KR19980701888A - 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법 - Google Patents

콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19980701888A
KR19980701888A KR1019970705285A KR19970705285A KR19980701888A KR 19980701888 A KR19980701888 A KR 19980701888A KR 1019970705285 A KR1019970705285 A KR 1019970705285A KR 19970705285 A KR19970705285 A KR 19970705285A KR 19980701888 A KR19980701888 A KR 19980701888A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
collagenase
dosage form
wound
releasing
release
Prior art date
Application number
KR1019970705285A
Other languages
English (en)
Inventor
로러제르 미하엘
아이니히 하인즈
Original Assignee
비살스키, 칼스토르프
크놀 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비살스키, 칼스토르프, 크놀 아게 filed Critical 비살스키, 칼스토르프
Publication of KR19980701888A publication Critical patent/KR19980701888A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/38—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형에 있어서, 상기 투여 제형은 점착성, 평판형상 및 변형성을 지니고, 치료면 보다 작거나 동일한 표면범위를 가지며, 균일하게 분산된 형태의 콜라게나아제의 제한된 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형에 관한 것이다.

Description

콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법
상처 치료에 있어서, 상처를 깨끗이 하고 상처 치료를 향상시키기 하기 위한 활성물질, 에를들면 배양 여액 콜로스트리듐속 히스톨리티컴(histolyticum)에서 회수한 것으로, 이들의 작용을 전개하기 위해 상처바닥과 직접 접촉되어야 하는, 상이한 콜라게나아제, 클로스트리페인(clostripain) 및 중성 프로테아제-단순화하기 위해 이하 콜라게나아제라 한다-로 이루어진 효소 혼합물은 매우 불균일한 표면에 대해서도 투여 제형의 경도로 인해 잇따라 사용할 수 있는 투여 제형에 의해 투여된다. 이들 투여 제형으로는 용액, 분말, 먼지 및 분무제, 또는 연고, 크림 및 겔과 같은 반고체 제제를 들 수 있다.
개별 투여량이 사용자에 의해 판정되기 때문에, 특히 반복적으로 사용해야 하는 경우에 있어서의 상기 투여 제형의 주된 단점은 전체 사용면에 대해 콜라게나아제를 정확하고 재현가능하게 평균 투여량으로 가할 수 없다는 점이다.
또한, 공지의 투여 제형은 단점을 내포하고 있다. 용액, 분말, 먼지 또는 분무제에 의해서는 사용된 콜라게나아제를 고도로 이용할 수 있게 되는데, 즉 투여된 콜라게나아제의 대부분은 상처에 대해 효과를 나타내지만, 콜라게나아제가 투여제형에 의해 매우 제한된 정도로만 조절될 수 있다는 단점을 갖고 있다. 예를들면, 소정 기간에 걸쳐서 특정 콜라게나아제 경도를 상처에 대해 일정하게 하려면, 비교적 짧은 간격내에 사용되는 다수의 급속 방출 1회분 투여를 포함하는 시간을 요하는 치료가 요구된다. 그러나, 연고 및 크림은 콜라게나아제 방출량을 조절하고 작용을 연장할 수 있는 더욱 더 많은 가능성을 제공하나, 이들의 친유성으로 인해 상처에 도입된 콜라게나아제는 대부분의 콜라게나아제가 도포기간내에 상처에 확산되어 접촉하지 않으므로 방출될 수 없기 때문에 비교적 작은 범위로 사용되는 단점을 갖고 있다.
상처내에 도입되는 것이 아니라 가장자리가 중첩된 상처위에 도포되는 패치 형태의 도포 시스템과 같은 현대적인 활성물질 캐리어 시스템 및 활성물질 방출시스템의 사용은 콜라게나아제에 대해서는 전혀 불가능하다. 왜냐하면, 효소 혼합물이 단백질 분해 작용을 하므로, 상처내로만 도입되어, 상처 가장자리 또는 상처 주변의 상처가 없는 피부에 이르지 않기 때문이다.
본 발명은 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 약제 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 콜라게나아제를 사용하는 상처 치료에 있어서 장점을 갖고 있되, 종래의 투여 제형의 단점을 회피할 수 있으며, 반복사용하는 경우에도 정확하고 균등하게 재현가능한 투여 방식으로 상처바닥에 콜라게나아제를 방출할 수 있는 투여 제형을 제공하는데 있다.
매우 놀랍게도, 상기 목적은 점착성을 지니고 표면 연장에 대해서는 치료할 상처면과 동일하거나 작으며, 균일하게 분포된 형태로 된 제한된 양의 콜라게나아제를 포함하는 변형성 평판형 콜라게나아제 방출 투여 제형을 제공한다.
투여 제형에 대한 또 하나의 적절한 실시형태로는 종속항의 특징부에 나타나 있다.
기술용어에 따르면, 겔, 연고, 크림 또는 상처와의 결합시에 응고하에 서로 반응하는 액체 다성분 시스템과 같은 상처에 사용한 후에 평판형 구조를 형성하는 통상적인 변형성 활성물질 방출 투여 제형은 소위 다중 투여량 투여 제형에 속한다. 이것은 하나의 용기가 해당하는 투여 방법을 포함하여 각종 용도로 의도된 일정량의 약물을 포함한다는 것을 뜻한다. 투여량 자체는 사용자에 의해 개별적으로 판정된다. 사용자는 사용전에 각각의 투여량을 잰 경우에는 투여된 콜라게나아제의 양에 대해서만 상세히 설명할 수 있다. 반복 사용의 경우에는, 상술한 칭량에 의해서만 재현가능한 콜라게나아제의 일정량을 얻을 수 있다는 것이다. 상기 투여 제형의 저 점착력 및 분리 용이성으로 인해 상술한 바와 같은 개별적인 가변 투여량만 가능하다. 한편, 저 점착력에 의해 상술한 바와 같은 투여 제형은 의도하는 대로 변형될 수 있고 불균일한 표면에 적합한 장점을 갖고 있다.
이와는 대조적으로, 본 발명의 투여 제형은 1회분 투여량용 투여 제형으로서 정제 또는 캡슐과 유사하게 점착성을 띠고 예비성형되며 균일하게 분산된 형태로 1회 사용에 대한 제한된 콜라게나아제 투여량을 포함하고 있다. 이는 원할 때마다 재현가능한 방식으로 동일한 콜라게나아제 양을 사용할 수 있는 이점이 있다. 이와 관련하여, 점착성은 상술한 통상적인 투여 제형과는 대조적으로 사용자에 의해 처리될 수 있는 투여 제형의 강도 및 내부 점착력을 의미하며, 상기 처리 자체에 의해서는 자동적으로 소정량의 약물, 따라서 소정량의 콜라게나아제가 자동적으로 결정되거나 변화되거나 영향을 받지 않는다.
본 발명의 투여 제형은 처리시에 요구되는 점착성을 지니고, 한편 가요성을 지니며 동시에 변형될 수 있기 때문에 상처에 도입한 후에 상처의 불균일한 바닥에 적합하게 되어 접촉될 수 있는 점에서 기타 1회분 투여량용 투여 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐과는 다르다. 이것에 대한 선결조건은 투여 제형의 치수가 치료할 상처면보다 작거나 기껏해야 동일해야 한다는 것이다. 상술한 고체 투여 제형과 유사하게, 처음에 보조제 성분을 사용하여 완전한 덩어리를 제조한 다음에, 콜라게나아제를 그 내부에서 균일하게 분포시키기 때문에 콜라게나아제가 균일하게 분포될 수 있다. 동일한 형상 및 중량을 가지므로 모두 동일한 콜라게나아제 함량을 지닌 각종 분할된 투여 제형은 통상 투여 제형의 성형과정시에 상기 덩어리로 제조된다. 전형적으로, 분할된 개별 투여 재형에 대해 점착력을 부여하는 응고 상태는 약물 성형의 일부로서 적절한 수단, 예를 들면 압력을 가하거나 화학반응에 의해 이루어진다.
본 발명의 투여 제형을 제조하기 위해, 균일하게 분포된 형태의 콜라게나아제를 포함하는 저 점도의 유동성 물질, 예를 들면 용액, 분산액 또는 용융물을 처음에 제조한다. 그 다음에, 이 물질을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 시트형 기질에 피복한다. 본 발명의 투여 제형의 제조에 있어서, 고체 투여 제형과는 대조적으로 각각의 분리된 투여 제형에 대해 점착력을 부여하는 경화 과정이 투여 제형의 성형 및 분할 도중에 일어나는 것이 아니라 그 이전에 일어난다. 평면형 기질이 피복된 후에 건조에 의해 용매 또는 분산매를 제거함으로써 응고가 일어나거나, 또는 용융물로 피복되는 경우에는 냉각에 의해 응고가 일어난다. 이와 관련하여 증가된 점착력의 특성 및 강도는 보조제의 조성에 따르며, 하기에서 더욱 더 상세하게 설명될 것이다. 피복에 의해 소정 두께를 갖는 넓은 필름형 연속 스트립이 형성된다. 주어진 제형화제를 사용하여 상처에 도입한 후에 상처 바닥에 적합하게 하기 위한 스트립의 두께 제한인자는 개별적인 분할 투여 제형의 가요성 및 변형성에 대한 요건이다. 소정 영역을 갖는 개별적인 투여 제형을 연속 스트립으로부터 공지된 방법, 예를 들면 펀칭 또는 컷팅에 의해 분리한다. 균일하게 분산된 형태의 콜라게나아제를 포함하는 물질을 이용하여 일정한 피복량으로 피복이 행해지기 때문에, 모든 개별적으로 분리된 투여 제형은 균일한 분포로 된 동일량의 콜라게나아제를 포함한다. 이 때문에, 사용자가 정확하게, 반복사용하는 경우, 재현가능하게 투여할 수 있게 된다. 표면 자체는 물론 단위 면적당 콜라게나아제 함량이 제조 방법에 의해 광범위한 한계값 내에서 극도로 변화될 수 있기 때문에, 본 발명의 투여 제형은 매우 적은 양의 콜라게나아제를 사용하더라도 정확하고 신뢰성을 가지고서 투여할 수 있다. 또는 사용자는 각각의 문제점 및 치료 요건에 적합한 콜라게나아제 양을 투여할 수 있다. 예를 들면, 사용자는 각종 투여 제형을 동시에 상처에 도입하여 상처 바닥에 병행사용할 수 있다. 사용자는 또한 예를 들면 치료할 상처면이 투여 제형의 치수보다 작은 경우, 또는 면적으로 나타낸 투여 제형의 콜라게나아제의 투여량이 특수 치료에 대해 지나치게 높은 경우에 소정 면적의 투여 제형으로부터 작은 조각으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 투여 제형은 용이하게 제거될 수 있는 불활성 평판형 기판, 예를들면 실리코나이즈된 시트와 결합하고 있는 상태로서 cm 크기로 되어 있다. 투여 제형의 단위 면적당 콜라게나아제 투입량이 공지되어 있기 때문에, 사용자는 라멜라 또는 롤업된 테이프형 투여 제형으로부터 영역, 치료관점에서 볼때 필요하다고 생각되는 콜라게나아제 양을 잘라낼 수 있다.
어떠한 경우에도, 투여 제형의 표면 범위를 치료할 상처면적보다 작거나 기껏해야 이와 동일하게 형성할 수 있다. 그리하여 상처바닥에 사용할 수 있고 사용되는 콜라게나아제의 양을 상처에 방출할 수 있다. 상처 가장자리에 중첩사용되는 경우에는, 상기 상처내에 전개된 투여 제형의 부분만이 콜라게나아제를 방출하여 정확한 투여를 할 수 없게 된다.
본 발명의 투여 제형에 대한 또 하나의 이점은 콜라게나아제가 조절된 방식으로 방출될 수 있다는 것이다. 어떠한 경우에도 사용후에 투여 제형이 상처액 또는 조직액과 접촉하고 있기 때문에, 액체와의 상호작용은 콜라게나아제 방출에 있어서 결정적인 요소이며, 방출량을 조절하는데 이용할 수 있다. 예를들면, 본 발명의 투여 제형의 제형화제는 투여 제형이 상처액에 용해하거나 분해되어 비교적 신속하게 방출될 수 있도록 형성된다. 이러한 경우에는, 콜라게나아제의 방출속도는 투여 제형의 용해속도 또는 분해속도에 따라 다르다. 투여 제형이 상처삼출액 중에 완전히 분해되어 흡수될 수 있도록 제형화제가 형성되어 있지 않으면, 투여 종료시에, 연고 및 크림과 유사하게 용해되거나 분해된 투여 제형은 상처로부터 씻어내야 한다.
투여 제형이 상처 삼출액의 흡수시에 팽윤만 하도록 조성이 선택되는 경우에 콜라게나아제 방출의 지연 및 연장이 달성될 수 있다. 특히 상처액은 투여 제형화제 중에서 콜라게나아제를 용해시키므로 느리게 미란이 발생된다. 이러한 경우에는, 콜라게나아제 방출량은 투여 제형의 팽윤능 및 미란속도에 따라 다르다.
투여 제형의 조성이 상처 삼출액에 대해 불활성을 지니고 그것과 상호작용을 하지 않도록 선택되는 경우에 콜라게나아제 방출이 크게 지연되고 연장될 수 있다.
이러한 경우에는, 콜라게나아제의 방출속도는 투여 제형내에서의 콜라게나아제의 확산속도 및 상처바닥 또는 상처액과 투여 제형 사이의 상호작용에만 의존한다.
투여 제형이 용해가능하거나 분해가능하지 않는 상술한 경우에는, 사용자는 씻어 내거나 유사한 조작을 행하지 않아도 언제든지 상처에서 완전히 제거할 수 있는 이점을 갖고 있다.
또 하나의 양호한 실시형태에 다르면, 본 발명의 투여 제형은 다층 구조를 갖고 있다. 예를들면, 상처액에 용해가능하거나 분해가능하고 콜라게나아제를 신속하게 방출하여 가능한 빨리 요구된 콜라게나아제 최소 농도를 얻을 수 있는 층은 콜라게나아제를 느리고 균일하게 방출하여 긴 시간에 걸쳐서 필요로 하는 콜라게나아제 농도를 유지하게 되는 팽윤성 또는 불활성 층을 갖는 라미네이트의 형태로 결합될 수 있다.
다층 투여 제형에 대한 바람직한 실시형태에 따르면, 배리어 및/또는 콜라게나아제를 포함하지 않는 조절 엘리먼트, 예를 들면 폴리우레탄, 폴리에스테르 또는 폴리프로필렌으로 된 가요성 필름을 갖출 수 있다. 이러한 베리어 또는 조절 엘리먼트가 콜라게나아제 방출을 소정 방향으로 가이드한다.
예를 들면, 변형성 콜라게나아제 방출층이 상처바닥에 가해지면, 그 위에 라미네이트된 배리어층은 예를들면 심하게 삼출되는 상처의 경우에 바람직하지 않은 고 희석 효과를 가져올 수 있는 것으로 콜라게나아제가 주위의 상처액에 방출되는 것을 방지할 수 있다.
상처치료를 위한 본 발명의 투여 제형에 대한 또 다른 양호한 실시형태에 따르면, 투여 제형은 다공성, 예를들면 폼 또는 스펀지와 유사하다. 투여 제형의 구멍 크기 및 구조는 세포, 예를들면 섬유 아세포가 투여 제형으로 이입될 수 있도록 형성되어, 세포에는 특히 본 발명의 투여 제형의 스펀지 구조의 상태도에 기인하는 구조 배향이 주어지며, 상기 상태도가 자연결합조직과 유사한 것이 바람직하다. 세포의 이입은 예를 들면 제제를 분해하거나, 예를 들면 분해후에 본 발명의 투여 제형에 대신하는 조직 재생 또는 조직 혈관화에 요구되는 물질을 방출하거나 침전하는데 필요할 것이다. 투여 제형의 다공성에 대한 선결조건은 생성과정시에 예를 들면 균일하게 분포된 콜라게나아제를 갖는 피복될 물질에 공기를 뒤섞거나, 또는 용액 또는 분산액 중에서 피복한 후에 증발하는 용매 또는 분산매가 피복되는 웨브의 구멍에 잔존하게 되는 외부 건조 조건에 의해 주어진다.
본 발명의 투여 제형 제조용 물질 및 보조제의 선택은 첫째로 점착력, 가요성 및 변형성에 대한 요건과, 원하는 콜라게나아제의 방출 속도에 대한 요건에 의해 결정된다. 또 하나의 제한인자로는 사용가능한 물질 및 보조제의 스펙트럼이 상처조직과의 접촉시에 우수한 내성을 갖는 것으로 한정된다는 것이다. 상처에 도포한 후에, 물질과 보조제의 결합으로 형성된 투여 제형은 케라티노사이트, 섬유 아세포 또는 내피 세포와 같은 세포의 작용 및 활성을 손상시켜서는 안된다.
본 발명의 투여 제형의 제조에 있어서는, 적어도 중합체 그룹의 보조제 및 가소제 그룹의 보조제가 필요하다. 중합체가 피복 및 건조 또는 냉각 후에 예를들면 수소다리결합과 같은 공유 결합 또는 이온 상관관계에 의해 망상조직을 형성하기 때문에 중합체에 의해 내부 접착력 및 투여 제형의 점착력을 보장할 수 있고, 이들 망상조직은 응고에 기여하므로 투여 제형의 필요한 점착력을 부여한다. 가소제는 가요성 및 변형성을 지니며, 그리하여 상처 바닥에 적합하도록 투여 제형의 경도를 조절한다. 상처치료를 위해 생리적으로 적용할 수 있는 적절한 가소제로는 저분자량 다가 알콜, 예를들면 글리세롤, 소르비톨, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 저분자량 폴리프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
수용성 중합체는 상처액에 용해가능하거나 적어도 분해가능한 신속하게 방출하는 투여 제형에 특히 적합하다. 이들은 바람직하게는 알기네이트, 펙틴, 카라게닌 또는 크산탄과 같은 식물성 다당류; 메틸셀룰로스, 히드록실프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록실프로필, 메틸셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 전분 및 전분 유도체; 갈락토만난 및 갈락토만난 유도체; 키토산 및 키토산 유도체; 당단백질, 프로테오글리칸, 글루코사미노글리칸, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 다분자 폴리에틸렌 글리콜 및 다분자 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
수팽윤성 또는 수불용성 중합체는 상처액 중에서 팽윤되거나 상처액과 상호작용을 하지 않으며, 장기간에 걸쳐서 지연 방출을 하는 투여 제형에 대해 특히 적합하다. 이들은 바람직하게는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 에틸셀룰로스 숙시네이트와 같은 셀룰로스 유도체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 폴리아미노산을 포함한다.
투여 제형은 추가의 보조제로서 하기 성분들을 포함할 수 있다:
·p-C1-m-크레졸, 페닐에틸 알콜, 페녹시에틸 알콜, 클로로부탄올, 4-히드록시벤조산 메틸에스테르, 4-히드록시벤조산 프로필에스테르, 벤즈알코늄클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로헥시딘 디아세테이트 또는 디글루코네이트, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 방부제,
·글리세롤 완충용액, 시트레이트 완충용액, 보레이트 완충용액, 포스페이트 완충용액 또는 시트르산-포스페이트 완충용액과 같은 pH 조절제,
·아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 토코페롤 아세테이트, 프로필갈레이트, 부틸히드록시아니졸 또는 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 산화방지제,
·만니톨, 글루코스, 락토스, 프룩토스, 사카로스, 사이클로덱스트린 또는 덱스트란과 같은 활성물질의 생물 활성을 안정화하는 보조제,
·오일, 지방 및 왁스와 같은 에멀션화 보조제,
·비전해성 에멀션화제, 양쪽성 에멀션화제, 양이온 활성 에멀션화제 및 음이온 활성 에멀션화제와 같은 에멀션 안정화제,
·미세 결정질 셀룰로스, 산화알루미늄, 산화아연, 이산화티탄, 탤크, 이산화규소, 규산마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 카올린, 소수성 전분, 스테아르산칼슘 또는 인산칼슘과 같은 충전제,
·사포닌, 알긴산 에스테르, 아민 옥사이드, 또는 지방성 아민 옥사이드와 같은 발포제.
[실시예 1]
아세톤 32g, 에틸 아세테이트 14.6g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 6.5g을 밀폐가능한 혼합용기내에 투입한다. 균일하게 교반하면서 상기 용매 혼합물에 차례로 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체 33.6g, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 2g, 및 히드록시프로필 셀룰로스 9.3g을 용해시킨다.
계속해서, 콜라게나아제(콜라겐 분해 활성도 1000u/g) 1g과 β-사이클로덱스트린 1g의 건조 혼합물을 용액 중에 분산시킨다. 균일한 분산액을 단위 면적당 중량을 500g/m2의 비율로 하여 실리코나이즈된 종이에 살포하여, 45℃ 및 약 5m/sec의 공기속도로 건조 깔때기에서 대류방식으로 건조시킨다. 건조후에, 단위 면적당 중량이 267g/m2이고 0.5단위/cm2의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 0.5mg/cm2을 갖는 갈색을 띤 유연하고 가요성을 지닌 투명 필름을 얻는다. 표면적이 12cm2이고 6 단위의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 6mg을 갖는 장방형 투여 제형을 필름으로부터 절단한다. 각 투여 제형을 패들 장치내에 투입하여 60rpm으로 0.01몰 아세트산칼슘 용액 50ml 중에서 교반시킨다. 콜라게나아제에 의한 효소분해기질로서 작용하는 과잉량의 헥사펩티드를 용액에 가한다. 5분 후에, 용액 중의 샘플을 취하고, 과잉량의 닌히드린을 가하여 헥사펩티드 기질의 효소 분해에 의해 생성된 트리펩티드와 함께 발색 착물을 형성한다. 이와 같은 발색 착물을 분광 광도계로 측정한 결과, 효소 활성도가 6.36 단위이었다.
그리하여, 콜라게나아제는 다만 5분 후에 100%까지 방출된다. 선택된 조성, 즉 상처에 있어서 최단 가능시간내에 최고 가능 효소 경도를 얻기 위한 가요성 필름에 대한 원하는 요건이 충족될 수 있다.
[실시예 2]
아세톤 32g, 에틸 아세테이트 14.7g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 6.5g을 밀폐가능한 혼합용기내에 투입한다. 균일하게 교반하면서 상기 용매 혼합물에 차례로 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 33.1g, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 1.9g 및 히드록시프로필 셀룰로스 9.3g을 용해시킨다.
계속해서, 콜라게나아제(콜라겐 분해 활성도 1000u/g) 1g과 덱스트란 401g과 아세트산칼슘 0.5g의 건조 혼합물을 용액 중에 분산시킨다. 균일한 분산액을 단위 면적당 중량을 500g/m2의 비율로 하여 실리코나이즈된 종이에 살포하여, 45℃ 및 약 5m/sec의 공기속도로 건조 깔때기에서 대류방식으로 건조시킨다. 건조후에, 단위 면적당 중량이 266.5g/m2이고 0.5단위/cm2의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 0.5mg/cm2 을 갖는 갈색을 띤 유연하고 가요성을 지닌 투명 필름을 얻는다. 표면적이 12cm2이고 6단위의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 6mg을 갖는 장방형 투여 제형을 필름으로부터 절단한다. 각 투여 제형을 패들장치내에 투입하여 60rpm으로 0.01몰 아세트산칼슘 용액 50ml 중에서 교반시킨다. 콜라게나아게에 의한 효소분해기질로서 작용하는 과잉량의 헥사펩티드를 용액에 가한다. 5분 후에, 용액 중의 샘플을 취하고, 과잉량의 닌히드린을 가하여 헥사펩티드 기질의 효소 분해에 의해 생성된 트리펩티드와 함께 발색 착물을 형성한다. 이와 같은 발색 착물을 분광 광도계로 측정한 결과, 콜라겐 분해 활성도가 5.52 단위이었다.
그리하여, 콜라게나아제는 다만 5분 후에 90% 이상 방출된다. 콜라게나아제 활성도를 안정화하기 위한, 즉 상처에 있어서 최단 가능시간내에 최고가능효소농도를 얻기 위한 덱스트린과 아세트산칼슘으로 된 선택된 조성의 가요성 필름에 대한 원하는 요건이 충족될 수 있다.
[실시예 3]
실시예 1 및 2의 필름과는 대조적으로 지연 방출을 하는 가요성 필름을 얻고자 한다. 아세톤 40g, 에틸 아세테이트 20g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 7g을 밀폐가능한 혼합용기내에 투입한다. 균일하게 교반하면서 상기 용매 혼합물에 차례로 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 15g, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 1.2g, 히드록시프로필 셀룰로스 6.5g 및 에틸셀룰로스 8.3g을 용해시킨다.
계속해서, 콜라게나아제(콜라겐 분해 활성도 1000u/g) 1g과 β-사이클로덱스트린 1g의 건조 혼합물을 용액 중에 분산시킨다. 균일한 분산액을 단위 면적당 중량을 500g/cm2 의 비율로 하여 실리코나이즈된 종이에 살포하여, 45℃ 및 약 5m/sec의 공기속도로 건조 깔때기에서 대류방식으로 건조시킨다. 건조후에, 단위 면적당 중량이 200g/cm2 이고 0.5 단위/cm2의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 0.5mg/cm2 을 갖는 갈색을 띤 유연하고 가요성을 지닌 투명 필름을 얻는다. 표면적이 12cm2이고 6 단위의 콜라겐 분해 활성도에 상당하는 효소 함량 6mg을 갖는 장방형 투여 제형을 필름으로부터 절단한다. 각 투여 제형을 패들 장치내에 투입하여 60rpm으로 0.01몰 아세트산칼슘 용액 50ml 중에서 교반시킨다. 콜라게나아제에 의한 효소분해기질로서 작용하는 과잉량의 헥사펩티드를 용액에 가한다. 5분 및 60분 후에, 용액 중의 샘플을 취하고, 과잉량의 닌히드린을 가하여 헥사펩티드를 기질의 효소 분해에 의해 생성된 트리펩티드와 함께 발색 착물을 형성한다. 이와 같은 발색 착물을 분광 광도계로 측정한 결과, 30분 후에 효소 활성도가 5.64단위이었다.
5분 후에, 실시예 1 또는 2와 비교하여 상당히 적은 양의 콜라게나아제를 방출하였으며, 60분 이전에는 방출량이 90%를 초과하지 않는다.
에틸셀룰로스를 첨가한 조성물의 가요성 필름에 대한 원하는 요건, 즉 60분 이상에 걸친 상당히 지연된 콜라게나아제의 방출을 달성하기 위한 요건이 충족될 수 있다.
[실시예 4]
상술한 세가지 실시예와는 대조적으로 유기 용매를 사용하지 않고서 제조될 수 있고 매우 빠른 방출을 행하는 가요성 필름을 얻고자 한다.
폴리에틸렌 글리콜 1500 67.75g을 폴리에틸렌 글리콜 400 6.0g과 유리용기내에서 90℃에서 교반하에 용해시킨다. 90℃에서 교반하면서 상기 용융물에 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체 20g을 용해시킨다. 용융물을 45℃로 냉각시킨 후에, 콜라게나아제, 덱스트란 40 및 아세트산칼슘(질량비 2:2:1, 콜라겐 활성도 1000u/g)의 혼합물 6.25g을 상기 물질에 부분적으로 가한 후, 교반하여 분산시킨다. 계속해서, 균일한 물질을 PETP-시트상에 살포하여 단위 면적당 중량이 400g/m2인 필름을 형성시킨다. 냉각후에, 콜라겐 분해 활성도가 1U/cm2 인 갈색을 띤 유연하고 가요성을 지닌 대체로 투명한 필름을 얻는다. 제2PETP 시트를 피복한 후에, 25U 콜라게나아제에 상당하는 표면적이 25cm2이고 원형 코너를 갖는 장방형 투여 제형을 상기 필름으로부터 펀칭한다.
투여 제형을 5분 이내에 생리 식염수에 완전히 용해시켜서, 활성물질 콜라게나아제를 100% 방출시킨다. 그러므로, 이들은 매우 짧은 기간내에 적용위치에 다량의 활성물질을 방출할 수 있는 요건을 충족시킨다. 또한, 이러한 제조방법에 의해 필름에서 용매 잔류물이 건조되는 문제점을 제거하여 해소할 수 있다.
[실시예 5]
실시예 4에서와 같이 유기 용매를 사용하지 않고서 제조되나, 상당히 지연된 방출을 행하며 수용성 매질에 대해 불용성을 나타내는 필름을 얻고자 한다.
120℃에서, 바셀린 27.0g을 중간쇄 트리글리세리드 15.0g과 용융시킨다. 상기 용융물에 폴록사머 20.0g, 세틸스테아릴 알콜 10.0g 및 에틸아세테이트/비닐아세테이트 공중합체 20.0g을 차례로 교반하면서 용해시킨다.
투명하고 균일한 물질을 교반하면서 45℃로 냉각시킨다. 냉각된 물질에 덱스트란 40과 아세트산칼슘(질량비 2:1)의 혼합물 1.75g과, 콜라게나아제, 덱스트란 40 및 아세트산칼슘(질량비 2:2:1, 콜라게나아제 활성도 1000u/g)의 혼합물 6.25g을 차례로 가한다. 육안으로 보아 균일한 분포이 이루어질때까지 상기 배취를 교반한다.
계속해서, 물질을 PETP-시트상에 살포하여 단위 면적당 중량이 400g/m2인 필름을 형성시킨다. 냉각후에, 콜라겐 분해 활성도가 1U/cm2인 갈색을 띤 유연하고 가요성을 지닌 약간 불투명한 필름을 얻는다. 제2PETP 시트를 피복한 후에, 25U 콜라게나아제에 상당하는 표면적이 25cm2이고 원형 코너를 갖는 장방형 투여 제형을 상기 필름으로부터 펀칭한다.
투여 제형은 생리 식염수에 대해 불용성을 나타내며, 이들이 점차로 탈색되는 동안에 24시간에 걸쳐서 연속적으로 활성물질 콜라게나아제를 방출한다.
활성물질이 완전히 방출되면, 동시에 흰색으로 변하는 투여 제형은 이은 데 없이 한 조각으로서 시험용액으로부터 제거될 수 있다. 그리하여, 이들은 연장된 기간에 걸쳐서 활성물질을 연속적으로 방출하는 요건(1) 및 씻어 내거나 또는 다른 조작을 행하지 않고도 적용 위치로부터 제거될 수 있는 요건(2)을 충족시킨다.
내용없음

Claims (13)

  1. 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형에 있어서, 상기 투여 제형은 a. 점착성, 평판형상 및 변형성을 지니고, b. 치료면 보다 작거나 동일한 표면범위를 가지며, c. 균일하게 분산된 형태의 콜라게나아제의 제한된 양을 포함하고, d. 콜라게나아제의 방출량을 조절하도록 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 다수의 부분으로 구성되고 다수의 작은 조각으로 상처에 도입될 수 있는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  3. 제1항에 있어서, 분할되지 않고, 상처로 도입하기 위해 사용하기 전에 상처면적에 대해 개별적으로 절단될 수 있는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상처액에 용해되거나 분해될 수 있고, 콜라게나아제의 방출속도는 투여 제형의 용해속도 또는 분해속도에 따라 변화되는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상처액에 분해가능하고 흡수가능한 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상처액 중에서 팽윤가능하고, 콜라게나아제의 방출속도는 미란속도에 따라 변화되는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상처 삼출액에 대해 불활성을 띠고, 콜라게나아제의 방출속도는 다만 투여 제형내의 콜라게나아제의 확산속도, 및 투여 제형과 적용위치 또는 상처액 사이의 상호작용에 따라 변화되는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 다층 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 콜라게나아제 방출량을 특정방향으로 가이드하는 하나 이상의 배리어 및/또는 조절 엘리먼트를 구비하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 방출속도에 영향을 미치는 중합체 그룹 중의 하나 이상의 보조제 및 가소제 그룹 중의 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  11. 제10항에 있어서, 수용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  12. 제10항에 있어서, 수팽윤성 및/또는 수불용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형.
  13. 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형의 제조방법에 있어서, 처음에 균일하게 분산된 형태의 콜라게나아제를 포함하는 저 점도의 유동성 물질, 용액, 분산액 또는 용융물을 제조한 다음에, 시트형 기질상에 피복하며, 건조, 또는 용융물인 경우에는 냉각에 의해 용매 또는 분산매를 제거함으로써 물질의 응고가 일어나서, 피복에 의해 소정 두께를 갖는 필름형 시트재를 형성하며, 동일한 형상 및 중량을 지닌 다수의 투여 제형을 최종적으로 분리하는 것을 특징으로 하는 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형의 제조방법.
KR1019970705285A 1995-02-02 1996-01-25 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법 KR19980701888A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19503338.8 1995-02-02
DE19503338A DE19503338C2 (de) 1995-02-02 1995-02-02 Arzneiform zur Abgabe von Kollagenase an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980701888A true KR19980701888A (ko) 1998-06-25

Family

ID=7752981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970705285A KR19980701888A (ko) 1995-02-02 1996-01-25 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6074664A (ko)
EP (1) EP0809489B1 (ko)
JP (1) JP2000515485A (ko)
KR (1) KR19980701888A (ko)
CN (1) CN1182364A (ko)
AR (1) AR001078A1 (ko)
AT (1) ATE201136T1 (ko)
AU (1) AU707364B2 (ko)
BG (1) BG101802A (ko)
BR (1) BR9606997A (ko)
CA (1) CA2212059A1 (ko)
CZ (1) CZ290943B6 (ko)
DE (2) DE19503338C2 (ko)
DK (1) DK0809489T3 (ko)
ES (1) ES2159013T3 (ko)
FI (1) FI972949A (ko)
GR (1) GR3036384T3 (ko)
HU (1) HUP0202088A2 (ko)
MX (1) MX9705806A (ko)
NO (1) NO973525D0 (ko)
NZ (1) NZ300202A (ko)
PL (1) PL182849B1 (ko)
PT (1) PT809489E (ko)
SK (1) SK282578B6 (ko)
TR (1) TR199700734T1 (ko)
WO (1) WO1996023487A1 (ko)
ZA (1) ZA96795B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19710190A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Immuno Ag Aktivierter Vitamin K-abhängiger Blutfaktor und Verfahren zu dessen Herstellung
DE19829789A1 (de) * 1998-07-03 2000-01-05 Beiersdorf Ag Gegen Akne und entzündete Comedonen wirksame Zubereitungen enthaltend Serin-Proteasen und ein oder mehrere Calciumsalze
IL127209A0 (en) * 1998-11-23 1999-09-22 Bio Silk Ltd Composition and method for treatment of hypertrophic skin accumulations and their prevention
US7632494B2 (en) * 1999-09-24 2009-12-15 Proteon Therapeutics, Inc. Methods for enlarging the diameter of a biological conduit in a human subject
US7063838B1 (en) * 1999-09-24 2006-06-20 Proteon Therapeutics Llc Methods for treating an artery or vein in a human subject
US6756051B1 (en) * 2000-11-15 2004-06-29 Li-Lan H. Chen Bioadhesive, closed-cell foam film, sustained release, delivery devices and methods of making and using same
DE10117916C2 (de) * 2001-04-10 2003-03-20 Christa Stolz Faltbares mit Creme beschichtetes Folienelement (Folienschuh) zur hygienischen Aufbringung von Fußcreme bei der Anwendung von mechanischen Fußmassagevorrichtungen
US20100159564A1 (en) * 2007-11-30 2010-06-24 Dwulet Francis E Protease resistant recombinant bacterial collagenases
RU2585373C2 (ru) 2009-12-08 2016-05-27 Смит & Невью Ортопедикс АГ Ферментная композиция и способ обработки ран
EP2874824A1 (en) 2012-07-23 2015-05-27 Crayola LLC Dissolvable films and methods of using the same
WO2014107745A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Halozyme, Inc. Metal sensitive mutants of matrix metalloproteases and uses thereof
US10137179B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Hyalo Technologies, LLC Composition and method of preparation of protease microparticulate slow release preparation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2432925C3 (de) * 1974-07-05 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Folienförmige Arzneimittel
FR2488797A1 (fr) * 1980-08-19 1982-02-26 Lhd Lab Hygiene Dietetique Composition dermatologique, son procede de preparation et son application dans le domaine des pansements
ZA818919B (en) * 1981-04-13 1982-11-24 Seton Co Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
DE3139089A1 (de) * 1981-10-01 1983-04-14 Röhm Pharma GmbH, 6100 Darmstadt Flaechengebilde auf proteinbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme
GB2150833B (en) * 1983-12-08 1987-04-15 Ceskoslovenska Akademie Ved Proteolytic wounds dressing
CA1256772A (en) * 1985-02-26 1989-07-04 Sudhakar S. Wagle Bandage for the topical administration of controlled amounts of nitroglycerin ointment
US4668228A (en) * 1985-03-12 1987-05-26 Johnson & Johnson Products, Inc. Debriding tape
DE3606265A1 (de) * 1986-02-27 1987-09-03 Roehm Pharma Gmbh Wundauflage auf polysaccharidbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme und mit hoher saugfaehigkeit
DE3630603A1 (de) * 1986-09-09 1988-03-10 Desitin Arzneimittel Gmbh Darreichungs- und dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder dergleichen sowie verfahren zu deren herstellung
DE3631413A1 (de) * 1986-09-16 1988-03-24 Knoll Ag Therapeutisches system zur lokalen applikation von pharmawirkstoffen
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
DE8709810U1 (ko) * 1987-07-16 1987-10-08 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J., Us
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5206026A (en) * 1988-05-24 1993-04-27 Sharik Clyde L Instantaneous delivery film
DE8902311U1 (ko) * 1989-02-27 1989-05-11 Berg, Heide Von, 8000 Muenchen, De
US5393792A (en) * 1991-11-20 1995-02-28 Advance Biofactures Of Curacao, N.V. High dosage topical forms of collagenase
DE4230589C1 (de) * 1992-09-12 1994-02-03 Lohmann Therapie Syst Lts Dosierverfahren für leicht flüchtige oder thermolabile Substanzen in flüssiger Form zur Herstellung von u.a. flächigen Arzneiformen, insbesondere zur Herstellung von transdermalen oder dermalen therapeutischen Systemen
IL104734A0 (en) * 1993-02-15 1993-06-10 Univ Bar Ilan Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6074664A (en) 2000-06-13
PT809489E (pt) 2001-10-31
BG101802A (en) 1998-02-27
SK282578B6 (sk) 2002-10-08
NO973525L (no) 1997-07-31
CN1182364A (zh) 1998-05-20
GR3036384T3 (en) 2001-11-30
TR199700734T1 (xx) 1998-02-21
DK0809489T3 (da) 2001-09-10
PL182849B1 (pl) 2002-03-29
FI972949A0 (fi) 1997-07-11
WO1996023487A1 (de) 1996-08-08
PL321810A1 (en) 1997-12-22
NO973525D0 (no) 1997-07-31
CA2212059A1 (en) 1996-08-08
ES2159013T3 (es) 2001-09-16
NZ300202A (en) 1999-10-28
CZ290943B6 (cs) 2002-11-13
MX9705806A (es) 1998-07-31
DE19503338C2 (de) 1998-07-30
BR9606997A (pt) 1997-10-28
EP0809489B1 (de) 2001-05-16
EP0809489A1 (de) 1997-12-03
DE19503338A1 (de) 1996-08-08
CZ221997A3 (en) 1997-12-17
SK101597A3 (en) 1998-04-08
AU4487396A (en) 1996-08-21
AU707364B2 (en) 1999-07-08
DE59606907D1 (de) 2001-06-21
ATE201136T1 (de) 2001-06-15
HUP0202088A2 (en) 2002-09-28
AR001078A1 (es) 1997-09-24
JP2000515485A (ja) 2000-11-21
ZA96795B (en) 1996-07-16
FI972949A (fi) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6117437A (en) Pharmaceutical form for delivery of active substances to wounds
EP3115068B1 (en) Wound dressing compositions comprising chitosan and an oxidised cellulose
DE60203403T2 (de) Therapeutische wundpflaster mit exsudat-abhängiger vergrösserung von öffnungen
Valenta et al. The use of polymers for dermal and transdermal delivery
JP4651819B2 (ja) フィブリン接着剤顆粒およびその製造方法
US7833790B2 (en) Wound dressings comprising oxidized cellulose and human recombinant collagen
EP0272149B1 (en) Medical dresssings
IL93956A (en) A transdermal medical system with an increased flow of active substance and a process for its preparation
AU2008342920B2 (en) Topical application and formulation of erythropoietin for skin wound healing
WO2015067746A1 (de) Medizinische auflage
JPH02501199A (ja) 傷の処置のための包帯材料およびその製造に用いる小体
KR19980701888A (ko) 콜라게나아제를 상처에 방출하기 위한 투여 제형 및 그 제조방법
JP2004536898A (ja) ヒドロゲル組成物
GB2344519A (en) Sterile therapeutic compositions
US7361634B2 (en) Pain-sensitive therapeutic wound dressings
Tufail et al. Simvastatin nanoparticles loaded polymeric film as a potential strategy for diabetic wound healing: In vitro and in vivo evaluation
CA2212093C (en) Medicament form for the delivery of active substances to wounds
EP0874623B1 (en) Water activatable adhesive matrix containing amethocaine
AU744913B2 (en) Water activable adhesive matrix containing amethocaine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application