FI100693B - Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100693B FI100693B FI910389A FI910389A FI100693B FI 100693 B FI100693 B FI 100693B FI 910389 A FI910389 A FI 910389A FI 910389 A FI910389 A FI 910389A FI 100693 B FI100693 B FI 100693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- active substance
- matrix
- layer
- tulobuterol
- solvent
- Prior art date
Links
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 25
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 34
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000005871 repellent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 1,2-propanediol adipic acid ester Chemical class 0.000 description 8
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 7
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002398 Oppanol® B Polymers 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BYXCFUMGEBZDDI-UHFFFAOYSA-N 1,3,7-trimethyluric acid Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1NC(=O)N2C BYXCFUMGEBZDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical class CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCO)C=N2 NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000972 Agathis dammara Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004859 Copal Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002871 Dammar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000782205 Guibourtia conjugata Species 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001591 beta-pinene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005387 etofylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- USEWKBLLMCFAEJ-UHFFFAOYSA-M sodium;prop-2-enyl sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OCC=C USEWKBLLMCFAEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
100693
Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää, jonka avulla valmiste taan vaikuttavaa ainetta sisältävä iholaastari, jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli ja joka on tarkoitettu keuhkoastman hoitoon. Olennaisilta osin vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä ulkokerroksesta ja itseliimautuvasta, 10 vaikuttavaa ainetta sisältävästä matriisikerroksesta koostuvilla keksinnön mukaisilla suoritusmuodoilla on matrii-sikerros, joka sisältää ainakin styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapolymeerin. Erityisen edullisena valmistusmenetelmänä kuvataan vaikuttavaa ainetta sisältävän 15 1ilmakerroksen levittämistä kuumasulatusmenetelmän avulla.
Ihon läpi vaikuttavat terapeuttiset järjestelmät (TTS) ovat iholle laitettavia itseliimautuvia lääkevalmisteita, joihin on kiinnitetty lääkealue, joka luovuttaa lääkkeen ihmisen tai eläimen elimistöön ajan ja määrän 20 mukaan säännösteltynä. Tällaiset järjestelmät, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Y. W. Chien, Drug Dev.
'.· · Ind. Pharm. , 13, 589 - 651 (1987), ovat osoittautuneet •'.V hyviksi jo vuosikausien ajan hoidossa. Tavallisia ihon j läpi vaikuttavien järjestelmien rakennemuotoja, jotka ovat 25 jo saavuttaneet jalansijaa käytännössä, ovat • · ·;·.{ a) läpäisemättömästä kantajasta ja toisesta saman- .·.··. aikaisesti lääkevarastona toimivasta kiinnitys- ja oh jausyksikkönä toimivasta kerroksesta muodostuva rakenne, .. b) kantajasta, lääkevarastosta, säätely-yksiköstä 30 ja liimakerroksesta koostuva rakenne, jolloin kerrosten • · · ’·] * välillä on tilaa, :***: c) kantajasta ja monikerroksisesta lääkettä sisäl- ;·· tävästä matriisista koostuva rakenne, jossa vaikuttavan aineen konsentraatio vähenee kerros kerrokselta ihoa kohti ;·· 35 mentäessä, 100693 2 d) kantajasta ja matriisista koostuva rakenne, jossa lääkkeen vapautumista säädellään matriisiin dispergoi-tujen lääkettä sisältävien mikrokapseleiden avulla.
Näiden järjestelmien terapeuttinen etu tavanomai-5 siin käyttömuotoihin verrattuna on siinä, että vaikuttavaa ainetta ei johdeta elimistöön sysäyksittäin, kuten esimerkiksi tabletteja otettaessa, vaan jatkuvasti.
Siten toisaalta lääkkeen vaikutusaika pitenee ja toisaalta sivuvaikutukset estyvät olennaisilta osin, koska 10 vältetään tarpeettomat lääkkeen huippupitoisuudet veressä.
Erityisesti keuhkoastman ollessa kroonisena sairautena lääkkeen pitkäaikaisen vaikutuksen saavuttaminen on erityisen edullista. Astman hoitoon sopivia vaikuttavia aineita ovat β-adrenergiset aineet (terbutaliini, salbuta-15 moli), keuhkojen lihaskouristuksia vähentävät lääkkeet (teofylliini, etofylliini), veren jyvässoluja säätelevät aineet (Mastzellstabilatoren) (kromoglisiinihappo, keto-tiifit), parasympaattisen hermoston vaikutuksia heikentävät lääkkeet (ipratropiumbromidi) ja kortikosteroidit 20 (beetametasoni, beklometasoni).
Samalla kun monet näistä aineista ovat osoittautuneet hyviksi akuuttien astmakohtausten hoidossa annosaero-solien muodossa, on sairauden pitkäaikainen hoito esimer-: kiksi suun kautta käytettävillä β-adrenergisillä aineilla 25 vielä epätyydyttävää. Nämä aineet aiheuttavat pulssin ·;··· kiihtymistä ja verenpaineen kohoamista ennen kaikkea sil- loin, kun lääkkeen pitoisuus veressä on hoidolle tarpeel- • · · lista määrää suurempi. Ihon läpi vaikuttavien terapeuttis-.. ten järjestelmien käyttö olisi erityisen edullista juuri • · t *... 30 mainitulla indikaatioalueella, koska ne vastaavat astmaa- • · · *·[ ’ tikon lääkkeeltä vaadittavan suojan tarvetta ja tuovat mukanaan vaikuttavan ja havaittavan lääkkeen ennalta eh-·:·· käisevän vaikutuksen.
Valitettavasti on kuitenkin vain muutamia lääkeai- < · « 35 neita, jotka sopivat käytettäväksi ihon läpi vaikuttavissa • · | II i 100693 3 terapeuttisissa järjestelmissä. Tämä johtuu monista syistä, joista mainittakoon vain esimerkinomaisesti kemiallisesta rakenteesta johtuva riittämätön sopivuus, liian suuret terapeuttiset päiväannokset ja kemiallinen epästabii-5 lisuus. Siten mm. näistä syistä tähän mennessä markkinoilla ei ole ollut astman hoitoon tarkoitettua ihon läpi vaikuttavaa terapeuttista järjestelmää.
Patentista DE-OS 3 732 642 on terbutaliinin ihon läpi vaikuttava käyttö tunnettua, patentista EP-A 306 926 10 salbutamolin käyttö ja patentista EP-A 227 836 klenbute-rolin käyttö. Näiden vaikuttavien aineiden osalta kysymys on β-adrenergisistä aineista, joilla on tulobuteroli -nimisen vaikuttavan aineen kanssa joitakin yhteisiä kemiallisia rakenne-elementtejä, mutta ne ovat kuitenkin olen-15 naisesti erilaisia farmakokineettisesti ja galeenisesti sekä tarvittavien terapeuttisten päiväannosten osalta.
Klenbuterolilla on esimerkiksi on aivan liian pitkä luontainen vaikutuksen kesto (biologinen puoliintumisaika noin 35 tuntia), joka saa aikaan jo suun kautta otettavil-20 la annoksilla kumuloitumisen vaaran ja tekee sen sopimattomaksi ihon läpi annettavaksi.
*.· · JP-patenttijulkaisussa 63-10 716 on kuvattu ulkoi- ·.·,·' seen käyttöön tarkoitettu lääkeaine, jossa on aktiivisena : *[: aineosana β-stimulanssi, esimerkiksi klenbuteroli, salbu- 25 tamoli, prokateroli ja tulobuteroli. Tällöin tulobuteroli • · # mm. liuotetaan akrylaatti/metakrylaatti-sekapolymeeriin, seos levitetään puuvillalle ja kuivataan kalvon muodosta- « · · miseksi, jolloin saadaan voidelaastari.
.. Patentista EP-A 0 374 980 on tunnettu tulobuterolin • · 30 ihon kautta annettava valmiste, jossa vaikuttava aine on • · · ’·[ ’ polyisobutyleenista muodostuvassa matriisissa sijaitsevan kantajan pinnalla. Polyisobutyleenin käyttö vaikuttavan ·:* aineen kantajana vaikuttanee tällöin suotuisasti tulobu- *. terolin vapautumisnopeuteen ja stabiliteettiin käyttämättä ·;*· 35 muita tunnettuja lisäaineita.
• » « • « 100693 4 Tähän tekniikan tasoon nähden tämän keksintö perustuu ongelmaan valmistaa astman hoitoon sopiva, ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä, jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli, ja joka tekee mahdolliseksi yk-5 sinkertaisen vaikuttavan aineen häviöiltä suojatun valmistuksen ja käytön, varman vaikuttavan aineen annostuksen vapautumisnopeuden ollessa optimaalinen ja siedettävyyden.
Tämän ongelman ratkaisee keksinnön mukaisesti menetelmä, jonka avulla valmistetaan ihon läpi vaikuttava, 10 terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää vaikuttavana aineena tulobuterolin (2-tert-butyyliamino-l-(2'-kloorife-nyyli)etanoli) tai jokin sen suoloista matriisissa, jossa on vähintään yksi polystyreeni-1,3-dieeni-polystyreeni-lohkosekapolymeeri.
15 Yllättäen β-adrenergisellä vaikuttavalla aineella, tulobuterolilla, on tähän saakka tuntemattomana ollut ominaisuuksien yhdistelmä, joka oikeuttaa sen suoraan käytettäväksi ihon läpi vaikuttavassa terapeuttisessa järjestelmässä. Tähän kuuluvat suotuisa yhdistelmä, joka käsittää 20 hyvän liukoisuuden orgaanisiin liuottimiin, jolloin vesiliukoisuus vielä säilyy, huomattava kemiallinen stabili- v ' teetti, jolloin yli 160 °C:n lämpötilassakaan ei tapahtu- * t V.: nut kalorimetrisesti havaittavaa hajoamista, ja suuri ai- • neen teho (noin 3-5 mg/päivä).
25 Keksinnön mukaisella ihon läpi vaikuttavalla terä- • t · *:··· peuttisella järjestelmällä on olennaisilta osin vaikutta- vaa ainetta läpäisemätön ulkokerros sekä ainakin yksi vai-kuttavaa ainetta sisältävä matriisikerros, joka sisältää ainakin yhden styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapoly- • · · *... 30 meerin. Järjestelmässä voi vaikuttavaa ainetta sisäl- • · · * tävän/sisältävien kerroksen/kerrosten lisäksi olla ihon puolella myös yksi tai useampi kerros, jotka ovat ·:· olennaisilta osin vaikuttavaa ainetta sisältämättömiä.
Edelleen järjestelmän kerrokset voivat olla eri paksuisia '35 ja erilaisia galeeniselta rakenteeltaan, erityisesti 100693 5 apuainekoostumukseltaan. Vaikuttava aine voi olla jaettuna liuenneena matriisikerrokseen tasaisesti, mutta se voi olla samoin kiinteänä aineena matriisissa hienojakoisena suspensiona, jolloin vaikuttavan aineen hiukkaskoko on 5 edullisesti 1 - 100 μπι.
Vaikuttavan aineen käyttöä varten ihon läpi vaikuttavaan järjestelmään, jossa on ainakin styreeni-1,3-dieeni-styreeni-lohkosekapolymeerin sisältävä matriisi, sopivat ammattilaisen tuntemat apuaineet, kuten polymee-10 rit, tahmeaksi tekevät hartsit, hapettumisenestoaineet, pehmentimet, täyteaineet, liuoksenvälitysaineet, sulatta-misen apuaineet, emulsiota edistävät aineet ja muut aineet.
Rakenteen mekaaniselle lujuudelle (koheesiolle) 15 tärkeitä polymeerejä ovat styreeni-1,3-dieeni-styreeni- lohkosekapolymeerit, erityisesti styreeni-butadieeni-styreeni- ja styreeni-isopreeni-styreeni-lohkosekakapolymee- rit.
Akryyli- ja metakryylihapon estereiden ja amidien 20 sekapolymeerien, rasvahappojen polyvinyyliestereiden, po- lyvinyylietyyli- tai -isobutyylieetterien, 1,2-propandio-' li-adipiinihappo-esterin, luonnollisten tai synteettisten kautsujen, polyolefiinien, isobutyleeni-isopreeni-sekapo-: ' : lymeraattien, polyetyleenin, selluloosajohdannaisten, ku- 25 ten etyyliselluloosan tai selluloosa-asetaattiftalaatin ·;··; lisääminen mainittuihin lohkosekapolymeereihin voi olla edullista mekaanisten ominaisuuksien, tarttumiskyvyn ja koheesion säätämiseksi.
.. Tahmeaksi tekevinä hartseina ovat sopivia esiraer- • · · 30 kiksi bentsoehartsi, dammarahartsi, kopaali, montaanihap- • · · ’·) ’ poesteri, sandarakkihartsi, sellakka, alifaattiset hiili- vetyhartsit, (hydratun) kolofonin tai (hydratun) abietyy- lialkoholin esteri, beta-pineenin johdannaiset, polyole- ', fiinihartsit, kumaroni-indeenihartsit.
';". 35 Hapettumisenestoaineet suojaavat tavallisesti ilman ' hapen vaikutukselta - tässä mainitaan esimerkinomaisesti butyylihydroksianisoli, butyylihydroksitolueeni, delta-to- 100693 6 koferoli, gamma-tokoferoli (-asetaatti), oktyyligallaatti, L-askorbiinihappo, askorbyylipalmitaatti.
Mainittu järjestelmä voi sisältää myös täyteaineita, kuten esimerkiksi titaanioksidia, liitua, bentoniit-5 tia, kalsiumfosfaattia, kaoliinia, laktoosia, kolloidista piihappoa, talkkia, magnesiumkarbonaattia sekä vedessä turpoavia aineita, kuten ksantaania, pektiiniä, tärkkelystä ja sen johdannaisia, selluloosaa ja sen johdannaisia karrageenia, dekstriiniä, traganttia, polyvinyylipyrroli-10 donia, gelatiinia, arabikumia, Johanneksen leipäpuun ydin-jyväjauhoa ja muita aineita sekä tällaisten aineiden seoksia .
Esimerkkejä liuoksenvälitysaineista ja pehmentimis-tä ovat rasvahapot, triglyseridit, parafiinit, etyyliole-15 aatti ja muut lineaaristen yksi- tai moni-arvoisten alkoholien rasvahappoesterit, oktanoli ja muut keskipitkäket-juiset alkoholit, ftaalihappoesteri, mineraaliöljy, glyse-riini, propeeniglykoli, ravintorasvahappojen mono- ja di-glyseridit, natriumlayryylisulfaatti, polyoksietyleenial-20 kyylieetteri, polyoksietyleeni, lesitiini tai polyoksiety-leenisorbitaaniesteri.
« < · ·.· · Ihon läpi vaikuttava, terapeuttinen järjestelmä valmistetaan keksinnön mukaisen menetelmän avulla siten, : · : että liima, vaikuttava aine ja muut apuaineet liuotetaan 25 yhdessä sopivaan liuottimeen ja levitetään esimerkiksi • < < sivelymenetelmän avulla kantajalle ja sitten liuotin pois-tetaan kuivaamalla, jolloin saadaan puolikiinteä, tahmea • · · konsistenssi. Samoin on mahdollista sivellä mainittu .. liuotinpitoinen massa liimaa hylkivälle (adheesiota estä- • · 30 västi varustetulle) kalvolle, kuivata vastaavalla tavalla • · · '·* ja sitten laminoida se lopulliselle kantajalle.
:***: Tällöin voi olla edullista laminoida useampia vai- • · ♦ kuttavaa ainetta sisältäviä ja vaikuttavaa ainetta sisäl-'. tämättömiä kerroksia päällekkäin, jotta saadaan ihon läpi 35 vaikuttavaan järjestelmään epätavallisen suuri vaikuttavan « « 100693 7 aineen pintakonsentraatio. Yleensä riittää kuitenkin 8 -30 mg:n määrä 10 - 35 cm2:n alalle täysin.
Lisäksi tulobuteroli on senlaatuinen vahva vaikuttava aine, että myös joukko muita erityisiä menetelmiä 5 aineen levittämiseksi kalvolle tai villalle, sen sumutta-miseksi ja aineen annostelemiseksi soveltuu ihon läpi vaikuttavan järjestelmän valmistamiseksi. Erityisesti tulee tällöin mainita niin kutsuttu kuumasulatusmenetelmä, jossa tulobuteroli ja apuaineet sulatetaan keskenään ilman liuo-10 tinta ja tämä mahdollisesti sekoittimella homogenoitu massa levitetään kuumuudessa kantajalle tai adheesiota estävästi varustetulle kalvolle. Tällaiseen valmistukseen sopivia ovat esimerkiksi muovien valmistuksessa tunnetut kuumennettavat pursottimet, joissa on rakomaiset ulostulo-15 suuttimet. Menetelmällä on se etu, että liuotin säästyy ja vältetään suuret energiakustannukset, jotka muodostuvat kuivattaessa liuotinpitoisia kalvoja.
Keksinnön mukaista tarkoitusta varten on myös mahdollista saattaa vaikuttava aine täysin liuonneena liima-20 matriisiin, sekä myös jakaa osa ainetta hienojakoisena suspensiona perusmassaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamat-: : : ta kuitenkaan sitä.
Esimerkki 1 j" * * j 25 157,3 g polyisobutyleenia • · · ....: suhteellinen moolimassan massakeskiarvo • · n. 1 270 000 • · · (esim. Oppanol® B 100) .. liuos (21,3 % g/g) bentseenissä • · • · · aa • 30 • · · » · # *·] 33,7 g polyisobutyleenia suhteellinen moolimassan massakeskiarvo « « « ·;·' noin 40 000 (esim. Oppanol® B 10) 35 8 100693 16.5 g polyisobutyleenia suhteellinen moolimassan massakeskiarvo noin 800 (esim. Oppanol® B 3) 5 16.5 g termoplastista hiilivetyhartsia (esim. Escorez® 5300) liuotetaan sekoittaen 110,7 g:aan n-heksaania. Sit-10 ten 60,0 g:aan tätä liuosta, joka on sylinterimäisessä lasisäiliössä, lisätään 0,96 g tulobuteroli-perusainetta ja liuosta sekoitetaan magneettisekoitussauvalle, kunnes saavutetaan täydellinen liukeneminen.
Liuos sivellään silikonilla käsitellylle polyeste-15 rikalvolle (paksuus 100 pm) kerroksen paksuuden ollessa 300 pm. Kuivaaminen suoritettiin viidessä vaiheessa, jokaisesta vaiheesta määritettiin meistämällä otetusta näytteestä tulobuterolipitoisuus korkeapainenestekromatogra-fian avulla (piihappogeeli, UV-detektio aallonpituuden 20 ollessa 210 nm): i « t
Olosuhteet Pitoisuus (mg/can2) • |
Huoneenlämpötila, 10 minuuttia 0,34 • ' lisäksi 60 °C, 20 minuuttia 0,29 : " 25 lisäksi 80 °C, 10 minuuttia 0,17 • · « ·;··· lisäksi 80 °C, 20 minuuttia 0,06 lisäksi 80 °C, 30 minuuttia 0,01 • · · Lähes täydelliseen liuottimen poistoon tarvittavat • ·· *... 30 kuivausolosuhteet johtavat kieltämättä huomattaviin vai- • · · * kuttavan aineen haihtumistappioihin, jotka ovat erittäin • · · ei-toivottuja annostustarkkuuden ja lisäksi myös työ- ja *:··; ympäristönsuojelun kannalta.
• · · · 100693 9
Esimerkki 2 0,450 g tulobuteroli-perusainetta 4,47 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- nien sekapolymeereja (esim. Escorez® 4401) 5 15,53 g polystyreeni-polyisopreeni-polystyreeni- loh kosekapolymeeri (esim. Cariflex® TR 1107) -19,2 %:nen liuos bensiinissä- sekoitetaan, kunnes vaikuttava aine ja hartsi ovat 10 liuenneet täydellisesti. Liuos sivellään silikonilla käsi tellylle polyesterikalvolle (100 mikrometriä) kerroksen paksuuden ollessa 300 mikrometriä ja tuuletetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen kuivataan 20 minuutin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Punnitsemalla laske-15 taan levitetyn kuivuneen liimamassan painoksi alaa kohden 60 g/m2, mikä vastaa vaikuttavan aineen pitoisuutta 0,87 mg/2,54 cm2 tai 5,5 mg/16 cm2. Laminointilaitteen avulla levitetään kantaja (15 mikrometrin vahvuinen kirkas polyesterikalvo).
20 Myös tästä laminaatista voidaan meistää mielival- taisensuuruisia ihon läpi vaikuttavia terapeuttisia jär- * jestelmiä, joilla on silikonilla käsitellyn polyesterikal- von liukenemisen jälkeen vähintään 24 t kestävä kiinnipy- | ‘ : syvyys ihmisiholla.
: 25 Esimerkki 2a • · · • ;..j 4,51 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- nien sekapolymeeri (esim. Escorez® 4401) • · · 2,99 g styreeni-isopreeni-styreeni -lohkosekapoly- .. meeria (esim. Cariflex® TR 1107) • · • ·« * 30 ··· • · · *·[ ‘ sekoitetaan ja pidetään sylinterimäisessä metalli- astiassa (sisähalkaisija 36 mm) tunnin ajan 140 °C:n läm- ··· ·:·· Potilassa. Massaa sekoitetaan sylinterimäisellä kieräse- *. koittimellla (ulkohalkaisija 33 mm) kierrosnopeudella 100 35 kierrosta/min ja tällöin massa jäähdytetään 30 minuutin 100693 10 kuluessa 90 °C:n lämpötilaan. (Tämän massan viskositeetti on noin 2 000 dPas, mitattuna 140 °C:n lämpötilassa; Haake Viskotester VT-02). Massaa sekoitetaan tunnin ajan nopeasti kierrosnopeudella 250 kierrosta/min, minkä jälkeen li-5 sätään 0,44 g tulobuteroli-perusainetta. Massaa sekoitetaan sitten edelleen 20 minuutin ajan kierrosnopeudella 250 kierrosta/min 110 °C:n lämpötilassa ja muodostuu kirkas siveltävä polymeerimassa (viskositeetti noin 900 dPas 120 °C:n lämpötilassa). Noin 5 g tätä massaa levitetään 10 kahden silikonilla käsitellyn polyesterikalvon väliin ja esikuumennetaan 110 °C:n lämpötilaan (massa on kuitenkin vielä 80 - 90 °C:n lämpötilassakin levitettävissä). Voi-leipärakenne muotoillaan uudellaan tasaiseksi laminaatiksi vetämällä se 100 °C:n lämpötilaan esikuumennetun teräsle-15 vyn ja vinosti hiotun teräsreunan välistä välin ollessa 400 pm. Punnitsemalla arvioidaan puhtaan tarttuvan massan painoksi alaa kohden 242 g/m2, mikä vastaa vaikuttavan aineen pitoisuutta 3,4 mg/2,54 cm2 tai 21,4 mg/16 cm2. Toinen silikonilla käsitellyistä polyesterikalvoista vedetään nyt 20 pois ja lopullinen kantaja levitetään laminoimalla (15 pm:n paksuinen kirkas polyesterikalvo).
Tässä kuvattu menetelmä sulkee edellä mainitut vaikuttavan aineen haihtumishäviöt käytännöllisesti katsoen j ‘ ; kokonaan pois, koska tarttuva massa ei ole koskaan ohuessa 25 kerroksessa avoimena. Ottamatta tätä ja suurempaa kerrok- « * * sen paksuutta huomioon vastaavat tämän reseptin ominaisuu-det esimerkkiä 2 erityisesti kiinnipysyvyyden ja koheesion • · · osalta.
.. Esimerkki 3 • · *.t. 30 Vaikuttavan aineen vapautuminen • · · ’·] ’ Ihon läpi vaikuttavista terapeuttisista järjestel- :***: mistä otettiin 16 cm2:m suuruisia näytteitä meistämällä ja ·:··· vaikuttavan aineen vapautuminen määritettiin seuraavassa kuvatulla tavalla: (esimerkki 1: tekniikan taso; esimerkki • i · •
Ml» I · I I « « « ·
• I
100693 11 2, 2a keksinnön mukaisesti; esimerkki 6 vaikuttava aine salbutamoli, tekniikan taso).
Ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä saatetaan tiiviisti suljettuun sylinterimäiseen lasiastiaan 5 100 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta ja sitä inku- boidaan 37 °C:n lämpötilassa kevyesti sekoittaen (ravis-tusvesihaude). Väliaine vaihdetaan 2, 4 ja 8 tunnin kuluttua, ja näinä ajankohtina ja 24 tunnin kuluttua tutkitaan tulobuteroli- tai salbutamolipitoisuus kertyneistä vesipi-10 toisista liuoksista. Siinä käytetään spektrofotometristä näyteliuosten vertailumittausta verrattuna samalla tavalla ja samaan väliaineeseen valmistettuun vaikuttavan aineen standardiin aallonpituuden ollessa 210 nm. Nollapisteen säätämiseksi käytetään fysiologista keittosuolaliuosta.
15 Saatujen arvojen yhteenlaskemisen jälkeen saatiin seuraa-vat arvot:
Ihon läpi vaikuttava Vapautunut mg/16 cm2, terapeuttinen järjestelmä kun aikaa oli kulunut 20 2h 4 h 8 h 24 h
Esimerkin 1 mukaan 2,08 2,96 4,01 4,97
Esimerkin 2 mukaan 2,12 3,11 4,17 4,79 : : : Esimerkin 2a mukaan 2,19 3,11 4,51 8,04
Esimekin 6 mukaan 25 (salbutamoli) 0,59 0,64 0,69 0,74 ·· * • · ... Esimerkki 4 • · · • · ·
Vaikuttavan aineen läpäisy eläimen ihon läpi in vitro • · • 9 • y 30 Esimerkin 3 mukaan suoritettujen kokeiden ihon läpi • · · V * vaikuttavista terapeuttisista järjestelmistä valmistetaan meistämällä 2,54 cm2:n suuruisia ympyränmuotoisia tuotteita • f · ja vaikuttavan aineen läpäiseminen eristetyn karvattoman •4 hiiren ihon läpi määritetään in vitro seuraavasti: « « « · · 100693 12
Ihon läpi vaikuttava terapeuttinen järjestelmä kiinnitetään hiiren ihonkappaleen ulkopuolelle ja pingotetaan lä-päisykennossa, jonka periaatteellinen rakenne on kuvattu esim. julkaisussa Kondo et ai., J. Pharmacobio.-Dyn. 10, 5 662 - 668 (1987). Käytetty lasilaite sisältää akseptorivä- liaineena noin 20 ml fysiologista keittosuolaliuosta ja sitä pidetään 37 °C:n lämpötilassa temperoimisvaipan avulla. Väliaine vaihdetaan pois 8 tunnin kuluttua, ja tähän ajankohtaan ja 24 tunnin kuluttua määritetään tulobutero-10 li- tai salbutamolipitoisuus kerääntyneistä vesipitoisista liuoksista korkeapainenestekromatografiän avulla. Tässä käytetään käänteisfaasi-piihappogeelipylvästä, jossa on UV-detektori, aallonpituudella 215 nm. Määrän määrittäminen tapahtuu vertaamalla piikin alueiden arvoa vastaavasti 15 valmistetun vaikuttavan aineen standardin arvoon. Saatiin seuraavat arvot:
Ihon läpi vaikuttava Läpäisy mg/2,54 cm2, terapeuttinen järjestelmä kun aikaa oli kulunut 20 8 h 24 h
Esimerkin 1 mukaan 0,55 0,73
I i ' I
V ' Esimerkin 2 mukaan 0,45 0,741
I I
·.·.· Esimerkin 2a mukaan 0,52 1,13 • Esimerkin 6 mukaan 25 (salbutamoli) 0,04 0,11 • · · • ·
Esimerkki 5 • » i 3,98 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja olefii- .. nien kopolymeeri (esim. Escorez® 4401) • · · 30 3,25 g styreeni-isopreeni-styreeni-lohkopolymeeria (esim. Cariflex® TR 1107) 0,83 g polyisobutyleenia ;·\ suhteellinen moolimassan massakeskiarvo n. 8 000 (esim. Oppanol® B 3) 35 100693 13 sekoitetaan laitteessa, joka vastaa esimerkin 2a laitetta, yhden tunnin ajan 160 °C:n lämpötilassa kierros-nopeudella 100 kierrosta/min ja sitten seos jäähdytetään noin 90 °C:n lämpötilaan. Sitten lisätään 0,21 g tulobute-5 roli-perusainetta. Massaa sekoitetaan sitten edelleen 20 minuutin ajan 120 °C-.n lämpötilassa kierrosnopeudella 250 kierrosta/min ja muodostuu kirkas, siveltävä polymeerimas-sa.
Materiaali levitetään esimerkkiä 2 vastaavasti 10 kiinnityslaastareille, joissa on 15 μιη:η paksuinen polyes-terikalvo kantajana. Laastarilla on optisesti moitteeton, kirkkaasti läpinäkyvä ulkonäkö ja se kiinnittyy hyvin iholle.
Esimerkki 6 15 4,50 g kiinteätä hartsia, diolefiinien ja ole- fiinien kopolymeeri (esim. EscoreP 4401) 15,50 g styreeni-isopreeni-styreeni-lohkoseka- polymeeria (esim. Carifle^ TR 1107) ; 19,2 %:nen (g/g) liuos bensiinissä, 20 sekoitetaan sylinterimäisessä lasiastiassa (sisä-
« 1 I
'·' ' halkaisija 4 cm), kunnes hartsi on täydellisesti liuennut.
\V Sitten lisätään 0,45 g salbutamoli-perusainetta ja sekoit- • tamista jatketaan magneettisekoittajan avulla.
: : 25 (Annos ei johtanut tyydyttävään tulokseen, koska *:··· vaikuttava aine osoittautui odotetusti lähes liukenematto- maksi) . Vielä selvästi agglomeroituneet vaikuttavan aineen hiukkaset dispergoitiin käsittelemällä ne tärymyllyssä -sitten dispersio siveltiin, kuivattiin ja päällystettiin • · · *... 30 samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 2 on kuvattu. Kui- • # · • · · vuneen kiinnitettävän massan paino alaa kohden oli 62 g/m , • · · ϊ,.,ί ja siten vaikuttavan aineen pitoisuus oli 0,89 mg/2,54 cm2 ':", tai 5,63 mg/16 cm2. Laastariin kiinnitettävä massa jää kui- \ vaamiseen jälkeen dispergoitujen vaikuttavan aineen hiuk- 100693 14 kasten vuoksi sameaksi ja on iholle vain hiukan tarttuva verrattuna esimerkkeihin 2 ja 2a.
Esimerkkien kokonaisarviointi
Keksinnön mukainen järjestelmä (esimerkit 2, 2a ja 5 5) on valmistettavissa käyttäen sekä styreeni-1,3-dieeni- styreeni-lohkosekapolymeereja ainoina polymeerikomponent-teina (esimerkit 2 ja 2a) kirkkaiksi iholle hyvin kiinnittyviksi laastareiksi sekä myös lisäten muita polymeerejä, kuten polyisobutyleenia (esimerkki 5).
10 Kuten esimerkit 3 (vapautuminen in vitro) ja 4 (lä päisy eristetyn eläinihon läpi) osoittavat, luovuttaa keksinnön mukainen esimerkki 2 tekniikan tasoon (esimerkki 1) nähden vastaavalla tavalla vaikuttavaa ainetta, ja keksinnön mukaisella esimerkillä 2a vapautumisen määrä on noin 15 60 %:a suurempi. Jos sitä vastoin resepti (muuten vastaten esimerkkiä 2) valmistetaan käyttäen tulobuterolin sijasta tulobuterolia heikompaa vaikuttavaa ainetta, salbutamolia, (esimerkki 6) , niin vaikuttavan aineen vapautuminen jää vähäiselle, terapeuttisesti merkityksettömälle tasolle.
20 Keksinnön erityiset tekniset edut tulevat selviksi ,,, liuotinvapaan valmistusmenetelmän sovellutuksessa, joka on • · « ’ esitetty esimerkeissä 2a ja 5. Tällä tavoin voidaan vai- • · · kuttava aine, tulobuteroli, saattaa ihon läpi vaikuttavaan : ,· terapeuttiseen järjestelmään erityisen järkiperäisesti ja 25 olennaisilta osin kuormittamatta ympäristöä vaikuttavalla *:··: aineella ja liuottimilla.
• · · • · · • · · • · • $ • · · • · · • · · • · t • · · • · • · • · ·
Claims (9)
100693
1. Menetelmä ihon läpi vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa on olennaisilta osin 5 vaikuttavaa ainetta läpäisemätön ulkokerros ja vähintään yksi vaikuttavaa ainetta sisältävä matriisikerros ja jossa vaikuttavana aineena on tulobuteroli tai jokin sen farmaseuttisesti siedettävä suola, tunnettu siitä, että 10 (a) valmistetaan homogeeninen seos, joka sisältää seuraavat vaikuttavan aineen sisältävän matriisin muodostavat aineosat: peruspolymeerin, joka koostuu vähintään yhdestä styreeni-1,3-dieeni-styreeni -lohkosekapolymeerista, 15 tulobuterolia tai sen farmaseuttisesti siedettävää suolaa, mahdollisesti apuaineita, kuten polymeerejä, tarttuvaksi tekeviä hartseja, hapettumisen estoaineita, peh-mittimiä, täyteaineita, liukenemisen apuaineita, sulatuk-20 sen apuaineita ja emulgoitumista edistäviä aineita, jolloin vaikuttava aine sekoitetaan homogeenisesti matriisin ; / aineosiin liuottimessa, ja (b) homogeeninen seos levitetään läpäisemättömälle • ulkokerrokselle ja liuotin mahdollisesti poistetaan. ·...· 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että vaikuttava aine jaetaan homogeeni- : : : sesti täydelliseen liuokseen tai se tuodaan matriisiin suspension tai mikrokapseleiden muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · ' 30. e t t u siitä, että ei-itseliimautuva, vaikuttavan • · · aineen sisältävä matriisikerros ja vaikuttavaa ainetta si- • · · sältämätön liimakerros levitetään erikseen.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että levitetään useita vaikuttavan 100693 aineen sisältäviä matriisikerroksia, jolloin vaikuttavan aineen konsentraatio voi vähentyä kerros kerrokselta ihon suuntaan.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että vähintään yhden vaikuttavan aineen sisältävän matriisikerroksen ohella läsnä on ainakin yksi vaikuttavaa ainetta sisältämätön matriisikerros.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisikerroksen aineosien homo- 10 geeninen, mahdollisesti liuotinpitoinen seos levitetään liimaa hylkivälle suoja- tai välikerrokselle.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajana käytetyn, liimaa hylki-västi käsitellyn kalvon itseliimautuva matriisikerros tai 15 matriisikerrokset kerrostetaan lopulliselle ulommalle ker rokselle edullisesti laminoimalla.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisikerroksen aineosat ja vaikuttava aine sekoitetaan toisiinsa homogeenisesti lämpöä 20 käyttäen ilman liuotinta.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · n e t t u siitä, että matriisikerrosten homogeeninen seos levitetään kantajalle sivelemällä tai pursottamalla. • · · • · • · · * · · • · · • · • » • « c • I · • · · 1 2 3 · · • · 2 • · 3 100693
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4002281 | 1990-01-26 | ||
| DE4002281A DE4002281A1 (de) | 1990-01-26 | 1990-01-26 | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910389A0 FI910389A0 (fi) | 1991-01-25 |
| FI910389L FI910389L (fi) | 1991-07-27 |
| FI100693B true FI100693B (fi) | 1998-02-13 |
Family
ID=6398833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910389A FI100693B (fi) | 1990-01-26 | 1991-01-25 | Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254348A (fi) |
| EP (1) | EP0439180B1 (fi) |
| JP (1) | JP2633089B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005142B1 (fi) |
| AT (1) | ATE121302T1 (fi) |
| AU (1) | AU624546B2 (fi) |
| CA (1) | CA2034934C (fi) |
| CZ (1) | CZ281991B6 (fi) |
| DE (2) | DE4002281A1 (fi) |
| DK (1) | DK0439180T3 (fi) |
| ES (1) | ES2076383T3 (fi) |
| FI (1) | FI100693B (fi) |
| HR (1) | HRP930871B1 (fi) |
| HU (1) | HU206972B (fi) |
| IE (1) | IE67642B1 (fi) |
| IL (1) | IL97006A (fi) |
| MY (1) | MY105279A (fi) |
| NO (1) | NO180108C (fi) |
| NZ (1) | NZ236885A (fi) |
| PL (1) | PL166248B1 (fi) |
| PT (1) | PT96579B (fi) |
| SI (1) | SI9110125A (fi) |
| SK (1) | SK279112B6 (fi) |
| YU (1) | YU48549B (fi) |
| ZA (1) | ZA91560B (fi) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JPH0725669B2 (ja) * | 1988-12-23 | 1995-03-22 | 日東電工株式会社 | 経皮投与用医薬製剤 |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ATE225646T1 (de) * | 1992-07-23 | 2002-10-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Perkutan verabreichbare basiszusammensetzung und daraus hergestellte zusammensetzung |
| US7134236B2 (en) | 1994-04-19 | 2006-11-14 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous elastomer compositions and articles for use as fishing bait |
| US7208184B2 (en) | 2002-07-20 | 2007-04-24 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous food elastomer compositions and articles for use as fishing bait |
| US7108873B2 (en) | 1994-04-19 | 2006-09-19 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous food elastomer compositions and articles |
| DE4237453C1 (fi) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4313928C2 (de) * | 1993-04-28 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin an die Haut, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| JP2753800B2 (ja) * | 1994-04-14 | 1998-05-20 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| US7226484B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-06-05 | Applied Elastomerics, Inc. | Tear resistant gels and articles for every uses |
| US7234560B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-06-26 | Applied Elastomerics, Inc. | Inflatable restraint cushions and other uses |
| US7290367B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-11-06 | Applied Elastomerics, Inc. | Tear resistant gel articles for various uses |
| CN1130184C (zh) | 1994-10-28 | 2003-12-10 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 自粘合吸收用品 |
| JPH0912448A (ja) * | 1995-04-28 | 1997-01-14 | Read Chem Kk | 薬物放出制御型経皮吸収製剤 |
| AU708188B2 (en) * | 1995-04-28 | 1999-07-29 | Lead Chemical Co., Ltd. | Release controlled transdermal therapeutic system |
| FR2739031B1 (fr) * | 1995-09-27 | 1997-11-21 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| KR100381120B1 (ko) * | 1995-10-17 | 2003-08-30 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 경피흡수형튜로부테롤제제및그제조방법 |
| JP2011126908A (ja) * | 1997-12-12 | 2011-06-30 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収型製剤 |
| JP4792406B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2011-10-12 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JP3930984B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2007-06-13 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| DE19825499C2 (de) | 1998-06-08 | 2003-07-17 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffhaltige Pflaster |
| DE19950066A1 (de) | 1999-10-16 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
| DE10102817B4 (de) * | 2001-01-23 | 2006-01-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Hitzepulsgestützten transdermalen Applikation von Wirkstoffen |
| KR100535302B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-08 | 주식회사 태평양 | 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제 |
| US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US20050191339A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-09-01 | Beiersdorf Ag | Skin friendly active ingredient plaster based on SBC, containing at least 34 WT.% of a pharmaceutical active ingredient and production thereof |
| DE10236319A1 (de) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliche Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.-% und dessen Herstellung |
| JP2004224701A (ja) * | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 外用貼付剤 |
| JP2004224741A (ja) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ツロブテロール経皮吸収型製剤 |
| AU2004249045B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-07-16 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd | Patches Containing Tulobuterol |
| CA2552679C (en) * | 2004-01-20 | 2012-12-11 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tulobuterol adhesive patch |
| JP4943643B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2012-05-30 | テイカ製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| EP1829562B1 (en) * | 2004-12-15 | 2013-04-03 | Nipro Patch Co., Ltd. | Medical tape preparation |
| EP2667861A4 (en) * | 2011-01-26 | 2014-07-16 | Csi Gmbh | TRANSDERMAL PROLONGED RELEASE PATCHES ASSOCIATING A BETA-AGONIST AND ANTICHOLINERGIC AND METHODS OF USE |
| WO2012103015A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Csi Gmbh | Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same |
| US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| DE102017127433A1 (de) | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54138124A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-26 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel plaster and its preparation |
| JPS577409A (en) * | 1980-06-14 | 1982-01-14 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Plaster |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
| JPS60185713A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
| US4655768A (en) * | 1984-07-06 | 1987-04-07 | Avery International Corporation | Bandage for sustained delivery of drugs |
| DE3583799D1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| JPS61293911A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teisan Seiyaku Kk | 徐放化製剤 |
| JPS6310716A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | β−刺激薬外用剤 |
| HU196317B (en) * | 1986-09-26 | 1988-11-28 | Muanyagipari Kutato Intezet | Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis |
| JPS6468316A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-14 | Teikoku Seiyaku Kk | External plaster containing salbutamol |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1990
- 1990-01-26 DE DE4002281A patent/DE4002281A1/de active Granted
-
1991
- 1991-01-16 AU AU69401/91A patent/AU624546B2/en not_active Ceased
- 1991-01-19 MY MYPI91000087A patent/MY105279A/en unknown
- 1991-01-23 IL IL9700691A patent/IL97006A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 NZ NZ236885A patent/NZ236885A/en unknown
- 1991-01-24 JP JP3006992A patent/JP2633089B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 DK DK91100927.2T patent/DK0439180T3/da active
- 1991-01-25 YU YU12591A patent/YU48549B/sh unknown
- 1991-01-25 AT AT91100927T patent/ATE121302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 PL PL91288852A patent/PL166248B1/pl unknown
- 1991-01-25 DE DE59105209T patent/DE59105209D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 PT PT96579A patent/PT96579B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 ES ES91100927T patent/ES2076383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-25 FI FI910389A patent/FI100693B/fi active
- 1991-01-25 SK SK162-91A patent/SK279112B6/sk unknown
- 1991-01-25 ZA ZA91560A patent/ZA91560B/xx unknown
- 1991-01-25 CA CA002034934A patent/CA2034934C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 HU HU91274A patent/HU206972B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 SI SI9110125A patent/SI9110125A/sl unknown
- 1991-01-25 NO NO910296A patent/NO180108C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 KR KR1019910001241A patent/KR960005142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 EP EP91100927A patent/EP0439180B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-25 CZ CS91162A patent/CZ281991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 IE IE26791A patent/IE67642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-28 US US07/646,560 patent/US5254348A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-07 HR HRP-125/91A patent/HRP930871B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100693B (fi) | Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| FI115034B (fi) | Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi | |
| CA2460352C (en) | Composition and transdermal drug delivery device | |
| AU666151B2 (en) | Transdermal estradiol delivery system | |
| PT813865E (pt) | Penso com ingrediente activo | |
| NO180671B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med öket virkestoffgjennomlöp | |
| KR20120089336A (ko) | 외용 의약 조성물 | |
| IE912181A1 (en) | Patch with a high content of softening ingredients | |
| EP0315219B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2002329763A1 (en) | Composition and transdermal drug delivery device | |
| JP2003515555A (ja) | 同一有効成分を含有する貯留部と基質部を備えた経皮投与部材 | |
| KR20000000640A (ko) | 비-스테로이드성 소염 진통제의 경피흡수투여용조성물 및 이를포함하는 경피흡수투여용 제형 | |
| AU764025B2 (en) | Transdermal patch and topical compositions comprising propylnorapomorphine | |
| JP2004529891A (ja) | 部分的ドーパミン−ｄ２作用薬の投与用の経皮治療吸収システム | |
| JPH01233212A (ja) | 貼付剤 | |
| KR950013448B1 (ko) | 경피 투여형 약물용 첩포(貼布)제 | |
| KR100476579B1 (ko) | 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 | |
| US6623763B2 (en) | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism | |
| JP2003505411A (ja) | カルシウムアンタゴニストを投与するための経皮治療系 | |
| JPH0753670B2 (ja) | 経皮・経粘膜製剤 | |
| US20210290560A1 (en) | Transdermal therapeutic system for dispensing scopolamine without a membrane | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |