PT96579B

PT96579B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico transdermico contendo 2-butil terc.-amino-1-(2'-clorofenil)-etanol (tulobuterol) como ingrediente activo

Info

Publication number: PT96579B
Application number: PT96579A
Authority: PT
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Michael Horstmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1990-01-26
Filing date: 1991-01-25
Publication date: 1998-07-31
Also published as: IE910267A1; SK16291A3; DE4002281A1; US5254348A; NO180108C; ES2076383T3; ZA91560B; NO910296D0; SK279112B6; CZ16291A3; JP2633089B2; KR960005142B1; IL97006A0; HRP930871A2; YU48549B; JPH05194202A; NO910296L; HU910274D0; FI910389L; YU12591A

Description

LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO CONTENDO 2-BUTIL TERC.-AMINO-1-(2 *-CLOROFENIL)-ETANOL (TULOBUTEROL) COMO INGREDIENTE ACTIVO

A presente invenção diz respeito a um processo para a prepa ração de um adesivo para a pele que contém substâncias activas para o tratamento da asma com a substância activa tulobuterol. As formas de realização da presente invenção que consistem numa camada posterior essencialmente impermeável â substância activa e uma camada de matriz que contém a substância activa auto-adesiva possuem uma matriz que contém, pelo menos, um copolimero em bloco de estireno/l,3-dieno/estireno. Como processo de preparação especialmente preferido, descreve-se a aplicação da camada de adesivo que contém a substância activa por meio de um processo de fusão a quente.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) são composiçoes galénicas auto-adesivas que se colocam sobre a pele com uma superfície de aplicação determinada, que libertam um fãrmaco de maneira controlada no tempo e na quantidade para os organismos humanos ou de animais. Os sistemas deste tipo, que são descritos, por exemplo, por Y. W. Chien, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 (1987), têm tido grande êxito em terapia desde há alguns anos.

As formas de construção dos sistemas transdérmicos que já encontraram aplicação na prática são :

a) construção de um suporte impermeável e de uma segunda camada que serve simultaneamente como reservatório e fármaco, adesivo sob pressão e unidade de controlo;

b) construção de um suporte, reservatório de fármaco, unidade de controlo e camada adesiva separados no espaço;

c) construção de um suporte e de uma matriz que contém o fármaco colocada em várias camadas, em que a concentração de substância activa diminui de camada para camada até à pele;

d) construção de um suporte e matriz, em que a libertação ê controlada por microcápsulas que contêm o fármaco dispersas na matriz.

desenvolvimento terapêutico destes sistemas em relação às formas de aplicação tradicionais consiste no facto de a substância activa não ser alimentada ao organismo de maneira brusca como acontece, por exemplo, quando se tomam comprimidos, mas sim continuamente.

-3Desta forma, por um lado, prolonga-se o tempo de duração da acção de um fármaco e, por outro lado, evitam-se acçÕes secundarias devido a evitarem-se picos de concentração no sangue desnecessários.

Especialmente no caso da asma brónquica como doença crónica, é particularmente vantajosa a obtenção de uma protecção por medicamentos durável.

As substâncias activas apropriadas para a terapia da asma são agentes beta-adrenérgicos (Terbutalina, Salbutamol), bronco-espasmolíticos (Teofilina, Etofilina), estabilizadores de células mestras (ácido cromoglicínico, Ketotifen), para-simpatolíticos (brometo de ipratrópio) e corticosteróides (Betametasona, Beclometasona).

Enquanto muitas destas substâncias deram bons resultados na terapia dos casos agudos de asma sob a forma de aerossóis doseados, a terapia durável da doença com beta-adrenérgicos, por exemplo, administrados por via oral, é ainda insuficiente. Estas substâncias originam, sobretudo no caso de se obterem teores no sangue mais altos do que os terapeuticamente necessários, um aumento de batimento do coração e uma elevação da pressão sanguínea.

4A utilização de sistemas terapêuticos transdérmicos é precisamente vantajosa de maneira especial para as indicações mencionadas, uma vez que â necessidade de protecção do asmático se deve seguir uma profilaxia durável, activa e reconhecível medicamentosa. Infelizmente, apenas um pequeno número de fãrmacos ê apropriado para utilização em sistemas terapêuticos transdérmicos Esse facto é motivado por uma série de razoes, entre as quais se podem citar uma adequação químico-estrutural defeituosa, a necessidade de uma dose diária terapêutica demasiadamente elevada instabilidade química, a título de exemplo. Por esse motivo, entre outros, até hoje não se encontram à venda no mercado nenhuns TTS contra a asma.

A partir da memória descritiva do pedido de patente de invenção alemã publicado para inspeccão pública DE-OS 37 32 642, é conhecida a administraçao transdérmica de Terbutalina; a partir da patente de invenção europeia EP-A 306 926 é conhecida a administração de Salbutamol; e a partir da patente de invenção europeia EP-A 227 836, ê conhecida a administração de Clenbuterol Estas substâncias activas são beta-adrenérgicos que têm em comum elementos estruturais químicos com a substância activa Tulobuterol mas que, no entanto, são essencialmente farmacocineticamente e galenicamente diferentes, assim como nas doses diárias terapêuticas necessárias.

-50 Clenbuterol, por exemplo, que possui uma duração de acção inerente muito grande (tempo de semi-transformação biológica igual a cerca de trinta e cinco horas) já origina riscos de acumulação no caso da administração por via oral o que o torna inapropriado para administração por via transdérmica.

Na memória descritiva aberta â inspecção pública da patente de invenção japonesa N2 63-10716, refere-se um medicamento externo com um agente beta-estimulante, por exemplo Clenbuterol, Salbutamol, Procaterol e Tulobuterol, como ingrediente activo. De acordo com ela, dissolve-se Tulobuterol, entre outros, num copolimero de acrilato/metacrilato, aplica-se a mistura sobre algodão e seca-se para a formação de película, de maneira a obter-se um adesivo em pasta.

A partir da patente de invenção europeia EP-A 0 374 980, é conhecida uma composição percutânea contendo Tulobuterol, na qual a substância activa é contida numa matriz de poli-isobutileno que se encontra sobre um suporte. A utilização de poli-isobutileno como suporte da substância activa deve-se ao facto favorável das velocidades de libertação e à estabilidade do Tulobuterol sem utilização de outros aditivos de tipo conhecido.

Ao contrário do estado da técnica anterior, a presente invenção tem como objectivo proporcionar um sistema terapêutico transdérmico apropriado para a terapia da asma contendo Tulobu-6-i, terol como substância activa, o qual possibilita uma preparação simplificada e protegida contra as perdas de substância activa e manipulação, um doseamento seguro da substância activa, com óptimas propriedades de velocidade de libertação e compatibilidade.

Este objectivo ê atingido por meio de um processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico que contêm, como substância activa, Tulobuterol [2-butil terc.-amino-1-(2’-clorofenil)-etanol] ou um seu sal numa matriz com pelo menos um copolímero em bloco de poliestireno/1,3-dieno/poliestireno.

Surpreendentemente, a substância activa beta-adrenérgica Tulobuterol possui propriedades que a predestinam para utilização num TTS. A este respeito, citam-se a combinação favorável da boa solubilidade em dissolventes orgânicos com uma ainda boa solubilidade em água, a estabilidade química acentuada que, mesmo a temperaturas superiores a 160°C, origina apenas uma pequena decomposição por acção do calor detectável e a elevada actividade da substância activa (cerca de 3 a 5 miligramas por dia).

sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção possui uma camada posterior de uma substância essencialmente impermeável à substância activa, assim como, pelo menos, uma camada de matriz que contém a substância activa, e compreende, pelo menos, um copolímero em bloco de estireno/1,3-dieno/

/estireno, 0 sistema pode possuir adicionalmente a camada ou as camadas de substância activa no lado da pele, também sob a forma de uma ou várias camadas, que são essencialmente isentas de substância activa. Além disso, as camadas do sistema pode ser de espessuras diferentes umas das outras e diferenciarem-se na constituição galênica, especialmente na composição da substância auxiliar. A substância activa pode distribuir-se homogeneamente na camada da matriz, de preferência por dissolução, mas pode também existir sob a forma de uma substância sólida em suspensão finamente dividida na matriz, em que se preferem granulometrias da substância activa compreendidas entre 1 e 100 micrómetros.

Para utilização da substância activa em TTS com uma matriz com, pelo menos, um copolímero em bloco de estireno/1,3-dieno/ /estireno, são apropriados os materiais auxiliares conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como polímeros, resinas com propriedades adesivas, agentes antioxidantes, agentes plastificantes, cargas, codissolventes, agentes auxiliares de fusão, agentes originadores de emulsão e outras substâncias.

Os polímeros importantes para a resistência mecânica estrutural (coesão) são copolímeros em bloco de estireno/1,3-dieno/estireno, em especial copolímeros de estireno/butadieno/ /estireno e estireno/isopreno/estireno.

4,'ã

A mistura conjunta de copolimeros de ésteres e amidas do ácido acrílico e metacrílico, dos poliêsteres de vinilo de ácidos gordos, de éteres polivinil-etílicos e polivinil-isobutílicos, de ésteres de 1,2-propanodiol de ácido adipico, borrachas naturais ou sintéticas, poliolefinas, copolimeros de isobutileno/ ^isopreno, polietileno, derivados da celulose como etilcelulose ou acetato-ftalato de celulose, aos copolimeros em bloco mencionados pode ser vantajosa para a obtenção das propriedades mecânicas, adesão e coesão.

Como resinas adesivas, são apropriadas, por exemplo, resinas de ácido benzóico, resina de dâmar, copal, ésteres de ácido montânico, resinas de sandaraque, chelaque, resinas de hidrocarbonetos alifáticos, ésteres de colofónia (hidrogenada) ou de álcool abietílico (hidrogenado), derivados de beta-pineno, resinas de poliolefinas, resinas de cumarona-indeno.

Os agentes antioxidantes servem, em geral, para proteger contra a influência do oxigénio do ar; podem mencionar-se como exemplo, butil-hidroxi-anisol, butil-hidroxi-tolueno, delta-tocoferol, gama-tocoferol (acetato), gaiato de octilo, ácido L-ascórbico, palmitato de ascorbilo.

Como cargas, interessam, por exemplo, dióxido de titânio, greda, bentonite, fosfato de cálcio, caulino, lactose, ácido silícico coloidal, talco, carbonato de magnésio, assim como

-9Μsubstâncias incháveis em água, como xantano, pectina, amido e os seus derivados, celulose e os seus derivados, carragenina, dextrina, tragacanta, polivinil-pirrolidona, gelatina, goma arábica, farinha para núcleos de johannis e outras substâncias activas, assim como misturas destes materiais.

Sao exemplos de codissolventes e de agentes plastificantes ácidos gordos, triglicéridos, parafinas, oleato de etilo e outros ésteres de ácidos gordos derivados de álcoois lineares monofuncio nais ou polifuncionais, octanol e outros álcoois de cadeia média, éster do ácido ftálico, óleo mineral, glicerina, propilenoglicol, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos alimentares, lauril-sulfato de sódio, éter polioxietileno-alquílico, polioxietileno, lecitina o.u ésteres de polioxietileno-sorbitano.

TTS ê preparado de acordo com a presente invenção por um processo segundo o qual o agente adesivo, a substância activa e outras substâncias auxiliares são dissolvidos conjuntamente num dissolvente apropriado e, por exemplo, são aplicados sobre o suporte por um processo de pintura e, em seguida, este é elevado a uma consistência semi-sólida semelhante a cola por secagem do dissolvente. Ê igualmente possível aplicar a massa que contém dissolvente sobre uma folha que não recebe cola (tratada não adesivamente), secar-se de igual forma e, em seguida, transferir para o suporte final por encaixe.

-10Neste caso, pode também ser vantajoso encaixar várias camadas que contêm substância activa ou que são isentas de substância activa aproximadamente para se obterem concentrações superficiais extremamente elevadas de substância activa num TTS. Em geral, é suficiente uma carga de 8 a 30 miligramas aplicada numa superfície de 10 a 35 centímetros quadrados.

Além disso, o Tulobuterol é uma substância activa de tal forma robusta que ê também apropriada para uma série completa de outros processos especiais de aplicação sobre folhas ou tosões, pulverização e outros métodos de dosagem para o acabamento de TTS

Deve mencionar-se de maneira especial, no entanto, o assim chamado processo de fusão a quente, no qual, sem utilização de dissolvente, se fundem uns com os outros Tulobuterol e as substâncias auxiliares e, eventualmente, se homogeneiza essa massa por amassarnento a quente e se aplica sobre o suporte ou sobre uma folha acabada sem adesivo. São apropriadas para a preparação, por exemplo, as máquinas de extrusâo que podem ser aquecidas e são conhecidas no processamento de plásticos com bocais de saída com a forma de ranhura. 0 processo possui a vantagem de poupar o gasto de dissolventes e evitar custos elevados de energia que são necessários na secagem de películas que contem dissolventes.

Para a finalidade do processo de acordo com a presente invenção, é também possível dissolver completamente a substância

-/ activa e aplicã-la na matriz de adesivo, como também distribuir uma parte da substância em suspensão finamente dividida na massa de base.

A invenção é esclarecida por meio dos Exemplos seguintes, que, no entanto, não constituem qualquer limitação da presente invenção.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Sob agitação, dissolvem-se :

157,3 gramas de poli-isobutileno de massa molecular média relativa igual a cerca de 1.270.000 (por exemplo, Oppanol B 100) solução (21,3% em peso/peso) em benzina,

33,7 gramas de poli-isobutileno de massa molecular média relativa igual a cerca de 40.000 (por exemplo,

16,5 gramas de poli-isobutileno com massa molecular média

relativa igual a cerca de 800 (por exemplo, Oppanol

B 3),

16,5 gramas de resina de hidrocarbonetos termoplástica (por exemplo, Escorez^ 5300), em 110,7 gramas de n-hexano.

A 60,0 gramas desta solução adiciona-se, num recipiente de vidro cilíndrico, 0,96 grama de base de Tulobuterol e agita-se a solução com um agitador magnético até à sua dissolução completa.

A solução é pintada sobre uma folha de poliéster tratada com silicone (100 micrémetros de espessura) numa espessura de camada de 300 micrémetros.

A secagem realiza-se durante cinco horas e determina-se o teor de Tulobuterol por meio de cromatografia em fase líquida sob alta pressão (gel de sílica, detector de ultravioleta a 210 nm) :

_ 2 Condiçoes Teor (mg/ cm )

Temperatura ambiente,	10 minutos	0,34
Adicionalmente 60°C,	20 minutos	0,29
Adicionalmente 80°C,	10 minutos	0,17
Adicionalmente 80°C,	20 minutos	0,06
Adicionalmente 80°C,	30 minutos	0,01.

As condições de secagem necessárias à eliminação quase completa do dissolvente não originam perdas consideráveis de substância activa por evaporação que são indesejáveis para o trabalho e para a protecção do ambiente e não permitem a exactidão da dosagem.

EXEMPLO 2

Agitam-se

0,450 gramas de base de Tulobuterol,

4,47 gramas de resina sólida, de copolimero de diolefinas e (r) olefinas (por exemplo, Escorez 4401),

15,53 gramas de copolimero em bloco de poliestireno/poli-isopreno/ poliestireno (por exemplo, Cariflexv-' TR 1107), solução a 19,2% em benzina, até à dissolução completa da substância activa e da resina. A solução é aplicada sobre folha de poliéster tratada com silicone (100 micrómetros) até se obter uma espessura de camada igual a

300 micrómetros e, depois de se deixar ao ar durante dez minutos â temperatura ambiente, seca-se durante vinte minutos a 50°C. Por pesagem, determina-se o peso superficial da massa adesiva seca aplicada igual a 60 g/m que corresponde a um teor de substancia 2 2 activa de 0,87 mg/2,54 cm ou 5,5 mg/16 cm . Com um dispositivo de

encaixe, aplica-se o suporte (folha de poliéster transparente com 15 micrómetros de espessura).

A partir deste laminado, cortam-se sistemas terapêuticos transdérmicos de qualquer tamanho que se aplicam sobre a pele humana depois de se retirar a folha de poliéster tratada com silicone durante pelo menos vinte e quatro horas.

EXEMPLO 2a

Misturam-se

4,51 gramas de resina sólida, copolímero de diolefinas e olefinas (por exemplo, Escorez4401),

2,99 gramas de copolímero de bloco de estireno/isopreno/estireno (por exemplo, Cariflex^^ TR 1107), e mantém-se num recipiente metálico cilíndrico (diâmetro interno = 36 milímetros) durante uma hora à temperatura de 140°C. Com um agitador roscado cilíndrico (diâmetro exterior = 33 milímetros), agita-se a massa a 100 rotações por minuto e arrefece-se em seguida durante trinta minutos até 90°C. (Esta massa possui uma viscosidade igual a cerca de 2000 dpas, medida a 140°C; viscosímetro Haake VT-02). Depois de uma hora de agitação rápida a 250 rotações por minuto, adiciona-se 0,44 grama de base de Tulobu3^.5terol. Seguidamente, agita-se esta massa durante vinte minutos a 110°C e a 250 rotações por minuto e obtém-se uma massa de polímero transparente, susceptível de ser aplicada por pintura (viscosidade cerca de 900 dpas a 120°C). Colocam-se cerca de 5 gramas desta massa sobre duas folhas de poliéster tratadas com silicone e aquece-se a 110°C (a massa é, no entanto, ainda trabalhável a 80° - 90°C). A sanduíche ê deformada por compressão entre uma placa de aço previamente aquecida a 100°C e um rebordo de aço até uma largura da folga igual a 400 micrómetros, de maneira a obter um laminado uniforme. Por pesagem atinge-se um peso superficial da massa adesiva pura de 242 g/m que corresponde „ 2 a um teor de substancia activa de 3,4 mg/2,54 cm ou 21,4 mg/16 2 cm . Retira-se uma das duas folhas de poliester tratadas com silicone e coloca-se finalmente num suporte (folha de poliéster transparente com a espessura de 15 micrómetros) por encaixe.

processo acima descrito elimina praticamente as perdas por evaporação da substância activa porque a massa adesiva nunca fica aberta em camada fina. Independentemente disso e da elevada espessura da camada, as propriedades desta formulação correspondem ao Exemplo 2, especialmente também relativamente à força de adesão e coesão.

EXEMPLO 3

Libertação da Substância Activa

Prepararam-se sistemas terapêuticos transdérmicos com a superfície de 16 centímetros quadrados e determinou-se a libertação de substância activa por meio do seguinte processo (Exemplo 1 : estado da técnica; Exemplo 2 e 2a de acordo com a presente invenção; Exemplo 6 : substância activa Salbutamol, estado da técnica).

Coloca-se o TTS num recipiente de vidro, cilíndrico, fechado de maneira vedada, em 100 mililitros da solução salina fisiológica e incuba-se a 37°C com ligeira agitação (banho de água sacudido). Depois de 2,4 e de 8 horas, troca-se o meio e ensaiam-se as soluções aquosas obtidas nestes instantes e depois de vinte e quatro horas relativamente ao teor de Tulobuterol e de Salbutamol. Para esse efeito, serve uma medição de comparação espectrofotométrica das soluções das amostras em comparação com um padrão de substância activa preparada da mesma maneira e no mesmo meio, utilizando-se solução salina fisiológica. Depois de somadas as quantidades obtidas, obtêm-se os seguintes valores.

o

TTS depois mg/16 cm libertados

de acordo de	2h	4h	8h	24h
com o
Exemplo 1	2,08	2,96	4,01	4,97
Exemplo 2	2,12	3,11	4,17	4,79
Exemplo 2a	2,19	3,11	4,51	8,04
Exemplo 6
(Salbutamol)	0,59	0,64	0,69	0,74

EXEMPLO 4

Permeação da Substância Activa através da Pele de Animais In Vitro

Preparam-se amostras circulares de TTS como se mencionou no Exemplo 3 por corte com o tamanho de 2,54 centímetros quadrados e determina-se a permeação da substância activa através da pele de rato isolada, sem pêlos, in vitro, procedendo da seguinte maneira :

Cola-se o TTS no meio de pele de rato do lado exterior e introduz-se numa célula de permeabilidade, cuja construção, em princípio, é descrita por Rondo e col. em J. Pharmacobio.-Dyn. 10, 662 - 668 (1987). O aparelho de vidro utilizado contém, como meio aceitador, cerca de 20 mililitros de solução fisiológica de cloreto de sódio e mantém-se a 37°C por meio de uma camisa de aquecimento. Depois de oito horas, troca-se o meio e submetem-se a ensaio por cromatografia em fase líquida de alta pressão as soluções aquosas ao fim deste tempo e depois de vinte e quatro horas, de maneira a determinar o teor de Tulobuterol ou de Salbutamol. Para isso, utiliza-se uma coluna de gel de sílica de fase inversa com detector de ultravioleta ligado para um comprimento de onda de 215 nm. A quantificação realiza-se por avaliação comparativa das superfícies do pico em comparação com um padrão de substância activa preparado correspondentemente. Obtiveram-se os seguintes valores :

/-18-

TTS de acordo com o	Permeaçao emmg/2,54 cm'
depois de 8h	24h
Exemplo 1	0,55	0,73
Exemplo 2	0,45	0,741
Exemplo 2a	0,52	1,13
Exemplo 6
(Salbutamol)	0,04	0,11

EXEMPLO 5

Num aparelho correspondente ao Exemplo 2a, agitam-se durante uma hora, â temperatura de 160°C, com 100 rotaçoes por minuto

3,98 gramas de resina sólida, copolímero de diolefina e de olefina (por exemplo, Escorez4401),

3,25 gramas de copolímero (por exemplo, em bloco de estireno/isopreno/estireno Cariflex® TR 1107),

0,83 grama de poli-isobutileno de massa molecular média relativa igual a cerca de 800 (por exemplo, Oppanol VB 3), e, em seguida, arrefece-se até cerca de 90°C. Adiciona-se 0,21 grama de base de Tulobuterol. Agita-se em seguida a massa durante ,7

-19vinte minutos a 120°C e 250 rotações por minuto e obtém-se uma massa polimérica transparente susceptível de ser aplicada por pintura.

Processa-se o material procedendo de maneira correspondente à que se descreveu no Exemplo 2, de forma a obter-se adesivo com uma folha poliéster transparente com 15 micrómetros de espessura, como suporte. Os adesivos apresentam um aspecto transparente, opticamente isento de objecçÕes e boas propriedades de adesão sobre a pele.

EXEMPLO 6

Num recipiente de vidro cilíndrico (diâmetro interno = 4 centímetros), agitam-se até completa dissolução da resina,

4,50 gramas de resina sólida de copolímero de diolefinas e de Ír) olefinas (por exemplo, Escorez^ 4401),

15,50 gramas de copolímero em bloco de estireno/isopreno/estireno (por exemplo, Cariflex TR 1107) sob a forma de solução a 19,27a (g/g) em benzina.

Adiciona-se 0,45 grama de base de Salbutamol e agita-se com um agitador magnético.

' -.- «-.ο (A mistura não originou resultados suficientes porque a substância activa mostrou ser praticamente insolúvel). As partículas de substância activa ainda nitidamente aglomeradas foram dispersas por tratamento num moinho com peneiro, a solução foi em seguida aplicada por pintura sob as mesmas condições que se descreveram no Exemplo 2, seca e encaixada. Obteve-se um peso unitário superficial de massa adesiva seca de 62 g/m e, por

- - 2 consequência, um teor de substancia activa de 0,89 mg/2,54 cm ou 5,63 mg/16 cm^.

A massa adesiva mantém-se turva mesmo também depois da secagem por causa das partículas de substância activa dispersas e é apenas fracamente adesiva sobre a pele em comparação com o Exemplo 2 e 2a.

Avaliação Total dos Exemplo sistema de acordo com a presente invenção (Exemplos 2,

2a e 5) é, tanto no caso dos copolimeros em bloco de estireno/ |l,3-dieno/estireno, como também no caso dos componentes poliméricos sozinhos (Exemplos 2 e 2a), preparável sobre adesivos que se autocolam bem sobre a pele, como também sob a adição de outros polímeros como poli-isobutileno (Exemplo 5).

Como os Exemplos 3 (libertação in vitro) e 4 permeaçÕes através da pele isolada do animal) mostram, o Exemplo 2 de acordo com a presente invenção em comparação com o estado da técnica

1(Exemplo 1) apresenta uma possibilidade de cedência de substância activa equivalente e o Exemplo 2a de acordo com a presente invenção apresenta um aumento da velocidade de libertação igual a cerca de 60^. Pelo contrário, a formulação (que, de resto, corres ponde ao Exemplo 2) preparada, em vez de com Tulobuterol, com a substância activa Salbutamol, mais macia do que o Tulobuterol (Exemplo 6), a administração da substância activa permanece a um nível menor, sem interesse terapêutico.

As vantagens técnicas especiais da invenção são nitidamente a tendência para o proçesso de preparação sem dissolventes, que é descrito nos Exemplos 2a e 5. Desta forma, pode administrar-se a substância activa Tulobuterol em TTS de maneira especialmente racional e essencialmente sem prejuízo do ambiente e das redondezas com a substância activa e dissolvente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

X.- Processo para a preparação de um sistema terapêuti co transdérmico que contém uma camada posterior essencialmente impermeável à substância activa e pelo menos uma camada de matriz que contêm pelo menos uma substância activa, com 2-butil terc.-amino-l-(2'-clorofenil)-etanol (tulobuterol) ou com um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se preparar uma mistura homogénea dos seguintes componentes que formam a matriz que contém a substância activa:

-23-/

- polímero de base de pelo menos um polímero de bloco de estireno/l,3-dieno/estireno;

- tolubuterol ou um dos seus sais aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico e

- eventualmente, substâncias auxiliares tais como poli meros, resinas com propriedades adesivas, agentes antioxidantes, agentes plastificantes, cargas, codissolventes, agentes au xiliares da fusão e agentes emulsionantes, de se aplicar.a mistura homogénea sobre a camada posterior impermeável e de se eliminar eventualmente o dissolvente.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de. se misturar a substância activa em um dissolvente com os componentes da matriz.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se aplicar a substância activa homogeneamente distribuída numa, solução integral ou sob a forma de uma suspensão ou de microcãpsulas na matriz.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se aplicar uma camada de matriz que contém a substância activa não auto-adesiva e uma camada adesiva isenta de substância activa separada.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se aplicarem várias camadas de matriz que contém a substância activa, em que a concentração de substância activa poder diminuir de camada para camada.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de existir uma camada de matriz isenta de substância activa juntamente com pelo menos uma camada de matriz que contém a substância activa.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se aplicar a mistura homogénea contendo eventualmente o dissolvente dos componentes da camada da matriz sobre uma camada intermédia ou de protecção que tem propriedades adesivas.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de. se transferir a camada de matriz auto-adesiva ou as camadas de matriz da folha dotada de tratamento que rejeita a cola utilizada primeiramente como, suporte, de preferência por encaixamento, para a camada posterior definitiva.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se misturarem homogeneamente uns com os ou tros os componentes das camadas de matriz, e a. substância activa

-25isentos de dissolvente por utilização de calor.
10,— Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se aplicar a mistura homogénea das cama das da matriz por barramento ou extrusão sobre o suporte.

Lisboa, 25 de Janeiro de 1991o O Agente Oficial da Propriedade Industriai

-26· /

RESUMO