FI100693B - Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents

Description

100693

Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää, jonka avulla valmiste taan vaikuttavaa ainetta sisältävä iholaastari, jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli ja joka on tarkoitettu keuhkoastman hoitoon. Olennaisilta osin vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä ulkokerroksesta ja itseliimautuvasta, 10 vaikuttavaa ainetta sisältävästä matriisikerroksesta koostuvilla keksinnön mukaisilla suoritusmuodoilla on matrii-sikerros, joka sisältää ainakin styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapolymeerin. Erityisen edullisena valmistusmenetelmänä kuvataan vaikuttavaa ainetta sisältävän 15 1ilmakerroksen levittämistä kuumasulatusmenetelmän avulla.

Ihon läpi vaikuttavat terapeuttiset järjestelmät (TTS) ovat iholle laitettavia itseliimautuvia lääkevalmisteita, joihin on kiinnitetty lääkealue, joka luovuttaa lääkkeen ihmisen tai eläimen elimistöön ajan ja määrän 20 mukaan säännösteltynä. Tällaiset järjestelmät, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Y. W. Chien, Drug Dev.

'.· · Ind. Pharm. , 13, 589 - 651 (1987), ovat osoittautuneet •'.V hyviksi jo vuosikausien ajan hoidossa. Tavallisia ihon j läpi vaikuttavien järjestelmien rakennemuotoja, jotka ovat 25 jo saavuttaneet jalansijaa käytännössä, ovat • · ·;·.{ a) läpäisemättömästä kantajasta ja toisesta saman- .·.··. aikaisesti lääkevarastona toimivasta kiinnitys- ja oh jausyksikkönä toimivasta kerroksesta muodostuva rakenne, .. b) kantajasta, lääkevarastosta, säätely-yksiköstä 30 ja liimakerroksesta koostuva rakenne, jolloin kerrosten • · · ’·] * välillä on tilaa, :***: c) kantajasta ja monikerroksisesta lääkettä sisäl- ;·· tävästä matriisista koostuva rakenne, jossa vaikuttavan aineen konsentraatio vähenee kerros kerrokselta ihoa kohti ;·· 35 mentäessä, 100693 2 d) kantajasta ja matriisista koostuva rakenne, jossa lääkkeen vapautumista säädellään matriisiin dispergoi-tujen lääkettä sisältävien mikrokapseleiden avulla.

Näiden järjestelmien terapeuttinen etu tavanomai-5 siin käyttömuotoihin verrattuna on siinä, että vaikuttavaa ainetta ei johdeta elimistöön sysäyksittäin, kuten esimerkiksi tabletteja otettaessa, vaan jatkuvasti.

Siten toisaalta lääkkeen vaikutusaika pitenee ja toisaalta sivuvaikutukset estyvät olennaisilta osin, koska 10 vältetään tarpeettomat lääkkeen huippupitoisuudet veressä.

Erityisesti keuhkoastman ollessa kroonisena sairautena lääkkeen pitkäaikaisen vaikutuksen saavuttaminen on erityisen edullista. Astman hoitoon sopivia vaikuttavia aineita ovat β-adrenergiset aineet (terbutaliini, salbuta-15 moli), keuhkojen lihaskouristuksia vähentävät lääkkeet (teofylliini, etofylliini), veren jyvässoluja säätelevät aineet (Mastzellstabilatoren) (kromoglisiinihappo, keto-tiifit), parasympaattisen hermoston vaikutuksia heikentävät lääkkeet (ipratropiumbromidi) ja kortikosteroidit 20 (beetametasoni, beklometasoni).

Samalla kun monet näistä aineista ovat osoittautuneet hyviksi akuuttien astmakohtausten hoidossa annosaero-solien muodossa, on sairauden pitkäaikainen hoito esimer-: kiksi suun kautta käytettävillä β-adrenergisillä aineilla 25 vielä epätyydyttävää. Nämä aineet aiheuttavat pulssin ·;··· kiihtymistä ja verenpaineen kohoamista ennen kaikkea sil- loin, kun lääkkeen pitoisuus veressä on hoidolle tarpeel- • · · lista määrää suurempi. Ihon läpi vaikuttavien terapeuttis-.. ten järjestelmien käyttö olisi erityisen edullista juuri • · t *... 30 mainitulla indikaatioalueella, koska ne vastaavat astmaa- • · · *·[ ’ tikon lääkkeeltä vaadittavan suojan tarvetta ja tuovat mukanaan vaikuttavan ja havaittavan lääkkeen ennalta eh-·:·· käisevän vaikutuksen.

Valitettavasti on kuitenkin vain muutamia lääkeai- < · « 35 neita, jotka sopivat käytettäväksi ihon läpi vaikuttavissa • · | II i 100693 3 terapeuttisissa järjestelmissä. Tämä johtuu monista syistä, joista mainittakoon vain esimerkinomaisesti kemiallisesta rakenteesta johtuva riittämätön sopivuus, liian suuret terapeuttiset päiväannokset ja kemiallinen epästabii-5 lisuus. Siten mm. näistä syistä tähän mennessä markkinoilla ei ole ollut astman hoitoon tarkoitettua ihon läpi vaikuttavaa terapeuttista järjestelmää.

Patentista DE-OS 3 732 642 on terbutaliinin ihon läpi vaikuttava käyttö tunnettua, patentista EP-A 306 926 10 salbutamolin käyttö ja patentista EP-A 227 836 klenbute-rolin käyttö. Näiden vaikuttavien aineiden osalta kysymys on β-adrenergisistä aineista, joilla on tulobuteroli -nimisen vaikuttavan aineen kanssa joitakin yhteisiä kemiallisia rakenne-elementtejä, mutta ne ovat kuitenkin olen-15 naisesti erilaisia farmakokineettisesti ja galeenisesti sekä tarvittavien terapeuttisten päiväannosten osalta.

Klenbuterolilla on esimerkiksi on aivan liian pitkä luontainen vaikutuksen kesto (biologinen puoliintumisaika noin 35 tuntia), joka saa aikaan jo suun kautta otettavil-20 la annoksilla kumuloitumisen vaaran ja tekee sen sopimattomaksi ihon läpi annettavaksi.

*.· · JP-patenttijulkaisussa 63-10 716 on kuvattu ulkoi- ·.·,·' seen käyttöön tarkoitettu lääkeaine, jossa on aktiivisena : *[: aineosana β-stimulanssi, esimerkiksi klenbuteroli, salbu- 25 tamoli, prokateroli ja tulobuteroli. Tällöin tulobuteroli • · # mm. liuotetaan akrylaatti/metakrylaatti-sekapolymeeriin, seos levitetään puuvillalle ja kuivataan kalvon muodosta- « · · miseksi, jolloin saadaan voidelaastari.

.. Patentista EP-A 0 374 980 on tunnettu tulobuterolin • · 30 ihon kautta annettava valmiste, jossa vaikuttava aine on • · · ’·[ ’ polyisobutyleenista muodostuvassa matriisissa sijaitsevan kantajan pinnalla. Polyisobutyleenin käyttö vaikuttavan ·:* aineen kantajana vaikuttanee tällöin suotuisasti tulobu- *. terolin vapautumisnopeuteen ja stabiliteettiin käyttämättä ·;*· 35 muita tunnettuja lisäaineita.

• » « • « 100693 4 Tähän tekniikan tasoon nähden tämän keksintö perustuu ongelmaan valmistaa astman hoitoon sopiva, ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä, jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli, ja joka tekee mahdolliseksi yk-5 sinkertaisen vaikuttavan aineen häviöiltä suojatun valmistuksen ja käytön, varman vaikuttavan aineen annostuksen vapautumisnopeuden ollessa optimaalinen ja siedettävyyden.

Tämän ongelman ratkaisee keksinnön mukaisesti menetelmä, jonka avulla valmistetaan ihon läpi vaikuttava, 10 terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää vaikuttavana aineena tulobuterolin (2-tert-butyyliamino-l-(2'-kloorife-nyyli)etanoli) tai jokin sen suoloista matriisissa, jossa on vähintään yksi polystyreeni-1,3-dieeni-polystyreeni-lohkosekapolymeeri.

15 Yllättäen β-adrenergisellä vaikuttavalla aineella, tulobuterolilla, on tähän saakka tuntemattomana ollut ominaisuuksien yhdistelmä, joka oikeuttaa sen suoraan käytettäväksi ihon läpi vaikuttavassa terapeuttisessa järjestelmässä. Tähän kuuluvat suotuisa yhdistelmä, joka käsittää 20 hyvän liukoisuuden orgaanisiin liuottimiin, jolloin vesiliukoisuus vielä säilyy, huomattava kemiallinen stabili- v ' teetti, jolloin yli 160 °C:n lämpötilassakaan ei tapahtu- * t V.: nut kalorimetrisesti havaittavaa hajoamista, ja suuri ai- • neen teho (noin 3-5 mg/päivä).

25 Keksinnön mukaisella ihon läpi vaikuttavalla terä- • t · *:··· peuttisella järjestelmällä on olennaisilta osin vaikutta- vaa ainetta läpäisemätön ulkokerros sekä ainakin yksi vai-kuttavaa ainetta sisältävä matriisikerros, joka sisältää ainakin yhden styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapoly- • · · *... 30 meerin. Järjestelmässä voi vaikuttavaa ainetta sisäl- • · · * tävän/sisältävien kerroksen/kerrosten lisäksi olla ihon puolella myös yksi tai useampi kerros, jotka ovat ·:· olennaisilta osin vaikuttavaa ainetta sisältämättömiä.

Edelleen järjestelmän kerrokset voivat olla eri paksuisia '35 ja erilaisia galeeniselta rakenteeltaan, erityisesti 100693 5 apuainekoostumukseltaan. Vaikuttava aine voi olla jaettuna liuenneena matriisikerrokseen tasaisesti, mutta se voi olla samoin kiinteänä aineena matriisissa hienojakoisena suspensiona, jolloin vaikuttavan aineen hiukkaskoko on 5 edullisesti 1 - 100 μπι.

Vaikuttavan aineen käyttöä varten ihon läpi vaikuttavaan järjestelmään, jossa on ainakin styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapolymeerin sisältävä matriisi, sopivat ammattilaisen tuntemat apuaineet, kuten polymee-10 rit, tahmeaksi tekevät hartsit, hapettumisenestoaineet, pehmentimet, täyteaineet, liuoksenvälitysaineet, sulatta-misen apuaineet, emulsiota edistävät aineet ja muut aineet.

Rakenteen mekaaniselle lujuudelle (koheesiolle) 15 tärkeitä polymeerejä ovat styreeni-1,3-dieeni-styreeni- lohkosekapolymeerit, erityisesti styreeni-butadieeni-styreeni- ja styreeni-isopreeni-styreeni-lohkosekakapolymee- rit.

Akryyli- ja metakryylihapon estereiden ja amidien 20 sekapolymeerien, rasvahappojen polyvinyyliestereiden, po- lyvinyylietyyli- tai -isobutyylieetterien, 1,2-propandio-' li-adipiinihappo-esterin, luonnollisten tai synteettisten kautsujen, polyolefiinien, isobutyleeni-isopreeni-sekapo-: ' : lymeraattien, polyetyleenin, selluloosajohdannaisten, ku- 25 ten etyyliselluloosan tai selluloosa-asetaattiftalaatin ·;··; lisääminen mainittuihin lohkosekapolymeereihin voi olla edullista mekaanisten ominaisuuksien, tarttumiskyvyn ja koheesion säätämiseksi.

.. Tahmeaksi tekevinä hartseina ovat sopivia esiraer- • · · 30 kiksi bentsoehartsi, dammarahartsi, kopaali, montaanihap- • · · ’·) ’ poesteri, sandarakkihartsi, sellakka, alifaattiset hiili- vetyhartsit, (hydratun) kolofonin tai (hydratun) abietyy- lialkoholin esteri, beta-pineenin johdannaiset, polyole- ', fiinihartsit, kumaroni-indeenihartsit.

';". 35 Hapettumisenestoaineet suojaavat tavallisesti ilman ' hapen vaikutukselta - tässä mainitaan esimerkinomaisesti butyylihydroksianisoli, butyylihydroksitolueeni, delta-to- 100693 6 koferoli, gamma-tokoferoli (-asetaatti), oktyyligallaatti, L-askorbiinihappo, askorbyylipalmitaatti.

Mainittu järjestelmä voi sisältää myös täyteaineita, kuten esimerkiksi titaanioksidia, liitua, bentoniit-5 tia, kalsiumfosfaattia, kaoliinia, laktoosia, kolloidista piihappoa, talkkia, magnesiumkarbonaattia sekä vedessä turpoavia aineita, kuten ksantaania, pektiiniä, tärkkelystä ja sen johdannaisia, selluloosaa ja sen johdannaisia karrageenia, dekstriiniä, traganttia, polyvinyylipyrroli-10 donia, gelatiinia, arabikumia, Johanneksen leipäpuun ydin-jyväjauhoa ja muita aineita sekä tällaisten aineiden seoksia .

Esimerkkejä liuoksenvälitysaineista ja pehmentimis-tä ovat rasvahapot, triglyseridit, parafiinit, etyyliole-15 aatti ja muut lineaaristen yksi- tai moni-arvoisten alkoholien rasvahappoesterit, oktanoli ja muut keskipitkäket-juiset alkoholit, ftaalihappoesteri, mineraaliöljy, glyse-riini, propeeniglykoli, ravintorasvahappojen mono- ja di-glyseridit, natriumlayryylisulfaatti, polyoksietyleenial-20 kyylieetteri, polyoksietyleeni, lesitiini tai polyoksiety-leenisorbitaaniesteri.

« < · ·.· · Ihon läpi vaikuttava, terapeuttinen järjestelmä valmistetaan keksinnön mukaisen menetelmän avulla siten, : · : että liima, vaikuttava aine ja muut apuaineet liuotetaan 25 yhdessä sopivaan liuottimeen ja levitetään esimerkiksi • < < sivelymenetelmän avulla kantajalle ja sitten liuotin pois-tetaan kuivaamalla, jolloin saadaan puolikiinteä, tahmea • · · konsistenssi. Samoin on mahdollista sivellä mainittu .. liuotinpitoinen massa liimaa hylkivälle (adheesiota estä- • · 30 västi varustetulle) kalvolle, kuivata vastaavalla tavalla • · · '·* ja sitten laminoida se lopulliselle kantajalle.

:***: Tällöin voi olla edullista laminoida useampia vai- • · ♦ kuttavaa ainetta sisältäviä ja vaikuttavaa ainetta sisäl-'. tämättömiä kerroksia päällekkäin, jotta saadaan ihon läpi 35 vaikuttavaan järjestelmään epätavallisen suuri vaikuttavan « « 100693 7 aineen pintakonsentraatio. Yleensä riittää kuitenkin 8 -30 mg:n määrä 10 - 35 cm2:n alalle täysin.

Lisäksi tulobuteroli on senlaatuinen vahva vaikuttava aine, että myös joukko muita erityisiä menetelmiä 5 aineen levittämiseksi kalvolle tai villalle, sen sumutta-miseksi ja aineen annostelemiseksi soveltuu ihon läpi vaikuttavan järjestelmän valmistamiseksi. Erityisesti tulee tällöin mainita niin kutsuttu kuumasulatusmenetelmä, jossa tulobuteroli ja apuaineet sulatetaan keskenään ilman liuo-10 tinta ja tämä mahdollisesti sekoittimella homogenoitu massa levitetään kuumuudessa kantajalle tai adheesiota estävästi varustetulle kalvolle. Tällaiseen valmistukseen sopivia ovat esimerkiksi muovien valmistuksessa tunnetut kuumennettavat pursottimet, joissa on rakomaiset ulostulo-15 suuttimet. Menetelmällä on se etu, että liuotin säästyy ja vältetään suuret energiakustannukset, jotka muodostuvat kuivattaessa liuotinpitoisia kalvoja.

Keksinnön mukaista tarkoitusta varten on myös mahdollista saattaa vaikuttava aine täysin liuonneena liima-20 matriisiin, sekä myös jakaa osa ainetta hienojakoisena suspensiona perusmassaan.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamat-: : : ta kuitenkaan sitä.

Esimerkki 1 j" * * j 25 157,3 g polyisobutyleenia • · · ....: suhteellinen moolimassan massakeskiarvo • · n. 1 270 000 • · · (esim. Oppanol® B 100) .. liuos (21,3 % g/g) bentseenissä • · • · · aa • 30 • · · » · # *·] 33,7 g polyisobutyleenia suhteellinen moolimassan massakeskiarvo « « « ·;·' noin 40 000 (esim. Oppanol® B 10) 35 8 100693 16.5 g polyisobutyleenia suhteellinen moolimassan massakeskiarvo noin 800 (esim. Oppanol® B 3) 5 16.5 g termoplastista hiilivetyhartsia (esim. Escorez® 5300) liuotetaan sekoittaen 110,7 g:aan n-heksaania. Sit-10 ten 60,0 g:aan tätä liuosta, joka on sylinterimäisessä lasisäiliössä, lisätään 0,96 g tulobuteroli-perusainetta ja liuosta sekoitetaan magneettisekoitussauvalle, kunnes saavutetaan täydellinen liukeneminen.

Liuos sivellään silikonilla käsitellylle polyeste-15 rikalvolle (paksuus 100 pm) kerroksen paksuuden ollessa 300 pm. Kuivaaminen suoritettiin viidessä vaiheessa, jokaisesta vaiheesta määritettiin meistämällä otetusta näytteestä tulobuterolipitoisuus korkeapainenestekromatogra-fian avulla (piihappogeeli, UV-detektio aallonpituuden 20 ollessa 210 nm): i « t

Olosuhteet Pitoisuus (mg/can2) • |

Huoneenlämpötila, 10 minuuttia 0,34 • ' lisäksi 60 °C, 20 minuuttia 0,29 : " 25 lisäksi 80 °C, 10 minuuttia 0,17 • · « ·;··· lisäksi 80 °C, 20 minuuttia 0,06 lisäksi 80 °C, 30 minuuttia 0,01 • · · Lähes täydelliseen liuottimen poistoon tarvittavat • ·· *... 30 kuivausolosuhteet johtavat kieltämättä huomattaviin vai- • · · * kuttavan aineen haihtumistappioihin, jotka ovat erittäin • · · ei-toivottuja annostustarkkuuden ja lisäksi myös työ- ja *:··; ympäristönsuojelun kannalta.

• · · · 100693 9

Esimerkki 2 0,450 g tulobuteroli-perusainetta 4,47 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- nien sekapolymeereja (esim. Escorez® 4401) 5 15,53 g polystyreeni-polyisopreeni-polystyreeni- loh kosekapolymeeri (esim. Cariflex® TR 1107) -19,2 %:nen liuos bensiinissä- sekoitetaan, kunnes vaikuttava aine ja hartsi ovat 10 liuenneet täydellisesti. Liuos sivellään silikonilla käsi tellylle polyesterikalvolle (100 mikrometriä) kerroksen paksuuden ollessa 300 mikrometriä ja tuuletetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen kuivataan 20 minuutin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Punnitsemalla laske-15 taan levitetyn kuivuneen liimamassan painoksi alaa kohden 60 g/m2, mikä vastaa vaikuttavan aineen pitoisuutta 0,87 mg/2,54 cm2 tai 5,5 mg/16 cm2. Laminointilaitteen avulla levitetään kantaja (15 mikrometrin vahvuinen kirkas polyesterikalvo).

20 Myös tästä laminaatista voidaan meistää mielival- taisensuuruisia ihon läpi vaikuttavia terapeuttisia jär- * jestelmiä, joilla on silikonilla käsitellyn polyesterikal- von liukenemisen jälkeen vähintään 24 t kestävä kiinnipy- | ‘ : syvyys ihmisiholla.

: 25 Esimerkki 2a • · · • ;..j 4,51 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- nien sekapolymeeri (esim. Escorez® 4401) • · · 2,99 g styreeni-isopreeni-styreeni -lohkosekapoly- .. meeria (esim. Cariflex® TR 1107) • · • ·« * 30 ··· • · · *·[ ‘ sekoitetaan ja pidetään sylinterimäisessä metalli- astiassa (sisähalkaisija 36 mm) tunnin ajan 140 °C:n läm- ··· ·:·· Potilassa. Massaa sekoitetaan sylinterimäisellä kieräse- *. koittimellla (ulkohalkaisija 33 mm) kierrosnopeudella 100 35 kierrosta/min ja tällöin massa jäähdytetään 30 minuutin 100693 10 kuluessa 90 °C:n lämpötilaan. (Tämän massan viskositeetti on noin 2 000 dPas, mitattuna 140 °C:n lämpötilassa; Haake Viskotester VT-02). Massaa sekoitetaan tunnin ajan nopeasti kierrosnopeudella 250 kierrosta/min, minkä jälkeen li-5 sätään 0,44 g tulobuteroli-perusainetta. Massaa sekoitetaan sitten edelleen 20 minuutin ajan kierrosnopeudella 250 kierrosta/min 110 °C:n lämpötilassa ja muodostuu kirkas siveltävä polymeerimassa (viskositeetti noin 900 dPas 120 °C:n lämpötilassa). Noin 5 g tätä massaa levitetään 10 kahden silikonilla käsitellyn polyesterikalvon väliin ja esikuumennetaan 110 °C:n lämpötilaan (massa on kuitenkin vielä 80 - 90 °C:n lämpötilassakin levitettävissä). Voi-leipärakenne muotoillaan uudellaan tasaiseksi laminaatiksi vetämällä se 100 °C:n lämpötilaan esikuumennetun teräsle-15 vyn ja vinosti hiotun teräsreunan välistä välin ollessa 400 pm. Punnitsemalla arvioidaan puhtaan tarttuvan massan painoksi alaa kohden 242 g/m2, mikä vastaa vaikuttavan aineen pitoisuutta 3,4 mg/2,54 cm2 tai 21,4 mg/16 cm2. Toinen silikonilla käsitellyistä polyesterikalvoista vedetään nyt 20 pois ja lopullinen kantaja levitetään laminoimalla (15 pm:n paksuinen kirkas polyesterikalvo).

Tässä kuvattu menetelmä sulkee edellä mainitut vaikuttavan aineen haihtumishäviöt käytännöllisesti katsoen j ‘ ; kokonaan pois, koska tarttuva massa ei ole koskaan ohuessa 25 kerroksessa avoimena. Ottamatta tätä ja suurempaa kerrok- « * * sen paksuutta huomioon vastaavat tämän reseptin ominaisuu-det esimerkkiä 2 erityisesti kiinnipysyvyyden ja koheesion • · · osalta.

.. Esimerkki 3 • · *.t. 30 Vaikuttavan aineen vapautuminen • · · ’·] ’ Ihon läpi vaikuttavista terapeuttisista järjestel- :***: mistä otettiin 16 cm2:m suuruisia näytteitä meistämällä ja ·:··· vaikuttavan aineen vapautuminen määritettiin seuraavassa kuvatulla tavalla: (esimerkki 1: tekniikan taso; esimerkki • i · •

Ml» I · I I « « « ·

• I

100693 11 2, 2a keksinnön mukaisesti; esimerkki 6 vaikuttava aine salbutamoli, tekniikan taso).

Ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä saatetaan tiiviisti suljettuun sylinterimäiseen lasiastiaan 5 100 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta ja sitä inku- boidaan 37 °C:n lämpötilassa kevyesti sekoittaen (ravis-tusvesihaude). Väliaine vaihdetaan 2, 4 ja 8 tunnin kuluttua, ja näinä ajankohtina ja 24 tunnin kuluttua tutkitaan tulobuteroli- tai salbutamolipitoisuus kertyneistä vesipi-10 toisista liuoksista. Siinä käytetään spektrofotometristä näyteliuosten vertailumittausta verrattuna samalla tavalla ja samaan väliaineeseen valmistettuun vaikuttavan aineen standardiin aallonpituuden ollessa 210 nm. Nollapisteen säätämiseksi käytetään fysiologista keittosuolaliuosta.

15 Saatujen arvojen yhteenlaskemisen jälkeen saatiin seuraa-vat arvot:

Ihon läpi vaikuttava Vapautunut mg/16 cm2, terapeuttinen järjestelmä kun aikaa oli kulunut 20 2h 4 h 8 h 24 h

Esimerkin 1 mukaan 2,08 2,96 4,01 4,97

Esimerkin 2 mukaan 2,12 3,11 4,17 4,79 : : : Esimerkin 2a mukaan 2,19 3,11 4,51 8,04

Esimekin 6 mukaan 25 (salbutamoli) 0,59 0,64 0,69 0,74 ·· * • · ... Esimerkki 4 • · · • · ·

Vaikuttavan aineen läpäisy eläimen ihon läpi in vitro • · • 9 • y 30 Esimerkin 3 mukaan suoritettujen kokeiden ihon läpi • · · V * vaikuttavista terapeuttisista järjestelmistä valmistetaan meistämällä 2,54 cm2:n suuruisia ympyränmuotoisia tuotteita • f · ja vaikuttavan aineen läpäiseminen eristetyn karvattoman •4 hiiren ihon läpi määritetään in vitro seuraavasti: « « « · · 100693 12

Ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä kiinnitetään hiiren ihonkappaleen ulkopuolelle ja pingotetaan lä-päisykennossa, jonka periaatteellinen rakenne on kuvattu esim. julkaisussa Kondo et ai., J. Pharmacobio.-Dyn. 10, 5 662 - 668 (1987). Käytetty lasilaite sisältää akseptorivä- liaineena noin 20 ml fysiologista keittosuolaliuosta ja sitä pidetään 37 °C:n lämpötilassa temperoimisvaipan avulla. Väliaine vaihdetaan pois 8 tunnin kuluttua, ja tähän ajankohtaan ja 24 tunnin kuluttua määritetään tulobutero-10 li- tai salbutamolipitoisuus kerääntyneistä vesipitoisista liuoksista korkeapainenestekromatografiän avulla. Tässä käytetään käänteisfaasi-piihappogeelipylvästä, jossa on UV-detektori, aallonpituudella 215 nm. Määrän määrittäminen tapahtuu vertaamalla piikin alueiden arvoa vastaavasti 15 valmistetun vaikuttavan aineen standardin arvoon. Saatiin seuraavat arvot:

Ihon läpi vaikuttava Läpäisy mg/2,54 cm2, terapeuttinen järjestelmä kun aikaa oli kulunut 20 8 h 24 h

Esimerkin 1 mukaan 0,55 0,73

I i ' I

V ' Esimerkin 2 mukaan 0,45 0,741

I I

·.·.· Esimerkin 2a mukaan 0,52 1,13 • Esimerkin 6 mukaan 25 (salbutamoli) 0,04 0,11 • · · • ·

Esimerkki 5 • » i 3,98 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- .. nien kopolymeeri (esim. Escorez® 4401) • · · 30 3,25 g styreeni-isopreeni-styreeni-lohkopolymeeria (esim. Cariflex® TR 1107) 0,83 g polyisobutyleenia ;·\ suhteellinen moolimassan massakeskiarvo n. 8 000 (esim. Oppanol® B 3) 35 100693 13 sekoitetaan laitteessa, joka vastaa esimerkin 2a laitetta, yhden tunnin ajan 160 °C:n lämpötilassa kierros-nopeudella 100 kierrosta/min ja sitten seos jäähdytetään noin 90 °C:n lämpötilaan. Sitten lisätään 0,21 g tulobute-5 roli-perusainetta. Massaa sekoitetaan sitten edelleen 20 minuutin ajan 120 °C-.n lämpötilassa kierrosnopeudella 250 kierrosta/min ja muodostuu kirkas, siveltävä polymeerimas-sa.

Materiaali levitetään esimerkkiä 2 vastaavasti 10 kiinnityslaastareille, joissa on 15 μιη:η paksuinen polyes-terikalvo kantajana. Laastarilla on optisesti moitteeton, kirkkaasti läpinäkyvä ulkonäkö ja se kiinnittyy hyvin iholle.

Esimerkki 6 15 4,50 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja ole- fiinien kopolymeeri (esim. EscoreP 4401) 15,50 g styreeni-isopreeni-styreeni-lohkoseka- polymeeria (esim. Carifle^ TR 1107) ; 19,2 %:nen (g/g) liuos bensiinissä, 20 sekoitetaan sylinterimäisessä lasiastiassa (sisä-

« 1 I

'·' ' halkaisija 4 cm), kunnes hartsi on täydellisesti liuennut.

\V Sitten lisätään 0,45 g salbutamoli-perusainetta ja sekoit- • tamista jatketaan magneettisekoittajan avulla.

: : 25 (Annos ei johtanut tyydyttävään tulokseen, koska *:··· vaikuttava aine osoittautui odotetusti lähes liukenematto- maksi) . Vielä selvästi agglomeroituneet vaikuttavan aineen hiukkaset dispergoitiin käsittelemällä ne tärymyllyssä -sitten dispersio siveltiin, kuivattiin ja päällystettiin • · · *... 30 samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Kui- • # · • · · vuneen kiinnitettävän massan paino alaa kohden oli 62 g/m , • · · ϊ,.,ί ja siten vaikuttavan aineen pitoisuus oli 0,89 mg/2,54 cm2 ':", tai 5,63 mg/16 cm2. Laastariin kiinnitettävä massa jää kui- \ vaamiseen jälkeen dispergoitujen vaikuttavan aineen hiuk- 100693 14 kasten vuoksi sameaksi ja on iholle vain hiukan tarttuva verrattuna esimerkkeihin 2 ja 2a.

Esimerkkien kokonaisarviointi

Keksinnön mukainen järjestelmä (esimerkit 2, 2a ja 5 5) on valmistettavissa käyttäen sekä styreeni-1,3-dieeni- styreeni-lohkosekapolymeereja ainoina polymeerikomponent-teina (esimerkit 2 ja 2a) kirkkaiksi iholle hyvin kiinnittyviksi laastareiksi sekä myös lisäten muita polymeerejä, kuten polyisobutyleenia (esimerkki 5).

10 Kuten esimerkit 3 (vapautuminen in vitro) ja 4 (lä päisy eristetyn eläinihon läpi) osoittavat, luovuttaa keksinnön mukainen esimerkki 2 tekniikan tasoon (esimerkki 1) nähden vastaavalla tavalla vaikuttavaa ainetta, ja keksinnön mukaisella esimerkillä 2a vapautumisen määrä on noin 15 60 %:a suurempi. Jos sitä vastoin resepti (muuten vastaten esimerkkiä 2) valmistetaan käyttäen tulobuterolin sijasta tulobuterolia heikompaa vaikuttavaa ainetta, salbutamolia, (esimerkki 6) , niin vaikuttavan aineen vapautuminen jää vähäiselle, terapeuttisesti merkityksettömälle tasolle.

20 Keksinnön erityiset tekniset edut tulevat selviksi ,,, liuotinvapaan valmistusmenetelmän sovellutuksessa, joka on • · « ’ esitetty esimerkeissä 2a ja 5. Tällä tavoin voidaan vai- • · · kuttava aine, tulobuteroli, saattaa ihon läpi vaikuttavaan : ,· terapeuttiseen järjestelmään erityisen järkiperäisesti ja 25 olennaisilta osin kuormittamatta ympäristöä vaikuttavalla *:··: aineella ja liuottimilla.

• · · • · · • · · • · • $ • · · • · · • · · • · t • · · • · • · • · ·

Claims (9)

100693

1. Menetelmä ihon läpi vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa on olennaisilta osin 5 vaikuttavaa ainetta läpäisemätön ulkokerros ja vähintään yksi vaikuttavaa ainetta sisältävä matriisikerros ja jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli tai jokin sen farmaseuttisesti siedettävä suola, tunnettu siitä, että 10 (a) valmistetaan homogeeninen seos, joka sisältää seuraavat vaikuttavan aineen sisältävän matriisin muodostavat aineosat: peruspolymeerin, joka koostuu vähintään yhdestä styreeni-1,3-dieeni-styreeni -lohkosekapolymeerista, 15 tulobuterolia tai sen farmaseuttisesti siedettävää suolaa, mahdollisesti apuaineita, kuten polymeerejä, tarttuvaksi tekeviä hartseja, hapettumisen estoaineita, peh-mittimiä, täyteaineita, liukenemisen apuaineita, sulatuk-20 sen apuaineita ja emulgoitumista edistäviä aineita, jolloin vaikuttava aine sekoitetaan homogeenisesti matriisin ; / aineosiin liuottimessa, ja (b) homogeeninen seos levitetään läpäisemättömälle • ulkokerrokselle ja liuotin mahdollisesti poistetaan. ·...· 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että vaikuttava aine jaetaan homogeeni- : : : sesti täydelliseen liuokseen tai se tuodaan matriisiin suspension tai mikrokapseleiden muodossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · ' 30. e t t u siitä, että ei-itseliimautuva, vaikuttavan • · · aineen sisältävä matriisikerros ja vaikuttavaa ainetta si- • · · sältämätön liimakerros levitetään erikseen.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että levitetään useita vaikuttavan 100693 aineen sisältäviä matriisikerroksia, jolloin vaikuttavan aineen konsentraatio voi vähentyä kerros kerrokselta ihon suuntaan.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että vähintään yhden vaikuttavan aineen sisältävän matriisikerroksen ohella läsnä on ainakin yksi vaikuttavaa ainetta sisältämätön matriisikerros.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisikerroksen aineosien homo- 10 geeninen, mahdollisesti liuotinpitoinen seos levitetään liimaa hylkivälle suoja- tai välikerrokselle.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajana käytetyn, liimaa hylki-västi käsitellyn kalvon itseliimautuva matriisikerros tai 15 matriisikerrokset kerrostetaan lopulliselle ulommalle ker rokselle edullisesti laminoimalla.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisikerroksen aineosat ja vaikuttava aine sekoitetaan toisiinsa homogeenisesti lämpöä 20 käyttäen ilman liuotinta.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · n e t t u siitä, että matriisikerrosten homogeeninen seos levitetään kantajalle sivelemällä tai pursottamalla. • · · • · • · · * · · • · · • · • » • « c • I · • · · 1 2 3 · · • · 2 • · 3 100693