CZ289152B6 - Homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání aktivních látek - Google Patents

Abstract

e en zahrnuje podstatn homogenn tekut² prost°edek schopn² perkut nn ho pod v n jednoho nebo v ce fyziologicky aktivn ch inidel, kter² zahrnuje modula n polymer rychlosti, prchav rozpou t dlo a alespo jedno fyziologicky aktivn inidlo. Uveden² modula n polymer rychlosti je ur en pro mo nost ·pravy rychlosti pod v n uveden ho fyziologicky aktivn ho inidla. Je tak pops no pou it prost°edku pro profylaktick a terapeutick antimikrobi ln , antipl s ov nebo antivirov o et°en .\

Description

Předložený vynález se týká systému vhodného pro perkutánní podávání, zejména transdermální podávání (přísun) aktivního činidla. Vynález se také týká metody perkutánního přísunu aktivních látek a terapeutických a profylaktických metod léčby subjektu perkutánním přísunem aktivního činidla.

Dosavadní stav techniky

Pojem „aktivní činidlo“, jak je použit v textu, je určen k označení substancí, které mají fyziologický účinek, např. lék. Pojem „homogenní“, jak je použit v textu, je určen pro označení celistvé stejnoměrnosti. Pojem „tvořící vrstvu“, jak je použit v textuje určen pro označení látky schopné vytvářet při daných podmínkách prostředí tenkou vrstvu na povrchu, na který je aplikován. Pojem „tekutý“, jak je použit v textuje zamýšlen pro označení látky, která je tekutá. Pojem „perkutánní“, jak je použit v textu, je určen pro označení jakéhokoliv způsobu podávání aktivního činidla na, do nebo skrze kůži subjektu, tak aby bylo dosaženo jednoho nebo více aktuálních, lokálních nebo systémových fyziologických účinků.

Využití pokožky jako metody přísunu léčiva je relativně novým současným objevem. Uvedená forma systému přísunu je založena na použití adhezivní transdermální náplasti. Tyto transdermální náplasti zajišťují pomocný neinfiltrující parenterální způsob přísunu léčiv, která mohou nebo nemusí být vhodná pro orální podávání. Příklad dřívější formy transdermální náplasti je popsán v US 3 598 122, ve kterém popsaná náplast je ve formě bandáže.

Běžné způsoby podávání léků mají v porovnání s perkutánním způsobem podávání léčiv několik nevýhod. Perkutánní způsob podávání může umožňovat kontrolované uvolnění aktivního činidla do velkého krevního oběhu. Řada léčiv bývá špatně vstřebována obvyklými způsoby podávání a bylo zjištěno, že perkutánní způsob poskytuje efektivní metodu dosažení zvýšené biologické využitelnosti těchto aktivních činidel.

Příklady použití transdermálních náplastí zahrnují léčbu závislosti na nikotinu použitím náplastí obsahujících nikotin, hormonální substituční terapii, ošetření nemoci zcestování použitím hyoscinu, angíny použitím nitroglycerinu, ošetření revmatismu použitím „flurbiprofenu“ nebo „ibuprofenu“ a úlevu nezvladatelné bolesti použitím „fentanylu“. Další příklady transdermálních náplastí jsou „klonidinové“ náplasti pro vasokonstrikční terapii a ošetření migrény (viz např. US 4 201 211), estradiolové náplasti pro léčbu osteoporózy, estradiol/norethisteronové náplasti a estrogen/progesteron náplasti. Během několika příštích let se očekává výrazné zvýšení světového trhu s terapeutickými náplastmi.

Existující transdermální náplasti obvykle zahrnují vrstvu tvořenou aktivní látkou a lepivou vrstvou, lepivá vrstva je určena pro přichycení náplasti na pokožce subjektu. Tento systém podávání zahrnuje inkorporaci léku do nosiče, takového jako polymemí základní fáze a/nebo lepivá formulace citlivá na tlak. Lepivá látka musí přilnout ke kůži a umožnit migraci léčiva z nosiče skrze kůži do systému proudící krve subjektu. Léčivo může být zahrnuto v polymemí základní látce nebo lepivé vrstvě; nebo může nastat kombinace výše zmíněných možností.

Příklad lepivého transdermálního systému podávání je popsán v australském patentu AU 670 033. Tento patent popisuje kožní prostředek obsahující směs polyakrylátu a druhého polymeru voleného ze skupiny zahrnující polysiloxan nebo uhlovodíkový polymer, ve které polyakrylát a druhý polymer představují vzájemně nerozpustné nebo nemísitelné polymery, a lék, přičemž prostředek je lepivě reagující na tlak.

-1 CZ 289152 B6

Transdermální systémy založené na principu „lepivosti“ mají řadu nevýhod. Hlavní nevýhoda je v tom, že lepivá látka může způsobit nežádoucí reakci pokožky přibližně u 30 % jednotlivců. Obvyklé kožní náplasti jsou uzavřené a chrání pokožku před pocením. Kromě toho, oblast pokožky, na kterou může být aplikována lepivá náplast je omezena na plochu neochlupenou, na které se v podstatě nenachází žádné vrásky, rýhy a záhyby. Dále, nositel lepivé náplasti si je vědom její přítomnosti, vzhledem k nemožnosti jejího protažení na kůži při tělesném pohybu.

Pro ošetření určitých nemocí pokožky existují v odpovídajících oboru krémy umožňující přísun aktivních činidel na určené místo. Jedním z uváděných objevů je US 4 935 241 od SHIONOGI & CO LTD. Tento patent popisuje farmaceutickou formulaci určenou pro lokalizované ošetření dermatofytózy na nohou, která představuje krém určený pro místní aplikace obsahující aktivní činidlo a ethylakrylát-methylmethakrylátový kopolymer.

Předmětem předloženého vynálezu je zajistit systém perkutánního podávání jedné nebo více aktivních látek, tedy systém, který vylučuje nebo alespoň z části potlačuje jednu nebo více nevýhod spojených s lepivými transdermálními náplastmi dostupnými ze současného stavu techniky. Vytvořené prostředky by měly být především neokluzivní, efektivní při přísunu aktivního činidla s možností změny intenzity tohoto přísunu, mající systémový, místní nebo lokální účinek na subjektu.

Podstata vynálezu

V souladu svýše uvedenou podstatou zajišťuje předložený vynález v jednom svém celku podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek obsahující alespoň jeden polymer modulující rychlost, prchavé rozpouštědlo a alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, uvedený modulační polymer rychlosti je určen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že prostředek vynálezu může být rozdělen na a vtírán do pokožky subjektu za vzniku tenké vrstvy na povrchu pokožky, tato vrstva zajišťuje perkutánní přísun jedné nebo více aktivních látek obsažených v prostředku. Prostředek může být aplikován na vybraný povrch kůže a nanášen na pokožku až do okamžiku vzniku vrstvy mající vyhovující tloušťku. Na rozdíl od běžných transdermálních náplastí, transdermální systém předloženého vynálezu nevyžaduje použití lepivé vrstvy. Kromě toho je pevný (odolný vůči náhodnému odstranění), odolný vůči vodě a má dobrou schopnost vytahování na pokožce. Dodatečně bylo shledáno, že formulace v souladu s vynálezem mohou být upravovány změnami vlastností modulačního polymeru pro změnu rychlosti uvolňování aktivního činidla do pokožky pacienta. Bylo především zjištěno, že použití modulačního polymeru umožňuje tvorbu „zásobárny“ aktivního činidla na pokožce pacienta, které může být absorbováno pokožkou při měnící se rychlosti v závislosti na a podle jiných složek formulace.

Ačkoliv je výhodné, aby povrch pokožky byl neochlupený, přítomnost ochlupení není tak závažným problémem, jako v případě lepivých náplastí. Podobně, přítomnost vrásek, rýh a svraštění na pokožce nejsou pro aplikaci prostředku vynálezu na vymezenou plochu těla překážkou, ačkoliv je výhodné vyloučit místa, která mají výrazné zvrásnění nebo rýhování. Dále vrstva, která je vytvořena, není subjektem vnímána jako „konfliktní“, tj. subjekt si její přítomnosti na pokožce není výrazně vědom.

Prostředek v souladu s vynálezem může také výhodně zahrnovat druhý polymer, který může mít opačnou slučitelnost s vodou k prvnímu polymeru. Např. pokud je první polymer hydrofobní, druhý polymer může být hydrofobní a opačně. Perkutánní prostředek vynálezu výhodně obsahuje

-2CZ 289152 B6 alespoň jeden hydrofobní polymer a alespoň jeden hydrofilní polymer, jeden z těchto polymeruje určen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Po aplikaci na pokožku, jestliže prostředek obsahuje hydrofobní polymer a hydrofilní polymer, může dojít k odpařování prchavého rozpouštědla a vytvoření dvoufázové vrstvy. Vytvořená vrstva může zahrnovat spojitou fázi a dispergovanou fázi. Ve vytvořené vrstvě může hydrofilní polymer tvořit spojitou fázi a hydrofobní polymer může tvořit dispergovanou fázi nebo opačně.

Hydrofilní polymer může být případně rozpustný v hydrofobním polymeru nebo opačně tak, že po aplikaci prostředku na kůži pacienta dochází k odpaření prchavého rozpouštědla, zůstávající vrstva je jednotnou fází.

Jestliže prostředek vy nálezu je použit pro vytvoření dvoufázové vrstvy, aktivní činidlo může být obsaženo ve spojité fázi vrstvy nebo v dispergované fázi nebo v obou fázích. Je uvažováno, že 15 zahnutí aktivního činidla ve spojité fázi vytvořené vrstvy má vliv na zvýšení rychlosti uvolnění aktivní látky, zatímco zahrnutí aktivní látky v dispergované fázi zpomaluje rychlost uvolňování aktivní látky.

V dalším pohledu vynálezu je zajištěn podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden z těchto polymerů je rozpustný ve vodě a druhý z těchto polymerů je volen pro možnost úpravy rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Druhý polymer může mít opačnou chemickou snášenlivost vůči vodě v porovnání s prvním polymerem. Např. pokud je první polymer hydrofobní, druhý polymer může být hydrofilní a opačně. Perkutánní prostředek vynálezu výhodně zahrnuje alespoň jeden hydrofobní polymer a alespoň jeden hydrofilní polymer, jeden z těchto polymerů je určen k aktivaci modulace rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Ze zvláště výhodného hlediska, předložený vynález zajišťuje podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více aktivních činidel, prostředek zahrnuje hydrofilní polymer a kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseliny olefinové nebo esteru, alespoň jedno aktivní činidlo a prchavé rozpouštědlo uvedeného hydrofilního polymeru 35 a uvedeného kopolymerů a volitelně této alespoň jedné uvedené aktivní látky.

Z jiného hlediska vynálezu je zajištěn podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, alespoň jeden modulační 40 polymer a zahušťovací činidlo, uvedený alespoň jeden modulační polymer je určen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla a uvedené zahušťovací činidlo nezahrnuje ethylcelulózu. Uvedené zahušťovací činidlo je výhodně rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu. Zahušťovací činidlo je výhodněji polymer, výhodně hydrofilní polymer.

Z dalšího hlediska vynález zajišťuje podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, ze kterých jeden představuje modulační polymer, přičemž rychlost přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou poměru uvedeného modulačního polymeru k aktivnímu 50 činidlu. Výhodný poměr modulační polymerraktivní činidlo je 1 až 10 000:10 000 až 1. Poměr se bude měnit v závislosti na síle aktivního činidla, tj. požadovaného množství aktivního činidla na základě hmotnosti k dosažení požadovaného fyziologického účinku. Např. pro „klotrimazol“, bude poměr modulačního polymeru : aktivnímu činidlu podle potřeby 1 až 10:10 až 1.

-3CZ 289152 B6

Dalším hlediskem vynálezu je zajištění podstatně homogenního tekutého prostředku schopného perkutánního podávání jednoho nebo více aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, ze kterých jeden polymer je hydrofobní polymer a ze kterých druhý polymer je hydrofilní polymer, přičemž rychlost přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou poměru uvedeného hydrofobního polymeru k hydrofilními polymeru. Výhodný poměr hydrofobního polymeru: hydrofilnímu polymeru je 1 až 100:100 až 1. Výhodnější poměr hydrofobního polymeru : hydrofilnímu polymeruje 1 až 10:10 až 1.

Prchavé rozpouštědlo použité v prostředcích vynálezu může představovat jedno nebo více farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelných rozpouštědel. Rozpouštědlo může být přítomno v množství alespoň 50 % hmotn./celková hmotnost.

Prostředky vynálezu mohou zahrnovat jeden nebo více prostředků zvyšujících absorpci/průnik pokožkou, které zvyšují absorpci a/nebo pronikání aktivního činidla. Prostředky zvyšující absorpci/pronikání mohou být přítomny v množství přibližně od 0,1 přibližně do 40 % hmotn. na celkovou hmotnost prostředku. Prostředek zvyšující absorpci/pronikání může představovat jakýkoliv vhodný prostředek známý v oboru. Tento prostředek může být protonově akceptačním činidlem. Rychlost pronikání aktivního činidla se může také měnit úpravou rychlosti uvolňování prostředku zvyšujícího pronikání z polymeru.

Prostředek vynálezu může být ve formě roztoku nebo disperze. Prostředek může být také ve formě gelu.

Jestliže je prostředek ve formě disperze, disperzní fáze může být ve formě mikročástic, mikrokapslí, kuliček mikrofrakcí, mikropórovité hmoty nebo liposomů, které mohou obsahovat a/nebo je jejich vrchní vrstva tvořena aktivním činidlem. Jestliže je disperzní fáze ve formě mikročástic, mikropouzder, mikrokuiiček nebo liposomů, spojitá fáze může zahrnovat hydrofobní polymer nebo hydrofilní polymer.

Aktivní činidlo může být v prostředku vynálezu dispergováno nebo rozpuštěno, ve kterém může být přítomno ve fyziologicky efektivním množství. Koncentrace aktivního činidla použitého v prostředku vynálezu může být přibližně stejná jako koncentrace běžně používaná pro jednotlivé konkrétní činidlo v běžných formulacích, především činidla použitého v běžném systému podávání transdermálními náplastmi. Množství léku inkorporovaného v prostředku se mění v závislosti na jednotlivém léčivu, požadovaném terapeutickém účinku a časovém rozpětí, po kterém má prostředek terapeuticky působit. Průchod léků skrze pokožku bude pro většinu léků stupněm omezujícím rychlost reakce při podávání. Takto, množství léčiva a rychlost uvolňování je obvykle volena tak, aby zajišťovala transdermální podávání charakterizované nulovou požadovanou časovou závislostí na prodloužení časový úsek. Minimální množství léčiva v systému je voleno podle množství léku, které proniká skrze pokožku v časovém rozpětí, ve kterém tento prostředek zajišťuje terapii.

Množství léku v systému se obvykle mění v rozmezí přibližně od 0,01 % hmotn. přibližně do 50 % hmotn. na celkovou hmotnost.

Prostředky mohou obsahovat jiné složky, takové jako stabilizátoiy, zvláčňovací prostředky a impregnační činidla.

V dalším hledisku vynálezu je zajištěna metoda perkutánního podávání aktivní sloučeniny, metoda zahrnuje aplikaci perkutánního prostředku v souladu s vynálezem na pokožku subjektu. Prostředek v souladu s vynálezem může mít protiplísňové, antibakteriální nebo protivirové účinky. Subjektem může být lidský jedinec nebo zvířecí subjekt.

-4CZ 289152 B6

V dalším hledisku předložený vynález poskytuje metodu profylaktické nebo terapeutické léčby subjektu zahrnující perkutánní podávání efektivního množství aktivního činidla aplikací prostředku v souladu s předloženým vynálezem na pokožku subjektu. Subjektem může být lidský jedinec nebo zvířecí subjekt.

Příklady vhodných prchavých rozpouštědel zahrnují rozpouštědla bezpečná při použití vůči pokožce, taková je ethanol, izopropanol nebo aceton.

Podpůrné prostředky (zvyšující rychlost) výhodně představují bezpečné estery tolerantní vůči pokožce. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny, takové jako oktyldimethylparaaminobenzoát a oktylmethoxycinnamát, izoamyl-paraaminobenzoát, oktylsalicylát, glyceryl-paraaminobenzoát, triethanolaminsalicylát a oktokrylen, které jsou považovány za velice vhodné.

Modulační polymer představuje výhodně podstatně neokluzivní polymer vytvářející vrstvu, např. hydroxyalkylcelulóza. Polymer vytvářející vrstvu výhodněji představuje hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, uhlovodíkové polymery, PVM/MA dekadien zesítěný polymer, hydroxypropylguarový polymer, akrylátový polymer nebo kopolymer, kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseliny olefmové nebo esteru, oktylakrylamid, oktylpropenamidakrylátový kopolymer, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, amoniomethakrylátový kopolymer, PVP/VA kopolymer, PVA, PVM/MA butylesterový kopolymer, šelak nebo alkylakrylát/methylmethakrylátový kopolymer.

Hydrofilní polymer nebo zahušťovací činidlo může být voleno z jakýchkoliv farmaceuticky nebo veterinárně akceptovaných polymerů. Příklady vhodného hydrofílního polymeru nebo zahušťovacího činidla zahrnují alkylcelulózu a hydroxyalkylcelulózu. Hydrofilní polymer nebo zahušťovací činidlo je výhodně hydroxypropylmethylcelulóza, výhodněji hydroxypropylcelulóza, ačkoliv jiné hydrofilní polymery mohou být také použity, např. polyvinylpyrrolidon, uhlíkový polymer (karbomer), PVM/MA dekadien zesítěný polymer, hydroxypropylguarový polymer, atd.

Hydrofobní polymer může představovat akrylátový polymer nebo kopolymer. Hydrofobní polymer je výhodně karboxylový akrylový polymer nebo kopolymer. Hydrofobní polymer může také představovat kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseliny olefmové nebo esteru. Hydrofobní polymer je výhodně oktylakrylamid, oktylpropenamidakrylátový kopolymer, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, amoniomethakrylátový kopolymer, PVP/VA kopolymer, PVA, PVM/MA butylester kopolymer, šelak nebo alkylakrylát/methylmethakrylát kopolymer.

Celkový obsah polymeru v prostředku vynálezu může být až 50 % hmotn. prostředku.

Hydrofilní polymer může být přítomný v množství přibližně až 50 % hmotn. prostředku vynálezu.

Hydrofilní polymer nebo zahušťovací činidlo může být výhodně přítomno v množství přibližně od 0,5% přibližně do 30% hmotn. prostředku vynálezu. Hydrofilní polymer je výhodněji přítomný v množství od 0,05 % do 10 % hmotn. prostředku, výhodněji od 1,0 % do 5,0 % hmotn. prostředku.

Hydrofobní polymer může být přítomný v množství přibližně až 50 % hmotn. prostředku. Hydrofobní polymer může být přítomný v množství přibližně od 0,001 % přibližně do 30% prostředku vynálezu. Hydrofobní polymer může být výhodně přítomný v množství od 1,0 % do 10 % hmotn. prostředku, výhodněji od 1,5 % do 6,0 % hmotn. prostředku.

Aktivní činidlo může představovat jakoukoliv vhodnou sloučeninu. Aktivní činidlo může být farmaceutickým nebo veterinárním činidlem. Aktivní činidlo může představovat léčivo, které je běžně podávané orálně, parenterálně, perkutánně nebo rektálním způsobem. Aktivní činidlo může představovat aktivátor léku (pro-léčivo).

-5CZ 289152 B6

Příklady aktivních léků, které mohou být podávány novým transdermálním systémem podávání léků podle tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou tímto omezeny:

Léčiva působící na srdce, např. organické nitráty, takové jako nitroglycerin, „izosorbiddinitrát“ a izosorbidmononitrát; chinidinsíran; prokainamid; thiazidy, takové jako „bendroflumethiazid“, „chlorothiazid“ a „hydrochlorothiazid“; „nifedipin“; „nicardipin“; adrenergní blokující činidla, taková jako „timolol“ a „propranolol“, „verapamil“; „diítiazem“; „kaptopril“; „klonidin“ a „prazosin“.

Androgenní steroidy, takové jako „testosteron“, „methyltestosteron“ a „fluoxymesteron“. Estrogeny, takové jako konjugované estrogeny, esterifikované estrogeny, „estropipate“, ,,l7-[3-estradiolvalerát“, „ekvilin“, „mestranol“, „estron“, „estriol“, „17-P-ethinylestradiol“ a„diethylstilbestro“. Progestační činidla, taková jako „progesteron“, „19-norprogesteron“, „norethindron“, norethindronacetát“, „melengestrol“, „chlormadnon“, „ethisteron“, „medroxyprogesteronacetát“, „hydroxyprogesteronkapronát“, „ethindioldiacetát“, „norethinodrel“, „17-a-hydroxyprogesteron“, „dydrogesteron“, „dimethisteron“, „ethinylestrenol“, „norgestrel“, „demegeston“, „promegeston“ a „megestrolacetát“.

Léky mající účinky na centrální nervový systém, např. sedativa, hypnotika, látky působící proti úzkosti, analgetika a anestetika, taková jako „chloral“, „buprenorphin“, „naloxon“, „haloperidol“, „fluphenazin“, „pentobarbital“, „fenobarbital“, „sekobarbital“, „kodein“, “lidokain“, „tetrakain“, „dyklonin“, „dibukain“, „methokain“, „kokain“, „prokain“, „mepivakain“, „bupivakain“, „etidokain“, „prilokain“, „benzokain“, „fentanyl“ a „nikotin“.

Nutriční činidla, taková jako vitamíny, esenciální aminokyseliny a esenciální tuky.

Protizánětlivé látky, takové jako „hydrokortison“, „kortison“, „dexamethason“, „fluocinolon“, „triamcinolon“, „medryson“, „prednisolon“, „flurandrenolid“, „prednison“, „halcinorid“, „methylprednisolon“, „fludrokortison“, „kortikosteron“, „paramethason“, „betamethason“, „ibuprofen“, „naproxen“, „fenoprofen“, „fenbufen“, „flurbiprofen“, „indoprofen“, „ketoprofen“, „suprofen“, „indomethacin“, „piroxikam“, „aspirin“, „kyselina salicylová“, „diflunisal“, „methylsalicylát“, „fenylbutazon“, „sulindak“, „kyselina mefenamová“, „meklofenamát sodný“, „tolmetin“ a podobné.

Antihistaminika, taková jako „difenhydramin“, „dimenhydrinát“, „perfenazin“, „triprolidin“, „pyrilamin“, „chlorcyklizin“, „promethazin“, „karbinoxamin“, „tripelennamin“, „bromfeniramin“, „hydroxyzin“, „cyklizin“, „merklizin“, „chlorprenalid“, „terfenadin“ a „chlorfeniramin“.

Respirační látky, takové jako „theofylin“ a β-2-adrenergní agonisté, takové jako „albuterol“, „terbutalin“, „metaproterenol“, „ritodrin“, „cabruterol“, „fenoterol“, „quinterenol“, „rimiterol“, „solmefamol“, „soterenol“ a „tetroquinol“.

Sympatomimetika, taková jako „dopamin“, „norepinefrin“, „fenylpropanolamin“, „fenylefrin“, „pseudoefedrin“, „amfetamin“, „propylhexendrin“ a „epinefrin“. Miotika, taková jako „pilokarpin“ a podobná. Cholinergní agonisty, takové jako „cholin“, „acetylcholin“, „metacholin“, „karbachol“, „bethanechol“, „pilokarpin“, „muskarin“ a „arekolin“.

Antimuskarinové a muskarinové cholinergní blokující látky, takové jako „atropin“, „skopolamin“, „homatropin“, „methskopolamin“, „homatropin-methylbromid“, „methanthelin“, „cyklopentolat“, „tropikamid“, „propanthelin“, „anisotropin“, „dicyklomin“ a „eukatropin“. Mydriatika, taková jako „atropin“, „cyklopentolat“, „homatropin“, „skopolamin“, „tropikamid“, „eukatropin“ a „hydroxyamfetamin“.

-6CZ 289152 B6

Psychostimulační látky, takové jako 3-(2-aminopropyl)indol, 3-(2-aminobutyl)indoI a podobné. Anti-infekční látky, takové jako antibiotika zahrnující „penicilín“, „tetracyklin“, „chloramfenikol“, „sulfacetamid“, „sulfamethazin“, „sulfadiazin“, „sulfamerazin“, „sulfamethizol“ a „sulfisoxazol“, antivirové látky zahrnující „idoxuridin“; antibakteriální látky, takové jako „erythromycin“ a „clarithromycin“; a jiné anti-infekční látky zahrnující „nitrofurazon“ a podobné.

Dermatologické látky, takové jako vitamín A a vitamín E.

Humorální látky, takové jako prostaglandiny, přírodní a syntetické, např. PGE1, PGF2alfa a PGF2alfa a PGE1 analog misoprostol.

Antispazmotika, taková jako „atropin“, „methanthelin“, „papaverin“, „cinnamedrin“ a „methskopolamin“.

Antidepresivní léky, takové jako „isokarboxazid“, „fenelzin“, „tranylcypromin“, „imipramin“, „amitriptylin“, „trimipramin“, „doxepin“, „desipramin“, „nortriptylin“, „protriptylin“, „amoxapin“, „maprotilin“ a „trazodon“.

Antidiabetika, taková jako „inzulín“ a kancerostatika, taková jako „tamoxifen“ a „methotrexát“. Anorektika, taková jako „dextroamfetamin“, „metaamfetamin“, „fenylpropanolamin“, „fenfluramin“, „diethylpropion“, „mazindol“ a „fentermin“.

Antialergika, taková jako „antazolin“, „methapyrilen“, „chlorfeniramin“, „pyrilamin“ a „feniramin“.

Sedativa, taková jako „reserpin“, „chlorpromazin“ a látky proti úzkosti „benzodiazepiny“, takové jako „alprazolam“, „chlordiazepoxid“, „clorazepat“, „halazepam“, „oxazepam“, „prazepam“, „clonazepam“, „flurazepam“, „triazolam“, „lorazepam“ a „diazepam“.

Antipsychotika, taková jako „thiopropazát“, „chlorpromazin“, „triflupromazin“, „mesoridazin“, „piperacetazin“, „thioridazin“, „acetofenazin“, „flufenazin“, „perfenazin“, „trifluorperazin“, „chlorprothixen“, „thiothixen“, „haloperidol“, „bromperidol“, „loxapin“ a „molindon“.

Látky snižující překrvení, takové jako „fenylefrin“, „efedrin“, „nafazolin“.

Antipyretika, taková jako „aspirin“, „salicylamid“ a podobná.

Látky proti migréně, taková jako „dihydroergotamin“ a „pizotylin“.

Léky pro ošetření nevolnosti a zvracení, taková jako „chlorpromazin“, „perfenazin“, „prochlorperazin“, „promethazin“, „triethylperazin“, „triflupromazin“ a „trimeprazin“.

Antimaiarika, taková jako 4-aminochinoliny, α-aminochinoliny, „chlorochin“ a„pyrimethamin“. Prostředky proti vředovitosti, taková jako „misoprostol“, „omeprazol“ a „enprostil“.

Peptidy a proteiny, takové jako léky proti Parkinsonově chorobě, křečovitosti a akutnímu svalovému spazmu, takové jako „levodopa“, „karbidopa“, „amantadin“, „apomorfín“, „bromocriptin“, „selegilin (deprenyl)“, „trihexyfenidyl-hydrochlorid“, „benzotropin-mesylát“, „procyklidin-hydrochlorid“, „baklofen“, „diazepam“, „dantrolen“, „insulin“, „erythropoetin“ a růstový hormon.

Antiestrogenní a hormonální činidla, taková jako „tamoxifen“ nebo lidský choriogonadotropin.

Nukleotidy a kyseliny nukleové (např. DNA).

-7CZ 289152 B6

Aktivní činidla mohou být v prostředku přítomna v různých formách v závislosti na tom, která forma bude dosahovat optimálních charakteristik podávání. V případě léčiv mohou být tato podávána tedy ve formě jejich volné báze nebo ve formě kyseliny, nebo ve formě solí, esterů nebo jakéhokoliv jiného akceptovatelného derivátu nebo jako složky molekulárních komplexů.

Využitelnost vynálezu je popsána následujícími různými příklady a grafy. Příklady nejsou nikterak rozsáhlé a v žádném případě netvoří hranice rozsahu předkládaného vynálezu. Cílem znázorněných příkladů je poskytnout dokumentaci použitelnosti vynálezu a jeho výhod.

V uvedených příkladech je ukázána účinnost prostředku ve shodě s vynálezem podle difuzní kontrolní vrstvy. Je možné prokázat, že systém může být použit s prostředky zvyšujícími transdermální průnik, které mění transdermální rychlost přesunu aktivních molekul. Prostředek může být také použit s nebo bez prostředku zvyšujícího pronikání pro účely efektivního zadržení aktivních látek ve vrchních vrstvách kůže nebo úpravu neměnné rychlosti uvolňování aktivní látky do pokožky.

Některé příklady také zdůrazňují schopnost systému zajišťovat stálost proti omytí.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 je nákresem procent aplikované dávky „Ibuprofenu“ přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratorních podmínkách různými gelovými formulacemi v souladu s vynálezem. Sloupce (čáiy) odchylek představují SEM.

Obrázek 2 je nákresem procent aplikované dávky přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratorních podmínkách „Flurbiprofen“ gely. Sloupce (čáry) odchylek představují SEM. P = 0,002 (dvojitý t-test vztaženo ke kontrolní zkoušce).

Obrázek 3 je nákresem procent aplikované dávky „Ketoprofenu“ přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratorních podmínkách různými gelovými formulacemi v souladu s vynálezcem. Sloupce odchylek představují SEM.

Obrázek 4 představuje graf procent aplikované dávky „Canestenu®“ a formulace v souladu s vynálezem zadržené v kůži po uplynutí zadaného času a při stanovených podmínkách.

Obrázek 5 je nákresem procent aplikované dávky přenášené skrze kůži v laboratorních podmínkách „Ketoprofen“ genyl v souladu s vynálezem, ve kterých byl upravován charakter hydrofobního polymeru. Sloupce odchylek představují SEM.

Obrázek 6 je nákresem procent aplikované dávky přenášené skrze kůži v laboratorních podmínkách „Diclofenac“ gely v souladu s vynálezem.

-8CZ 289152 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Prostředek v souladu s vynálezem byl připraven sloučením následujících složek při laboratorní teplotě v promíchávané nádobě:

Složka	Množství (% hmotn.)
Ketoprofen	2,5 %
Klucel (hydroxypropylcelulóza)	3,0 %
Kopolymer	3,8 %
akrylát/oktylpropenamid
Alkohol 100	90,7 %

Připravený prostředek byl ve formě čistého roztoku. Při aplikaci na kůži a jeho rozetření na povrchu kůže vznikla podstatně čistá tenká vrstva.

Příklad B

Složka	Množství (% hmotn.)
Ketoprofen	2,5 %
Klucel (hydroxypropylcelulóza)	2,5 %
Kopolymer	3,0 %
akrylát/oktylpropenamid
♦Benzylbenzoát	3,0 %
Alkohol do	100%

* urychlovač = podpůrný prostředek pronikání

Příklad C

Složka	Množství (% hmotn.)
Ibuprofen	2,5 %
Klucel G	3,0 %
Ethanol do	100%

Měření difúze (pronikání) v laboratorních podmínkách

Svlečená hadí kůže

Svlečená hadí kůže z mláděte hroznýše byla získána během přirozeného svlékání, přičemž použita byla dorzální část kůže. Svlečená hadí kůže se projevila jako vhodná modelová 30 membrána za lidskou kůži od Itoh a spol., Použití svlečené hadí kůže jako modelové membrány při studiích perkutánního průniku v laboratorních podmínkách: Porovnání s lidskou kůží, Farm. Odkaz., 7(10), 1042 až 1047, 1990; a Rigg a spol., Svlečená hadí kůže a odchlupená myší kůže jako modelové membrány za lidskou kůží při studiích prostupnosti, Časopis dermatologických studií, 94; 235 až 240,25, 1990.

Metoda provádění zkoušek průniku kůží v laboratorních podmínkách v horizontálních difuzních kyvetách

-9CZ 289152 B6

Upravená sestava průtokové difuzní kyvety u nerezavějící oceli podle sestavy prvně sestavené od

Cooper v Časopise farmakologických věd 73, 1984, byla použita pro provedení zkoušek průniků léků z různých donorových prostředků skrze hadí kůži.

Místní formulace jsou odváženy na kožní substrát, který' má plochu 0,79 cm². Aktivní látka proniká skrze kůži a do receptorového roztoku ve spodní části kyvety. Vstupní a výstupní zkumavky napojené na receptorovou komoru udržovaly podmínky kůže.

Teplota kůže byla udržována na 32 °C.

Receptorový roztok tvořený z 50 % propylenglykolu ve vodě byl upraven na izotonický s 0,9% chloridem sodným a uchováván s 0,1% azidem sodným.

Koncentrace aplikovaného léku v každém difuzním kyvetovém vzorku byla měřena použitím kapalinové chromatografíe při vysokém tlaku (vysokotlaká kapalinová chromatografíe HPLC) a určením absorbantu. Výsledky uvedené pro jednotlivé zkoušky jsou průměrnými hodnotami opakovaných zkoušek difuzních kyvet. Podmínky zkoušek použité pro jednotlivá různá léčiva jsou uvedené v každém příkladu.

Příklad 1

Laboratorní difuzní kyvetová metoda popsaná výše byla použita pro znázornění průniku „ibuprofenu“ skrze kůži použitím této sestavy. V tabulce uvedené dále jsou popsané testované formulace.

	Gel 1	Gel 2	Gel 3	Kontr. prostředek
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ibuprofen	5,0	5,0	5,0	5,0
Oktylsalicylát	5,0	3,0	5,0	3,0
Hydroxypropylcelulóza	2,2	2,2	2,2	2,2
Dermakryl® 79	0,001	0,001	0,001	—
Voda	—	20,0	15,0	23,8
Ethanol	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

N.B. Dermakryl® 79 = kopolymer akryláty/terc.oktylpropenamid

Vzorky byly testovány podle metody popsané dříve v textu.

Detekční vlnová délka byla 210 nm a mobilní fáze obsahovala 60 % acetonitrilu, 0,1 % H3PO4, pH = 3 upraveno s NaOH.

Obrázek 1 znázorňuje nákres procent dávky jednotlivých formulací přenesené oproti času. Sloupcové odchylky představují standardní odchylku průměrné hodnoty.

-10CZ 289152 B6

Příklad 2

Stejná laboratorní difuzní kyvetová metoda popsaná výše v textu byla také použita pro znázornění průniku „flurbiprofenu“ (jinak NSAID) kůží v tomto systému.

	Kontrolní prostředek	F65/57/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Flurbiprofen	5,0	5,0
Dermakryl® 79	0,001	0,001
Hydroxypropylcelulóza	2,2	2,2
Oktylsalicylát	—	5,0
Deionizovaná voda	15,0	15,0
Ethanol 95%	77,7	72,7

Vzorky byly testovány podle všeobecné metody uvedené výše v textu.

Detekční vlnová délka byla 247 nm a mobilní fáze obsahovala 60 % acetonitrilu, 0,1 % H3PO4, pH = 3 upraveno s NaOH.

Obrázek 2 znázorňuje nákres procent dávky přenesené oproti času pro jednotlivé formulace. Sloupcové odchylky představují standardní odchylku průměrné hodnoty.

Příklad 3

Laboratorní studie pronikání byly použity pro znázornění průniku „ketoprofenu“ kůží a možnosti úpravy ry chlosti pronikání začleněním vyšších úrovní „Dermacrylu® 79“.

Testované formulace byly následující:

	71/05/01	71/05/02	71/05/03	71/05/04	71/05/05
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,5	5,0	2,5	2,5	2,5
Oktylsalicylát	2,5	5,0	2,5	2,5	—
Dermakryl® 79	0,05	0,05	2,5	10,0	0,05
Klucel®	2,2	2,2	2,2	2,2	2,2
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Obrázek 3 znázorňuje nákres procent dávky přenesené oproti času pro jednotlivé formulace. Tento nákres ukazuje, že úpravou poměru modulačního polymeru k aktivní látce a/nebo hydrofobního polymeru k hydrofilnímu polymeru se rychlost uvolňování „Ketoprofenu“ do kůže subjektu může měnit. Graf především ukazuje, že zvýšení průniku může být kontrolováno změnou úrovně „Dermakrylu® 79“ v gelu.

Příklady byly testovány v souladu se všeobecným způsobem nastíněným výše v textu. Detekční vlnová délka byla 255 nm a mobilní fáze obsahovala 55 % acetonitrilu 0,1 % H3PO4 a pH3 upraveno pomocí NaOH.

-11 CZ 289152 B6

Příklad 4

S cílem demonstrovat schopnost prostředku v souladu s vynálezem zajistit odolnost vrstev proti vodě schopných zvýšení substantivity aktivních látek na kůži byly provedeny následující testy.

V laboratorních podmínkách byl proveden test zkoušky substantivity a odolnosti proti vodě 1% „klotrimazol“ gelu podle vynálezu oproti standardnímu „klotrimazol“ krému (1% klotrimazolu).

Gelová formulace v souladu s vynálezem byla následující:

Složka	% hmotn.
Klucel® (hydroxypropylcelulóza)	2,5
Dermakryl® 79	3,2
(kopolymer akryláty/oktylpropenamid)
Klotrimazol	1,0
Ethanol	do 100%

Každý produkt byl aplikován na předloktí subjektu a ponechán řádně zaschnout. Aktivní látka zůstávající na kůži po 6 a 24hodinové aplikaci byla získána použitím teplého ethanolu.

Další provedená úprava představovala ponoření na třicet sekund do mýdlového roztoku po 10 hodinách úpravy.

Výsledky zkoušky jsou zobrazeny na obrázku 4.

Výsledky jasně ukazují, že podstatně více „klotrimazolu“ zůstává pod kůží po aplikaci gelu v porovnání s „klotrimazolem“ krémem dostupným v obchodní síti.

Ve skutečnosti více než 50% původně aplikovaného „klotrimazolu“ je stále přítomno po 24 hodinách porovnáno s přibližně 5 % „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti.

Dále, výsledky prokazují odolnost gelu proti vodě.

Zvlhčením vrstvy byla odstraněna pouze malá část „klotrimazolu“ z formulace gelu, zatímco zvlhčením „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti zůstalo pouze přibližně 1 % původní dávky „klotrimazolu“.

Příklad 5

Následující zkouška byla provedena s cílem demonstrovat účinky „klotrimazolu“ vgelové formulaci v souladu s vynálezem následně po aplikaci.

Řada 1% „klotrimazolových“ gelů připravených podle vynálezu a 1% „klotrimazolový“ krém dostupný v obchodní síti byly podrobeny zkoušce útlumu proti „Candida albicans“.

Gely a krém byly aplikovány na kulatá skleněná krycí sklíčka 5 cm², jednotlivě. Poměr aplikace všech produktů byl 5 mg/cm².

Po zaschnutí byla nanesená strana sklíček umístěna na MEA destičky, které byly předešle očkovány kulturou C. albicans. Destičky byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin. Rozsah potlačení byl měřen kolem testovaných sklíček ke konci inkubační doby. Sklíčka byla dále odstraněna a hodnocení růstu testovaného organismu bylo provedeno v dotykové oblasti se sklíčkem. Všechny zkoušky byly provedeny duplicitně.

-12CZ 289152 B6

Testované formulace byly následující:

	F65/22/02	F65/22/01	F65/53/01	F65/53/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Klotrimazol	—	1,00	1,00	—
Klucel®	2,50	2,50	2,50	2,50
Dermakryl® 79	3,20	3,20	—	—
Propylenglykol	—	—	5,00	5,00
Ethanol	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Výsledky testů j sou ukázány v následuj ící tabulce:

Popis vzorku	Útlum v dotykové oblasti	Rozsah mm
1% Klotrimazol krém, dostupný	téměř úplný	1,1
obchodně, B.6C04, spotř. 3/98 Placebo Klotrimazol Gel č. E65/22/02 B/N E65/22/02	žádný útlum	0,0
Klotrimazol 1% Gel č. F66/22/01 B/N E65/22/01	téměř úplný	4,4
Klotrimazol 1% Gel č. 65/53/01	úplný	8,9
Placebo Gel F65/53/02	částečný	0,0

Výsledky jasně prokazují, že „Klotrimazol“ ve vrstvě v souladu s vynálezem je biologicky aktivní a ve skutečnosti je aktivnější než „klotrimazolový“ krém dostupný v obchodní síti. Dále 10 účinky „klotrimazolu“ mohly být zvýšeny dodáním změkčovadla, tj. propylenglykolu.

Příklad 6

Jako ukázka možnosti použití řady zahušťovacích prostředků v tomto vynálezu byly připraveny následující formulace:

	F71/37/06	F71/37/07	F71/37/10	F71/37/11	F71/37/13	F71/57/01
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Carbopol® Ultrez 10	0,3	0,5	—	—	—	—
Triethanolamin	0,3	—	0,4	—	—	—
PVP/VA 335 (50 %)	6,0	—	6,0	—	6,0	—
Deionizovaná voda	30,0	20,0	30,0	—	30,0	20,0
Tributylamin	—	0,7	—	—	—	—
Eudragit® E	—	3,0	—	—	—	3,0
Stabileze® 06	—	—	0,7	2,0	—	—
Eudragit® RL PO	—	—	—	3,0	—	—
Ethomeen® C25	—	—	—	4,0	—	—
Hydroxypropyl-	—	—	—	—	2,5	—
methylcelulóza Jaguar® HP-120	_	_	- -	. —	_	2,0
Kyselina citrónová	—	—	—	—	—	0,055
Ethanol 95%	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Carbopol® Ultrez 10

PVP/VA 335 Eudragit® E = uhlíkový polymer = 50% roztok PVP/VA = aminoalkyl-methakrylátový kopolymer

-13CZ 289152 B6

Stabileze® 06 Eudragit® RL PO Ethomeen® C25 Jaguar® HP-120 = PVM/MA dekadienový zesítěný polymer = amonio-methakrylátový kopolymer = PEG 15 kokamin = hydroxypropylguarový polysacharid

Hodnoty viskozit jednotlivých gelů provedených v souladu s vynálezem byly měřeny při teplotě 25 °C Brookfieldovým RVT viskozimetrem.

Hodnoty byly následující:

Viskozita (F71/37/06, hřídel 3,10 rpm = počet otáček za minutu) = 2,5 Pa.s

Viskozita (F71/37/07, hřídel 5, 2,5 rpm) =112 Pa.s.

Viskozita (F71/3 7/10, hřídel 4, 5 rpm) = 76 Pa.s.

Viskozita (F71/37/11, hřídel 4, 2,5 rpm) = 40,8 Pa.s.

Viskozita (F71/37/13, hřídel 6, 5 rpm) = 102 Pa.s.

Viskozita (F71/57/01, hřídel 4, 10 rpm) = 10. Pa.s.

Tyto hodnoty viskozit ukazují, že pro přípravu vhodných gelů obsahujících různé hydrofobní polymery mohou být použity různé zahušťovací prostředky.

Příklad 7: Porovnávací test

Gel popsaný od Shionogi, US 4 935 241, vydaný 19. června, 1990 a nazvaný „Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis has a comsetically unacceptable base due to (Farmaceutická příprava pro dermatofytózu na nohou má kosmeticky neakceptovatelný základ vzhledem k):

• Nedostatečné viskozitě vzhledem k ethylcelulóze, následkem čehož je aplikace obtížná.

• Neslučitelnosti HPC nebo HPMC a EA/MMA.

S cílem překonat tyto nedostatky byl připraven gel použitím hydroxypropylcelulózy a slučitelného polymeru, „Dermakrylu® 79“.

Tento produkt má tyto výhody:

• Dokonalou smísitelnost dvou polymerů v roztoku (HPC a Dermakrylu® 79).

• Gel mohl být připraven v širokém rozmezí hodnot viskozity, tj. od 0,1 Pa.s do 200Pa.s. v závislosti na molekulární hmotnosti a procentním podílu použité HPC.

Tento produkt má tedy výhody jak čirosti, stejnorodosti a jednoduché aplikace.

Zkouška použití upravené gelové formulace podávající aktivní látky do kůže a laboratorní zkouška vstřebávání kůží byla provedena porovnáním absorpce „klotrimazolu“ (protiplísňový) z prostředku v souladu s vynálezem. Shionogi báze a „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti. Všechny přípravky obsahovaly 1 % „klotrimazolu“.

-14CZ 289152 B6

	F65/64/01	Shionogi Báze F71/17/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Klotrimazol	1,00	1,00
Klucel®	2,50	—
Dermakryl® 79	3,20	—
Ethylcelulóza	—	1,0
Eudragit® NE 40D	—	10,00
Ethanol 95%	do 100,0	do 100,0

Eudragit® NE 40D = 40% disperze ethylakrylát/methylmethakrylátového kopolymerů. Tyto formulace byly srovnávány vzhledem k jejich průniku pokožkou a epídermální a dermální retenci použitím následujících procedur.

„Klotrimazol“ testová metoda a tabulka výsledků.

Metoda:

Vybavení a materiály:

• Laboratorní Franz difuzní kyveta s lidskou kůží s plnou tloušťkou (plocha povrchu 1,23 cm², receptorový objem 3,5 ml).

• HPLC zařízení: Shimadzu automatický HPLC systém s UV detekcí.

• Albumin (hovězí sérum albumin) (BSA) rozpuštěný ve fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem (pH 7,4) jako receptorový fáze pro simulování fyziologických podmínek.

Protokol experimentu:

• konečné dávkování (50 mg každé formulace) • receptorová fáze: 4 % BSA v PBS při pH 7,4 • testovací časy: 0,6,10 a 24 hodin (množství v receptorové fázi) • epidermis oddělený z dermu následně po 24hodinovém působení formulace • neokluzivní studie • každý časový úsek a formulace provedeno třikrát

Procedura aplikace • 50 mg každé formulace bylo aplikováno na odkrytý povrch pokožky v čase 0 minut • použitá procedura byla stejná pro všechny produkty

HPLC zkouška

Obsah aktivní látky byl určen HPLC zkouškou použitím detekční vlnové délky 210 mm. Následující tabulka ukazuje kumulovanou koncentraci „klotrimazolu“ v receptorové fázi (pg/kyveta) v 0, 6, 10 a 24 hodinách a vepidermu a dermu (pg/cm²) následně po aplikaci „klotrimazolových“ gelů (F65/64/01 a F71/17/02) a „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti.

- 15CZ 289152 B6

Formulace	Receptor	Epidermis po 24 hodin.	Dermis po 24 hodin.
1. Prostředek podle vynálezu (F65/64/01)	0 hodin	6 hodin	10 hodin	24 hodin
1 A	N	N	N	N	114,23	1,72
1 B	N	N	N	N	64,01	2,37
1 C Průměr ± standardní odchylka 2. Klotrimazol Gel (Shionogi báze) (F71/17/02)	N	N	N	N	69,89 82,71 ±27,45	2,60 2,23 ± 0,46
2A	N	N	N	N	19,10	2,49
2B	N	N	N	N	23,29	2,33
2C Průměr ± standardní odchylka 3. Klotrimazolový krém obchodně dostupný	N	N	N	N	28,67 23,69 ± 4,79	1,99 2,27 ± 0,26
3 A	N	N	N	N	8,66	0,92
3B	N	N	N	N	18,66	1,39
3C Průměr ± standardní odchylka	N	N	N	N	13,88 13,74 ±5,0	0,86 1,06 ±0,29

N = nezjistitelné

Statistická analýza

Epidermální a dermální retence „klotrimazolu“ následně po aplikacích jednotlivých formulací byla porovnána nevratným způsobem ANOVA s následnou kontrolou použitím Tukey-HSD (sig p<0,05).

Epidermální retence: Formulace 1 (klotrimazol gel F65/64/01) projevila podstatně vyšší epidermální retenci klotrimazolu než jiné testované formulace.

Dermální retence: Formulace 1 a 2 (klotrimazol gely) projevily podstatně vyšší dermální retenci klotrimazolu než klotrimazol krém dostupný v obchodní síti.

Takto bylo provedeno následující pozorování:

1. Žádná z testovaných formulací neměla zjistitelný průnik kůží do receptorové fáze až do a včetně 24hodinové následující aplikace.

2. Epidermální koncentrace klotrimazolu byly v klesajícím pořadí: formulace 1 (F65/64/01 produkt podle vynálezu), formulace 2 (F71/17/02 - Shionogi báze) a formulace 3 (1% klotrimazolový krém, obchodně dostupný). Epidermální retence formulace 1 byla podstatně vyšší než retence ostatních dvou testovaných formulací.

3. Dermální koncentrace formulace 1 a 2 byly podobné a byly podstatně vyšší než retence standardního klotrimazolového krému.

-16CZ 289152 B6

Tyto výsledky byly překvapivé a jasně ukazovaly nadřazenost prostředku v souladu se systémem vynálezu podávajícího více klotrimazolu do pokožky za časový úsek 24 hodin. Prostředek v souladu s vynálezem byl také účinnější než standardní krém určený pro přísun klotrimazolu.

Tato zjištění spojená s výsledky znázorněnými v příkladu 4 ukazují, že prostředky v souladu s vynálezem nejsou pouze více substantivní pro vrchní vrstvy pokožky, ale také dodávají více aktivní látky než standardní klotrimazolový krém.

ίο Příklad 8

Pro demonstraci možnosti rozsahu použití hydrofobních polymerů k úpravě průniku aktivních látek skrze kůži byl poveden následující pokus.

Do základního prostředku podle vynálezu využívajícího „ketoprofen“ jako aktivní látku a oktylsalicylát jako podpůrný prostředek pronikání bylo upraveno šest různých hydrofobních polymerů.

Tyto byly testovány pro laboratorní transdermální pronikání použitím kůže hadích mláďat podle 20 výše uvedeného popisu.

Byly připraveny následující formulace:

	F71/24/01	F71/24/02	F71/24/03	F71/24/04
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,50	2,50	2,50	2,50
Oktylsalicylát	2,50	2,50	2,50	— '
Klucel®	2,20	2,20	2,20	2,20
PVP/VA (50%)	20,0	—	—	—
Eudragit® E	—	10,0	—	—
Šelak	—	—	10,0	—
Dermakryl® 79	—	—	—	10,0
Ethanol 95%	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0
	F71/24/05	F71/24/06	F71/24/07	F71/24/08
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,50	2,50	2,50	2,50
Oktylsalicylát	2,50	2,50	2,50	2,50
Klucel® M	—	2,20	2,20	2,20
Klucel® JFF	12,20	—	—	—
Amphomer®	—	—	10,00	—
Gantrez®	—	—	—	20,0
ES 425 (50%)
Ethanol 95%	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Klucel® Amphomer® Gantrez® ES 425 = hydroxypropylcelulóza = kopolymer oktylakrylamid/akryláty/butylaminoethylmethakrylát = butylester PVM/MA kopolymeru

Výsledky pronikání těchto gelů jsou znázorněny graficky na obrázku 5, na kterém jsou 30 vykreslena procenta dávek přenesených oproti času.

Výsledky ukazují, že pronikání „ketoprofenu“ může být kontrolováno pomocí inkorporace hydrofobních polymerů.

- 17CZ 289152 B6

Příklad 9

Tento příklad prokazuje, že prostředek v souladu s vynálezem může být také použit jako nosič antivirových sloučenin. Aktivní látkou v tomto případě byl „penciclovir. Gel byl připraven podle následující formulace:

Složka	% hmotn.
Penciclovir	0,30
Dermakryl® 79	3,0
N-methylpyrrolidon	30,0
Klucel® M	2,20
Deionizovaná voda	14,50
Izopropylalkohol	50,0

Tento produkt představoval jasný, viskózní, bezbarvý, homogenní gel vhodný pro aplikaci na 10 kůži zajišťující místní protivirové účinky.

Příklad 10

Laboratorní metoda difuzní kyvety popsaná výše v textu využívaná pro ohodnocení pronikání „diclofenacu“ byla použita jako další ukázka využití prostředku podle vynálezu pro přísun NSAID skrze kůži.

Byly testovány následující formulace:

	Kontrolní roztok	F63/55/01
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Dermakryl® 79	—	0,001
Klucel®	—	2,20
Oktyldimethyl PABA Diclofenac	—	1,16
Diethylamonium	1,16	1,16
Voda	30,0	—
Ethanol	do 100,0	do 100,0

Výsledky pronikání formulací pokožkou jsou znázorněny graficky na obrázku 6.

Příklad 11: Komparativní popis SHIONOGI patentových gelů.

Účelem tohoto příkladu je prokázat, že gely v US 4 935 241, vydaného 19. června, 1990 mající název nazvaný „Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis (Farmaceutická příprava pro dermatofytózu na nohou)“ nesplňují kritéria prostředků v souladu s vynálezem, tj. homogenity 30 během skladování.

-18CZ 289152 B6

	F71/46/04	F71/46/05	F71/46/06
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ethylcelulóza	1,00	—	—
EA/MMA (40% disperze)	10,00	10,00	10,00
	—	1,00	—
Hydroxypropylmethylcelulóza
Hydroxypropylcelulóza	—	—	1,00
Deionizovaná voda	22,20	22,20	22,20
Izopropylalkohol	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Po době skladování jeden týden byl stav gelů následující:

F71/46/04

Řídký jasný gel s jemně flokulovanou sraženinou, která se usadila na dně nádoby.

F71/46/05

Průzračný, řídký, hrudkovitý gel s určitými tuhými bílými hrudkami.

F71/46/06

Čirý gel, který se rozdělil na dvě zřetelné vrstvy.

I přesto, že výše v textu byla popsána specifická složení vynálezu, odbornému čtenáři bude jasné, že vynález není omezen pouze na tato jednotlivá složení, podle podrobného popisu vynálezu mohou být provedeny variace a modifikace, aniž bychom se odchýlili od rozsahu předloženého vynálezu.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, prchavé rozpouštědlo, hydrofilní polymer a hydrofobní polymer, kde hydrofilní polymer je vybraný ze skupiny zahrnující hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, uhlovodíkový polymer, PVM/MA dekadien zesítěný polymer, hydroxypropylguarový polymer a jejich kopolymeiy a hydrofobní polymer je vybraný ze skupiny zahrnující oktylakrylamid, oktylpropenamidakrylátový kopolymer, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, amoniomethakrylátový kopolymer, PVP/VA kopolymer, PVA, PVM/MA butylesterový kopolymer, šelak a jejich alkylakiyláty a kopolymery, přičemž kombinace hydrofilních a hydrofobních polymerů je vybraná tak, aby umožnila úpravu rychlosti podávání fyziologicky aktivního činidla.
2. 2. Tekutý prostředek podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tím, že dodatečně obsahuje prostředek zvyšující pronikání.
3. 3. Tekutý prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovatelný nebo rozpustný v této fázi.

   -19CZ 289152 B6
4. 4. Tekutý prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.
5. 5. Tekutý prostředek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu je fyziologicky aktivní činidlo obsaženo ve spojité fázi.
6. 6. Tekutý prostředek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě disperze, ve které je fyziologicky aktivní činidlo po aplikaci prostředku na pokožku subjektu obsaženo v dispergované fázi.
7. 7. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6. vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxyalkylcelulóza.
8. 8. Tekutý prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylcelulóza.
9. 9. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že hydrofobním polymerem je oktylakrylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.
10. 10. Tekutý prostředek kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje zahušťovací činidlo, kterým není ethylcelulóza.
11. 11. Tekutý prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahušťovací činidlo je polymer, který je rozpustný v alkoholu i ve vodě.
12. 12. Tekutý prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že rychlost podávání fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou relativního množství hydrofílního polymeru, hydrofobního polymeru a aktivní složky.
13. 13. Homogenní tekutý prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje prostředek podporující pronikání.
14. 14. Tekutý prostředek podle nároku 13, vy znač u j í cí se t í m, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.
15. 15. Tekutý prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku pacienta hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.
16. 16. Tekutý prostředek podle nároků 14 nebo 15, vyznačující se. tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu je fyziologicky aktivní činidlo obsaženo ve spojité fázi.
17. 17. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že je v disperzní formě a přičemž fyziologicky aktivní činidlo po jeho aplikaci na pokožku subjektu je obsaženo v disperzní fázi.
18. 18. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxyalkylcelulóza.
19. 19. Tekutý prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylcelulóza.

    -20CZ 289152 B6
20. 20. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 13 až 19, vyznačující se tím, že hydrofobním polymerem je oktylakiylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.
21. 21. Tekutý prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rychlost podávání fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou relativního množství hydrofilních a hydrofobních polymerů.
22. 22. Tekutý prostředek podle nároku 21, vy z n a č u j í c í se tím, že dále zahrnuje prostředek usnadňující pronikání.
23. 23. Tekutý prostředek podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergován nebo rozpustný v této fázi.
24. 24. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23,vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergován nebo rozpustný v této fázi.
25. 25. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23,vyznačující se tím, že fyziologicky aktivní činidlo po jeho aplikaci na pokožku subjektu je obsaženo ve spojité fázi.
26. 26. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23,vyznačující se tím, že fyziologicky aktivní činidlo je po aplikaci na pokožku subjektu obsaženo v disperzní fázi.
27. 27. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxyalkylcelulóza.
28. 28. Tekutý prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylcelulóza.
29. 29. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 21 až 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že hydrofobním polymerem je oktylakrylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.
30. 30. Použití tekutého prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 ve výrobě léčiva pro profylaxi nebo léčení antimikrobiální, antiplísňové nebo antivirové infekce zvířete nebo lidského subjektu.