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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung befasst sich mit einem System, das für die perkutane
Zuführung,
insbesondere transdermale Zuführung,
eines wirksamen Wirkstoffs geeignet ist. Die Erfindung betrifft
außerdem
ein Verfahren zur perkutanen Zuführung
von Wirkstoffen und therapeutische oder prophylaktische Verfahren
zur Behandlung einer Person durch perkutane Zuführung eines wirksamen Wirkstoffs.
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Hintergrund
der Erfindung
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Der
Ausdruck "wirksamer
Wirkstoff", wie
er hier verwendet wird, soll Substanzen bezeichnen, die einen physiologischen
Effekt haben, z. B. ein Arzneimittel. Der Ausdruck "homogen", wie er hier verwendet
wird, soll durch und durch gleichmäßig bedeuten. Der Ausdruck "filmbildend", wie er hier verwendet
wird, soll eine Substanz bedeuten, die in der Lage ist, eine dünne Schicht
auf der Oberfläche
zu bilden, auf welche sie aufgetragen wird, und wenn sie Umgebungsbedingungen
ausgesetzt ist. Der Ausdruck "flüssig", wie er hier verwendet
wird, soll eine Substanz bedeuten, die fließfähig ist. Der Ausdruck "perkutan", wie er hier verwendet wird,
soll irgendeinen Weg der Verabreichung eines wirksamen Wirkstoffs
auf, in oder durch die Haut einer Person bedeuten, um einen oder
mehrere eines topischen, lokalen oder systemischen, physiologischen
Effekts zu erreichen.
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Die
Verwendung der Haut als Weg der Zuführung von Arzneimitteln ist
relativ neuen Ursprungs. Eine Form vom Zuführungssystem ist eines, das
auf der Verwendung eines klebenden, transdermalen Pflasters basiert.
Diese transdermalen Pflaster stellen einen alternativen, nicht-invasiven,
parenteralen Weg für
die Zuführung
von Arzneimitteln bereit, welche für orale Verabreichung geeignet
oder ungeeignet sein können.
Ein Beispiel für
eine frühe
Form eines transdermalen Pflasters ist im US-Patent 3,598,122 beschrieben, wo das
Pflaster in Form einer Bandage ist.
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Herkömmliche
Wege der Arzneimittelverabreichung leiden an mehreren Nachteilen,
wenn sie mit dem perkutanen Weg der Arzneimittelverabreichung verglichen
werden. Der perkutane Weg der Zuführung kann die kontrollierte
Freisetzung eines wirksamen Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf
erlauben. Viele Medikamente werden durch traditionelle Wege der
Zuführung
schlecht aufgenommen und es wurde gefunden, dass der perkutane Weg
ein effektives Verfahren zur Erzielung erhöhter Bioverfügbarkeit
für diese
wirksamen Wirkstoffe bereitstellt.
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Beispiele
für die
Verwendungen von transdermalen Pflastern umfassen die Behandlung
von Nikotinsucht unter Verwendung von nikotinhaltigen Pflastern,
Hormon-Ersatztherapie, Behandlung von Reisekrankheit unter Verwendung
von Hyoscin, Angina unter Verwendung von Glyceryltrinitrat, Behandlung
von Rheuma unter Verwendung von Flurbiprofen oder Ibuprofen und
Linderung von hartnäckigen
Schmerzen unter Verwendung von Fentanyl. Andere Beispiele für transdermale
Pflaster sind Clonidinpflaster für
Therapie mit gefäßverengenden
Mitteln und zur Behandlung von Migräne (siehe z. B. US-Patent 4,201,211), Östradiolpflaster
zur Behandlung von Osteoporose, Östradiol/Norethisteronpflaster
und Östrogen/Progesteronpflaster.
Es wird erwartet, dass sich der Weltmarkt für therapeutische Pflaster im
Laufe der nächsten
wenigen Jahre entscheidend erhöhen
wird.
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Existierende
transdermale Pflaster umfassen normalerweise eine den Wirkstoff
enthaltende Schicht und eine Haftschicht und verlassen sich auf
die Haftschicht zur Befestigung des Pflasters auf der Haut einer Person.
Dieses Zuführungssystem
umfasst die Einbringung des Medikaments in einen Träger, wie
z. B. eine polymere Matrix, und/oder selbstklebende Haftmittelzusammensetzung.
Das Haftmittel muss auf der Haut haften und die Migration des Medikaments
vom Trägermaterial
durch die Haut in den Blutkreislauf der Person erlauben. Das Medikament
kann in der polymeren Matrix oder der Haftschicht oder beiden enthalten
sein.
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Ein
Beispiel für
ein haftendes transdermales Zuführungssystem
ist im australischen Patent 670033 beschrieben. Dieses Patent beschreibt
eine dermale Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Polyacrylat
und einem zweiten Polymer, ausgewählt aus Polysiloxan oder einem
Kohlenwasserstoffpolymer, wobei das Polyacrylat und das zweite Polymer
gegenseitig unlösliche
oder unvermischbare Polymere sind, und einem Arzneimittel, wobei
die Zusammensetzung ein selbstklebendes Haftmittel ist.
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EP 0 219 959 offenbart eine
polymere Hyrdogelzusammensetzung, umfassend (1) ein oder mehrere hydrophile
Polymere mit einer olefinischen Bindung, (2) ein α, β-ungesättigtes
Carbonylmodifiziertes oder unmodifiziertes Aminosäurepolymer,
(3) ein Vernetzungsmittel, (4) einen Niederalkyl-(C
1-C
4) Alkohol und optional (5) ein oder mehrere
hydrophobe Polymere, und/oder (6) einen Kettenregulator. Die offenbarten
Formulierungen sind für
die Verwendung bei Anwendungen bei Augenleiden vorgesehen, speziell
bei Kontaktlinsen, und in biomedizinischen Geräten, und benötigen UV-Licht
induzierte Polymerisation und Vernetzungsschritte bei ihrer Herstellung.
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WO
9324105 betrifft eine topische Antitranspiranz-Zusammensetzung, bestehend im Wesentlichen aus
einem nichttoxischen, wasserunlöslichen,
verschließenden,
filmbildenden antitranspiranten Polymer. Die Verwendung eines Eindringungsverstärkungsmittels
in solch einer Zusammensetzung ist offenbart.
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Haftmittel-basierte,
transdermale Systeme leiden an einer Vielzahl von Nachteilen. Ein
wesentlicher Nachteil ist, dass das Haftmittel bei etwa 30% der
Individuen für
eine entgegengerichtete Hautreaktion verantwortlich ist. Gegenwärtige Hautpflaster
sind verschließend
und behindern die Haut beim Transpirieren. Außerdem ist die Hautfläche, auf
welche das Heftpflaster angewendet werden kann, beschränkt auf
nichtbehaarte Flächen
der Haut, welche im wesentlichen frei von Falten, Unebenheiten und
Fältchen
ist. Des Weiteren ist sich der Träger eines Heftpflasters aufgrund
der Unfähigkeit
desselben, sich mit der Haut bei Bewegung des Körpers zu dehnen, dessen Gegenwart
bewußt.
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In
verwandten Fachgebieten existieren topische Cremes für die Zuführung von
wirksamen Wirkstoffen zur Behandlung von bestimmten Hautkrankheiten.
Eine solche Offenbarung ist die in
US
4,935,241 im Namen von SHIONOGI & CO Ltd. Dieses Patent beschreibt
eine pharmazeutische Formulierung für die lokalisierte Behandlung
von Fußflechte,
welche eine topische Creme, enthaltend einen wirksamen Wirkstoff
und ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat Copolymer, umfaßt.
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Ein
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein System für die perkutane
Zuführung
von einem oder mehreren wirksamen Wirkstoffen bereitzustellen, wobei
dieses System einen oder mehrere der Nachteile, die mit den transdermalen
Heftpflastern des Standes der Technik verbunden sind vermeidet,
oder zumindest teilweise minimiert. Insbesondere sollten die entwickelten
Zusammensetzungen nicht verschließend, mengenvariabel und effektiv
bei der Zuführung
eines wirksamen Wirkstoffs sein, um einen systemischen, topischen
oder lokalen Effekt an einer Person zu haben.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine im wesentlichen homogene
flüssige Zusammensetzung
zur perkutanen Zuführung
von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen bereit,
wobei die Zusammensetzung mindestens einen physiologisch wirksamen
Wirkstoff, ein flüchtiges
Lösungsmittel,
ein hydrophiles Polymer und ein hydrophobes Polymer umfaßt:
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Das
hydrophile Polymer wird ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxpropylzellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, PVM/MA Decadien-Crosspolymer und
Hydroxypropylguar und Copolymeren daraus, wobei das hydrophile Polymer
bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 50 Gew.-% der gesamten flüssigen Zusammensetzung
vorliegt und
das hydrophobe Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Octylacrylamid-Acrylat-Copolymer, Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer, Ammoniummethacrylat-Copolymer,
PVP/VA-Copolymer, PVA (Polyvinylacetat), PVM/MA-Butylester-Copolymer,
Schellack und Alkylacrylaten und Copolymeren daraus, wobei das hydrophobe
Polymer bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 50 Gew.-% der gesamten
flüssigen
Zusammensetzung vorhanden ist;
die Kombination aus hydrophilen
und hydrophoben Polymeren wird gewählt, um zu ermöglichen,
dass die Zuführungsrate
des physiologisch wirksamen Inhaltstoffs eingestellt werden kann;
mit
der Maßgabe,
dass, wenn das hydrophile Polymer Hydroxypropylzellulose ist, das
hydrophobe Polymer kein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer
ist.
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Ein
Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Zusammensetzung
der Erfindung auf die Haut abgegeben und in die Haut einer Person
eingerieben werden kann, um einen dünnen Film auf der Hautoberfläche zu bilden,
wobei der Film für
die perkutane Zuführung
von einem oder mehreren in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffen
sorgt. Die Zusammensetzung kann auf die ausgewählte Hautoberfläche aufgetragen
und auf die Haut gerieben werden, bis eine geeignete Dicke des Films
gebildet ist. Im Gegensatz zu herkömmlichen transdermalen Pflastern
benötigt
das transdermale System der vorliegenden Erfindung keine Verwendung
einer Haftschicht. Außerdem
ist es stabil (beständig
gegen versehentliches Entfernen), wasserbeständig und hat eine gute Substantivität auf der
Haut. Es wurde zusätzlich
gefunden, dass die Formulierungen gemäß der Erfindung durch Veränderung
des Wesens der modulierenden Polymerkombination variiert werden
können,
um die Freisetzungsrate des wirksamen Wirkstoffs in die Haut des
Patienten zu verändern.
Insbesondere wurde gefunden, dass die Verwendung einer modulierenden
Polymerkombination die Bildung eines "Reservoirs" des wirksamen Wirkstoffs auf der Haut
des Patienten ermöglicht,
welcher mit einer variierenden Rate durch die Haut absorbiert werden
kann, abhängig
von den anderen Bestandteilen der Formulierung.
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Auch
wenn es bevorzugt ist, dass die Hautoberfläche nicht behaart ist, stellt
die Anwesenheit von Haaren kein so wesentliches Problem dar, wie
im Fall von Heftpflastern. Entsprechend ist die Anwesenheit von Fältchen,
Unebenheiten und Falten in der Haut kein Hindernis für die Anwendung
der Zusammensetzung der Erfindung auf einen bestimmten Bereich des Körpers, obwohl
es bevorzugt ist, Flächen,
welche wesentliche Unebenheiten oder Falten haben, zu meiden. Des
weiteren ist der gebildete Film nicht verschließend für die Person, so dass die Person
seine Anwesenheit auf der Haut nicht wesentlich wahrnimmt.
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Da
ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer verwendet werden,
kann die Zusammensetzung dergestalt sein, dass, wenn sie auf die
Haut aufgetragen wird, das flüchtige
Lösungsmittel
verdampfen kann und einen Zweiphasenfilm zurücklässt. Der gebildete Film kann
eine ständige
Phase und eine dispergierte Phase enthalten. Das hydrophile Polymer
kann die ständige
Phase bilden und das hydrophobe Polymer kann die dispergierte Phase
in dem gebildeten Film bilden, oder umgekehrt.
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Alternativ
kann das hydrophile Polymer in dem hydrophoben Polymer löslich sein,
oder umgekehrt, so dass, wenn das flüchtige Lösungsmittel bei der Auftragung
der Zusammensetzung auf die Patientenhaut verdampft, der zurückbleibende
Film eine einzige Phase ist.
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Wo
die Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, um einen Zweiphasenfilm
zu bilden, kann der wirksame Wirkstoff in der ständigen Phase des Films oder
in der dispergierten Phase enthalten sein, oder in beiden Phasen.
Es ist gedacht, dass die Einschließung des wirksamen Wirkstoffs
in die ständige
Phase eines gebildeten Films den Effekt hat, die Freisetzungsrate
des Wirkstoffs zu erhöhen,
wohingegen die Einbringung des Wirkstoffs in die dispergierte Phase
die Freisetzungsrate verlangsamt.
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In
einer bevorzugten Ausführung
stellt die vorliegenden Erfindung eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung
zur Verfügung,
die zur perkutanen Zuführung
von einem oder mehreren wirksamen Wirkstoffen fähig ist, wobei die Zusammensetzung
enthält:
ein hydrophiles Polymer, wie oben definiert, und ein alkylolefinisches
Säureamid/olefinische
Säure oder
Ester-Copolymer, mindestens einen wirksamen Wirkstoff und ein flüchtiges
Lösungsmittel
für das
genannte hydrophile Polymer und das genannte Copolymer und, optional,
für den
genannten mindestens einen Wirkstoff.
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In
einer weiteren Ausführung
der Erfindung wird eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung
zur Verfügung
gestellt, wie oben definiert, und ein Verdickungsmittel, wobei das
Verdickungsmittel Ethylzellulose ausnimmt. Bevorzugt ist das Verdickungsmittel
sowohl in Wasser als auch in Alkohol löslich. Stärker bevorzugt ist das Verdickungsmittel
ein Polymer, bevorzugt ein hydrophiles Polymer.
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In
noch einer weiteren Ausführung
der Erfindung wird eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung
bereitgestellt, die zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren
physiologisch wirksamen Wirkstoffen fähig ist, wobei die Zusammensetzung
enthält:
ein flüchtiges
Lösungsmittel,
mindestens einen physiologisch wirksamen Wirkstoff und eine modulierende
Polymerkombination aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren, wobei
die Zuführungsrate
des genannten physiologisch wirksamen Wirkstoffs einstellbar ist,
durch Variation des Verhältnisses
von einem der Polymere in der genannten modulierenden Polymerkombination
bezogen auf den wirksamen Wirkstoff. Ein bevorzugtes Verhältnis von
modulierendem Polymer : Wirkstoff ist 1–10000 : 10000–1. Das
Verhältnis
wird gemäß der Wirksamkeit
des wirksamen Wirkstoffs variieren, d. h. wieviel wirksamer Wirkstoff
auf Basis der Masse benötigt
wird, um den gewünschten
physiologischen Effekt zu erzielen. Z. B. für Clotrimazol wird das Verhältnis von
modulierendem Polymer : wirksamen Wirkstoff in der Größenordnung
von 1–10
: 10–1
liegen.
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Noch
eine weitere Ausführung
der Erfindung stellt eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung
zur Verfügung,
die zur perkutanen Zuführung
von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen fähig ist,
wobei die Zusammensetzung enthält:
ein flüchtiges
Lösungsmittel,
mindestens einen physiologisch wirksamen Wirkstoff und mindestens
zwei Polymere, wovon eines ein hydrophobes Polymer und eines ein
hydrophiles Polymer ist, wobei die Zuführungsrate des physiologisch
wirksamen Wirkstoffs einstellbar ist, durch Variation des Verhältnisses
des genannten hydrophoben Polymers bezogen auf das hydrophile Polymer.
Ein bevorzugtes Verhältnis
von hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer ist 1–100 : 100–1. Ein stärker bevorzugtes
Verhältnis
von hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer ist 1–10 : 10–1.
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Das
flüchtige
Lösungsmittel,
das in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann
ein oder mehrere pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Lösungsmittel sein. Das Lösungsmittel
kann in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% vorhanden sein.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können ein oder mehrere Haut-Aufnahme-/Eindringungsverstärker enthalten,
welche die Aufnahme und/oder Eindringung des wirksamen Wirkstoffs
verstärken.
Die Aufnahme-/Eindringungverstärker
können
in einer Menge von etwa 0,1 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden
sein. Die Aufnahme/Eindringungsverstärker können alle geeigneten Verstärkungsmittel
sein, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Verstärkungsmittel
können
protonenakzeptierende Lösungsmittel
sein. Die Eindringungsrate des wirksamen Wirkstoffs kann auch durch
Einstellung der Freisetzungsrate des Eindringungsverstärkers von
dem Polymer variiert werden.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung kann in Form einer Lösung oder
einer Dispersion vorliegen. Die Zusammensetzung kann auch in Form
eines Gels vorliegen.
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Wo
die Zusammensetzung in Form einer Dispersion vorliegt, kann die
dispergierte Phase in Form von Mikropartikeln, Mikrokapseln, Zentrosomen,
Mikroschwämmen
oder Liposomen sein, welche den wirksamen Wirkstoff enthalten und/oder
damit beschichtet sein können.
Wo die dispergierte Phase in Form von Mikropartikeln, Mikrokapseln,
Zentrosomen oder Liposomen vorliegt, kann die ständige Phase ein hydrophobes
Polymer oder ein hydrophiles Polymer enthalten.
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Der
wirksame Wirkstoff kann in der Zusammensetzung der Erfindung dispergiert
oder gelöst
sein und kann in der Zusammensetzung in einer physiologisch wirksamen
Menge vorhanden sein. Die Konzentration von wirksamen Wirkstoff,
die in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, kann annähernd gleich sein
zu der, die normalerweise in herkömmlichen Formulierungen für den bestimmten
Wirkstoff verwendet wird, insbesondere diejenige, die in herkömmlichen
transdermalen Pflaster-Zuführungssystemen
verwendet wird. Die Menge an Arzneimittel, die in die Zusammensetzung
eingebracht werden soll, variiert in Abhängigkeit von dem bestimmten
Arzneimittel, dem gewünschten
therapeutischen Effekt und dem Zeitraum, für den die Vorrichtung eine
Therapie bereitstellen soll. Für
die meisten Arzneimittel wird der Durchgang der Arzneimittel durch
die Haut der Geschwindigkeitslimitierende Schritt bei der Zuführung sein.
Demzufolge wird die Menge an Arzneimittel und die Freisetzungsrate
typischerweise so ausgewählt,
dass eine transdermale Zuführung
bereit gestellt wird, die durch eine Zeitabhängigkeit nullter Ordnung für einen
längeren
Zeitraum gekennzeichnet ist. Die Mindestmenge an Arzneimittel in
dem System wird ausgewählt,
basierend auf der Menge an Arzneimittel, die durch die Haut in dem
Zeitraum durchgeht, für
den die Vorrichtung eine Behandlung bereitstellen soll.
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Normalerweise
kann die Menge an Arzneimittel in dem System von etwa 0,01 Gew.-%
bis etwa 50 Gew.-% variieren.
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Die
Zusammensetzungen können
andere Bestandteile enthalten, wie Stabilisatoren, Weichmacher und
wasserbeständigmachende
Mittel.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können in einem Verfahren für die perkutane
Zuführung
eines wirksamen Wirkstoffs verwendet werden, wobei das Verfahren
umfasst: die Anwendung einer perkutanen Zusammensetzung gemäß der Erfindung
auf die Haut einer Person. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
kann eine antifungale, antibakterielle oder antivirale Aktivität haben.
Die Person kann ein Mensch oder ein Tier sein.
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Weitere
Anwendungen der Erfindung umfassen Verfahren zur prophylaktischen
oder therapeutischen Behandlung einer Person, umfassend perkutane
Zuführung
einer effektiven Menge eines wirksamen Wirkstoffs durch Anwendung
einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung auf die Haut der Person. Die Person kann ein Mensch oder
ein Tier sein.
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Bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung
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Beispiele
für geeignete
flüchtige
Lösungsmittel
umfassen für
die Haut ungefährliche
Lösungsmittel
wie Ethanol, Isopropanol oder Aceton.
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Bevorzugt
ist das Verstärkungsmittel
ein sicherer, hautverträglicher
Ester. Besonders bevorzugt sind Verbindungen wie Oktyldimethyl-para-aminobenzoat
und Octylmethoxyzimtsäurester,
Isoamyl-para-aminobenzoat, Oktylsalicylat, Glyceryl-para-aminobenzoat, Triethanolaminsalicylat
und Oktocrylen.
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Das
hydrophile Polymer oder das Verdickungsmittel sind ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, PVM/MA Decadien-Crosspolymer und
Hydroxypropylguar und Copolymere daraus.
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Das
hydrophobe Polymer ist ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Oktylacrylamid-Acrylat-Copolymer,
Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer,
Ammoniummethacrylat-Copolymer, PVP/VA-Copolymer, PVA, PVM/MA Butylester-Copolymer,
Schellack und Alkylacrylaten und Copolymeren daraus.
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Der
Gesamtpolymeranteil der Zusammensetzung der Erfindung kann bis zu
50 Gew.-% sein.
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Das
hydrophile Polymer kann in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-%
in der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein.
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Das
hydrophile Polymer oder Verdickungsmittel kann bevorzugt in einer
Menge von etwa 0,5 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung der Erfindung
vorhanden sein. Stärker
bevorzugt ist das hydrophile Polymer in einer Menge von 0,05 bis
10 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, am stärksten bevorzugt 1,0 bis 5,0 Gew.-%
der Zusammensetzung.
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Das
hydrophobe Polymer kann in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-%
vorhanden sein. Das hydrophobe Polymer kann in einer Menge von etwa
0,001 bis 30% der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein.
Bevorzugt ist das hydrophobe Polymer in einer Menge von 1,0 bis
10% der Zusammensetzung vorhanden, stärker bevorzugt 1,5 bis 6,0%.
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Der
wirksame Wirkstoff kann irgendeine geeignete Verbindung sein. Der
wirksame Wirkstoff kann ein pharmazeutischer oder veterinärer Wirkstoff
sein. Der wirksame Wirkstoff kann ein Arzneimittel sein, das normalerweise
auf oralem, parenteralem, perkutanem oder rektalem Weg zugeführt wird.
Der wirksame Wirkstoff kann ein Prodrug sein.
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Beispiele
für wirksame
Arzneimittel, die durch das neue transdermale Arzneimittelzuführungssystem der
vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen, sind aber nicht
beschränkt
auf:
Cardioaktive Arzneistoffe, z. B., organische Nitrate,
wie z. B. Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, und Isosorbidmononitrat;
Chininsulfat; Procainamid; Thiazide, wie z. B. Bendroflumethiazid,
Chlorthiazid, und Hydrochlorthiazid; Nifedipin; Nicardipin; Ganglienblocker,
wie z. B. Timolol und Propranolol; Verapamil; Diltiazem; Captopril; Clonidin
und Prazosin.
Androgene Steroide, wie z. B. Testosteron, Methyltestosteron
und Fluoxymesteron.
Östrogene,
wie z. B. konjugierte Östrogene,
veresterte Östrogene, Östropipate,
17beta-Östradiol,
17beta-Östradiolvalerat,
Equilin, Mestranol, Östron, Östriol,
17beta-Ethinylöstradiol
und Diethylstilboöstrol.
Prämenstruelle
Mittel, wie z. B. Progesteron, 19-Norprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat,
Melengestrol, Chlormadinon, Ethisteron, Medroxyprogesteronacetat,
Hydroxyprogesteroncarproat, Ethindioldiacetat, Norethinodrel, 17alpha-Hydroxyprogesteron,
Dydrogesteron, Dimethisteron, Ethinylöstrenol, Norgestrel, Demegeston, Promegeston
und Megestrolacetat.
Arzneimittel, die eine Wirkung auf das
zentrale Nervensystem haben, z. B. Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Mittel
gegen Angstzustände,
Analgetika und Anästhetika,
wie z. B. Chloral, Buprenorphin, Naloxon, Haloperidol, Fluphenazin,
Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Codein, Lidocain, Tetracain,
Dyclonin, Dibucain, Methocain, Kokain, Procain, Mepivacain, Bupivacain,
Etidocain, Prilocain, Benzocain, Fentanyl und Nikotin.
Nahrungsmittelzusatzstoffe,
wie Vitamine, essenzielle Aminosäuren
und essenzielle Fette.
Entzündungshemmende
Mittel, wie z. B. Hydrokortison, Kortison, Dexamethason, Fluocinilon,
Triamcinolon, Medryson, Prednisolon, Flurandrenolid, Prednison,
Halcinonid, Methylprednisolon, Flurandrenolid, Prednison, Halcinonid,
Methylprednisolon, Fludrokortison, Corticosteron, Paramethason,
Betamethason, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Fenbufen, Flurbiprofen,
Indoprofen, Ketoprofen, Suprofen, Indomethacin, Piroxicam, Aspirin,
Salicylsäure,
Diflunisal, Methylsalicylat, Phenylbutazon, Sulindac, Mefenaminsäure, Meclofenamat-Natrium,
Tolmetin und ähnliche.
Antihistamine,
wie z. B. Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Perphenazin, Triprolidin,
Pyrilamin, Chlorcyclizin, Promethazin, Carbinoxamin, Tripelenamin,
Brompheniramin, Hydroxyzin, Cyclizin, Meclizin, Clorprenalin, Terfenadin
und Chlorpheniramin.
Atemwegsmittel, wie Theophilin und Beta2-adrenergische
Agonisten, wie z. B. Albuterol, Terbutalin, Metaproterenol, Ritodrin,
Carbuterol, Fenoterol, Chinterenol, Rimiterol, Solmefamol, Soterenol
und Tetrochinol.
Sympathikomimetika, wie z. B. Dopamin, Norepinephrin,
Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Amphetamin, Propylhexedrin
und Epinephrin. Pupillenverengende Mittel, wie z. B. Pilocarpin
und ähnliche. Cholinergische
Agonisten, wie z. B. Cholin, Acetylcholin, Methacholin, Carbachol,
Bethanchol, Pilocarpin, Muscarin und Arecolin. Antimuscarin oder
Muscarincholinergisch blockende Mittel, wie z. B. Atropin, Scopolamin,
Homatropin, Methscopolamin, Homatropinmethylbromid, Methanthelin,
Cyclopentolat, Tropicamid, Propanthelin, Anisotropin, Dicyclomin
und Eucatropin. Pupillenerweiternde Mittel, wie z. B. Atropin, Cyclopentolat, Homatropin,
Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin.
Psychische
Energiespender, wie z. B. 3-(2-Aminopropyl)indol, 3-(2-Aminobutyl)indol
und ähnliche.
Antiinfektiva,
wie Antibiotika, umfassend Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol,
Sulfacetamid, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethizol
und Sulfisoxazol; Antivirale Mittel, umfassend Idoxuridin; Antibakterielle
Mittel, wie z. B. Erythromycin und Clarithromycin; und andere Antiinfektiva,
umfassend Nitrofurazon und ähnliche.
Dermatologische
Mittel, wie Vitamine A und E.
Humorale Mittel, wie die Prostaglandine,
natürliche
und sythetische, z. B. PGE1, PGF2alpha und PGF2alpha und das PGE1
Analoge Misoprostol.
Krampflösende Mittel, wie Atropin,
Methanthelin, Papaverin, Cinnamedrin und Methscopolamin.
Antidepressiva,
wie Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin, Imipramin, Amitriptylin,
Trimipramin, Doxepin, Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Amoxapin,
Maprotilin, und Trazodon.
Antidiabetika, wie Insulin, und Antikrebs-Arzneimittel,
wie Tamoxifen und Methotrexat.
Appetitzügler, wie Dextroamphetamin,
Methamphetamin, Phenylpropanolamin, Fenfluramin, Diethylpropion, Mazindol
und Phentermin.
Antiallergene Mittel, wie Antazolin, Methapyrilen,
Chlorpheniramin, Pyrilamin und Pheniramin.
Beruhingungsmittel,
wie Reserpin, Chlorpromazin und Benzodiazepine gegen Angstzustände wie
Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clorazeptat, Halazepam, Oxazepam, Prazepam,
Clonazepam, Flurazepam, Triazolam, Lorazepam und Diazepam.
Antipsychotika,
wie Thiopropazat, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mesoridazin, Piperacetazin,
Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin,
Chlorprathixen, Thiothixen, Haloperidol, Bromperidol, Loxapin und
Molindon.
Dekongestionsmittel, wie Phenylephrin, Ephedrin,
Naphazolin.
Fiebermittel, wie Aspirin, Salicylamid und ähnliche.
Antimigränemittel,
wie Dihydroergotamin und Pizotylin.
Arzneimittel zur Behandlung
von Übelkeit
und Erbrechen, wie Chlorpromazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Promethazin,
Triethylperazin, Triflupromazin und Trimeprazin.
Antimalariamittel,
wie die 4-Aminochinoline, alpha-Aminochinoline,
Chloroquin und Pyrimethamin.
Mittel gegen Geschwüre, wie
Misoprostol, Omeprazol und Enprostil.
Peptide und Proteine,
wie Arzneimittel für
die Parkinson-Krankheit,
spastische Zustände,
und akuter Muskelspasmus, wie Levodopum, Carbidopa, Amantadin, Apomorphin,
Bromcriptin, Selegilin (Deprenyl), Trihexyphenidylhydrochlorid,
Benztropinmesylat, Procyclidinhydrochlorid, Baclofen, Diazepam,
Dantrolen, Insulin, Erythropoietin und Wachstumshormon.
Anti-Östrogene
oder Hormonmittel, wie Tamoxifen oder humanes Choriongonadotropin.
Nukleotide
und Nukleinsäuren
(z. B. DNA).
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Die
wirksamen Wirkstoffe können
in der Zusammensetzung in verschiedenen Formen vorhanden sein, abhängig davon,
welche Form die optimalen Zuführungscharakteristika
ergibt. Also im Fall von Arzneimitteln, kann das Arzneimittel in
Form seiner freien Base oder Säure,
oder in Form von Salzen, Estern, oder allen anderen pharmakologisch
akzeptablen Derivaten, oder als Bestandteil von Molekularkomplexen
vorliegen.
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Der
Nutzen der Erfindung ist im folgenden unter Verwendung von verschiedenen
Beispielen und Abbildungen beschrieben. Die Beispiele sind in keinster
Weise erschöpfend
und setzen in keiner Weise Grenzen für die Erfindung. Der Zweck
der Beispiele ist es, einen Beleg für die Funktion der Erfindung
und die Vorteile derselben zu zeigen.
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In
den angegebenen Beispielen ist die Effektivität der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
als ein Diffusionskontrollierender Film gezeigt. Es kann gezeigt
werden, dass das System mit transdermalen Eindringungsverstärkungsmitteln
verwendet werden kann, um die transdermale Flussrate von wirksamen
Molekülen zu
verändern.
Es kann auch mit oder ohne Eindringungsverstärkungsmittel verwendet werden,
um wirksame Substanzen effektiv auf den obersten Hautschichten zu
halten oder um eine verzögerte
Freisetzungsrate von Wirkstoff in die Haut bereitzustellen.
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Einige
Beispiele stellen außerdem
die Fähigkeit
des Systems heraus, Beständigkeit
gegenüber
Waschen bereitzustellen.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 ist die graphische Darstellung
des Prozentanteils der angewendeten Menge von Iboprufen, welche
von verschiedenen Gel- Formulierungen
gemäß der Erfindung
in vitro durch gehäutete
Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den
Standardfehler des Mittels dar.
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2 ist die graphische Darstellung
des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Flurbiprofen-Gelen
in vitro durch die gehäutete
Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den
Standardfehler des Mittels dar.
P = 0.002 (gepaarter t-Test
bezüglich
der Kontrolle).
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3 ist eine graphische Darstellung
des Prozentanteils der angewendeten Menge von Ketoprofen, die von
verschiedenen Gel-Formulierungen
gemäß der Erfindung
in vitro durch gehäutete
Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den
Standardfehler des Mittels dar.
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4 ist ein Diagramm des Prozentanteils
der angewendeten Menge von CanestenTM und
einer Formulierung gemäß der Erfindung,
die auf der Haut nach einer gegebenen Zeit unter gegebenen Bedingungen verbleibt.
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5 ist eine graphische Darstellung
des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Ketoprofen-Gelen
gemäß der Erfindung,
in welchen die Beschaffenheit des hydrophoben Polymers geändert wurde
in vitro durch die Haut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen
den Standardfehler des Mittels dar.
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6 ist eine graphische Darstellung
des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Diclofenac-Gelen
gemäß der Erfindung
in vitro durch die Haut transportiert wurde.
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Beispiel A
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Eine
Zusammensetzung in Übereinstimmung
mit der Erfindung wurde durch Zusammenfügen der folgenden Bestandteile
in einem gerührten
Gefäß bei Raumtemperatur
hergestellt:
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Die
gebildete Zusammensetzung war in der Form einer klaren Lösung. Wenn
Sie auf die Haut aufgebracht und auf der Hautoberfläche verteilt
wurde, bildete sie einen im wesentlichen klaren, dünnen Film.
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In vitro Diffusionsmessungen
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Gehäutete Schlangenhaut
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Die
gehäutete
Schlangenhaut der Kinderpython wurde während der natürlichen
Häutung
erhalten und die Rückenhaut
wurde verwendet. Dass gehäutete
Schlangenhaut eine geeignete Modellmembran für menschliche Haut ist, wurde
gezeigt von Itoh, et al., Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane
for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human
Skin Pharm. Res., 7 (10), 1042–1047,
1990; und Rigg, et al; Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as
Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J. Invest.
Dermatol., 94; 235–250,
1990.
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Verfahren
zur Durchführung
von in-vitro Hautdiffusions-Experimenten
in horizontalen Diffusionszellen
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Ein
modifizierter Durchflussdiffusionszellen-Aufbau aus rostfreiem Stahl,
basierend auf dem zuerst von Cooper in J. Pharm. Sci. 73, 1984 gezeigten,
wurde verwendet, um die Experimente auf Diffusion der Arzneimittel
von verschiedenen Donorzusammensetzungen durch Schlangenhaut durchzuführen.
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Topische
Formulierungen werden auf das Hautsubstrat ausgewogen, welches eine
Fläche
von 0,79 cm2 hat. Wirksame Substanz dringt
durch die Haut und in die Rezeptorlösung in die Bodensektion der Zelle. Einlass-
und Auslassrohre, verbunden mit der Rezeptorkammer, halten die Hautbedingungen
aufrecht.
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Die
Temperatur der Haut wurde bei 32°C
gehalten.
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Die
Rezeptorlösung
bestand aus 50% Propylenglycol in Wasser, isotonisch gemacht mit
0,9% Natriumchlorid und haltbar gemacht mit 0,1% Natriumazid.
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Die
Konzentration des aufgetragenen Arzneimittels in jeder Diffusionszellprobe
wurde unter Verwendung von Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC)
und Absorptionsnachweis gemessen. Die für jedes Experiment angegebenen
Ergebnisse sind Durchschnittswerte von den wiederholten Diffusionszellen.
Die Versuchsbedingungen, die für
die verschiedenen Arzneimittel verwendet wurden, sind in jedem Beispiel
angegeben.
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Beispiel 1
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Das
oben beschriebene in vitro Duffusionszellen-Verfahren wurde verwendet,
um zu zeigen, dass Ibuprofen bei Verwendung dieses Systems durch
die Haut durchdringt. Die getesteten Formulierungen sind in der unten
stehenden Tabelle angegeben.
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Die
Proben wurden durch die vorhergehend beschriebene Methode untersucht.
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Die
Detektionswellenlänge
war 210 nm und die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril, 0,1% H3PO4, pH = 3, eingestellt
mit NaOH.
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1 zeigt die graphische Darstellung
des Prozentanteils der Menge, die transportiert wurde gegen die
Zeit für
die entsprechenden Formulierungen. Die Fehlerbalken stellen den
Standardfehler des Mittels dar.
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Beispiel 2
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Das
selbe, beschriebene in vitro Diffusionszellen-Verfahren wurde auch
verwendet, um zu zeigen, dass Flurbiprofen (ein anderes NSAID nicht-steroides,
entzündungshemmendes
Arzneimittel) aus diesem System in die Haut eindringt.
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Die
folgenden Formulierungen wurden getestet:
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Die
Proben wurden gemäß dem allgemeinen
Verfahren, das vorhergehend beschrieben wurde, untersucht.
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Die
Detektionswellenlänge
war 247 nm und die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril, 0,1% H3PO4 bei pH 3, eingestellt
mit NaOH.
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2 zeigt die graphische Darstellung
der Mengen-%, die transportiert wurden, gegen die Zeit, für die Fomulierungen.
Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
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Beispiel 3
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In
vitro Eindringungsuntersuchungen wurden verwendet, um zu zeigen,
dass Ketoprofen in die Haut eindringt und, dass die Eindringungsrate
durch die Einschließung
eines höheren
Gehalts von Acrylat/Octylacrylamid-Copolymer modifiziert werden
konnte.
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Die
getesteten Formulierungen waren wie folgt:
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3 zeigt die graphische Darstellung
der Mengen-%, die transportiert wurden, gegen die Zeit, für jede Formulierung.
Dies zeigt, dass durch Einstellung des Verhältnisses von dem modulierenden
Polymer : Wirkstoff und/oder hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer,
der Grad der Freisetzung von Ketoprofen in die Haut der Person variiert
werden kann. Insbesondere zeigt das Diagramm, dass die Eindringungverstärkung durch
Variierung des Gehalts von Acrylate/Octylacrylamid-Copolymer in
dem Gel kontrolliert werden kann.
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Die
Proben wurden gemäß dem allgemeinen
Verfahren, das vorhergehend beschrieben wurde, untersucht. Die Detektionswellenlänge war
255 nm und die mobile Phase bestand aus 55% Acetonitril, 0,1% H3PO4 bei pH 3, eingestellt
mit NaOH.
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Beispiel 4
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Um
die Fähigkeit
der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
zur Herstellung von wasserbeständigen
Filmen, die dazu in der Lage sind, die Hautsubstantivität von Wirkstoffen
zu erhöhen,
zu zeigen, wurde der folgende Test ausgeführt.
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Ein
in vivo Experiment wurde auf einem erfindungsgemäßen 1% Clotrimazolgel gegen
kommerziell erhältliche
Clotrimazol-Creme (1% Clotrimazol) durchgeführt, um die Substantivität und die
Beständigkeit
gegenüber
Waschen zu untersuchen.
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Die
Gelformulierung gemäß der Erfindung
war wie folgt:
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Jedes
Produkt wurde auf den Unterarm der Person aufgetragen und konnte
gründlich
trocknen.
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Bei
6 und 24 Stunden nach der Auftragung wurde der auf der Haut verbliebene
Wirkstoff unter Verwendung von warmem Ethanol extrahiert.
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Ein
weiterer, verwendeter Zustand war eine 30 Sekunden-Einwirkung in eine
Seifenlösung
beim 10-Stunden-Zeitpunkt.
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Die
Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
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Die
Ergebnisse zeigen deutlich, dass nach Auftragung des Gels wesentlich
mehr Clotrimazol auf der Haut zurückbleibt, verglichen mit der
kommerziell erhältlichen
Clotrimazol-Creme.
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Tatsächlich waren
mehr als 50% des Clotrimazols, das ursprünglich aufgetragen wurde, nach
24 Stunden immer noch vorhanden, verglichen mit etwa 5% bei der
kommerziell erhältlichen
Clotrimazol-Creme.
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Weiter
zeigen diese Resultate die Beständigkeit
des Gels gegenüber
Waschen.
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Das
Einweichen des Films entfernte nur einen geringen Anteil des Clotrimazols
von der Gel-Formulierung, wohingegen nach Einweichung der kommerziell
erhältlichen
Clotrimazol-Cremé nur
etwa 1% der ursprünglichen
Menge von Clotrimazol zurückblieb.
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Beispiel 5
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Um
die Aktivität
des Clotrimazols in der Gel-Formulierung gemäß der Erfindung nach der Auftragung zu
zeigen, wurde das folgende Experiment durchgeführt.
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Eine
Serie von 1% Clotrimazol-Gelen, hergestellt gemäß der Erfindung, und eine kommerziell
erhältliche
1% Clotrimazol-Creme wurden einem Hemmzonentest gegen Candida albicans
ausgesetzt.
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Die
Gele und Cremes wurden auf Rundglasabdeckstreifen von jeweils 5
cm2 aufgetragen. Die aufgetragene Menge
war für
alle Produkte 5 mg/cm2.
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Nach
der Trocknung wurde die beschichtete Seite der Objektträger auf
MEA-Platten platziert, welche zuvor mit einer Kultur von C. albicans
geimpft worden waren. Die Platten wurden bei 37°C für 72 Stunden inkubiert. Die
Inhibitionszone wurde am Ende der Inkubationsperiode um die Teststreifen
herum gemessen. Des Weiteren wurden die Streifen entfernt und eine
Beurteilung des Wachstums des Testorganismus wurde in der Kontaktzone
mit den Streifen gemacht. Alle Tests wurden doppelt durchgeführt.
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Die
getesteten Formulierungen waren wie folgt:
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Die
Ergebnisse der Testung sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
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Die
Ergebnisse zeigen deutlich, dass das Clotrimazol innerhalb des erfindungsgemäßen Films
biologisch aktiv ist und, dass es tatsächlich stärker aktiv ist als die kommerziell
erhältliche
Clotrimazol-Creme.
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Weiter
konnte die Aktivität
des Clotrimazols durch die Zugabe eines Weichmachers, d. h. Propylenglycol,
erhöht
werden.
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Beispiel 6
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Um
die Möglichkeit
der Verwendung einer Vielzahl von Verdickungsmitteln bei dieser
Erfindung zu demonstrieren, wurden die folgenden Formulierungen
hergestellt.
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Die
entsprechenden Viskositäten
der Gele, die entsprechend der Erfindung hergestellt wurden, wurden
bei 25°C
mit einem Brookfield RVT-Viskosimeter gemessen.
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Sie
waren wie folgt:
Viskosität
(F71/37/06, spindle 3, 10 rpm) = 2500 cps.
Viskosität (F71/37/07,
spindle 5, 2,5 rpm) = 112000 cps.
Viskosität (F71/37/10, spindle 4, 5
rpm) = 76000 cps.
Viskosität
(F71/37/11, spindle 4, 2,5 rpm) = 40800 cps.
Viskosität (F71/37/13,
spindle 6, 5 rpm) = 102000 cps.
Viskosität (F71/57/01, spindle 4, 10
rpm) = 10000 cps.
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Diese
Viskositätsmessungen
zeigen, dass verschiedene Verdickungsmittel verwendet werden können, um
geeignete Gele mit einer Vielzahl von hydrophoben Polymeren herzustellen.
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Beispiel 7 – Vergleichsbeispiel
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Das
von Shionogi beschriebene Gel, Patent Nummer 4,935,241 vom 19. Juni
1990, mit dem Titel Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis,
hat eine kosmetisch unakzeptable Basis wegen:
- – Fehlen
der Viskosität
von Ethylzellulose, was das Auftragen schwierig macht.
- – Unvereinbarkeit
zwischen HPC oder HPMC und EA/MMA.
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Um
diese Nachteile zu überwinden,
wurde ein Gel hergestellt unter Verwendung von Hydroxypropylzellulose
und einem kompatiblen Polymer, Acrylate/Oktylacrylamid-Copolymer.
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Dieses
Produkt hatte den Vorteil von:
- – Vollständiger Mischbarkeit
zwischen den beiden Polymeren in Lösung (HPC und Acrylate/Octylacrylamid-Copolymer).
- – Das
Gel konnte mit einer weiten Bandbreite von Viskositäten hergestellt
werden, nämlich
von 100 cps bis 200000 cps, abhängig
vom Molekulargewicht und dem prozentualen Anteil des verwendeten
HPC.
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Folglich
hatte dieses Produkt sowohl den Vorteil von Klarheit, Homogenität als auch
Einfachheit der Anwendung.
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Um
den Nutzen der angepassten Gelformulierung für die Zuführung von Wirkstoffen in die
Haut zu untersuchen, wurde ein in-vitro-Hautabsorptionsexperiment durchgeführt, vergleichend
die Absorption von Clotrimazol (einem antifungalen Mittel) von der
Zusammensetzung gemäß der Erfindung,
Shionogi-Base und einer kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme.
Alle Zusammensetzungen enthielten 1% Clotrimazol.
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Die
verwendeten Gel-Formulierungen sind unten gezeigt.
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Diese
Formulierungen wurden auf Hautdurchdringung und epidermale und dermale
Retention verglichen, unter Verwendung des folgenden Verfahrens.
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Clotrimazol-Testverfahren
und Tabelle mit Ergebnissen
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Verfahren
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Ausrüstung und Materialien
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- – in
vitro Franz Diffusionszelle mit voller Dicke der menschlichen Haut
(Oberflächen-Fläche 1,23
cm2, Rezeptorvolumen 3,5 ml)
- – HPLC-Ausrüstung: automatisiertes
HPLC-System mit UV-Detektion, Shimadzu
- – Rinderserumalbumin
(BSA) gelöst
in phosphatgepufferter Kochsalzlösung
(pH 7,4) als Rezeptorphase, um physiologische Bedingungen zu simulieren.
-
Experimentelles Protokoll
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- – Begrenzte
Dosierung (50 mg für
jede Formulierung)
- – Rezeptorphase:
4% BSA in PBS bei pH 7,4
- – Probennahmezeit:
0, 6, 10 und 24 Stunden (Menge in der Rezeptorphase)
- – Epidermis,
getrennt von der Dermis, nachdem sie 24 Stunden der Formulierung
ausgesetzt war
- – Nicht
abschließende
Untersuchung
- – Jede
Zeitspanne und Formulierung wurde dreifach durchgeführt
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Anwendungsverfahren
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- – 50
mg von jeder Formulierung wurden auf die freiliegende Hautoberfläche zum
Zeitpunkt 0 Minuten aufgetragen
- – Das
Verfahren war dasselbe für
alle Produkte
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HPLC-Untersuchung
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Der
Wirkstoffanteil wurde durch HPLC-Untersuchung bei einer Detektionswellenlänge von
210 nm bestimmt.
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Die
folgende Tabelle zeigt die kumulierte Clotrimazol-Konzentration in
der Rezeptorphase (μg/Zelle) bei
0, 6, 10 und 24 Stunden und in der Epidermis und Dermis (μg/cm2), folgend der Auftragung von Clotrimazol-Gelen
(F65/64/01 und F71/17/02) und einer kommerziell erhältlichen
Clotrimazol-Creme.
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Statistische
Analyse
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Die
Epidermale und dermale Retention von Clotrimazol, folgend der Auftragung
von jeder der Formulierungen, wurde verglichen durch Einweg-ANOVA
mit anschließender
Nachbehandlung unter Verwendung von Tukey-HSD (sig p <. 05).
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Epidermale
Retention: Formulierung 1 (Clotrimazol-Gel F65/64/01) zeigte wesentlich
größere epidermale
Retention von Clotrimazol als die anderen getesteten Formulierungen.
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Dermale
Retention: Formulierungen 1 und 2 (Clotrimazol-Gele) zeigten wesentlich
höhere
dermale Retention von Clotrimazol als die kommerziell erhältliche
Clotrimazol-Creme.
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Die
folgenden Beobachtungen wurden demzufolge gemacht:
- 1. Keine der getesteten Formulierungen hatte eine nachweisbare
Hauteindringung zu der Rezeptorphase bis zu und einschließlich bei
24 Stunden folgend der Auftragung.
- 2. Die epidermalen Konzentrationen von Clotrimazol in abnehmender
Reihenfolge waren Formulierung 1 (F65/64/01 – ein Produkt gemäß der Erfindung),
Formulierung 2 (F71/17/02 – Shionogi-Base)
und Formulierung 3 (kommerziell erhältliche 1% Clotrimazol-Creme).
Die epidermale Retention von Formulierung 1 war wesentlich größer als
die der anderen beiden getesteten Formulierungen.
- 3. Die dermalen Konzentrationen von Formulierung 1 und 2 waren ähnlich und
waren deutlich höher
als die der kommerziell erhältlichen
Clotrimazol-Creme.
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Diese
Ergebnisse waren überraschend
und zeigen deutlich die Überlegenheit
der Zusammensetzung gemäß des Erfingungssystems,
um über
einen Zeitraum von 24 Stunden mehr Clotrimazol in die Haut zuzuführen. Auch
war die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
weit effektiver als eine kommerziell erhältliche Creme für die Zuführung von
Clotrimazol.
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Diese
Arbeit, gepaart mit den Ergebnissen, die in Beispiel 4 gezeigt sind,
zeigt, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung nicht nur stärker substantivisch
zu den obersten Hautschichten ist, sondern auch mehr Wirkstoff in
die Haut zuführt
als die kommerziell erhältliche
Clotrimazol-Creme.
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Beispiel 8
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Um
die Fähigkeit
einer Reihe von hydrophoben Polymeren zur Modifikation der Eindringung
von Wirkstoffen durch die Haut zu demonstrieren, wurden die folgenden
Experimente durchgeführt.
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Sechs
verschiedene hydrophobe Polymere wurden in einer Basiszusammensetzung
gemäß der Erfindung
hergestellt unter Verwendung von Ketroprofen als Wirkstoff und Octylsalicylat
als ein Eindringungsverstärkungsmittel.
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Diese
wurden unter Verwendung von Babyschlangenhaut auf in-vitro-transdermale
Eindringung getestet, wie vorhergehend beschrieben.
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Die
folgenden Formulierungen wurden hergestellt:
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Die
Ergebnisse der Eindringung dieser Gele sind graphisch in 5 gezeigt, wobei die prozentuale Menge,
die übertragen
wurde, gegen die Zeit aufgetragen ist.
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Diese
Ergebnisse demonstrieren, dass die Eindringung von Ketoprofen durch
die Einbringung von hydrophoben Polymeren kontrolliert werden kann.
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Beispiel 9
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Dieses
Beispiel demonstriert, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
auch als ein Träger für anti-virale
Verbindungen benutzt werden kann. Der Wirkstoff war in diesem Fall
Penciclovir. Ein Gel wurde gemäß der folgenden
Formulierung hergestellt.
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Dieses
Produkt war ein klares, viskoses, farbloses, homogenes Gel, geeignet
zur Auftragung auf Haut, um einen räumlich begrenzten anti-viralen
Effekt zu erzeugen.
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Beispiel 10
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Um
die Anwendbarkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Zuführung von
NSAID's durch die
Haut weiter zu demonstrieren, wurde das vorhergehend beschriebene
in-vitro Diffusionszellen-Verfahren verwendet,
um die Eindringung von Diclofenac abzuschätzen.
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Die
folgenden Formulierungen wurden getestet.
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Die
Ergebnisse der Hauteindringung der Formulierungen sind graphisch
in 6 dargestellt.
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Beispiel 11 – Vergleichende
Beschreibung der Shionogi Patent-Gele
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Der
Zweck dieses Beispiels ist, zu zeigen, dass die Gele aus US-Patent Nr. 4,935,241
vom 19. Juni 1990 mit dem Titel "Pharmaceutical
Preparation for Tinea Pedis" nicht
die Kriterien für
die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, nämlich
Homogenität
während
der Lagerung, erfüllen.
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Die
Erscheiniung der Gele nach einer Woche Lagerung bei Raumtemperatur
war wie folgt.
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F71/46/04
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Dünnes, klares
Gel mit einem feinen flockigen Niederschlag, der sich am Boden abgesetzt
hat.
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F71/46/05
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Durchsichtiges,
dünnes,
klumpiges Gel mit einigen festen weißen Klumpen.
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F71/46/06
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Klares
Gel, das sich in zwei klare Schichten getrennt hat.