PL182849B1 - Postać leku uwalniająca kolagenazę na rany i sposób wytwarzania tej postaci leku - Google Patents
Postać leku uwalniająca kolagenazę na rany i sposób wytwarzania tej postaci lekuInfo
- Publication number
- PL182849B1 PL182849B1 PL96321810A PL32181096A PL182849B1 PL 182849 B1 PL182849 B1 PL 182849B1 PL 96321810 A PL96321810 A PL 96321810A PL 32181096 A PL32181096 A PL 32181096A PL 182849 B1 PL182849 B1 PL 182849B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- collagenase
- drug form
- drug
- wound
- form according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 title claims abstract description 98
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 title claims abstract description 98
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 title claims abstract description 97
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000004080 punching Methods 0.000 claims description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- GCTWNUHGDBPAPI-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CC(=O)OC=C GCTWNUHGDBPAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Chemical class 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Chemical class 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/38—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Postac leku uwalniajaca kolagenaze na rany, stanowiaca uwalniajacy w sposób kontrolo- wany kolagenaze material w postaci wstegi folii, wykazujacy elastycznosc i odksztalcalnosc wy- starczajace dla dopasowania sie do dna rany, majacy stala grubosc i zawierajacy równom iernie rozprowadzona kolagenaze w stezeniu niezbednym do specyficznego uwalniania kolagenazy z powierzchni z szybkoscia terapeutycznie okreslona dla leczenia powierzchni rany, przy czym ten material w postaci wstegi jest wykonany z polimeru lub mieszaniny polimerów, znam ienna tym, ze ta postac leku zawiera kolagenaze w ilosci do 1 jednostki/cm 2, a polimer jest wybrany z grupy obejmujacej kopolimery poliwinylopirolidon-polioctan winylu, kopolimery polioksyetylen- polioksypropylen, kopolimery poliwinylopirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropyloceluloze i etyloceluloze. 13. Sposób wytwarzania postaci leku uwalniajacej kolagenaze na rany, która to postac jest spójna, plaska i odksztalcalna, znamienny tym, ze najpierw równomiernie rozprowadza sie kola- genaze w ilosci do 1 jednostki/cm 2, w przeliczeniu na gotow a postac leku, w plynnej m asie o ni- skiej lepkosci, roztworze, dyspersji lub stopie polimeru lub mieszaniny polimerów wybranych z grupy obejmujacej kopolimery poliwinylopirolidon-polioctan winylu, kopolimery polioksyety- len-polioksypropylen, kopolimery poliwinylopirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropyloceluloze i etyloceluloze, nastepnie otrzym ana mase nanosi sie na plaskie podloze, po czym usuwa sie rozpuszczalnik lub osrodek dyspersyjny droga suszenia, wzglednie chlodzi sie stop i otrzymany material droga wykrawania lub ciecia dzieli sie na postacie leku o takim samym ksztalcie i takiej samej wadze. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest postać leku uwalniająca kolagenazę na rany i sposób wytwarzania tej postaci leku.
W leczeniu ran substancje oczyszczające rany i wspomagające leczenie ran, takie jak mieszanina enzymów uzyskiwana z przesączu hodowli Clostridium histolyticum, składająca się z różnych kolagenaz, klostrypainy i obojętnych proteaz, dla uproszczenia określana dalej jako kolagenaza, dla wywarcia działania muszą wejść w bezpośredni kontakt z dnem rany i dlatego są podawane jako postacie leków, które ze względu na swoją konsystencję mogą być nakładane ciągłą warstwą nawet na bardzo nierówne powierzchnie. Do takich postaci leków należą roztwory, proszki, pudry i spraye lub półstałe preparaty, takie jak maści, kremy i żele.
Główną wadą tych postaci leków jest to, że ze względu na indywidualne dozowanie przez każdego użytkownika, dokładne, powtarzalne i równomierne dozowanie kolagenazy na całą powierzchnię rany nie jest możliwe, szczególnie przy powtórnym stosowaniu. Poza tym, znane postacie leków mają i inne wady. Roztwory, proszki, pudry lub spraye umożliwiają wprawdzie dobre wykorzystanie podawanej kolagenazy, co oznacza, że większość podawanej na ranę kolagenazy działa na tę ranę, ale mają tę wadę, że kontrolowanie kolagenazy przez postać podawanego leku jest możliwe tylko w bardzo ograniczonym zakresie. Jeśli np. określone równomierne stężenie kolagenazy powinno być utrzymywane przez określony czas, konieczne jest wtedy czasochłonne leczenie, z zastosowaniem wielu szybko uwalniających się pojedynczych dawek, które trzeba podawać w stosunkowo krótkich okresach czasu. Natomiast w przypadku maści i kremów jest wprawdzie znacznie więcej możliwości kontrolowania uwalniania kolagenazy i przedłużania działania, ale ze względu na ich lipofilowość mają one wadę polegającą na stosunkowo niewielkim wykorzystaniu naniesionej na ranę kolagenazy, ponieważ podczas okresu stosowania duża jej część nie dyfunduje do powierzchni granicy faz i do rany, a więc nie może być wykorzystana. Przy przemywaniu rany usuwana jest maść lub krem z tą częścią kolagenazy, bez możliwości jej wykorzystania.
Zastosowanie nowoczesnych nośników substancji czynnych i układów uwalniających substancje czynne, takich jak np. układy do nanoszenia w postaci plastrów, które nakłada się nie na samą powierzchnię rany, lecz tak, że zachodzą one na brzegi rany, nie wchodzi w przypadku kolagenazy w rachubę, ponieważ ta mieszanina enzymów ze względu na ich proteolityczne działanie powinna być dostarczana tylko do rany, a nie na brzegi rany lub na zdrową skórę otaczającą ranę.
Celem wynalazku było zatem opracowanie takiej postaci leku, która w leczeniu ran kolagenazą nie miałaby wad znanych postaci leków, ale wykazywałaby tę zaletę, że umożliwiałaby dokładne, równomierne i powtarzalne dozowanie kolagenazy i jej uwalnianie na dno rany, także przy powtórnym stosowaniu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że te wszystkie wymagania spełnia odkształcalna, płaska, uwalniająca kolagenazę postać leku według wynalazku.
Tak więc zgodna z wynalazkiem postać leku uwalniająca kolagenazę na rany stanowi uwalniający w sposób kontrolowany kolagenazę materiał w postaci wstęgi folii, wykazujący elastyczność i odkształcalność wystarczające dla dopasowania się do dna rany, mający stałą grubość i zawierający równomiernie rozprowadzoną kolagenazę w stężeniu niezbędnym do specyficznego uwalniania kolagenazy z powierzchni z szybkością terapeutycznie określoną dla leczenia powierzchni rany, przy czym ten materiał w postaci wstęgi jest wykonany z polimeru lub mieszaniny polimerów. Cechą tej postaci leku jest to, że zawiera kolagenazę w ilości do 1 jednostki/cm2, a polimer jest wybrany z grupy obejmującej kopolimery poliwinylopirolidonpolioctan winylu, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, kopolimery poliwinylo-pirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropylocelulozę i etylocelulozę.
Postać leku korzystnie stanowi jednoczęściowy materiał w postaci folii.
Postać leku również korzystnie stanowi wieloczęściową postać do podawania.
Korzystnie postać leku jest rozpuszczalna lub rozkładalna w płynie pochodzącym z rany.
Korzystnie postać leku jest rozkładalna w płynie pochodzącym z rany i wchłanialna przez ten płyn.
W pewnych przypadkach postać leku ulega pęcznieniu w płynie pochodzącym z rany.
182 849
Korzystnie postać leku jest obojętna wobec płynu pochodzącego z rany.
Korzystnie postać leku ma budowę wielowarstwową.
Korzystnie postać leku ma co najmniej jeden element zaporowy i/lub sterujący dla skierowania uwalniania kolagenazy w określonym kierunku.
Korzystnie postać leku zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą z grupy polimerów wpływających na szybkość uwalniania kolagenazy i substancje pomocnicze z grupy zmiękczaczy.
W szczególności postać leku zawiera polimery rozpuszczalne w wodzie, albo polimery pęczniejące w wodzie i/lub nierozpuszczalne w wodzie.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania postaci leku uwalniającej kolagenazę na rany, która to postać jest spójna, płaska i odkształcalna, polega na tym, że najpierw równomiernie rozprowadza się kolagenazę w ilości do 1 jednostki/cm2, w przeliczeniu na gotową postać leku, w płynnej masie o niskiej lepkości, roztworze, dyspersji lub stopie polimeru lub mieszaniny polimerów wybranych z grupy obejmującej kopolimery poliwinylopirolidonpolioctan winylu, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, kopolimery poliwinylopirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropylocelulozę i etylocelulozę, następnie otrzymaną masę nanosi się na płaskie podłoże, po czym usuwa się rozpuszczalnik lub ośrodek dyspersyjny drogą suszenia, względnie chłodzi się stop i otrzymany materiał drogą wykrawania lub cięcia dzieli się na postacie leku o takim samym kształcie i takiej samej wadze.
Tradycyjne odkształcalne, uwalniające substancję czynną postacie leku, które po nałożeniu na ranę stanowią płaskie struktury, np. żele, maści, kremy, a także ciekłe układy wieloskładnikowe, które po nałożeniu na ranę zestalają się w wyniku zajścia reakcji, należą według terminologii fachowej do tak zwanych wielodawkowych postaci leków. Oznacza to, że w pojemniku znajduje się taka ilość tej postaci leku, jaka jest przewidziana przy wielokrotnym stosowaniu, według odpowiedniego programu dawkowania. Takiego dawkowania dokonuje idywidualnie użytkownik. Użytkownik tylko wtedy mógłby ocenić wielkość dawki kolagenazy jeśli przed użyciem każda dawka byłaby ważona. Przy powtórnym stosowaniu podawanie dokładnie takiej samej ilości kolagenazy byłoby możliwe tylko w przypadku wprowadzenia operacji ważenia. Takie indywidualnie zmieniające się dawkowanie możliwe jest tylko w przypadku niewielkiej spójności i łatwej podzielności takich postaci leków. Zaletą takiej postaci leku jest jednak to, że wskutek niewielkiej spójności tę postać leku, jak już wspomniano, można dowolnie odkształcać i dopasowywać do nierównych powierzchni.
Natomiast postać leku według wynalazku to postać zawierająca dawkę jednorazową która to postać, podobnie jak tabletki lub kapsułki, jest spójna i uformowana i zawiera określoną dawkę równomiernie rozprowadzonej kolagenazy. Zaletą jest to, że taką samą ilość kolagenazy można dowolnie często podawać w sposób powtarzalny. W tym kontekście, przez spójność rozumie się trwałość i wewnętrzną zwartość leku, która nie ulega samorzutnym zmianom czy wpływom na skutek manipulowania lekiem.
Postać leku według wynalazku odróżnia się tym od innych postaci leków zawierających dawkę jednorazową takich jak np. tabletki lub kapsułki, że jakkolwiek wykazuje potrzebną do stosowania spójność, to jednak jest elastyczna i odkształcalna, toteż po nałożeniu na ranę dopasowuje się do nierówności dna rany i może stykać się z całą jej powierzchnią. Warunkiem jest to, aby powierzchnia rozpostartej postaci leku była mniejsza od powierzchni opatrywanej rany lub co najwyżej jej równa. Podobnie jak w przypadku wspomnianych stałych postaci leku, równomierność rozprowadzenia kolagenazy osiąga się w ten sposób, że wytwarza się mieszaninę wszystkich substancji pomocniczych, w której następnie równomiernie rozprowadza się kolagenazę. Z tak przygotowanej masy wytwarza się zazwyczaj w trakcie procesu formowania postaci leku wiele oddzielnych postaci leku o takim samym kształcie i takiej samej wadze, zawierających taką samą ilość kolagenazy. Zwykle w trakcie formowania leku za pomocą odpowiedniego środka, np. wywierając ciśnienie lub prowadząc reakcje chemiczne, osiąga się jego zestalenie, nadające spójność pojedynczym postaciom leku.
W celu wytworzenia postaci leku według wynalazku przygotowuje się najpierw płynną masą o niskiej lepkości, np. roztwór, dyspersję lub stop, zawierające kolagenazę w postaci
182 849 równomiernie rozprowadzonej. Masę tę następnie nanosi się sposobem znanym fachowcom na płaskie podłoże. W przeciwieństwie do stałych postaci leku, przy wytwarzaniu postaci leku według wynalazku proces zestalania, nadający spójność pojedynczym, oddzielnym postaciom leku, prowadzi się przed formowaniem, a nie podczas formowania i dzielenia leku. Zestalenie następuje po naniesieniu na płaskie podłoże w wyniku usunięcia rozpuszczalnika lub ośrodka dyspersyjnego drogą suszenia, względnie w wyniku chłodzenia w przypadku naniesienia stopu. Rodzaj i wielkość powstających przy tym sił spójności zależy od składu substancji pomocniczych, co opisano w dalszej części opisu. W wyniku tego powstaje szeroka wstęga foliowa bez końca, o określonej grubości powłoki. Czynnikiem ograniczającym grubość wstęgi przy danym sposobie formowania jest wymaganie elastyczności i odksztalcalności pojedynczych, oddzielnych postaci leku, dla zapewnienia możliwości dopasowania do dna opatrywanej rany. Podziału wstęgi bez końca na pojedyncze postacie leku o określonej powierzchni dokonuje się znanymi sposobami, takimi jak wykrawanie lub cięcie. Ponieważ powlekanie masą, zawierającą równomiernie rozprowadzoną kolagenazę, prowadzi się przy zachowaniu stałej wagi nanoszonej warstwy, wszystkie pojedyncze, oddzielne postacie leku zawierają taką samą ilość równomiernie rozprowadzonej kolagenazy. Umożliwia to dokładne dawkowanie, powtarzalne przy ponownym stosowaniu.
W trakcie procesu wytwarzania ilość kolagenazy na jednostkę powierzchni, a także samą powierzchnię, można zmieniać w szerokim zakresie w sposób bezstopniowy, toteż postać leku według wynalazku stwarza możliwość dokładnego i niezawodnego dawkowania nawet bardzo małych ilości kolagenazy.
Ponadto użytkownik może spełnić terapeutyczne wymagania związane z dozowaniem kolagenazy dla danego przypadku. Tak więc użytkownik może np. nakładać na ranę równocześnie kilka postaci leku. Użytkownik może także oddzielić mniejszy kawałek od postaci leku o określonej powierzchni, kiedy np. powierzchnia opatrywanej rany jest mniejsza niż powierzchnia płasko rozpostartej postaci leku, albo gdy dawka kolagenazy określona powierzchnią tej postaci leku jest za wysoka dla specjalnego sposobu leczenia. Ta postać leku może być także np. połączona z płaskim, obojętnym podłożem, z którego można ją łatwo zdjąć, np. silikonowaną folią, z podziałkąw skali centymetrowej. Ponieważ ilość kolagenazy na jednostkę powierzchni postaci leku według wynalazku jest znana, użytkownik może z tej postaci leku w formie arkuszy lub zwiniętej wstęgi wyciąć lub odciąć od niej taką powierzchnię, czyli oddzielić taką ilość kolagenazy, która z leczniczego punktu widzenia uważana jest za konieczną.
W każdym przypadku można osiągnąć to, że płasko rozpostarta postać leku jest mniejsza od powierzchni opatrywanej rany lub co najwyżej równa tej powierzchni. Umożliwia to podanie leku na ranę i zapewnia uwalnianie podanej ilości kolagenazy. Przy nałożeniu poza brzegi rany, uwalniana jest tylko ta część kolagenazy, która znajduje się w części postaci leku stykającej się z raną, przez co traci się korzyści wynikające z dokładnego dozowania.
Kolejną zaletą postaci leku według wynalazku jest to, że kolagenaza może być uwalniana w sposób kontrolowany. Ponieważ ta postać leku styka się po podaniu z płynem pochodzącym z rany lub tkanki, oddziaływanie z płynem ma decydujący wpływ na uwalnianie kolagenazy, co można wykorzystać do kontrolowania tego uwalniania. Dla osiągnięcia stosunkowo szybkiego uwalniania kolagenazy, receptura postaci leku według wynalazku może być tak opracowana, aby lek rozpuszczał się lub ulegał rozpadowi w płynie pochodzącym z rany. Kinetyka uwalniania kolagenazy zależy w tym przypadku od szybkości rozpuszczania się lub rozpadu postaci leku według wynalazku. Po upływie czasu podawania trzeba rozpuszczoną lub rozłożoną postać leku wymyć z rany, podobnie jak maści i kremy, albo receptura musi być taka, aby preparat rozkładał się całkowicie w płynie pochodzącym z rany lub był całkowicie przezeń wchłaniany.
Opóźnianie i przedłużanie uwalniania kolagenazy można osiągnąć przez taki dobór składu, że przy wchłanianiu płynu pochodzącego z rany postać leku według wynalazku jedynie pęcznieje. Płyn pochodzący z rany wymywa kolagenazę z postaci leku według wynalazku, co prowadzi do jej powolnej erozji. W tym przypadku uwalnianie kolagenazy zależy od skłonności do pęcznienia i od szybkości erozji.
182 849
Większe opóźnienie i przedłużenie uwalniania kolagenazy osiąga się tak dobierając skład postaci leku według wynalazku, że jest ona obojętna wobec płynu pochodzącego z rany i nie odziały wuj e z nim. W tym przypadku kinetyka uwalniania kolagenazy zależy tylko od szybkości dyfuzji kolagenazy w postaci leku, jak również od powierzchni rozdziału faz pomiędzy preparatem i dnem rany lub płynem pochodzącym z rany.
W wymienionych przypadkach, w których postać leku jest nierozpuszczalna lub nierozkładalna, korzyścią dla użytkownika jest to, że lek ten można całkowicie usunąć z rany, bez przemywania lub innych podobnych manipulacji.
W innym korzystnym wykonaniu postać leku według wynalazku ma strukturę wielowarstwową. Przykładowo, warstwę rozpuszczalną lub rozkładalną w płynie pochodzącym z rany można połączyć z warstwą pęczniejącą lub obojętną z wytworzeniem laminatu. Warstwa rozpuszczalna lub rozkładalna służy do szybkiego uwolnienia kolagenazy, dla możliwie szybkiego osiągnięcia co najmniej potrzebnego stężenia kolagenazy, a warstwa pęczniejąca lub obojętna służy do wolnego i równomiernego uwalniania kolagenazy, dla utrzymania potrzebnego stężenia kolagenazy przez dłuższy czas. W korzystnym wykonaniu wielowarstwowej postaci leku według wynalazku, może ona posiadać element zaporowy i/lub sterujący, nie zawierający kolagenazy, taki jak np. elastyczna folia z poliuretanu, poliestru lub polipropylenu. Za pomocą takiego elementu zaporowego i/lub sterującego uwalnianie kolagenazy jest kierowane w określonym kierunku. Gdy np. na dno rany nałoży się odkształcalną, uwalniającą kolagenazę warstwę, nalaminowana na nią warstwa zaporowa zapobiega, np. w przypadku rany z dużym wysiękiem, nadmiernemu uwalnianiu kolagenazy do otaczającego płynu, co mogłoby prowadzić do niepożądanie silnego efektu rozcieńczenia.
W innym korzystnym wykonaniu postać leku według wynalazku do leczenia ran stanowi preparat porowaty, np. piankowy lub podobny do pianki. Wielkość porów i budowa tej postaci leku jest taka, że możliwa jest migracja komórek, takich jak fibroblasty, przy czym komórkom nadawana jest strukturalna orientacja korzystnie odpowiadająca gąbczastej strukturze postaci leku według wynalazku o stopniu uporządkowania podobnym do naturalnej tkanki łącznej. Powstawanie komórek może być potrzebne np. do rozkładu preparatu albo do uwalniania lub osadzania substancji, potrzebnych np. do tworzenia nowej tkanki lub do unaczynienia tkanki, co powinno następować po rozłożeniu postaci leku według wynalazku. Warunki zapewniające porowatość postaci leku według wynalazku stwarza się w trakcie jego wytwarzania, np. wprowadzając powietrze do nanoszonej masy zawierającej równomiernie rozprowadzoną kolagenazę, albo stwarza się takie warunki suszenia powłoki naniesionej z roztworu lub dyspersji, że odparowywany rozpuszczalnik lub ośrodek dyspersyjny pozostawia po sobie otwory czyli pory.
Wybór materiałów i substancji pomocniczych do wytwarzania postaci leku według wynalazku jest uwarunkowany wymaganiami spójności, elastyczności i odksztalcalności, jak również wymaganiem pożądanej kinetyki uwalniania kolagenazy. Czynnikiem ograniczającym rodzaje stosowanych materiałów i substancji pomocniczych jest warunek wykazywania doskonałej na nie tolerancji przez stykające się z nimi tkanki rany. Po nałożeniu na ranę, postać leku wytworzona drogą połączenia materiałów i substancji pomocniczych nie powinna zakłócać funkcji i aktywności komórek rany, takich jak np. keratynocyty, fibroblasty lub komórki śródbłonka.
Do wytwarzania postaci leku według wynalazku potrzebne są co najmniej substancje pomocnicze z grupy polimerów i z grupy zmiękczaczy. Polimery zapewniają wewnętrzną spoistość i spójność tej postaci leku, ponieważ po naniesieniu warstwy i jej wysuszeniu lub ochłodzeniu powstaje struktura usieciowana, dzięki np. wiązaniom kowalencyjnym, takim jak wiązania wodorowe, albo oddziaływaniom jonowym, co powoduje zestalenie i zapewnia potrzebną spójność. Zmiękczacze tak regulują konsystencję postaci leku, że staje się ona elastyczna i odkształcalna, a więc może się dopasowywać do powierzchni dna rany. Zmiękczaczami odpowiednimi pod względem fizjologicznym przy leczeniu ran są korzystnie małocząsteczkowe alkohole, takie np. jak gliceryna, sorbit, małocząsteczkowe glikole polietylenowe lub małocząsteczkowe glikole polipropylenowe.
182 849
Polimerami nadającymi się do szybko uwalniających postaci leku, rozpuszczalnymi lub co najmniej rozkładającymi się w płynie pochodzącym z rany, są przede wszystkim polimery rozpuszczalne w wodzie. Należą do nich korzystnie roślinne polisacharydy, takie jak alginiany, pektyny, karageny lub ksantan, pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub sól sodowa karboksymetylocelulozy, skrobia i pochodne skrobi, galaktomannan i pochodne galaktomannanu, chitozan i pochodne chitozanu, glikoproteiny, proteoglikany, glukozoaminoglikany, polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidon-octan winylu, wielkocząsteczkowe glikole polietylenowe i wielkocząsteczkowe glikole polipropylenowe.
Polimery nadające się do wytwarzania postaci leku o opóźnionym i spowolnionym uwalnianiu kolagenazy pęcznieją w płynie pochodzącym z rany albo nie oddziały wuj ą z tym płynem i w szczególności są polimerami pęczniejącymi w wodzie albo nierozpuszczalnymi w wodzie. Do takich polimerów należą korzystnie pochodne celulozy, takie jak etyloceluloza, octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian celulozy lub bursztynian etylocelulozy, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, polialkohol winylowy, poliakrylany i polimetakrylany, polilaktydy, poliglikolidy oraz polikwasy aminowe.
Postać leku według wynalazku może zawierać następujące inne substancje pomocnicze.
Środki konserwujące, takie jak np. p-Cl-m-krezol, alkohol fenyloetylowy, alkohol fenoksyetylowy, chlorobutanol, ester metylowy kwasu 4-hydroksybenzoesowego, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, dioctan chloroheksydyny lub diglukonian chloroheksydyny, etanol lub glikol polipropylenowy.
Substancje regulujące pH, takie jak np. bufory glicynowy, cytrynowy, boranowy, fosforanowy lub bufor kwas cytrynowy-fosforan.
Przeciwutleniacze, takie jak np. kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, octan tokoferolu, galusan propylu, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Substancje pomocnicze stabilizujące biologiczną aktywność substancji czynnych, takie jak mannit, glukoza, laktoza, fruktoza, sacharoza, cyklodekstryna lub dekstran.
Emulgowalne substancje pomocnicze, takie jak oleje, tłuszcze i woski.
Stabilizatory emulsji, takie jak np. emulgatory niejonowe, amfoteryczne, kationowe i anionowe.
Wypełniacze, takie jak np. celuloza mikrokrystaliczna, tlenek glinu, tlenek cynku, ditlenek tytanu, talk, ditlenek krzemu, krzemian magnezu, krzemian magnezowo-glinowy, kaolin, skrobią hydrofobowa, stearynian wapnia lub fosforan wapnia.
Środki pianotwórcze, takie jak saponiny, estry kwasu alginowego, tlenki amin lub tlenki amin tłuszczowych.
Przykład 1
W zamykanym mieszalniku umieszczono 32 g acetonu, 14,6 g octanu etylu i 6,5 g glikolu polietylenowego 400. W tej mieszaninie rozpuszczalników kolejno rozpuszczono, równomiernie mieszając, 33,6 g kopolimeru poliwinylopirolidon-polioctan winylu, 2 g kopolimeru polioksyetylen-polioksypropylen i 9,3 g hydroksypropylocelulozy.
Następnie w roztworze zdyspergowano suchą mieszaninę 1 g kolagenazy (aktywność kolagenolityczna 1000 jednostek/g) i 1 g β-cyklodekstryny. Jednorodną dyspersję naniesiono w postaci warstwy o gramaturze 500 g/m2 na silikonowany papier i wysuszono konwekcyjnie w suszarce tunelowej w 45°C, przy szybkości powietrza około 5 m/s. Po wysuszeniu otrzymano miękką elastyczną i przezroczystą błonę o brązowawym zabarwieniu i gramaturze 267 g/m , co odpowiadało zawartości enzymu 0,5 mg/cm2, a zatem aktywności kolagenolitycznej 0,5 jednostki/cm . Z błony wycięto prostokątne elementy o powierzchni 12 cm2 i zawartości enzymu 6 mg, co odpowiadało 6 jednostkom aktywności kolagenolitycznej. Postacie leku umieszczono w mieszalniku z mieszadłem łopatkowym i mieszano z szybkością 60 obrotów/min w 50 ml 0,01 molowego roztworu octanu wapnia. Do roztworu dodano nadmiaru heksapeptydu, który służył jako substrat w reakcji rozszczepiania pod działaniem kolagenazy. Po 5 minutach pobrano próbkę roztworu i dodano do niej nadmiaru ninhydryny, tworzącej barwny kompleks z tripeptydem powstałym w wyniku enzymatycznego rozszczepienia heksapeptydu. Barwny kompleks
182 849 oznaczono spektrofotometrycznie i w wyniku pomiaru stwierdzono aktywność enzymatyczną 6,36 jednostki.
Kolagenaza została więc już po 5 minutach uwolniona w 100%. W przypadku otrzymanej elastycznej błony o dobranym składzie zostało więc spełnione żądane wymaganie osiągnięcia w ranie w możliwie krótkim czasie możliwie wysokiego stężenia enzymu.
Przykład 2
W zamykanym mieszalniku umieszczono 32 g acetonu, 14,7 g octanu etylu i 6,5 g glikolu polietylenowego 400. W tej mieszaninie rozpuszczalników kolejno rozpuszczono, równomiernie mieszając, 33,1 g kopolimeru poliwinylopirolidon-polioctan winylu, 1,9 g kopolimeru polioksyetylen-polioksypropylen i 9,3 g hydroksypropylocelulozy.
Następnie w roztworze zdyspergowano suchą mieszaninę 1 g kolagenazy (aktywność kolagenolityczna 1000 jednostek/g), 1 g dekstranu 40 i 0,5 g octanu wapnia. Jednorodną dyspersję naniesiono w postaci warstwy o gramaturze 500 g/m2 na silikonowany papier i wysuszono konwekcyjnie w suszarce tunelowej w 45°C, przy szybkości powietrza około 5 m/s. Po wysuszeniu otrzymano miękką elastyczną i przezroczystą błonę o brązowawym zabarwieniu i gramaturze 266,5 g/m2, co odpowiadało zawartości enzymu 0,5 mg/cm , a zatem aktywności kolagenolitycznej 0,5 jednostki/cm2. Z błony wycięto prostokątne postacie leku o powierzchni 12 cm2 i zawartości enzymu 6 mg, co odpowiadało 6 jednostkom aktywności kolagenolitycznej. Postacie leku umieszczono w mieszalniku z mieszadłem łopatkowym i mieszano z szybkością 60 obrotów/min w 50 ml 0,01 molowego roztworu octanu wapnia. Do roztworu dodano nadmiaru heksapeptydu, który służył jako substrat w reakcji rozszczepiania pod działaniem kolagenazy. Po 5 minutach pobrano próbkę roztworu i dodano do niej nadmiaru ninhydryny, tworzącej barwny kompleks z tripeptydem powstałym w wyniku enzymatycznego rozszczepienia heksapeptydu. Barwny kompleks oznaczono spektrofotometrycznie i w wyniku pomiaru stwierdzono aktywność enzymatyczną 5,52 jednostki.
Kolagenaza została więc już po 5 minutach uwolniona w ponad 90%. W przypadku elastycznej błony zawierającej dekstran i octan wapnia dla stabilizowania aktywności kolagenazy zostało więc spełnione żądane wymaganie osiągnięcia w ranie możliwie wysokiego stężenia enzymu w możliwie krótkim czasie.
Przykład 3
W porównaniu do błon z przykładów 1 i 2, w przykładzie tym dążono do uzyskania elastycznych błon, wykazujących opóźnione uwalnianie kolagenazy. W zamykanym mieszalniku umieszczono 40 g acetonu, 20 g octanu etylu i 7 g glikolu polietylenowego 400. W tej mieszaninie rozpuszczalników kolejno rozpuszczono, równomiernie mieszając, 15 g kopolimeru poliwinylopirolidon-polioctan winylu, 1,2 g kopolimeru polioksyetylen-polioksypropylen, 6,5 g hydroksypropylocelulozy i 8,3 g etylocelulozy.
Następnie w roztworze zdyspergowano suchą mieszaniną 1 g kolagenazy (aktywność kolagenolityczna 1000 jednostek/g) i 1 g β-cyklodekstryny. Jednorodną dyspersję naniesiono w postaci warstwy o gramaturze 500 g/m2 na silikonowany papier i wysuszono konwekcyjnie w suszarce tunelowej w 45°C, przy szybkości powietrza około 5 m/s. Po wysuszeniu otrzymano miękką elastyczną i przezroczystą błonę o brązowawym zabarwieniu i gramaturze 200 g/m, co odpowiadało zawartości enzymu 0,5 mg/cm2, a zatem aktywności kolagenolitycznej 0,5 jednostek/cm . Z błony wycięto prostokątne postacie leku o powierzchni 12 cm2 i zawartości enzymu 6 mg, co odpowiadało 6 jednostkom aktywności kolagenolitycznej. Postacie leku umieszczono w mieszalniku z mieszadłem łopatkowym i mieszano z szybkością 60 obrotów/min w 50 ml 0,01 molowego roztworu octanu wapnia. Do roztworu dodano nadmiaru heksapeptydu, który służył jako substrat w reakcji rozszczepiania pod działaniem kolagenazy. Po 5 i 60 minutach pobrano próbki roztworu i dodano do nich nadmiaru ninhydryny, tworzącej barwny kompleks z tripeptydem powstałym w wyniku enzymatycznego rozszczepienia heksapeptydu. Barwny kompleks oznaczono spektrofotometrycznie i w wyniku pomiaru po 30 minutach stwierdzono aktywność enzymatyczną 5,64 jednostki.
Kolagenaza została po 5 minutach uwolniona w wyraźnie mniejszym stopniu niż w przykładzie 1 lub 2 i dopiero po 60 minutach uwolniło się więcej niż 90% kolagenazy.
182 849
W przypadku elastycznej błony z dodatkiem etylocelulozy zostało więc spełnione wymaganie osiągnięcia stosunkowo opóźnionego uwalniania kolagenazy w ciągu co najmniej 60 minut.
Przykład 4
W porównaniu do trzech poprzednich przykładów, w przykładzie tym dążono do wytworzenia elastycznej błony o bardzo szybkim uwalnianiu kolagenazy, bez stosowania rozpuszczalników organicznych.
W szklanym naczyniu stopiono 67,75 g glikolu polietylenowego 1500 z 6,0 g glikolu polietylenowego 400 w trakcie mieszania w temperaturze 90°C. W powstałym stopie rozpuszczono 20,0 g kopolimeru poliwinylopirolidon-octan winylu w trakcie mieszania w 90°C. Po ochłodzeniu stopu do 45°C, porcjami dodano i drogą mieszania zdyspergowano 6,25 g mieszaniny kolagenazy, dekstranu 40 i octanu wapnia (stosunek wagowy 2:2:1, aktywność kolagenazy 1000 jednostek/g). Jednorodną masę następnie naniesiono na folię PETP (politereftalan etylenu), w postaci błony o gramaturze 400 g/m2. Po ochłodzeniu otrzymano miękką, elastyczną i w dużym stopniu przezroczystą błonę o brązowawym zabarwieniu, wykazującą aktywność kolagenolityczną 1 jednostka/cm2. Po pokryciu drugą folią PETP, z całości wykrojono kwadratowe postacie leku o zaokrąglonych narożach i o powierzchni 25 cm2, co odpowiadało 25 jednostkom kolagenazy.
Te postacie leku rozpuszczały się całkowicie w fizjologicznym roztworze soli kuchennej w ciągu 5 minut, uwalniając przy tym 100% substancji czynnej, to znaczy kolagenazy. Spełniały one więc wymaganie uwalniania w bardzo krótkim czasie dużych ilości substancji czynnej w miejscu podawania. Poza tym, przy tym sposobie wytwarzania nie występuje problem pozbywania się pozostałości rozpuszczalnika z wytworzonej błony.
Przykład 5
Analogicznie jak w przykładzie 4, bez stosowania rozpuszczalnika organicznego, w przykładzie tym dążono do wytworzenia błony wykazującej opóźnione uwalnianie kolagenazy i nierozpuszczalnej w środowisku wodnym.
W temperaturze 120°C stopiono 27,0 g wazeliny z 15,0 g triglicerydów o średniej długości łańcucha. W powstałym stopie podczas mieszania stopiono lub rozpuszczono kolejno 20,0 g poloksameru, 10,0 g alkoholu cetylostearylowego i 20,0 g kopolimeru octan etyluoctan winylu. Klarowną i jednorodną masę ochłodzono do 45°C w trakcie mieszania. Do ochłodzonej masy dodano kolejno 1,75 g mieszaniny dekstranu 40 i octanu wapnia (stosunek wagowy 2:1) oraz 6,25 g mieszaniny kolagenazy, dekstranu 40 i octanu wapnia (stosunek wagowy 2:2:1, aktywność kolagenazy 1000 jednostek/g). Powstałą masę mieszano do uzyskania makroskopowo jednorodnej mieszaniny, po czym naniesiono ją na folię PETP, w postaci błony o gramaturze 400 g/m2. Po ochłodzeniu otrzymano miękką, bardzo elastyczną, lekko matową błonę o brązowawym zabarwieniu, wykazującą aktywność kolagenolityczną 1 jednostka/cm2. Po pokryciu drugą folią PETP, z całości wykrojono kwadratowe postacie leku o zaokrąglonych narożach i o powierzchni 25 cm , co odpowiadało 25 jednostkom kolagenazy.
Otrzymane postacie leku były nierozpuszczalne w fizjologicznym roztworze soli kuchennej. Uwalniały one kolagenazę w sposób ciągły w czasie 24 godzin, przy czym następowało ich stopniowe odbarwienie. Po całkowitym uwolnieniu substancji czynnej, można było zbielałe w tym czasie postacie leku wyjąć w całości z badanego roztworu. Takie postacie leku spełniały więc wymagania ciągłego i długotrwałego uwalniania substancji czynnej oraz możliwości usuwania z miejsca podawania, bez wymywania i tym podobnych manipulacji.
182 849
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Postać leku uwalniająca kolagenazę na rany, stanowiąca uwalniający w sposób kontrolowany kolagenazę materiał w postaci wstęgi folii, wykazujący elastyczność i odkształcał ność wystarczające dla dopasowania się do dna rany, mający stałą grubość i zawierający równomiernie rozprowadzoną kolagenazę w stężeniu niezbędnym do specyficznego uwalniania kolagenazy z powierzchni z szybkością terapeutycznie określoną dla leczenia powierzchni rany, przy czym ten materiał w postaci wstęgi jest wykonany z polimeru lub mieszaniny polimerów, znamienna tym, że ta postać leku zawiera kolagenazę w ilości do 1 jednostki/cm , a polimer jest wybrany z grupy obejmującej kopolimery poliwinylopirolidon-polioctan winylu, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, kopolimery poliwinylopirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropylocelulozę i etylocelulozę.
- 2. Postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi jednoczęściowy materiał w postaci folii.
- 3. Postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi wieloczęściową postać do podawania.
- 4. Postać leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest rozpuszczalna lub rozkładalna w płynie pochodzącym z rany.
- 5. Postać leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest rozkładalna w płynie pochodzącym z rany i wchłanialna przez ten płyn.
- 6. Postać leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że ulega pęcznieniu w płynie pochodzącym z rany.
- 7. Postać leku według 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest obojętna wobec płynu pochodzącego z rany.
- 8. Postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że ma budowę wielowarstwową.
- 9. Postać leku według zastrz. 1 albo 8, znamienna tym, że ma co najmniej jeden element zaporowy i/lub sterujący dla skierowania uwalniania kolagenazy w określonym kierunku.
- 10. Postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą z grupy polimerów wpływających na szybkość uwalniania kolagenazy i substancje pomocnicze z grupy zmiękczaczy.
- 11. Postać leku według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera polimery rozpuszczalne w wodzie.
- 12. Postać leku według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera polimery pęczniejące w wodzie i/lub nierozpuszczalne w wodzie.
- 13. Sposób wytwarzania postaci leku uwalniającej kolagenazę na rany, która to postać jest spójna, płaska i odkształcalna, znamienny tym, że najpierw równomiernie rozprowadza się kolagenazę w ilości do 1 jednostki/cm2, w przeliczeniu na gotową postać leku, w płynnej masie o niskiej lepkości, roztworze, dyspersji lub stopie polimeru lub mieszaniny polimerów wybranych z grupy obejmującej kopolimery poliwinylopirolidon-polioctan winylu, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, kopolimery poliwinylopirolidon-octan winylu, kopolimery octan etylu-octan winylu, hydroksypropylocelulozę i etylocelulozę, następnie otrzymaną masę nanosi się na płaskie podłoże, po czym usuwa się rozpuszczalnik lub ośrodek dyspersyjny drogą suszenia, względnie chłodzi się stop i otrzymany materiał drogą wykrawania lub cięcia dzieli się na postacie leku o takim samym kształcie i takiej samej wadze.182 849
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503338A DE19503338C2 (de) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Arzneiform zur Abgabe von Kollagenase an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| PCT/EP1996/000294 WO1996023487A1 (de) | 1995-02-02 | 1996-01-25 | Arzneiform zur abgabe von kollagenase an wunden und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321810A1 PL321810A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL182849B1 true PL182849B1 (pl) | 2002-03-29 |
Family
ID=7752981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321810A PL182849B1 (pl) | 1995-02-02 | 1996-01-25 | Postać leku uwalniająca kolagenazę na rany i sposób wytwarzania tej postaci leku |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6074664A (pl) |
| EP (1) | EP0809489B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000515485A (pl) |
| KR (1) | KR19980701888A (pl) |
| CN (1) | CN1182364A (pl) |
| AR (1) | AR001078A1 (pl) |
| AT (1) | ATE201136T1 (pl) |
| AU (1) | AU707364B2 (pl) |
| BG (1) | BG101802A (pl) |
| BR (1) | BR9606997A (pl) |
| CA (1) | CA2212059A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290943B6 (pl) |
| DE (2) | DE19503338C2 (pl) |
| DK (1) | DK0809489T3 (pl) |
| ES (1) | ES2159013T3 (pl) |
| FI (1) | FI972949A (pl) |
| GR (1) | GR3036384T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0202088A2 (pl) |
| MX (1) | MX9705806A (pl) |
| NO (1) | NO973525L (pl) |
| NZ (1) | NZ300202A (pl) |
| PL (1) | PL182849B1 (pl) |
| PT (1) | PT809489E (pl) |
| SK (1) | SK282578B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700734T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996023487A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA96795B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19710190A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Immuno Ag | Aktivierter Vitamin K-abhängiger Blutfaktor und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE19829789A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Beiersdorf Ag | Gegen Akne und entzündete Comedonen wirksame Zubereitungen enthaltend Serin-Proteasen und ein oder mehrere Calciumsalze |
| IL127209A0 (en) * | 1998-11-23 | 1999-09-22 | Bio Silk Ltd | Composition and method for treatment of hypertrophic skin accumulations and their prevention |
| US7632494B2 (en) * | 1999-09-24 | 2009-12-15 | Proteon Therapeutics, Inc. | Methods for enlarging the diameter of a biological conduit in a human subject |
| US7063838B1 (en) * | 1999-09-24 | 2006-06-20 | Proteon Therapeutics Llc | Methods for treating an artery or vein in a human subject |
| US6756051B1 (en) * | 2000-11-15 | 2004-06-29 | Li-Lan H. Chen | Bioadhesive, closed-cell foam film, sustained release, delivery devices and methods of making and using same |
| DE10117916C2 (de) * | 2001-04-10 | 2003-03-20 | Christa Stolz | Faltbares mit Creme beschichtetes Folienelement (Folienschuh) zur hygienischen Aufbringung von Fußcreme bei der Anwendung von mechanischen Fußmassagevorrichtungen |
| US20100159564A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-06-24 | Dwulet Francis E | Protease resistant recombinant bacterial collagenases |
| ES2613495T3 (es) | 2009-12-08 | 2017-05-24 | Smith & Nephew Orthopaedics Ag | Composiciones de desbridamiento enzimático de heridas con actividad enzimática mejorada |
| AU2012385956B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-03-30 | Crayola, Llc | Dissolvable films and methods of using the same |
| US20150196625A9 (en) | 2013-01-07 | 2015-07-16 | Rudolph D. Paladini | Metal Sensitive Mutants of Matrix Metalloproteases and uses thereof |
| US10137179B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Hyalo Technologies, LLC | Composition and method of preparation of protease microparticulate slow release preparation |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2432925C3 (de) * | 1974-07-05 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Folienförmige Arzneimittel |
| FR2488797A1 (fr) * | 1980-08-19 | 1982-02-26 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Composition dermatologique, son procede de preparation et son application dans le domaine des pansements |
| ZA818919B (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-24 | Seton Co | Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides |
| DE3139089A1 (de) * | 1981-10-01 | 1983-04-14 | Röhm Pharma GmbH, 6100 Darmstadt | Flaechengebilde auf proteinbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme |
| GB2150833B (en) * | 1983-12-08 | 1987-04-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Proteolytic wounds dressing |
| CA1256772A (en) * | 1985-02-26 | 1989-07-04 | Sudhakar S. Wagle | Bandage for the topical administration of controlled amounts of nitroglycerin ointment |
| US4668228A (en) * | 1985-03-12 | 1987-05-26 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Debriding tape |
| DE3606265A1 (de) * | 1986-02-27 | 1987-09-03 | Roehm Pharma Gmbh | Wundauflage auf polysaccharidbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme und mit hoher saugfaehigkeit |
| DE3630603A1 (de) * | 1986-09-09 | 1988-03-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Darreichungs- und dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder dergleichen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE3631413A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Knoll Ag | Therapeutisches system zur lokalen applikation von pharmawirkstoffen |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| DE8709810U1 (de) * | 1987-07-16 | 1987-10-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. | Medizinisches Pflaster |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5206026A (en) * | 1988-05-24 | 1993-04-27 | Sharik Clyde L | Instantaneous delivery film |
| DE8902311U1 (de) * | 1989-02-27 | 1989-05-11 | Berg, Heide von, 8000 München | Heilpflaster |
| US5393792A (en) * | 1991-11-20 | 1995-02-28 | Advance Biofactures Of Curacao, N.V. | High dosage topical forms of collagenase |
| DE4230589C1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dosierverfahren für leicht flüchtige oder thermolabile Substanzen in flüssiger Form zur Herstellung von u.a. flächigen Arzneiformen, insbesondere zur Herstellung von transdermalen oder dermalen therapeutischen Systemen |
| IL104734A0 (en) * | 1993-02-15 | 1993-06-10 | Univ Bar Ilan | Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds |
-
1995
- 1995-02-02 DE DE19503338A patent/DE19503338C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 KR KR1019970705285A patent/KR19980701888A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 NZ NZ300202A patent/NZ300202A/en unknown
- 1996-01-25 AT AT96900973T patent/ATE201136T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 WO PCT/EP1996/000294 patent/WO1996023487A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 HU HU0202088A patent/HUP0202088A2/hu unknown
- 1996-01-25 BR BR9606997A patent/BR9606997A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 SK SK1015-97A patent/SK282578B6/sk unknown
- 1996-01-25 EP EP96900973A patent/EP0809489B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-25 AU AU44873/96A patent/AU707364B2/en not_active Ceased
- 1996-01-25 JP JP08523225A patent/JP2000515485A/ja not_active Ceased
- 1996-01-25 CZ CZ19972219A patent/CZ290943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 CA CA002212059A patent/CA2212059A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-25 DE DE59606907T patent/DE59606907D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-25 US US08/875,723 patent/US6074664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-25 ES ES96900973T patent/ES2159013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-25 PL PL96321810A patent/PL182849B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-25 CN CN96191620A patent/CN1182364A/zh active Pending
- 1996-01-25 DK DK96900973T patent/DK0809489T3/da active
- 1996-01-25 TR TR97/00734T patent/TR199700734T1/xx unknown
- 1996-01-25 PT PT96900973T patent/PT809489E/pt unknown
- 1996-02-01 ZA ZA96795A patent/ZA96795B/xx unknown
- 1996-02-12 AR AR33528896A patent/AR001078A1/es unknown
-
1997
- 1997-07-11 FI FI972949A patent/FI972949A/fi unknown
- 1997-07-30 MX MX9705806A patent/MX9705806A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-30 BG BG101802A patent/BG101802A/xx unknown
- 1997-07-31 NO NO973525A patent/NO973525L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-13 GR GR20010401240T patent/GR3036384T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6117437A (en) | Pharmaceutical form for delivery of active substances to wounds | |
| KR101541702B1 (ko) | 활성 성분을 포함하는 젤라틴 스펀지, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| CA1336727C (en) | Flexible, hydrophilic gel film, the process for its production and the use of it | |
| Valenta et al. | The use of polymers for dermal and transdermal delivery | |
| JP5977675B2 (ja) | 皮膚治療用微細針集積型製剤 | |
| US5147339A (en) | Dressing material for the treatment of wounds, and corpuscles for use in the production thereof | |
| CA2709545C (en) | Topical application and formulation of erythropoietin for skin wound healing | |
| US20120165264A1 (en) | Degradation-Stabilised, Biocompatible Collagen Matrices | |
| Maeda et al. | Sustained release of human growth hormone (hGH) from collagen film and evaluation of effect on wound healing in db/db mice | |
| PL182849B1 (pl) | Postać leku uwalniająca kolagenazę na rany i sposób wytwarzania tej postaci leku | |
| IL93956A (en) | A transdermal medical system with an increased flow of active substance and a process for its preparation | |
| BRPI1001930A2 (pt) | composição liofilizada | |
| CZ289152B6 (cs) | Homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání aktivních látek | |
| JPS62242614A (ja) | 局所適用及び低刺激性の乾癬治療剤 | |
| PL118053B1 (en) | Transparent fluid dressing and method of manufacturing the samego materiala i plavnyjj prozrachnyjj perevjazochnyjj material | |
| US20060099256A1 (en) | Microspheres and related processes and pharmaceutical compositions | |
| KR102039762B1 (ko) | 다공성 미립자들을 포함한 경피 장치 | |
| CN109820824A (zh) | 一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法 | |
| KR102457562B1 (ko) | 금속-유기 골격체를 포함하는 상처 치유용 조성물 | |
| CA2212093C (en) | Medicament form for the delivery of active substances to wounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060125 |