3) 30% 에탄올을 첨가해서 조제한 겔 올D 오르가노겔

EPZ 79.95㎎, GEFA-C₈ 600.6㎎ 및 IPM 1719.1㎎을 취하고, 막자사발 상에서 EPZ를 분쇄하면서 혼화하여 EPZ 현탁액으로 했다. 이 현탁액 1505.9㎎[EPZ 60.21㎎(2%), GEFA-C₈ 151.1㎎(5%) 함유] 및 겔 올D 9.08㎎(0.3%)을 시험관에 첨가하고, IPM을 더 첨가해서 전체량 3007.6㎎으로 했다. 여기에 99.5% 에탄올 1200㎕(30%)를 첨가하고 시험관을 미리 100℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열했다. 이하 상기 (1)과 마찬가지로 조제하고, 30% 에탄올을 첨가해서 조제한 겔 올D 오르가노겔로 했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

상기 1.에서 에탄올을 첨가해서 조제한 EPZ 함유 오르가노겔 (1)?(3)에 대해서 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각, EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 10에 나타낸다.

실시예 9. 약물 방출막 또는 멤브레인 필터를 통한 오르가노겔의 피부 투과성

1. 에프타조신 함유 오르가노겔의 조제

상기 실시예 2의 1.(2)와 마찬가지로 조제한 EPZ 함유 GP-1 오르가노겔을 사용했다.

2. 마우스 피부 투과성 시험

헤어리스마우스 적출 피부 상(도너상)에 약물 방출막(다공성 폴리프로필렌막 4×4cm, 상품명: Celgard2400, 폴리포어사제) 또는 3종의 멤브레인 필터A[니트로셀룰로오스, 0.20㎛, 133㎛], 멤브레인 필터B[4불화 에틸렌 수지, 0.20㎛, 80㎛], 멤브레인 필터C[친수성 특수 처리 4불화 에틸렌 수지, 0.20㎛, 35㎛](각각 괄호 안은 재질, 구멍 지름, 두께를 나타낸다. 모두 ADVANTEC사제) 각각을 싣고나서 오르가노겔을 적용하는 것 이외에는 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로 상기 1.에서 조제한 EPZ 함유 GP-1 오르가노겔의 EPZ의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각 EPZ의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(48시간 후)과 함께 표 11에 나타낸다.

실시예 10. 오르가노겔을 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성

1. 점착제의 조제

본 실시예에서 사용하는 점착제 중 Eudragit E 점착제(아크릴계 점착제, EVONIC DEGUSSA JAPAN사제)에 대해서는 이하와 같이 조제한 점착제로 해서 사용했다. 아세톤, 에탄올 및 2-프로판올을 각각 19.9g, 11.1g 및 2.2g을 비커에 칭량하여 취하고, 교반해서 균일하게 혼화했다. 여기에 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머E(Eudragit E PO, EVONIC DEGUSSA JAPAN사제) 37.5g을 교반하면서 소량씩 첨가하여 용해시켰다. 그 후 가소제인 세바신산 디부틸 19.9g을 재빠르게 첨가하여 10분간 교반했다. 최후에 가교제인 숙신산 3.4g을 교반하면서 소량씩 첨가하여 고형 성분을 완전히 용해시켜 Eudragit E 점착제(고형 성분 함량 64.7%)로 했다.

또한, 기타 점착제인 Duro-Tak 87-9301(아크릴계 점착제, 헨켈사제), BIO-PSA 7-4202(실리콘계 점착제, 도레이?다우코닝사제), Quintone M100(지방족계 탄화수소 수지 점착제, 니혼제온사제), Quintac 3421(스티렌이소프렌 블록 공중합체, 니혼제온사제), 클리어론 P125(테르펜계 수소 첨가 수지 점착제, 야스하라케미컬사제), 에스테르검 H(수소 첨가 로진 에스테르 수지, 아라카와 카가쿠사제)에 대해서는 적당히 용제에 용해하고, 필요에 따라 가소제나 가교제를 첨가해서 사용했다.

2. 에프타조신 함유 오르가노겔 매트릭스형 패치제의 조제

A. GP-1 오르가노겔 매트릭스형 패치제(점착제, 도포 두께)

(1) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 250㎛)

EPZ 20.27㎎(2%), GEFA-C₈ 52.1㎎(5%), GP-1 39.6㎎(4%) 및 IPM 388.4㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 785.7㎎(고형 성분 500.5㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1000.87㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 90℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 평면 유리판 상에 고정한 지지체(상품명: Scotchpak 9732 Backing, 3M사제) 상에 필름 애플리케이터(상품명: MULTICATOR 411, ERICHSEN Gmbh&Co. KG제)를 사용해서 두께 250㎛로 도포했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 30분간 건조했다. 건조 후 박리 필름(상품명: Scotchpak 1022 Release Liner, 3M사제)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜서 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

(2) 2% 에프타조신 함유 패치제(Duro-Tak 87-9301 50%, 250㎛)

EPZ 20.72㎎(2%), GEFA-C₈ 50.3㎎(5%), GP-1 41.3㎎(4%) 및 IPM 396.8㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Duro-Tak 87-9301 점착제 1 239.9㎎(고형 성분 496.0㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1005.1㎎)으로 한 후 에탄올 700㎕를 첨가했다. 이하, 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Duro-Tak 87-9301 50%)로 했다.

(3) 2% 에프타조신 함유 패치제(BIO-PSA 7-4202 50%, 250㎛)

EPZ 20.17㎎(2%), GEFA-C₈ 49.9㎎(5%), GP-1 41.0㎎(4%) 및 IPM 390.4㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 BIO-PSA 7-4202 점착제 837.6㎎(고형 성분 502.6㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1004.1㎎)으로 한 후 에탄올 700㎕를 첨가했다. 이하, 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(BIO-PSA 7-4202 50%)로 했다.

(4) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 400㎛)

EPZ 20.32㎎(2%), GEFA-C₈ 50.4㎎(5%), GP-1 40.8㎎(4%) 및 IPM 393.1㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 787.8㎎(고형 성분 501.8㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1006.4㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 이하 도포의 두께를 400㎛로 하는 것 이외에는 상기 (1)과 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

(5) 5% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 400㎛)

EPZ 50.20㎎(5%), GEFA-C₈ 51.5㎎(5%), GP-1 40.1㎎(4%) 및 IPM 376.8㎎(36%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 789.2㎎(고형 성분 502.7㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1021.3㎎)으로 한 후 에탄올 1500㎕를 첨가했다. 이하 상기 (4)와 마찬가지로 조제하여 5% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

B. EB-21 오르가노겔 매트릭스형 패치제

(1) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 400㎛)

EPZ 20.27㎎(2%), GEFA-C₈ 52.1㎎(5%), EB-21 39.6㎎(4%) 및 IPM 388.4㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 785.7㎎(고형 성분 500.5㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1000.87㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 이하 상기 A. (4)과 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

(2) 5% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 400㎛)

EPZ 50.68㎎(5%), GEFA-C₈ 49.6㎎(5%), EB-21 40.5㎎(4%) 및 IPM 360.0㎎(36%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 786.4㎎(고형 성분 500.9㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1001.7㎎)으로 한 후 에탄올 1000㎕를 첨가했다. 이하 상기 A. (4)와 마찬가지로 조제하여 5% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

(3) 10% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 400㎛)

EPZ 99.90㎎(10%), GEFA-C₈ 50.6㎎(5%), EB-21 40.7㎎(4%) 및 IPM 310.6㎎(31%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 790.1㎎(고형 성분 503.3㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1005.1㎎)으로 한 후 에탄올 2500㎕를 첨가했다. 이하 상기 A. (4)와 마찬가지로 조제하여 10% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 점착제 50%)로 했다.

(4) 15% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 40%, 400㎛)

EPZ 151.66㎎(15%), GEFA-C₈ 49.6㎎(5%), EB-21 40.8㎎(4%) 및 IPM 363.8㎎(36%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제636.3㎎(고형 성분 405.3㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1011.2㎎)으로 한 후 에탄올 3300㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 90℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이 용액 100㎕를 알루미늄박으로 덮은 주형(φ15×1㎜)에 나누어서 주입했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 3시간, 40℃에서 15시간 건조했다. 건조 후 박리 필름(Scotchpak 1022 Release Liner)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜 15% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 40%)로 했다.

(5) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%, 250㎛)

EPZ 40.72㎎(2%), GEFA-C₈ 101.4㎎(5%), EB-21 80.5㎎(4%) 및 IPM 782.5㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 1566.1㎎(고형 성분 1003.9㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분2008.9㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 90℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 평면 유리판 상에 고정한 지지체(Scotchpak 9732 Backing) 상에 필름 애플리케이터(MULTICATOR 411)를 사용해서 두께 250㎛로 도포했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 1.5시간, 40℃에서 15시간 건조했다. 건조 후 박리 필름(Scotchpak 1022 Release Liner)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

(6) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 70%, 250㎛)

EPZ 40.66㎎(2%), GEFA-C₈ 100.9㎎(5%), EB-21 80.7㎎(4%) 및 IPM 382.5㎎(19%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 2186.0㎎(고형 성분 1401.3㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분2006.0㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 이하 상기 (5)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 70%)로 했다.

(7) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%＋Duro-Tak 87-9301 10%, 250㎛)

EPZ 20.77㎎(2%), GEFA-C₈ 49.8㎎(5%), EB-21 41.4㎎(4%) 및 IPM 288.7㎎(29%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 775.7㎎(고형 성분 497.2㎎) 및 Duro-Tak 87-9301(고형 성분 함량 60%) 277.7㎎(고형 성분 111.1㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1009.0㎎)으로 한 후 에탄올 500㎕를 첨가했다. 이하 상기 (5)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%＋Duro-Tak 87-9301 10%)로 했다.

(8) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 50%＋Quintone M100 10%, 250㎛)

EPZ 20.48㎎(2%), GEFA-C₈ 53.0㎎(5%), EB-21 40.3㎎(4%) 및 IPM 289.6㎎(29%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 797.8㎎(고형 성분 511.4㎎) 및 에탄올 500㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 90℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 여기에 Quintone M100 을 99.4㎎(10%)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1014.1㎎)으로 한 후 아세트산 에틸 1000㎕를 더 첨가했다. 이하 상기 (5)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 50%＋Quintone M100 10%)로 했다.

(9) 2% 에프타조신 함유 패치제(Quintone M100 27%＋Quintac 3421 22%, 250㎛)

EPZ 21.51㎎(2%), GEFA-C₈ 50.7㎎(5%), EB-21 41.7㎎(4%) 및 IPM 401.1㎎(40%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 에탄올 500㎕를 첨가해서 시험관을 미리 120℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 여기에 Quintone M100 269.3㎎(27%) 및 Quintac 3421 220.6㎎(22%)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1004.8㎎)으로 한 후 톨루엔 1500㎕를 더 첨가했다. 120℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이하 상기 (5)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Quintone M100 27%＋Quintac 3421 22%)로 했다.

(10) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 35%＋Quintone M100 6%＋Quintac 3421 5%, 250㎛)

EPZ 23.0㎎(2%), GEFA-C₈ 51.5㎎(5%), EB-21 40.3㎎(4%) 및 IPM 430.9㎎(43%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 552.1㎎(고형 성분 353.9㎎) 및 에탄올 500㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 120℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 여기에 Quintone M100 62.4㎎(6%) 및 Quintac 3421 53.9㎎(5%)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1015.8㎎)으로 한 후 톨루엔 1500㎕를 더 첨가했다. 이하 상기 (9)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 35%＋Quintone M100 6%＋Quintac 3421 5%)로 했다.

(11) 2% 에프타조신 함유 패치제(Eudragit E 30%＋Quintac 3421 10%＋클리어론 P125 10%, 250㎛)

EPZ 20.76㎎(2%), GEFA-C₈ 51.7㎎(5%), EB-21 39.8㎎(4%) 및 IPM 389.3㎎(39%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제488.1㎎(고형 성분 309.5㎎) 및 에탄올 200㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 100℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 여기에 Quintac 3421 104.6㎎(10%) 및 클리어론 P125 100.8㎎(10%)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1016.4㎎)으로 한 후 톨루엔 1000㎕를 더 첨가했다. 이하 상기 (9)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Eudragit E 30%＋Quintac 3421 10%＋클리어론 P125 10%)로 했다.

(12) 2% 에프타조신 함유 패치제(Quintac 3421 27%＋에스테르검H 27%, 250㎛)

EPZ 20.05㎎(2%), GEFA-C₈ 51.0㎎(5%), EB-21 40.2㎎(4%) 및 IPM 349.8㎎(35%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 에탄올 400㎕를 첨가하고 시험관을 미리 120℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 여기에 Quintac 3421 268.0㎎(27%) 및 에스테르검H 270.5㎎(27%)을 첨가해서 전체량(고형 성분 999.4㎎)으로 한 후 톨루엔 1500㎕를 더 첨가했다. 이하 상기 실시예(9)와 마찬가지로 조제하여 2% EPZ 함유 패치제(Quintac 3421 27%＋에스테르검H 27%)로 했다.

3. 트라마돌 함유 오르가노겔 매트릭스형 패치제의 조제

TRD 100.38㎎(10%), IPM 312.8㎎(31%), GEFA-C₈ 51.30㎎(5%) 및 EB-21 43.40㎎(4%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제790.5㎎(고형 성분 507.3㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1015.2㎎)으로 한 후 에탄올 300㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 100℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 평면 유리판 상에 고정한 지지체(Scotchpak 9732 Backing) 상에 필름 애플리케이터(MULTICATOR 411)를 사용해서 두께 250㎛로 도포했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 1시간, 40℃에서 철야 건조했다. 건조 후 박리 필름(Scotchpak 1022 Release Liner)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜 10% TRD 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

4. 펜타조신 함유 오르가노겔 매트릭스형 패치제의 조제

PTZ 101.00㎎(10%), IPM 320.1㎎(31%), GEFA-C₈ 61.1㎎(5%) 및 EB-21 40.6㎎(4%)을 각각 칭량해서 취하고, 시험관에 첨가했다. 여기에 Eudragit E 점착제 783.5㎎(고형 성분 502.2㎎)을 첨가해서 전체량(고형 성분 1025.0㎎)으로 한 후 에탄올 300㎕를 첨가했다. 시험관을 미리 90℃로 가열한 히팅 블록에 넣고, 혼합 용액을 가열 교반해서 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 평면 유리판 상에 고정한 지지체(Scotchpak 9732 Backing) 상에 필름 애플리케이터(MULTICATOR 411)를 사용해서 두께 250㎛로 도포했다. 이어서, 송풍 정온 건조기 내에서 60℃에서 1시간, 40℃에서 15시간 건조했다. 건조 후 박리 필름(Scotchpak 1022 Release Liner)의 불소 수지 가공면을 제제의 접착면과 서로 접착시켜 10% PTZ 함유 패치제(Eudragit E 50%)로 했다.

5. 마우스 피부 투과성 시험

헤어리스마우스 적출 피부 상(도너상)에 오르가노겔 대신에 상기 2.?4.에서 조제한 각 약제 함유 패치제(φ12㎜)를 적용하는 것 이외에는 상기 1.에서 조제한 EPZ 함유 패치제에 대해서는 상기 실시예 3(1)과 마찬가지로, 또한 상기 3.에서 조제한 TRD 함유 패치제는 상기 실시예 3(2)와 마찬가지로, 또한 상기 4.에서 조제한 PTZ 함유 오르가노겔에 대해서는 상기 실시예 3(3)과 마찬가지로 각각 마우스 피부 투과성 시험을 행하여 각 약제의 피부 투과량(n=4)을 측정했다. 각각 약제의 피부 투과량으로부터 투과 속도 및 지연 시간을 산출하고, 누적 투과량(상기 2.B.(5)?(12)는 28시간 후, 그 외에는 48시간 후)과 함께 표 12 및 표 13에 나타낸다. 또한, 상기 2.B. (1)?(4)의 EPZ 함유 패치제, 상기 3.의 TRD 함유 패치제 및 상기 4.의 PTZ 함유 패치제에 대해서 각각 경시적 누적 투과량의 그래프를 도 10?도 12에 나타낸다.

결과

참고예 1에 있어서 나타낸 바와 같이 표 1에 처방을 나타낸 여러 가지 아크릴계 점착제를 사용한 매트릭스형 패치제에서는 도 1 및 표 2에 나타낸 결과와 같이 바람직한 EPZ의 피부 투과성은 얻어지지 않았다. 즉, 10% 또는 20%라는 고농도의 약제 함유 매트릭스이어도 2% EPZ 함유의 오르가노겔에 비해 투과 속도 및 누적 투과량은 매우 낮았다(표 2, 표 5).

이것에 대하여 프리폼의 EPZ를 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유하는 오르가노겔에 조제했을 경우 헤어리스마우스의 적출 피부를 사용한 피부 투과성 시험에 있어서 피부 투과 속도 및 제제로부터의 약제 방출률에 있어서 우수한 피부 투과성을 나타내는 것이 발견되었다(표 3 및 표 4).

또한, 헤어리스마우스보다 피부의 형태나 약물 투과성이 인간에 근접하다고 하는 피그(유카탄 미니피그)의 표피(어깨부)를 사용해서 EPZ 함유 오르가노겔(실시예 2의 1.(2))의 피부 투과성 시험을 행한 결과에 있어서도 헤어리스마우스의 피부에 비해 48시간 후의 누적 투과량으로 62%의 피부 투과량이 확인되어 EPZ가 확실에 피그 피부를 투과하는 것이 나타내어졌다.

현탁액의 경우는 도 2에 나타낸 바와 같이 프리폼(0.6% EPZ) 및 브롬화 수소산염(EPZ로서 0.6%) 모두에 매우 신속하게 피부 투과되어서 4시간 후에는 거의 약제 방출이 완료된 상태에 이르고 있다. 이것에 대하여 EPZ 함유 오르가노겔의 경우는 지속적으로 약제가 방출되므로 약제 농도 등을 조정함으로써 체내로의 약제 송달을 적당히 제어 가능하다. 경피 투여 제제는 주사제나 경구 투여제에 비해 제어된 속도로 장시간 약물을 체내에 송달할 수 있는 것이 요망되는 경우가 있지만 본 발명 외용 의약 조성물은 이러한 목적과 일치한 것이다. 또한, EPZ?HBr이나 TRD?HCl의 경우에는 오르가노겔에 조제해도 매우 낮은 피부 투과성밖에 얻어지지 않아 단순히 액체 형태의 것을 오르가노겔로 하는 것만으로는 반드시 우수한 피부 투과성이 얻어지는 것은 아니었다.

또한, 상기 EPZ 함유 오르가노겔과 EPZ 함유 현탁액의 48시간 후의 제제로부터의 약제 방출률을 비교한 결과 현탁액에서는 적용한 EPZ의 약 92%가 방출된 것에 비해 오르가노겔 제제(GP-1 사용)에서는 약 96%의 EPZ가 방출되었다. 통상 유동성이 있는 액체 형태의 경우에 비해 매트릭스나 겔 형태의 제제에 있어서는 약제의 방출이 제한되어서 제제로부터의 약제 방출률은 낮다고 여겨졌지만 본 발명 외용 의약 조성물은 액체 형태를 상회하는 매우 높은 약제 방출률을 나타냈다. 이 점에서 본 발명 외용 의약 조성물을 사용해서 제조되는 제제는 사용 후에 제제 중에 잔존하는 약제가 보다 소량이 되고, 의약 제제로서 매우 효율적이며 또한 경제적이므로 약제 관리상으로도 유리하다.

도 3?도 6 및 표 5에 나타낸 바와 같이 N-아실아미노산 아미드(GP-1, EB-21)나 덱스트린 지방산 에스테르(Rheopearl KL2, Rheopearl KS2) 등의 여러 가지 오르가노겔화제에 의해 제조한 EPZ 함유 오르가노겔은 우수한 피부 투과성을 나타냈다(실시예 3 참조). 또한, 도 3 및 도 4에는 조제법이 다른 EPZ 함유 GP-1 또는 EB-21 오르가노겔의 피부 투과성 시험의 결과를 나타냈다. 제 1 법의 조제법은 조성 성분을 모두 혼화해서 겔화를 행하는 방법이며, 제 2 법의 조제법은 오르가노겔화제를 첨가하기 전에 오르가노겔화제 이외의 성분(지방산 에스테르 또는 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르)의 적량에 EPZ를 첨가하고 이것을 분쇄하면서 혼화하는 방법이다. 이 제 2 법의 조제법에 의하면 EPZ와 같이 본 발명 외용 의약 조성 중에 현탁 상태에 있는 약제에 대해서는 보다 우수한 피부 투과성이 얻어지는 것이 명확해졌다.

또한, 그 밖의 비마약성 진통약에 있어서도 TRD(도 7)나 PTZ(도 8)를 함유한 오르가노겔은 EPZ 함유 오르가노겔과 마찬가지로 우수한 경피 흡수를 나타내는 결과가 얻어졌다(표 5). 또한, TRD에 대해서는 EPZ?HBr과 마찬가지로 TRD?HCl 함유 GP-1 오르가노겔에서는 피부 투과성이 매우 낮아 친수성이 높은 염은 부적당한 것이 나타내어졌다(실시예 3 참조).

이상의 결과로부터 GEFA-C₈ 등의 글리세린 지방산 에스테르 및 IPM 등의 지방산 에스테르를 조합해서 사용한 본 발명 외용 의약 조성물은 EPZ 뿐만 아니라 각종 비마약성 진통약의 경피 흡수를 현저하게 항진시키는 것이 명확해졌다.

본 발명은 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유하는 오르가노겔인 외용 의약 조성물이지만, 표 6 및 도 9에 나타낸 바와 같이 각종 지방산 에스테르를 사용할 수 있다. 특히, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 올레산 에틸 및 리놀산 이소프로필을 첨가해서 제조한 EPZ 함유 오르가노겔 조성물은 우수한 피부 투과성을 나타냈다(실시예 4 참조).

또한 마찬가지로 표 7에 나타낸 바와 같이 본 발명은 각종 글리세린 지방산 에스테르를 사용할 수 있다. 특히, 모노카프릴산 글리세린, 모노카프르산 글리세린 및 모노라우르산 글리세린을 첨가해서 제조한 EPZ 함유 오르가노겔 조성물은 우수한 피부 투과성을 나타냈다. 글리세린 지방산 에스테르의 첨가 농도에 대해서는 표 7의 (1) 및 (8)?(10)의 모노카프릴산 글리세린의 결과에 나타내어지는 바와 같이 7.5%까지 농도 의존적으로 피부 투과성이 향상되고, 10%에서는 7.5%와 동 정도의 피부 투과성을 나타냈다(실시예 5 참조).

본 발명 외용 의약 조성물의 약물 농도에 대해서는 표 8에 나타낸 바와 같이 EPZ의 농도가 상승함과 아울러 피부 투과성도 향상되어 15%라는 고농도에 있어서도 양호한 피부 투과성을 나타내는 것이 확인되었다(실시예 6 참조). 또한, TRD에 대해서도 2% 및 10% 양쪽 농도에 있어서 농도 의존적으로 양호한 피부 투과성이 나타내어졌다.

또한, 본 발명 외용 의약 조성물의 오르가노겔화제의 농도에 대해서는 표 9에 나타낸 바와 같이 GP-1 겔화제에서는 2%?10%의 농도 범위에서 특히 피부 투과성에 차는 없이 양호한 피부 투과성을 나타냈다(실시예 7 참조).

본 발명에 있어서는 에탄올 등의 저급 알코올을 첨가해서 오르가노겔 조성물을 조제할 수 있다(실시예 8 참조). 표 10에 나타낸 바와 같이 저급 알코올을 첨가했을 경우 이것을 첨가하지 않을 경우와 마찬가지로 양호한 EPZ 피부 투과성을 나타냈다. 이렇게 저급 알코올을 첨가함으로써 조제 시의 온도를 100℃ 이하로 낮추는 것이 가능해지므로 실제 제조 공정상에서 열매체로서 수증기를 사용할 수 있어 실용상 매우 유리하다. 또한, 본 실시예 8에서는 겔화제로서 GP-1 또는 겔 올D를 사용해서 오르가노겔 조성물을 조제했지만 EB-21 등 다른 겔화제를 사용할 수도 있다. 또한, 저급 알코올의 첨가는 본 발명 외용 의약 조성물에 점착제를 첨가한 매트릭스형 패치제를 조제할 때에도 응용할 수 있다.

레저부아형 패치제를 상정한 약물 방출막 등을 사용한 본 발명 외용 의약 조성물의 피부 투과성 시험에서는(실시예 9 참조) 표 11에 나타낸 바와 같이 약물 방출막 등을 사용하지 않은 경우에 비해 EPZ의 피부 투과 속도는 저하되었지만 이용 가능한 피부 투과성이 얻어졌다. 이들의 결과로부터 본 발명 외용 의약 조성물은 레저부아형 패치제로의 적용이 가능한 것이 나타내어졌다.

본 발명 외용 의약 조성물을 사용한 매트릭스형 패치제의 피부 투과성 시험에서는(실시예 10 참조) 표 12, 표 13 및 도 10?12에 나타낸 바와 같이 점착제를 사용해서 조제한 매트릭스형 패치제는 적당한 피부 투과 속도로 지속적으로 약물을 체내에 송달할 수 있는 것이 나타내어졌다. 매트릭스형에서의 약물의 피부 투과성은 각종 점착제를 사용한 오르가노겔 조성물로 확인되고, 또한 EPZ의 이외에 TRD나 PTZ에서도 피부 투과성이 나타내어졌다. 이들의 결과로부터 본 발명 외용 의약 조성물은 각종 점착제를 사용한 매트릭스형 패치제로의 적용이 가능한 것이 나타내어졌다.

본 발명 외용 의약 조성물은 비마약성 진통약 등의 약제의 피부 투과성을 현저하게 개선하는 것이며, 지속적으로 충분량의 약제를 피부 투과시킬 수 있기 때문에 높은 치료 효과가 실현되는 것이다. 또한, 본 발명 외용 의약 조성물용은 약제의 방출이 서서히 이루어지기 때문에 약제 송달량을 제어 가능한 제제에 응용하기 쉽다. 특히, 본 발명 외용 의약 조성물은 패치제나 겔제 등의 실제의 제제로서 실용화하기 쉬운 오르가노겔의 형태이기 때문에 실용상 매우 유리하며, 매우 높은 약제 방출률을 갖기 때문에 적용한 약제를 유효하게 이용하고, 또한 관리할 수 있다.

Claims

지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 함유하는 오르가노겔인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
약제로서 비마약성 진통약을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 2 항에 있어서,
상기 비마약성 진통약은 프리폼의 에프타조신, 트라마돌 또는 펜타조신인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 탄소수 6?22개의 지방산 및 탄소수 1?12개의 알코올로 이루어지는 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 올레산 에틸 또는 리놀산 이소프로필인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 5 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 미리스트산 이소프로필 또는 팔미트산 이소프로필인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 지방산의 탄소수가 5?25개인 글리세린 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 7 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 모노카프릴산 글리세린, 모노카프르산 글리세린 또는 모노라우르산 글리세린인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 모노카프릴산 글리세린 또는 모노카프르산 글리세린인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 오르가노겔은 저분자 화합물 타입의 겔화제를 사용한 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 오르가노겔은 아미노산 유도체 또는 덱스트린 유도체의 겔화제를 사용한 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 11 항에 있어서,
상기 오르가노겔은 N-아실아미노산 아미드 또는 덱스트린 지방산 에스테르 중 1종 또는 2종 이상의 오르가노겔화제를 사용한 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 오르가노겔은 디부틸라우로일글루타미드 및/또는 디부틸에틸헥사노일글루타미드의 오르가노겔화제를 사용한 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 오르가노겔은 팔미트산 덱스트린, 팔미트산/에틸헥산산 덱스트린 및 미리스트산 덱스트린의 1종 또는 2종 이상의 오르가노겔화제를 사용한 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 패치제.
제 15 항에 있어서,
레저부아형 패치제인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 15 항에 있어서,
매트릭스형 패치제인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 17 항에 있어서,
상기 매트릭스형 패치제는 아크릴 수지, 실리콘 수지, 스티렌이소프렌 블록 공중합체, 지방족계 탄화수소 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지, 로진 에스테르 수지 및 폴리이소부틸렌 수지로부터 선택되는 1종 또는 복수의 점착제를 조합해서 제작하는 것을 특징으로 하는 패치제.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
서방성 제제인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 19 항에 있어서,
1일에 1회 부착하는 타입인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 19 항에 있어서,
2일에 1회 부착하는 타입인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 겔제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 연고제 또는 크림제.
약제, 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 오르가노겔화제를 혼화함으로써 외용 의약 조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제를 첨가하기 전에 프리폼의 에프타조신을 상기 지방산 에스테르 또는 상기 지방산 에스테르 및 상기 글리세린 지방산 에스테르와 혼합하고, 분쇄하면서 혼화하는 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
상기 약제, 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 오르가노겔화제를 혼화하고, 저급 알코올을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 26 항에 있어서,
상기 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제는 비마약성 진통제인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 28 항에 있어서,
상기 약제는 프리폼의 에프타조신, 트라마돌 또는 펜타조신인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 탄소수 6?22개의 지방산 및 탄소수 1?12개의 알코올로 이루어지는 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 30 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 올레산 에틸 및 리놀산 이소프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 31 항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 미리스트산 이소프로필 또는 팔미트산 이소프로필인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 지방산의 탄소수가 5?25개인 글리세린 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 33 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 모노카프릴산 글리세린, 모노카프르산 글리세린 또는 모노라우르산인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 34 항에 있어서,
상기 글리세린 지방산 에스테르는 모노카프릴산 글리세린 또는 모노카프르산 글리세린인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제는 저분자 화합물 타입인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 36 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제는 아미노산 유도체 또는 덱스트린 유도체인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 37 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제는 N-아실아미노산 아미드 또는 덱스트린 지방산 에스테르 중의 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 38 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제는 디부틸라우로일글루타미드 및/또는 디부틸에틸헥사노일글루타미드인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
제 38 항에 있어서,
상기 오르가노겔화제는 팔미트산 덱스트린, 팔미트산/에틸헥산산 덱스트린 및 미리스트산 덱스트린의 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 의약 조성물의 제조 방법.
체 24 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물의 제조 방법으로 제조된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 패치제.
제 41 항에 있어서,
레저부아형 패치제인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 41 항에 있어서,
매트릭스형 패치제인 것을 특징으로 하는 패치제.
제 43 항에 있어서,
상기 매트릭스형 패치제는 아크릴 수지, 실리콘 수지, 스티렌이소프렌 블록 공중합체, 지방족계 탄화수소 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지, 로진 에스테르 수지 및 폴리이소부틸렌 수지로부터 선택되는 1종 또는 복수의 점착제를 조합해서 제작하는 것을 특징으로 하는 패치제.
제 24 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물의 제조 방법으로 제조된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 겔제.
제 24 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물의 제조 방법으로 제조된 외용 의약 조성물을 사용해서 제제화한 것을 특징으로 하는 연고제 또는 크림제.