PT809489E - Forma de medicamento para fornecimento de colagenase a feridas e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

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Descrição “Forma de medicamento para fornecimento de colagenase a feridas e processo para a sua preparação”

No tratamento de feridas, por meio de formas de medicamentos, administram-se substâncias activas que limpam a ferida e provocam a cicatrização da ferida, como por exemplo a mistura de enzimas obtida a partir do filtrado de cultura de Clostridium histolyticum constituída por várias colagenases, Clostripaina e proteases neutras, que daqui por diante, por uma questão de facilidade, se desigpa como colagenase, que para exercer a sua acção devem ficar em contacto directo com a base da ferida, as quais podem ser aplicadas continuamente sobre superfícies irregulares por causa da sua consistência. Entre estas formulações de medicamentos contam-se soluções, pós, pós de polvilhação e “sprays” ou composições semi-sófidas como pomadas, cremes e geles. O inconveniente principal destas formas de medicamentos é o facto de, por causa da respectiva dosagem individual pelo utilizador, não ser possível realizar um doseamento exacto, reprodutível e uniforme de colagenase sobre toda a superfície de aplicação sobretudo no caso de utilizações repetidas. Além disso, as formas de medicamento conhecidas possuem outros inconvenientes. Soluções, pós, pós de polvilhação ou “sprays” possibilitam na verdade uma elevada utilização da colagenase aplicada, quer dizer que a maior parte da colagenase administrada à ferida entra em utilização mas possuem o inconveniente de só ser possível realizar um controlo da colagenase pela forma da composição farmacêutica apenas em extensão muito limitada. Se por exemplo for necessário manter uma determinada concentração de colagenase na ferida uniformemente durante um certo intervalo de tempo, então para esse efeito é necessário um tratamento que necessita bastante tempo com muitas doses individuais que libertam rapidamente a colagenase e que têm de ser aplicadas em intervalos de tempo relativamente curtos. Pomadas e cremes, pelo contrário, proporcionam na realidade nitidamente maiores possibilidades de controlo da libertação da colagenase e prolongamento da acção mas possuem, por causa da sua lipofilia, o inconveniente de uma comparativamente pequena utilização da colagenase aplicada na ferida, porque a maior parte da colagenase dentro do intervalo do tempo de aplicação não se difunde na superfície limite até à ferida e portanto pode ser desperdiçada. Com a lavagem das pomadas ou cremes, essa parte da colagenase é eliminada sem chegar a ser utilizada. A utilização dos modernos sistemas de veículos de substâncias activas e de fornecimento de substâncias activas como por exemplo os sistemas de aplicação çle adesivos que não são aplicados na ferida mas são colocados de maneira a recobrir a ferida, não interessam para a colagenase porque esta mistura de enzimas, por causa da sua acção proteolítica, só deve atingir a ferida mas não o rebordo da ferida ou a pele saudável que rodeia a ferida. O objectivo da presente invenção foi portanto proporcionar uma forma de medicamento que, no caso dum tratamento da ferida com colagenase, evite os inconvenientes das formas de medicamentos convencionais mas apresente as suas vantagens e possibilite fornecer à base da ferida colagenase também no caso de utilização repetida de maneira doseada exactamente, uniformemente e reprodutivelmente. 3

Surpreendentemente, a solução consiste numa forma de medicamento que liberta a colagenase e que se caracteriza por uma combinação das seguintes propriedades: a) consiste num material adesivo com a forma de folhas b) é suficientemente flexível e deformável, para se adaptar à base da ferida c) é de espessura constante e contém colagenase sob a forma homogeneamente distribuído d) contém colagenase em concentração necessária para a libertação específica superficial de colagenase com taxas terapeuticamente adequadas para o tratamento da superfície da ferida e) é aplicável em pedaços superficiais que evitam a ultrapassagem dos rebordos da ferida.

Prevêem-se outros aperfeiçoamentos convenientes da forma do medicamento correspondendo às características das reivindicações dependentes.

De acordo com a terminologia técnica, as formas de medicamentos que proporcionam substâncias activas deformáveis usuais e que depois da aplicação na ferida formam estruturas planas, como por exemplo geles, pomadas, cremes ou também sistemas de vários componentes líquidos, que depois da aplicação conjunta na ferida reagem mutuamente com solidificação, pertencem às assim chamadas formas de medicamentos de doses múltiplas. Isto significa que num recipiente está contida uma quantidade desta forma de medicamento que é prevista para um grande número de utilizações com correspondentes processos de doseamento. O doseamento propriamente dito é realizado individualmente pelos utilizadores. O utilizador só pode fazer afirmações sobre a quantidade de colagenase doseada se ele pesar a respectiva dose antes de utilização. No caso de utilização repetida, a aplicação reprodutível de uma quantidade de colagenase que não varie só é possível com o auxílio de um processo de pesagem anteriormente realizado. Este doseamento individual variável é apenas possível com base na pequena coerência e fácil divisibilidade destas formas de medicamentos. Por outro lado, esta pequena coerência oferece a vantagem de a forma de medicamento, como se menciona, se deformar de todas as maneiras e poder ser adaptada a superfícies irregulares. Pelo contrário, a presente forma de medicamento de acordo com a invenção é uma forma de medicamento de doses individuais que é coerente e deformada de maneara semelhante aos comprimidos ou cápsulas e contém uma dose definida de colagenase para utilização sob a forma homogeneamente distribuída. Isto tem a vantagem de poder ser aplicada a mesma quantidade de colagenase de maneira reprodutível. Neste contexto sob coerência, entende-se uma resistência mecânica e uma coesão interna da forma de medicamento que, ao contrário das formas de medicamentos usualmente apresentadas, possibilita uma manipulação pelo utente em que a quantidade previamente prevista da forma do medicamento e, por consequência, a quantidade de colagenase pretendida não é determinada, alterada ou influenciada automaticamente pela própria manipulação. A forma do medicamento de acordo com a presente invenção diferencia-se das outras formas de medicamentos de doses únicas como por exemplo comprimidos ou cápsulas pelo facto de, por um lado, possuir a coerência necessária para a manipulação mas por outro lado ser flexível e deformável de modo que, depois da colocação na ferida, se adapta às irregularidades da base da ferida e possa 5 ser posta em contacto com esta. O pressuposto para isso é que a dimensão da forma plana da forma de medicamento seja menor que a superfície da ferida ou no máximo igual à superfície da ferida a ser alimentada com colagenase. De modo semelhante às mencionadas formas de medicamentos sólidas, a homogeneidade da distribuição da halogenase consegue-se em primeiro lugar preparando uma massa global a partir dos componentes auxiliares e distribuindo homogeneamente a colagenase nessa mistura. A partir de uma tal massa, usualmente no decurso do processo de formação do medicamento prepara-se um grande número de formas de medicamentos repartidos de forma igual e de peso igual que correspondentemente apresentam todas o mesmo teor de colagenase. Tipicamente, no decurso da formação do medicamento, por uso de meios apropriados por exemplo exercício de pressão ou reacções químicas, verifica-se um aumento da resistência que confere à forma do medicamento individual subdividida a sua coerência.

Para a preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção, em primeiro lugar prepara-se uma massa pouco viscosa escoável, por exemplo uma solução, uma dispersão ou uma massa fundida, que contém a colagenase sob a forma homogeneamente distribuída. Esta massa é depois disposta em camadas sobre um substrato plano de acordo com um processo conhecido pelos especialistas na matéria. Ao contrário das formas de medicamentos sólidas, na preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção o processo de solidificação que confere à forma de medicamento individual repartida a sua coerência encontra-se não durante o processo de formação do medicamento e de separação mas sim anteriormente. O reforço realiza-se depois do revestimento sobre um substrato plano por eliminação do meio dissolvente ou de dispersão por meio de Μ secagem ou por arrefecimento, no caso de se ter revestido uma massa fundida. As forças coesivas que se formam nestas condições dependem do tipo e da concentração da composição auxiliar, sobre a qual ainda se extinguem. Resulta uma banda sem fim larga com uma espessura determinada previamente pela camada. O factor limitante para a espessura da banda é, numa dada formulação, a necessidade de flexibilidade e deformabilidade da forma de medicamento individual separada para a adaptação sobre a base da ferida depois da sua aplicação numa ferida. A separação das formas de medicamento individuais com área determinada realiza-se a partir da banda sem fim de acordo com processos conhecidos como por exemplo por puncionamento ou corte. Porque o revestimento se realiza com uma massa que contém a colagenase sob a forma distribuída homogeneamente e com conservação de um peso constante de revestimento, todas as formas de medicamentos divididas individuais contêm a mesma quantidade de colagenase em distribuição homogénea. Dessa forma, é possível a utilização de um doseamento reprodutível exacto em caso de utilizações repetidas.

Porque o teor de colagenase por unidade de área superficial e da superfície propriamente dita pode variar continuamente dentro de um largo intervalo pelo processo de preparação, a forma de medicamento de acordo com a presente invenção proporciona também a possibilidade de dosear exactamente e de maneira digna de confiança quantidades muito pequenas de colagenase.

Além disso, o utente pode realizar um doseamento da colagenase orientada pelo respectivo problema posto e pelas necessidades da terapia. Assim, o utente pode colocar por exemplo várias formas de medicamentos simultaneamente na ferida e aplicar umas ao lado das outras sobre a base da ferida. O utente pode também a partir de uma determinada área da forma de medicamento separar pequenas peças se por exemplo a área da ferida a tratar for menor do que a dimensão superficial da forma do medicamento ou se a dose de colagenase proporcionada pela superfície da forma do medicamento for demasiadamente grande para um tratamento especial. Assim, a forma de medicamento pode por exemplo encontrar-se em ligação com um substrato com a forma plana inerte, do qual se pode separar facilmente como por exemplo uma folha siliconizada e possuir uma subdivisão com dimensões da ordem de grandeza dos cm. Porque o carregamento superficial da forma do medicamento com colagenase é conhecido, o utente pode, a partir de uma forma de medicamento com a forma de folha ou de uma banda enrolada, cortar ou recortar a superfície e por consequência escolher a quantidade de colagenase que considere necessária do ponto de vista terapêutico.

Em cada caso, no entanto pode conseguir-se que a dimensão da parte plana da forma do medicamento seja menor ou no máximo igual à área da ferida a alimentar com colagenase. Desta forma, possibilita-se a aplicação na base da ferida e garante-se que a quantidade de colagenase aplicada na ferida se liberte. Na aplicação que ultrapassa o rebordo da ferida, apenas chega à ferida a parte da colagenase da forma do medicamento que se libertou, devido ao que a vantagem do doseamento exacto não se consegue aproveitar.

Uma outra vantagem da forma de medicamento de acordo com a presente invenção é o facto de que com ela se pode controlar a colagenase que se liberta. Porque a forma de medicamento depois da aplicação em cada caso entra em contacto com o líquido da ferida ou dos tecidos, a interacção com o líquido tem uma influência extraordinária sobre a libertação da colagenase que de novo pode ser

utilizada para o controlo da libertação. Assim a receita da forma de medicamento de acordo com a presente invenção para se obter uma libertação relativamente rápida da colagenase pode ser escolhida de tal maneira que a forma do medicamento seja solúvel ou degradável no líquido da ferida. A cinética da libertação para a colagenase depende neste caso da velocidade de dissolução ou de degradação da forma do medicamento. Depois de decorrer o tempo de aplicação, a forma do medicamento dissolvida ou degradada, de maneira semelhante a pomada ou a creme, deve ser lavada a partir da ferida de modo que a receita é escolhida de tal modo que o dispositivo seja decomponível e ressorvível completamente no líquido da ferida.

Pode conseguir-se o retardamento e o prolongamento da decomposição da colagenase se a composição for escolhida de tal modo que a forma do medicamento pura e simplesmente inchar ao receber o líquido da ferida. O líquido da ferida dissolve especialmente a colagenase a partir da forma do medicamento, o que origina a sua erosão mais lenta. Neste caso, a libertação da colagenase depende da capacidade de inchamento e da velocidade de erosão da forma do medicamento.

Obtém-se o retardamento e o prolongamento da libertação da colagenase ainda maior se a composição da forma do medicamento for escolhida de tal maneira que ela seja inerte em relação ao líquido da ferida e não interactue com ele. A cinética de libertação para a colagenase depende então apenas da velocidade de difusão da colagenase no interior da forma do medicamento assim como da superfície limite entre o dispositivo e a base da ferida ou o líquido da ferida.

Nos casos mencionados, em que a forma do medicamento não é solúvel nem desagregável, tem para o utilizador a vantagem de que esta possa ser completamente retirada da ferida sem lavagem ou manipulação semelhante.

Numa outra forma de realização preferida, a forma do medicamento de acordo com a presente invenção é constituída por várias camadas. Assim, por exemplo uma camada pode ser solúvel ou desagregável no líquido da ferida, a qual serve para a libertação rápida da colagenase para se atingir o mais rapidamente possível a concentração mínima de colagenase necessária, ser unida conjuntamente para obtemção de uma forma de laminado com uma camada inchável ou uma camada inerte, que serve para uma lenta e uniforme libertação de colagenase para manter a concentração de colagenase necessária ao longo de um intervalo de tempo maior.

Numa forma de realização preferida de uma forma de medicamento de várias camadas, estas podem possuir um elemento de vedação e/ou de controlo que não contém colagenase, como por exemplo uma folha flexível de poliuretano, poliéster ou polipropileno. Com o auxílio de um tal elemento de vedação e controlo, a administração de colagenase pode ser dirigida numa determinada direcção. Se por exemplo se aplica uma camada deformável que contém colagenase na base da ferida, então por meio de uma camada de vedação laminada pode evitar-se que, por exemplo, numa ferida fortemente exxudativa se forneça colagenase para o líquido da ferida ambiente o que possivelmente conduziria a um efeito de diluição indesejadamente forte.

Numa outra forma de realização preferida da forma de medicamento de acordo com a presente invenção para o tratamento de feridas, o dispositivo é poroso, por exemplo feito de espuma ou do tipo de espuma. O tamanho dos poros e a estrutura da forma de medicamento são escolhidos de tal maneira que esta se consiga uma migração das células como por exemplo fibroblastas e seja proporcionado às células nesse caso uma orientação estrutural que especialmente reintegre a forma do medicamento de acordo com a presente invenção sobre o tecido de ligação natural semelhantemente ao grau de ordenação da estrutura de espuma. O crescimento das células pode por exemplo ser necessário para a construção da composição farmacêutica ou para a libertação ou a segmentação de substâncias que por exemplo são necessárias para a formação do novo tecido ou para a vasculização de um tecido que deve formar-se junto da posição da forma de medicamento de acordo com a presente invenção depois da sua desintegração. As condições prévias para a porosidade da forma do medicamento são procuradas neste caso no decurso da sua preparação de modo que, por exemplo, na massa de revestimento se consiga uma distribuição homogénea de colagenase por incorporação <le ar ou, depois da aplicação da solução ou da dispersão, se obtenha na banda recoberta perfurações ou poros devido às condições de secagem externas do dissolvente ou do meio de dispersão. A escolha dos materiais e das substâncias auxiliares para a preparação da forma de medicamento de acordo com a presente invenção, é primeiramente feita atendendo às exigências de coerência, flexibilidade e deformabilidade, assim como às exigências da cinética de libertação de colagenase pretendidas. Outro factor limitativo consiste no facto de o espectro de materiais e substâncias auxiliares utilizáveis se reduza àqueles que por contacto com o tecido da ferida apresentem uma compatibilidade excelente. A forma de medicamento preparada a partir de uma combinação de materiais e de substâncias auxiliares deve, depois da aplicação na ferida, não impedir que células como por exemplo queratinócitos, fibroblastos e células do endotélio exerçam a sua função e actividade.

Pelo menos para a preparação de uma forma de medicamento de acordo com a presente invenção são necessárias substâncias auxiliares do grupo dos polímeros e substâncias auxiliares do grupo dos plastificantes. Os polímeros proporcionam a consistência interior e a coerência da forma do medicamento porque formam redes depois do revestimento e secagem ou arrefecimento por meio por exemplo de ligações covalentes como ligações por ponte de hidrogénio ou relações de troca iónica que servem para o reforço e por consequência para a coerência necessária da forma do medicamento. Por meio dos plastificantes regula-se a consistência da forma do medicamento de tal modo que esta seja flexível e deformável e, por consequência, seja adaptável à base da ferida. Plastificantes apropriados com aptidão fisiológica para o tratamento de feridas são de preferência álcoois de baixo peso molecular, polifuncionais como por exemplo glicerina, sorbitol, polietilenoglicol de baixo peso molecular ou polipropilenoglicol de baixo peso molecular.

Polímeros que são apropriados para uma forma de medicamento de libertação rápida que são solúveis ou pelo menos degradáveis no líquido da ferida, são especialmente polímeros solúveis em água. Nele estão incluídos de preferência polissacáridos de origem vegetal como alginatos, pectinas, carraguinanos ou xantano, derivados de celulose como metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou sal de sódio de carboximetilcelulose, amidos e derivados do amido, galactomananos e derivados de galactomanano, quitosano e derivados de quitosano, glicoproteínas, proteoglicanos, glucosaminoglicanos, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenoglicóis de elevado peso molecular e polipropilenoglicóis de elevado peso molecular. 12

Polímeros que são apropriados para uma forma de medicamento que liberta a colagenase durante um intervalo de tempo prolongado ou mais longo, que incham no líquido da ferida ou não interactuam com o líquido da ferida, são especialmente polímeros incháveis com água ou insolúveis em água. Estes pertencem de preferência à classe derivados de celulose como etilcelulose, acetato-fíalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato-acetato de celulose ou succinato de etilcelulose, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, álcool polivinilico, poliacrilatos e polimetacrilatos, polilactidos, poliglicólidos assim como poliaminoácidos.

Como outras substâncias auxiliares, a forma do medicamento pode possuir: agentes conservantes, como por exemplo p-Cl-m-cresol, álcool feniletílico, álcool fenoxietílico, clorobutanol, 4-hidroxibenzoato de metilo, 4-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, diacetato ou digluconato de cloro-hexidina, etanol ou propilenoglicol reguladores de pH como por exemplo tampão de glicina, tampão de citrato, tampão de borato, tampão de fosfato ou tampão de ácido cítrico-fosfato antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, acetato de tocoferol, gaiato de propilo, butil-hidroxianisol e butil--hidroxitolueno substâncias auxiliares para a estabilização da actividade biológica de substâncias activas como manitol, glucose, lactose, frutose, sacarose, ciclodextrina ou dextrano substâncias auxiliares emulsionáveis como óleos, gorduras e ceras 13

estabilizadores da emulsão como por exemplo agentes emulsionantes não ionogénicos, agentes emulsionantes anfotéricos, agentes emulsionantes cationicamente activos e agentes emulsionantes anionicamente activos cargas como por exempla celulose microcristalina, óxido de alumínio, óxido de zinco, dióxido de titânio, talco, dióxido de silício, silicato de magnésio, silicato de magnésio-alumínio, caulino, amido hidrófobo, estearato de cálcio ou fosfato de cálcio agentes espumificantes como saponina, ésteres do ácido algínico, aminóxidos ou aminóxidos gordos.

Exemplo 1

Colocam-se num vaso fechável dotado de agitador 32 g de acetona, 14,6 g de acetato de etilo e 6,5 g de polietilenoglicol 400. Na mistura dissolvente dissolvem-se sucessivamente sob agitação uniforme 33,6 g de um copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo, 2 g de um copolímero de polioxietileno--polioxipropileno e 9,3 g de hidroxipropilcelulose.

Em seguida dispersa-se na solução uma mistura seca constituída por 1 g de colagenase (actividade colagenolítica 1000 U/g) e 1 g de β-ciclodextrina. A dispersão homogénea é barrada sobre um papel siliconizado com um peso unitário superficial de 500 g/m2 e seca por convexao num canal de secagem a 45 °C e uma velocidade do ar igual a cerca de 5 m/s. Depois da secagem, obtém-se uma película macia, flexível, transparente, de cor acastanhada que possui um peso superficial unitário de 267 g/m2 e correspondentemente um teor de enzima de 0,5 mg/cm2, que corresponde a uma actividade colagenolítica de 0,5 unidades/cm2 A partir da película cortam-se dispositivos rectangulares com uma área de 12 cm2 e um teor de enzima de 6 mg, que corresponde a uma actividade colagenolítica de 6 unidades. As formas dos medicamentos são adicionadas respectivamente a um aparelho dotado de agitador de pás e agitadas com 50 ml de uma solução de acetato de cálcio 0,01 molar com 60 rotações/min. A solução adiciona-se um excesso de hexapéptido, que serve como substrato para a separação enzimática por colagenase. Depois de 5 minutos, retira-se uma amostra da solução e mistura-se com um excesso de nin-hidrina, que forma com os tripéptidos que se obtêm por separação enzimática do substrato de hexapéptido, um complexo corado que é medido espectrofotometricamente e como resultado origina uma actividade enzimática de 6,36 unidades. A colagenase é já libertada a 100% depois de 5 minutos. Pode assim satisfazer-se a especificação pretendida da película flexível com a composição escolhida nomeadamente uma concentração de enzima o mais alta possível no prazo de tempo mais curto possível na ferida.

Exemplo 2

Colocam-se num vaso fechável dotado de agitador 32 g de acetona, 14,7 g de acetato de etilo e 6,5 g de polietilenoglicol 400. Na mistura dissolvente dissolvem-se sucessivamente, sob agitação uniforme, 33,1 g de um copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo, 1,9 g de um copolímero de polioxietileno--polioxipropileno e 9,3 g de hidroxipropilceiulose.

Em seguida, na solução dispersa-se uma mistura seca constituída por 1 g de colagenase (actividade colagenolítica 1000 U/g), 1 g de dextrano 40 e 0,5 g de acetato de cálcio. A dispersão homogénea é barrada sobre um papel siliconizado com um peso unitário superficial de 500 g/m2 e seca-se por eonvexão num canal de secagem a 45°C e uma velocidade do ar igual a cerca de 5 m/s. Depois da secagem, obtém-se uma película macia, flexível, transparente, de cor acastanhada que possui um peso superficial unitário de 266,5 g/m2 e correspondentemente um teor de enzima de 0,5 mg/cm2, que corresponde a uma actividade colagenolítica de 0,5 unidades/cm2. A partir da película cortam-se formas de medicamentos rectangulares com uma superfície de 12 cm2 e um teor de enzima de 6 mg que corresponde a pma actividade colagenolítica de 6 unidades. As formas dos medicamentos são adicionadas respectivamente a um aparelho dotado de agitador de pás e agitadas com 50 ml de uma solução de acetato de cálcio 0,01 molar com 60 xotações/mm. A solução adiciona-se um excesso de hexapéptido, que serve como substrato para a separação enzimática por colagenase. Depois de 5 minutos, retira-se uma amostra da solução e mistura-se com um excesso de nin-hidrina, que com os tripéptidos que se obtêm por separação enzimática do substrato de hexapéptido, forma um complexo corado que é medido espectrofotometricamente e como resultado origina uma actividade colagenolítica de 5,52 unidades. A colagenase é por conseguinte já libertada em mais de 90% depois de 5 minutos. A exigência pretendida de uma película flexível com a composição de dextrano e acetato de cálcio escolhida para a estabilização da actividade de colagenase, nomeadamente uma concentração de colagenase o mais alta possível e no mais curto espaço de tempo possível na ferida, pode portanto ser satisfeita. Exemplo 3

Pretende-se uma película flexível que, em comparação com as películas de acordo com os Exemplos 1 e 2, possuem uma libertação retardada. 40 g de acetona, 20 g de acetato de etilo e 7 g de polietilenoglicol 400 são colocados num recipiente com dispositivo de agitação fechável. Na mistura dissolvente dissolvem-se sucessivamente sob agitação uniforme 15 g de um copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivmilo, 1,2 g de um copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, 6,5 g de hidroxipropilcelulo-se e 8,3 g de etilcelulose.

Em seguida, na solução dispersa-se uma mistura seca constituída por 1 g 4e colagenase (actividade colagenolítica 1000 U/g) e 1 g de β-ciclodextrina. A dispersão homogénea é barrada sobre um papel siliconizado com um peso unitário superficial de 500 g/m2 e seca por convexão a 45°C e uma velocidade do ar igual a cerca de 5 m/s. Depois da secagem, obtém-se uma película macia, flexível, transparente, de cor acastanhada que possui um peso superficial unitário de200 g/m2 e correspondentemente um teor de enzima de 0,5 mg/cm2, que corresponde a uma actividade colagenolítica de 0,5 unidades/cm2. A partir da película cortam-se formas de medicamentos rectangulares com uma área de 12 cm2 e um teor de enzima de 6 mg, que corresponde a uma actividade colagenolítica de 6 unidades. Os dispositivps são respectivamente colocados num aparelho dotado de agitador de pás e agitados com 50 ml de uma solução de acetato de cálcio 0,01 molar com 60 rotações/miii. A solução adiciona-se um excesso de hexapéptido, que serve como substrato para, a separação enzimática por colagenase. Depois de 5 e 60 minutos, retira-se uma amostra da solução e mistura-se com um excesso de nin-hidrina que, com os tripéptidos que se obtêm por separação enzimática do substrato hexapéptido, forma um complexo corado que é medido espectrofotometricamente e como resultado, origina uma actividade enzimática de 5,64 unidades depois de 30 minutos. A colagenase, depois de 5 minutos, está presente em quantidade nitidamente menor do que nos Exemplos 1 e 2 e só depois de 60 minutos se libertam mais de 17

P A especificação pretendida de uma película flexível com a composição resultante da adição de etilcelulose, nomeadamente a obtenção de uma libertação comparativamente prolongada de colagenase durante pelo menos 60 minutos, pode por consequência ser satisfeita.

Exemplo 4

Pretende-se obter uma película flexível que, ao contrário dos três exemplos anteriormente mencionados, se prepara sem utilização de dissolventes orgânicos e que possui uma libertação muito rápida.

Num vaso de vidro fundem-se sob agitação 67,75 g de poíietilenoglicol 15Q0 conjuntamente com 6,0 g de poíietilenoglicol 400 a uma temperatura de 90°C. Na massa fundida dissolvem-se 20 g de um copolímero de polivmilpirrolidona-acetato de vinilo a 90°C sob agitação. Depois de se arrefecer a massa fundida a 45°C, adicionam-se em várias porções à massa 6,25% de uma mistura de colagenase, dextrano 40 e acetato de cálcio (proporção em massa 2:2:1, actividade da colagenase 1000 U/g) e dispersa-se por agitação. A massa homogénea é, em seguida, espalhada sobre uma folha de PETP de maneira a obter-se uma película com o peso unitário superficial de 400 g/m2 Depois de se arrefecer, obtém-se uma película macia, flexível e excelentemente transparente de cor acastanhada que possui uma actividade colagenolítica de 1 U/cm2. Depois de se recobrir com uma segunda folha de PETP, a partir desta película funcionam-se formas de medicamentos quadradas com os vértices arredondados e áreas de 25 cm2, que correspondem a 25 U de colagenase.

As formas dos medicamentos estão dissolvidas em solução fisiológica de cloreto de sódio completamente ao fim de 5 minutos e adiciona-se a substância activa colagenase 100% livre. Ela satisfaz portanto a especificação, de se libertar 18

grandes quantidades de substância activa no local de aplicação dentro de um curto intervalo de tempo. Além disso, por meio do processo de preparação, resolve-se o problema da secagem posterior dos restos de dissolvente a partir da película.

Exemplo 5

Pretende-se obter uma película que, analogamente ao Exemplo 4, se prepara sem utilização de dissolventes orgânicos, a qual no entanto possui uma libertação fòrtemente prolongada e é insolúvel em meio aquoso.

Fundem-se 27,0 g de vaselina a 120°C com 15,0 g de triglicéridos de comprimento da cadeia médio. Na massa fundida fimdem-se ou dissolvem-se sucessivamente sob agitação 20,0 g de poloxâmero, 10,0 g de álcool cetilestearílico e 20,0 g de um copolímero de etilo-acetato de vinito. A massa clara e homogéneq é arrefecida sob agitação a 45°C. À massa arrefecida adicionam-se em seguida sucessivamente 1,75 g de uma mistura de dextrano 40 e acetato de cálcio (proporção em massa 2:1) assim como 6,25 g de uma mistura de colagenase, dextrano 40 e acetato de cálcio (proporção em massa 2:2:1, actividade da colagenase 1000 U/g). Agita-se a mistura até se atingir uma distribuição macroscopicamente homogénea. A massa é em seguida barrada sobre folha de PETP de maneira a obter-se uma película com o peso unitário superficial de 400 g/m2. Depois de se arrefecer, obtém-se uma película macia, muito flexível, ligeiramente opaca de cor acastanhada que possui uma actividade colagenolítica de 1 U/cm2. Depois de se recobrir com uma segunda folha de PETP, cortam-se formas de medicamentos quadradas com vértices arredondados e áreas de 25 cm2, que correspondem a 25 U de colagenase.

As formas dos medicamentos são insolúveis em solução fisiológica de cloreto de sódio. Elas libertam a substância activa colagenase continuamente durante 19 um intervalo de tempo de 24 horas, em que se descoram gradualmente. Depois da administração total da substância activa, as formas dos medicamentos intermédias brancas podem ser retiradas completamente de novo da solução de ensaio. Elas satisfazem por consequência as exigências (1) de fornecimento da substância actiya continuamente durante um longo intervalo de tempo e, (2) em todo o momento esta poder ser eliminada do sítio de aplicação sem lavagem ou manipulação semelhante.

Lisboa, 6 de Agosto de 2001

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (13)

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Reivindicações 1. Forma de medicamento para o fornecimento de colagenase a feridas, formada por um material em bobina com a forma de folha que liberta controladamente a colagenase, com a flexibilidade e deformabilidade suficientes para se adaptar à base da ferida, com espessura constante e distribuição homogénea de colagenase em concentração necessária para o fornecimento específico superficial de colagenase em taxas terapeuticamente adaptadas ao tratamento da superfície das feridas, em que o material em bobina é aplicável em pedaços planos, que evitam uma sobreposição das bordas da ferida.

2. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ser aplicável numa ferida em várias partes e em várias partes pequenas.

3. Forma de medicamento de acorda com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ser formada por uma única parte e, antes da aplicação, para a colocação numa ferida ser cortável individualmente sobre a superfície da ferida.

4. Forma de medicamento de acordo com uma ou várias reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de ser solúvel ou desagregável no líquido da ferida, em que a cinética da libertação da colagenase depende da velocidade de dissolução ou da velocidade de desagregação da forma de medicamento.

5. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de ser degradável no líquido da ferida e ressorvível. 2

6. Forma de medicamento de acordo com uma ou várias reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de ser inchável no líquido da ferida, em que a cinçtica da libertação da colagenase depende da sua velocidade de erosão.

7. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de ser inerte em relação ao líquido da ferida e a cinética da libertação da colagenase depender apenas da velocidade de difusão da colagenase dentro da forma de medicamento assim como a superfície limite entre o dispositivo e os sítios de aplicação ou o líquido da ferida.

8. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de possuir uma construção de várias camadas.

9. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de para o controlo do fornecimento da colagenase numa determinada direcção possuir pelo menos um elemento de vedação e/ou de controlo.

10. Forma de medicamento de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de conter pelo menos uma substância auxiliar do grupo dos polímeros que influenciam a velocidade de libertação e substâncias auxiliares do grupo dos plastifícantes.

11. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de conter um polímero solúvel em água.

12. Forma de medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de conter polímeros incháveis com água e/ou insolúveis em água.

13. Processo para a preparação de uma forma de medicamento para o fornecimento de colagenase a feridas, caracterizado pelo facto de, em primeiro 3 lugar, se preparar uma massa de pequena viscosidade escoável, uma solução, uma dispersão ou uma massa fundida que contém a coíagenase em forrpa homogeneamente distribuída e se revestir sobre um substrato plano, depois do que se realiza uma solidificação da massa por eliminação do dissolvente ou do meio de dispersão mediante secagem ou, no caso das massas fundidas, por arrefecimento do que resulta um material plano com a forma de folha com uma espessura previamente pretendida, a partir da qual por fim, mediante puncionamento ou corte, se separa um certo número de formas de medicamentos com a mesma configuração e o mesmo peso. Lisboa, 6 de Agosto de 2001

O Agente Oficial da Propriedade industrial

JOSÉ DE SÍMPAIO