KR20000069044A - 경피 전달계 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 속도 조절 중합체, 휘발성 용매 및 1종 이상의 생리학적 활성제를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물에 관한 것으로서, 상기 속도 조절 중합체는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택된다. 또한 본 발명의 조성물을 사용하여 활성제를 경피 전달하는 방법과 예방 또는 치료적 항미생물, 항진균 또는 항바이러스 치료 방법에 관한 것이다.

Description

경피 전달계{PERCUTANEOUS DELIVERY SYSTEM}
본원에서 사용한 "활성제"는 생리학적 효과를 가지는 물질, 예컨대 약물을 의미한다. "균질한"은 전체적으로 균일한 것을 의미한다. "막 형성"은 물질을 도포한 후 주변 조건에 노출시켰을 때 표면에 박막을 형성할 수 있는 물질을 의미한다. "액체"는 유동가능한 물질을 의미한다. "경피"는 하나 이상의 국소, 국부 또는 전신 생리학적 효과를 얻을 수 있도록 활성제를 검체의 피부상에, 피부내로 또는 피부를 통해 투여하는 임의의 경로를 의미한다.
약물 전달 경로로서 피부를 이용하는 것은 비교적 근래의 일이다. 전달계의 한 형태는 접착성 경진피 패치를 사용하는 것이다. 이들 경진피 패치는 경구 투여에 적합하거나 또는 적합하지 않을 수 있는 약물의 전달을 위한 대안적인 비침입성 비경구 경로를 제공한다. 경진피 패치의 초기 형태의 예는 미국 특허 제3,598,122호에 기재되어 있는데, 패치는 주로 붕대의 형태이다.
종래의 약물 투여 경로는 약물의 경피 투여 경로와 비교하여 몇가지 단점이 있다. 경피 전달 경로는 전신 순환계내로 활성제가 방출되는 것을 조절할 수 있다. 종래의 전달 경로를 이용하면 흡수가 잘 되지 않는 약물이 많이 있으며, 경피 경로는 이러한 활성제에 대한 생체이용률을 개선시키는 효과적인 방법을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
경진피 패치 용도의 예는 다음과 같다. 니코틴 함유 패치를 이용한 니코틴 중독 치료, 호르몬 대체 요법, 하이오신을 이용한 멀미 치료, 글리세릴트리니트레이트를 이용한 편도염 치료, 플루르비프로펜 또는 이부프로펜을 이용한 류마티즘 치료 및 펜타닐을 이용한 난치성 동통 경감. 경진피 패치의 또 다른 예로는 혈관 수축 신경 치료 및 편두통 치료용 클로니딘 패치(예컨대 미국 특허 제4,201,211호 참조). 골다공증 치료용 오에스트라디올 패치, 오에스트라디올/노르에티스테론 패치, 오에스트로겐/프로게스테론 패치가 있다. 전세계적인 치료용 패치 시장은 향후 몇년간 상당히 증가할 것으로 예상된다.
기존의 경진피 패치는 일반적으로 활성제를 함유하는 층과 접착층을 포함하고, 검체의 피부에 패치를 접착시키는 것은 접착층에서 담당한다. 전달계는 중합체 매트릭스와 같은 담체 및/또는 감압 접착 제제내로 약제를 도입시킨다. 접착제를 피부에 접착하면 피부를 통해 담체로부터 검체의 혈류내로 약제가 이동되어야 한다. 약제는 중합체 매트릭스나 접착층, 또는 상기 둘 모두내에 존재할 수 있다.
접착 경진피 전달계의 예는 호주 특허 제670033호에 설명되어 있다. 이 특허에서 경진피 조성물은 폴리아크릴레이트; 폴리실록산에서 선택된 제2 중합체 또는 탄화수소 중합체; 및 약물의 혼합물을 포함하며, 이 때 폴리아크릴레이트 및 제2 중합체는 상호 불용성이거나 혼화되지 않는 중합체이고, 조성물은 감압 접착제이다.
경피계에 사용되는 접착제에는 여러가지 단점이 있다. 제1 단점은 접착제가 개체의 약 30%에서 피부 부작용을 나타낸다는 것이다. 현재의 피부 패치는 폐색성이고 피부가 발산하는 것을 억제한다. 더구나, 접착성 패치가 도포될 수 있는 피부 영역은 주름, 겹침 및 접힘이 거의 없는 털이 나지 않은 곳에 한정된다. 더구나, 접착 패치 사용자는 몸을 움직일 때 피부와 함께 패치가 늘어나지 않기 때문에 패치를 사용하고 있다는 것을 느끼게 된다.
관련 분야에 일부 피부 질병을 치료하기 위한 활성제 전달용 국소 크림이 있다. 이에 대한 설명이 기재된 문헌 중 하나는 시오노기 앤드 캄파니 리미티드의 미국 특허 제4,935,241호이다. 이 특허에는 활성제 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 국소용 크림을 비롯하여 족부 백선을 국부적으로 치료하기 위한 약학적 제제가 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 종래의 접착 경진피 패치가 가지는 하나 이상, 또는 적어도 일부의 단점을 제거하거나 또는 완화시키는 1종 이상의 활성제의 경피 전달계를 제공하는 것이다. 특히, 개발된 조성물은 검체에게 전신, 국소 또는 국부 효과를 제공하기 위해서 활성제를 전달하는 데 비폐색형이고, 속도가 다양하며 효과적이어야 한다.
본 발명은 활성제의 경피 전달, 구체적으로 활성제의 경진피(transdermal) 전달에 적합한 계에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성제의 경피 전달 방법 및 활성제의 경피 전달에 의해 검체를 치료하는 치료법 또는 예방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 상이한 겔 제제로부터 시험관내 뱀 허물을 통해 전달되는 이부프로펜의 도포 용량(%)을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 SEM(평균의 표준 오차)을 나타낸다.
도 2는 플루르비프로펜 겔로부터 시험관내 뱀 허물을 통해 전달되는 용량(%)을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. P=0.002(대조군에 대한 페어드 t-테스트).
도 3은 본 발명의 상이한 겔 제제로부터 시험관내 뱀 허물을 통해 전달되는 도포 용량(%)을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 4는 소정의 조건하에서 일정 시간이 지난 후에 피부에 보유된 본 발명의 제제 및 CanestenTM의 도포 용량(%)을 플롯한 그래프이다.
도 5는 소수성 중합체의 특성이 변경된 본 발명의 케토프로펜 겔로부터 시험관내 피부를 통해 전달되는 도포 용량(%)을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 디클로페낙 겔로부터 시험관내 피부를 통해 전달되는 도포 용량(%)을 플롯한 그래프이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 양태는 1종 이상의 속도 조절 중합체, 휘발성 용매 및 1종 이상의 생리학적 활성제를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하며, 상기 속도 조절 중합체는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택된다.
본 발명의 장점은, 검체의 피부에 본 발명의 조성물을 분산시키고 문지러서 피부 표면에 얇은 막을 형성하고, 이 막이 조성물에 함유된 1종 이상의 활성제를 경피 전달하는 것이다. 이 조성물은 선택된 피부의 피부 표면에 도포되고 피부위에서 문지르면 적절한 두께의 막이 형성된다. 종래의 경진피 패치와는 달리, 본 발명의 경진피계는 접착층을 사용할 필요가 없다. 더구나, 본 발명의 경진피계는 견고하고(우연히 떨어지지 않도록), 방수성이 있으며 피부상에서 지속성이 우수하다. 본 발명의 제제는 조절 중합체의 특성을 변형시켜 환자의 피부내로 활성제를 방출하는 속도를 변경할 수 있다는 것이 추가로 밝혀졌다. 특히, 조절 중합체를 사용하면 환자의 피부상에 활성제의 "저장소"가 형성되어 제제의 기타 성분에 따라 다양한 속도로 피부에 의해 흡수될 수 있다.
피부 표면에 털이 나지 않은 것이 좋지만, 털이 있다고 해도 접착 패치의 경우에서 처럼 상당한 문제를 유발하지는 않는다. 유사하게, 피부에 주름, 겹침 및 접힘이 있다고 하더라도 본 발명의 조성물을 신체의 특정 부위에 도포하는 데 방해가 되지 않지만, 너무 심하게 겹치거나 접힌 부위는 피하는 것이 좋다. 또한, 검체가 피부상에 형성된 막의 존재를 잘 느끼지 못한다는 점에서 막은 검체에게 방해가 되지 않는다.
본 발명의 조성물은 제1 중합체에 대한 수친화도가 상반될 수 있는 제2 중합체를 포함하는 것이 좋다. 예를 들면, 제1 중합체가 소수성이면, 제2 중합체는 친수성이며, 제1 중합체가 친수성이면, 제2 중합체는 소수성이다. 본 발명의 경피 조성물은 1종 이상의 소수성 중합체 및 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하는 것이 좋으며, 이중 하나는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택된다.
소수성 중합체 및 친수성 중합체가 사용되는 경우, 조성물을 피부에 도포시 휘발성 용매가 증발되어 2상 막이 남게 된다. 형성된 막은 연속상과 분산상을 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 연속상을 형성하고 소수성 중합체는 형성된 막에서 분산상을 형성할 수 있으며, 그 반대의 경우도 가능하다.
또한, 친수성 중합체가 소수성 중합체에 용해되거나 또는 소수성 중합체가 친수성 중합체에서 용해될 수 있어서, 환자 피부에 조성물 도포시 휘발성 용매가 증발하면 남아 있는 막은 단일상이 된다.
본 발명의 조성물이 2상 막 형태로 사용되는 경우, 활성제는 막의 연속상 또는 분산상, 또는 이 두가지 상에 모두 함유될 수 있다. 형성된 막의 연속 상에 활성제가 포함되면 활성제의 방출 속도가 증가하는 반면 분산상의 활성제의 방출 속도는 낮아지는 것으로 생각된다.
본 발명의 제2 양태는 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하며, 상기 중합체 중 하나는 가용성이고, 하나는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택된다.
제2 중합체는 제1 중합체와 수친화도가 상반되는 것일 수 있다. 예를 들어, 제1 중합체가 소수성이면 제2 중합체는 친수성이고, 그 역도 성립한다. 본 발명의 경피 조성물은 1종 이상의 소수성 중합체 및 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 이 중 하나는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택된다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 친수성 중합체 및 알킬 올레핀산 아미드/올레핀산 또는 에스테르 공중합체, 1종 이상의 활성제 및 상기 친수성 중합체 및 공중합체와 임의적으로 1종 이상의 활성제를 위한 휘발성 용매를 포함하는 1종 이상의 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 양태는 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제, 1종 이상의 조절 중합체 및 증점제를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하며, 상기 1종 이상의 조절 중합체는 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택되고, 증점제는 에틸 셀룰로스가 아니다. 상기 증점제는 물과 알코올에 모두 용해되는 것이 좋다. 증점제는 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체인 것이 더욱 좋다.
본 발명의 제4 양태는 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하며, 상기 중합체 중 하나는 조절 중합체이며, 상기 생리학적 활성제의 전달 속도는 활성제에 대한 조절 중합체의 비율을 다양하게 하여 조정될 수 있다. 조절 중합체: 활성제의 바람직한 비율은 1∼10,000:10,000∼1이다. 이 비율은 활성제의 효능, 즉 소정의 생리학적 효과를 얻기 위해 질량을 기준으로 어느 정도의 활성제가 필요한 가에 좌우된다. 예를 들어, 클로트리마졸의 경우 조절 중합체:활성제의 비율은 1∼10:10∼1의 범위내에 있다.
본 발명의 제5 양태는 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하는 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물을 제공하며, 상기 중합체 중 하나는 소수성 중합체이고 하나는 친수성 중합체이며, 이 때 생리학적 활성제의 전달 속도는 친수성 중합체에 대한 소수성 중합체의 비율을 다양하게 하여 조정될 수 있다. 소수성 중합체:친수성 중합체의 바람직한 비율은 1∼100:100∼1이다. 소수성 중합체:친수성 중합체의 더욱 바람직한 비율은 1∼10:10∼1의 범위내에 있다.
조성물에 사용되는 휘발성 용매는 1종 이상의 약학적 또는 수의적 허용 용매일 수 있다. 용매는 50% w/w 이상의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성제의 흡수 및/또는 침투를 향상시키는 피부 흡수/침투 증진제를 포함할 수 있다. 흡수/침투 증진제는 조성물의 약 0.1∼40% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 흡수/침투 증진제는 당업계에 공지된 임의의 적합한 증진제일 수 있다. 증진제는 양성자 수용 용매일 수 있다. 활성제의 침투 속도는 중합체로부터 침투 증진제의 방출 속도를 조정하므로써 다양하게 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액 또는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 겔 형태일 수도 있다.
조성물이 분산액의 형태일 때, 분산상은 활성제로 피복되고/또는 활성제를 포함할 수 있는 미세입자, 미세캡슐, 미소구, 미세스폰지 또는 리포좀 형태로 존재할 수 있다. 분산상이 미세입자, 미세캡슐, 미소구 또는 리포좀의 형태로 존재하는 경우, 연속상은 소수성 중합체 또는 친수성 중합체를 포함할 수 있다.
활성제는 본 발명의 조성물에 분산 또는 용해될 수 있고 생리학적 유효량으로 조성물내에 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 활성제의 농도는 종래의 제제에서 특정 제제에 통상 이용되는 것, 특히 종래의 경진피 패치 전달계에서 이용되는 것과 대략 동일한 농도이다. 조성물에 도입되는 약물의 양은 특정 약물, 소정의 치료 효과 및 장치로 치료하는 데 걸리는 시간에 따라 좌우된다. 대부분 약물의 경우, 피부에 약물을 통과시키는 단계가 전달에 있어 속도 결정 단계이다. 따라서, 약물의 양과 방출 속도는 장기간 동안 영차(zero order)의 시간 의존성이 있는 것을 특징으로 하는 경진피 전달을 제공하도록 선택되는 것이 일반적이다. 이 계에서 약물의 최소량은 장치로 치료하는 데 걸리는 시간 동안 피부를 통과하는 약물의 양을 기초로 선택한다.
통상, 이 계에서 약물의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w로 다양하게 할 수 있다.
조성물은 안정화제, 가소제 및 방수제 등의 기타 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 제6 양태는 본 발명의 경피 조성물을 검체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는 활성제의 경피 전달 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 항진균, 항박테리아 또는 항바이러스 활성을 가질 수 있다. 검체는 인간 또는 동물일 수 있다.
본 발명의 제7 양태는 검체의 피부에 본 발명의 조성물을 도포하여 활성제 유효량을 경피 전달하는 단계를 포함하여 검체의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 검체는 인간 또는 동물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태
적절한 휘발성 용매의 예로는 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤과 같은 피부에 안전한 용매를 포함한다.
증진제는 안전하고, 피부에 사용하도록 허용된 에스테르가 좋다. 옥틸 디메틸 파라 아미노 벤조에이트 등의 화합물이 특히 바람직하고, 옥틸 메톡시신나메이트, 이소아밀 파라 아미노 벤조에이트, 옥틸 살리실레이트, 글리세릴 파라 아미노 벤조에이트, 트리에탄올아민 살리실레이트 및 옥토크릴렌과 같은 화합물이 적절할 것으로 예상된다.
조절 중합체는 실질적인 비폐색형 막 형성 중합체, 예컨대 히드록시알킬 셀룰로스가 바람직하다. 막 형성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, PVM/MA 데카디엔 가교 중합체, 히드록시프로필구아, 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 알킬 올레핀산, 아미드/올레핀산 또는 에스테르 공중합체 옥틸아크릴아미드, 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, PVM/MA 부틸에스테르 공중합체, 셀락 또는 알킬 아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체이다.
친수성 중합체 또는 증점제는 임의의 약학적 또는 수의적 허용 중합체에서 선택될 수 있다. 적절한 친수성 중합체 또는 증점제의 예로는 알킬셀룰로스 및 히드록시알킬 셀룰로스가 있다. 친수성 중합체 또는 증점제는 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하고, 히드록시프로필셀룰로스가 더욱 바람직하지만 기타 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카보머, PVM/MA 데카디엔 가교 중합체, 히드록시프로필구아 등이 사용될 수 있다.
소수성 중합체는 아크릴 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 소수성 중합체는 카르복실화된 아크릴 중합체 또는 공중합체가 바람직하다. 소수성 중합체는 알킬 올레핀산 아미드/올레핀산 또는 에스테르 공중합체일 수 있다. 소수성 중합체는 옥틸아크릴아미드, 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, PVM/MA 부틸에스테르 공중합체, 쉘락 또는 알킬 아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체가 더욱 바람직하다.
본 발명 조성물의 총 중합체 함량은 최대 50% w/w일 수 있다.
친수성 중합체는 본 발명의 조성물 중 최대 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
친수성 중합체 또는 증점제는 본 발명의 조성물의 약 0.5 내지 30% w/w의 양으로 존재하는 것이 좋다. 친수성 중합체는 바람직하게는 조성물의 약 0.05 내지 10% w/w, 가장 바람직하게는 1.0 내지 5.0% w/w로 존재한다.
소수성 중합체는 최대 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 소수성 중합체는 본 발명의 조성물의 약 0.001 내지 30%의 양으로 존재할 수 있다. 소수성 중합체는 바람직하게는 조성물의 1.0 내지 10%, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 6.0%로 존재한다.
활성제는 임의의 적절한 화합물일 수 있다. 활성제는 약학제 또는 수의제일 수 있다. 활성제는 경구, 비경구, 경피 또는 직장 경로를 통해 통상 전달되는 약물일 수 있다. 활성제는 프로드럭일 수 있다.
본 발명의 신규 경진피 약물 전달계에 의해 투여될 수 있는 활성 약물의 예는 다음과 같지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
심장 작용성 약제, 예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트 등의 유기 니트레이트; 퀴니딘 설페이트; 프로카인아미드; 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드 등의 티아지드; 니페디핀; 니카르디핀; 티몰올 및 프로프라놀올 등의 아드레날린성 차단제; 베라파밀; 딜티아젬; 카프토프릴; 클로니딘 및 프라조신.
안드로겐성 스테로이드, 예컨대 테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론.
에스트로겐, 예컨대 접합된 에스트로겐, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17베타 에스트라디올, 17베타-에스트라디올 발러레이트, 에퀼린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 17베타-에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸보에스트롤. 황체호르몬성 제제, 예컨대 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스테롤, 클로르마디논, 에티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 에티논디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17알파 히드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및 메게스트롤 아세테이트.
중추신경계에 작용하는 약물, 예를 들어 진정제, 최면제, 항불안제, 진통제 및 마취제, 예컨대 클로랄, 부프레노르핀, 날옥손, 할로페리돌, 플루페나진, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 코데인, 리도카인, 테트라카인, 디클로닌, 디부카인, 메토카인, 코카인, 프로카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 프릴로카인, 벤조카인, 펜타닐 및 니코틴.
영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방.
소염제, 예컨대 히드로코르티손, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 메드리존, 프레드니솔론, 플루안드레놀리드, 프레드니손, 할시노니드, 메틸프레드니솔론, 플루르안드레놀리드, 프레드니손, 할시논니드, 메틸프레드니솔론, 플루드로코르티손, 코르티코스테론, 파라메타손, 베타메타손, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 아스피린, 살리실산, 디플루니살, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 설린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴 등.
항히스타민제, 예컨대 디페닐히드라민, 디멘히드리네이트, 퍼페나진, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르시클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니르아민, 히드록시진, 시클리진, 메클리진, 클로르프레날린, 터페나딘 및 클로르페니르아민.
호흡제, 예컨대 알부테롤과 같은 테오필린 및 베타2-아드레날린성 작용물질, 터부탈린, 메타프로테레놀, 리토드린, 카르부테롤, 페노테롤, 퀸테레놀, 리미테롤, 솔메파몰, 소테레놀 및 테트로퀴놀.
교감신경 흥분제, 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 암페타민, 프로필 헥세드린 및 에피네프린. 축동제, 예컨대 필로카르핀 등. 콜린 작용제, 예컨대 콜린, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜, 필로카르핀, 무스카린 및 아레콜린.
항무스카린 또는 무스카린 콜린성 차단제, 예컨대 아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 메트스코폴아민, 호마트로핀, 메틸브로마이드, 메탄텔린, 시클로펜톨레이트, 트로피카미드, 프로판텔린, 아니소트로핀, 디시클로민 및 유카트로핀. 산동제, 예컨대 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로피카미드, 유카트로핀 및 히드록시암페타민.
심적 활력제, 예컨대 3-(2-아미노프로필)인돌, 3-(2-아미노-부틸)인돌 등.
항감염제, 예컨대 페니실린, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 설파아세타미드, 설파메타진, 설파디아진, 설파메라진, 설파메티졸 및 설피스옥사졸 등의 항생체, 이독스리딘 등의 항바이러스제; 에리트로마이신 및 클라리트로마이신 등의 항박테리아제; 및 니트로푸라존 등의 기타 항감염제.
피부성 제제, 예컨대 비타민 A 및 E.
체액성 제제, 예컨대 PGE1, PGF2알파 및 PGF2알파와 PGE1 유사 미소프로스톨 등의 천연 또는 합성 프로스타글란딘,
항경련제, 예컨대 아트로핀, 메탄텔린, 파파베린, 신나메드린 및 메트스코폴아민.
항우울제, 예컨대 이소카르복스아지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데시프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사실린, 마프로틸린 및 트라조돈.
당뇨병 치료제, 예컨대 인슐린과 함암제, 예컨대 타목시펜 및 메토트렉세이트.
식욕 감퇴제, 예컨대 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 페닐프로파놀아민, 펜플루르아민, 디에틸프로피온, 마진돌 및 펜터민.
알러지 억제제, 예컨대 안타졸린, 메타피릴렌, 클로르페니르아민, 피릴아민 및 페니라민.
신경안정제, 예컨대 레세르핀, 클로르프로마진과 항불안 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로르아제프테이트, 헬라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 플루라제팜, 트리아졸람, 로라제팜 및 디아제팜.
항정신병제, 예컨대 티오프로파제이트, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페라세타진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 클로르프라틱센, 티오틱센, 할로페리돌, 브롬페리돌, 록사핀 및 몰린돈.
충혈제거제, 예컨대 페닐에피린, 에페드린, 나파졸린.
해열제, 예컨대 아스피린, 살리실아미드 등.
편두통 억제제, 예컨대 디히드로에르고타민 및 피조틸린.
구역 및 구토 치료 약물, 예컨대 클로르프로마진, 퍼페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 트리에틸페라진, 트리플루프로마진 및 트리메프라진.
항말라리아제, 예컨대 4-아미노퀴놀린, 알파-아미노퀴놀린, 클로로퀴논 및 피리메타민.
항궤양제, 예컨대 미소프로스톨, 오메프라졸 및 엔프로스틸.
펩티드 및 단백질, 예컨대 파킨슨병, 경련성, 및 급성 근육 경련용 약물, 예컨대 레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 셀레질린(디프레닐), 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 벤즈트로핀 메실레이트, 프로시클리딘 히드로클로라이드, 바클로펜, 디아제팜, 단트로렌, 인슐린, 에리트로포이에틴 및 성장 호르몬.
항에스트로겐 또는 호르몬제, 예컨대 타목시펜 또는 인간의 융모막의 고나도트로핀.
뉴클레오티드 및 핵산(예, DNA).
활성제는 최적 전달 특성을 얻을 수 있는 형태에 따라 상이한 형태로 조성물에 존재할 수 있다. 약물의 경우, 약물은 유리 염기 또는 산 형태, 또는 염, 에스테르, 또는 임의의 기타 약리적 허용 유도체의 형태로 존재하거나, 또는 분자 복합체의 성분으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 유용성은 각종 실시예 및 도면을 참조하여 하기에 설명되어 있다. 이 실시예는 결코 광범위하게 기재되어 있지 않으며, 어떤 방식으로든 본 발명의 경계를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 하기 실시예의 목적은 본 발명의 기능과 장점을 확인하고자 하는 것이다.
실시예에서, 확산 제어 막으로서 본 발명의 조성물의 효과가 나타나있다. 이 계는 경진피 침투 증진제와 함께 사용되어 활성 분자의 경진피 유동 속도를 변형시킬 수 있다. 침투 증진제와 함께 또는 증진제 없이 상기 계를 사용하여 피부의 상층에 활성 물질이 효과적으로 보유되도록 하거나, 또는 피부내로 활성 성분이 지속적으로 방출되도록 한다.
또한 일부 실시예는 씻어도 잘 제거되지 않는 계의 능력을 보여준다.
실시예 A
본 발명의 조성물은 상온에서 교반 용기 중 하기 성분을 혼합하여 제조하였다.
성분 양(w/w)
케토프로펜 2.5%
클루셀(히드록시프로필 셀룰로스) 3.0%
아크릴레이트/옥틸프로펜아미드 공중합체 3.8%
알코올 100 90.7%
형성된 조성물은 투명한 용액의 형태였다. 피부에 도포하고 펴 바르면 피부 표면에 거의 투명한 얇은 막이 형성되었다.
실시예 B
성분 양(w/w)
케토프로펜 2.5%
클루셀(히드록시프로필 셀룰로스) 2.5%
아크릴레이트/옥틸프로펜아미드 공중합체 3.0%
벤질 벤조에이트(증진제) 3.0%
알코올 전체가 100%가 되도록 하는 양
실시예 C
성분 양(w/w)
이부프로펜 2.5%
클루셀 G 3.0%
에탄올 전체가 100%가 되도록 하는 양
시험관내 확산 측정
뱀 허물
자연적인 허물 벗는 기간 동안에 칠드런 피톤(Children's Python) 뱀 허물을 얻고 등 피부를 사용하였다. 뱀 허물은 Itoh 등이 밝힌 바와 같이 인간의 피부에 대한 적절한 모델 막인 것으로 보인다. 참조 문헌 Use Of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin Pharm. Res., 7(10), 1042-1047, 1990; and Rigg, et al., Shed Snake Skin and Hairless Mousse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J.Invest.Dermatol., 94:235-240, 1990.
수평 확산 셀에서 시험관내 피부 확산 실험을 수행하는 방법.
쿠퍼의 문헌[J. Pharm. Sci. 73, 1984]에 처음 제시된 내용을 기초로 변형된 스테인레스 스틸 유체 통과 학산 셀 어셈블리를 사용하여 뱀 피부를 통해 각종 공급 조성물로부터의 약물의 확산 실험을 수행하였다.
국소 제제를 0.79 cm2면적의 피부상에 둔다. 활성 물질이 피부를 통해 셀의 하부에 있는 수용체 용액내로 침투한다. 수용체 챔버에 연결된 유입관 및 유출관은 피부 조건을 유지한다.
피부 온도는 32℃로 유지하였다.
수용체 용액은 물 중 50% 프로필렌 글리콜을 포함하고, 0.9% 나트륨 클로라이드를 사용하여 등장성이 되도록 하며, 0.1% 나트륨 아지드로 보존하였다.
각 확산 셀 시료에서 도포된 약물의 농도는 고압 액체 크로마토크래피(HPLC)와 흡광도 검출을 이용하여 측정하였다. 각 실험에 대해 보고된 결과는 반복된 확산 셀 평균값으로 하였다. 각 실험에서 각각 다른 약물에 대해 사용된 분석 조건이 사용된다.
실시예 1
전술한 시험관내 확산 셀 방법을 사용하여 이부프로펜이 본 발명의 계를 사용하여 피부를 통해 침투되는 것을 확인하였다. 시험 제제는 하기 표에 나타나있다.
재료 겔 1 (%w/w) 겔 2 (%w/w) 겔 3 (%w/w) 대조군 (%w/w)
이부프로펜 5.0 5.0 5.0 5.0
옥틸 살리실레이트 5.0 3.0 5.0 3.0
히드록시프로필 셀룰로스 2.2 2.2 2.2 2.2
DermacrylTM79 0.001 0.001 0.001
물 - 20.0 15.0 23.8
에탄올 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양
N.B.DermacrylTM79= 아크릴레이트/t-옥틸프로펜아미드 공중합체
시료는 앞서 설명한 방법에 따라 분석하였다.
검출 파장은 210 nm였고 이동상은 NaOH로 조정한 pH3에서 60% 아세토니트릴, 0.1% H3PO4을 포함하였다.
도 1은 각 제제에 대한 전달된 용량(%) 대 시간을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
실시예 2
개시된 동일한 시험관내 확산 셀 방법을 사용하여 플루르비프로펜(다른 NSAID)이 계로부터 피부로 침투되는 것을 확인하였다.
하기 제제를 시험하였다.
재료 대조군(%w/w) F65/57/02(%w/w)
플루르비프로펜 5.0 5.0
DermacrylTM79 0.001 0.001
히드록시프로필 셀룰로스 2.2 2.2
옥틸 살리실레이트 - 5.0
탈이온수 15.0 15.0
에탄올 95% 77.7 72.7
시료는 앞서 요약한 일반적인 과정에 따라 분석하였다.
검출 파장은 247 nm고, 이동상은 NaOH로 조정된 pH3에서 60% 아세토니트릴, 0.1% H3PO4를 포함하였다.
도 2는 제제에 대한 전달된 용량(%) 대 시간을 플롯한 그래프이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
실시예 3
시험관내 침투 연구로 케토프로펜이 피부를 침투하고 침투 속도는 DermacrylTM79를 고농도로 함유하면 변형될 수 있다는 것을 확인하였다.
시험한 제제는 다음과 같았다.
재료 71/05/01(%w/w) 71/05/02(%w/w) 71/05/03(%w/w) 71/05/04(%w/w) 71/05/05(%w/w)
케토프로펜 2.5 5.0 2.5 2.5 2.5
옥틸 살리실레이트 2.5 5.0 2.5 2.5 -
DermacrylTM79 0.05 0.05 2.5 10.0 0.05
KlucelTM 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
에탄올 95% 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양 전체가 100이 되는 양
도 3은 각 제제에 대한 전달된 용량(%) 대 시간을 플롯한 그래프이다. 조절 중합체:활성제 및/또는 소수성 중합체:친수성 중합체의 비율을 조정하므로써 검체의 피부내로 케토프로펜이 방출되는 속도를 다양하게 할 수 있다. 특히, 그래프는 겔 중 DermacrylTM79의 농도를 다양하게 하여 침투 증진을 제어할 수 있다.
시료는 앞서 요약한 일반적인 과정에 따라 분석하였다. 검출 파장은 255 nm이고 이동상은 NaOH로 조정된 pH3에서 55% 아세토니트릴, 0.1% H3PO4를 포함하였다.
실시예 4
활성제의 피부 지속성을 증가시킬 수 있는 내수성 막을 제공하기 위한 본 발명의 조성물의 성능을 확인하기 위해서, 하기 시험을 수행하였다.
생체내 실험은 본 발명의 1% 클로트리마졸 겔 대 시판용 클로트리마졸 크림(1% 클로트리마졸)에서 수행하여 지속성 및 내세척성을 시험하였다.
본 발명의 겔 제제는 다음과 같다.
2.5% w/w KlucelTM(히드록시프로필셀룰로스)
3.2% w/w DermacrylTM79(아세틸레이트/옥틸프로펜아미
드 공중합체)
1.0% w/w 클로트리마졸
전체가 100% w/w이 되도록 에탄올
각 생성물은 검체의 전완에 도포하고 완전히 건조시켰다.
도포한 지 6 시간 및 24 시간 후에 피부에 남아있는 활성제를 따뜻한 에탄올로 추출하였다.
사용한 추가의 조건은 10시간 시점에서 침지 용액중에 30 초 동안 담가두는 것이다.
시행 결과는 도 4에 도시되어 있다.
이 결과로 겔을 도포한 후에 시판용 클로트리마졸 크림과 비교하여 상당히 더 많은 클로트리마졸이 피부에 남아있다는 것을 확인하였다.
실제로 24 시간 후에 처음 도포된 클로트리마졸 크림의 남은 양은 시판용 클로트리마졸 크림이 약 5%인 것에 비하여 본 발명의 클로트리마졸은 50% 이상이다.
또한, 겔은 내세척성이 있다는 것이 확인되었다.
막을 침지하면 겔 제제로부터 소량의 클로트리마졸만이 제거되지만 시판용 클로트리마졸을 침지한 후에는 약 1%만이 남아있었다.
실시예 5
도포 후에 본 발명의 겔 제제내에 클로트리마졸의 활성을 확인하기 위해서 하기 실험을 수행하였다.
본 발명에 따라 제조된 일련의 1% 클로트리마졸 겔 및 시판용 1% 클로트리마졸 크림을 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 억제 구간 테스트를 수행하였다.
겔 및 크림은 각 5cm2의 둥근 유리 커버 슬립에 도포하였다. 모든 생성물의 도포율은 5㎎/cm2였다.
건조 후에, 슬라이드의 피복면은 씨. 알비칸스의 배양물을 미리 접종한 MEA 평판에 두었다. 평판은 72시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 억제 구간은 항온처리 기간 끝에 시험 슬라이드 주변에서 측정하였다. 또한 슬라이드를 제거하고 시험 미생물의 증식 평가는 슬라이드와의 접촉 구간에서 하였다. 모든 시험은 2중 시험하였다.
시험 제제는 다음과 같다.
재료 F65/22/02(%w/w) F65/22/01(%w/w) F65/53/01(%w/w) F65/53/02(%w/w)
클로트리마졸 - 1.00 1.00 -
KlucelTM 2.50 2.50 2.50 2.50
DermacrylTM79 3.20 3.20 - -
프로필렌 글리콜 - - 5.00 5.00
에탄올 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록
시험 결과는 다음 표에 제시되어 있다.
시료에 대한 설명 접촉 구간에서의 억제 구간 mm
시판용 1% 클로트리마졸 크림 B.6CO4 Exp. 3/98 거의 완전히 억제 1, 1
위약 클로트리마졸 겔형, 번호 F65/22/02 B/NE65/22/02 억제 없음 0, 0
클로트리마졸 1% 겔형 번호 F65/22/01B/N E65/22/01 거의 완전히 억제 4, 4
클로트리마졸 1% 겔형번호 65/53/01 완전히 억제 8, 9
위약 겔 F65/53/02 부분적 억제 0, 0
상기 결과로 클로트리마졸은 본 발명의 막내에서 생물학적 활성이 있으며, 실제로 시판용 클로트리마졸 크림보다 더 활성이 있다는 것을 명백하게 보여준다.
또한, 클로트리마졸의 활성은 가소제, 즉 프로필렌 글리콜을 첨가하면 증가될 수 있다.
실시예 6
본 발명에서 각종 증점제를 사용한 경우 성능을 확인하기 위해서 다음 제제를 제조하였다.
재료 F71/37/06%w/w F71/37/07%w/w F71/37/10%w/w F71/37/11%w/w F71/37/13%w/w F71/37/01%w/w
CarbopolTMUltrez 10 0.3 0.5 - - - -
트리에탄올아민 0.3 - 0.4 - - -
PVP/VA 335(50%) 6.0 - 6.0 - 6.0 -
탈이온수 30.0 20.0 30.0 - 30.0 20.0
트리부틸아민 - 0.7 - - - -
EudragitTME - 3.0 - - - 3.0
StabilezeTM06 - - 0.7 2.0 - -
EudragltTMRLPO - - - 3.0 - -
EthomeenTMC25 - - - 4.0 - -
히드록시프로필메틸셀룰로스 - - - 2.50 -
JaguarTMHP-120 - - - - - 2.0
시트르산 - - - - - 0.055
에탄올 95% 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록
CarbopolTMUltrez 10 = 카보머PVP/VA 335 = PVP/VA의 50% 용액EudragitTME = 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체StabilezeTM06 = PVM/MA 데카디엔 가교 중합체EudragltTMRLPO = 암모니오 메타크릴레이트 공중합체EthomeenTMC25 = PEG 15 코카민JaguarTMHP-120 = 히드록시프로필 구아
본 발명에 따라 제조된 겔의 각각의 점도는 브룩필드 RVT 점도기를 사용하여 25℃에서 측정하였다.
점도는 하기와 같다.
점도(F71/37/06, 스핀들 3, 10 rpm) = 2,500 cps.
점도(F71/37/07, 스핀들 5, 2.5 rpm) = 112,000 cps.
점도(F71/37/10, 스핀들 4, 5 rpm) = 76,000 cps.
점도(F71/37/11, 스핀들 4, 2.5 rpm) = 40,800 cps.
점도(F71/37/13, 스핀들 6, 5 rpm) = 102,000 cps.
점도(F71/37/01, 스핀들 4, 10 rpm) = 10,000 cps.
이들 점도 측정으로 각종 증점제를 사용하여 각종 소수성 중합체가 있는 적절한 겔을 제조할 수 있다.
비교예 7
쉬오노기 등의 특허[1990년 6월 19일자 특허 번호 4,935,241, 발명의 명칭 Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis]에 개시된 겔은 다음과 같은 이유로 화장품용으로 적합하지 않다.
·도포하기 어렵게 하는 에틸 셀룰로스의 점도 부족.
·HPC 또는 HPMC와 EA/MMA 사이의 부적합성.
이들 결점을 해결하기 위해서, 히드록시프로필셀룰로스 및 상용가능한 중합체, DermacrylTM79 중합체를 사용하여 겔을 제조하였다.
이 생성물은 다음과 같은 장점을 가진다.
·용액내의 2가지 중합체 사이에 완전한 혼화성(HPC 및 DermacrylTM79).
·겔은 사용된 HPC의 분자량과 백분율에 따라 광범위한 점도 범위, 즉 100 cps 내지 200,000 cps로 제조될 수 있다.
따라서 이 생성물은 모두 투명하고 균질하며 도포하기 용이한 장점이 있다.
피부내로 활성제를 전달하는 변형된 겔 제제의 이용성을 시험하기 위해서, 본 발명의 조성물TM, Shionogi 베이스 및 시판용 클로트리마졸 크림TM으로부터 클로트리마졸(항진균제)의 흡수도를 비교하는 시험관내 피부 흡수 실험을 수행하였다. 모든 제제는 1% 클로트리마졸을 포함하였다.
사용된 겔 제제는 아래에 제시되어 있다.
F65/64/01 Shionogi 베이스 F71/17/02
재료 % w/w % w/w
클로트리마졸 1.00 1.00
KlucelTM 2.50 -
DermacrylTM79 3.20 -
에틸 셀룰로스 - 1.00
EudragitTMNE40D - 10.0
에탄올 95% 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록
EudragitTMNE40D = 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 40% 분산액
이들 제제는 하기의 과정을 사용하여 피부 침투와, 상피 및 진피 보유에 대해 비교하였다.
클로트리마졸 시험 방법 및 결과를 제시한 표
방법:
장치 및 재료:
·총 두께가 인간의 피부와 같은 시험관내 프란츠(Franz) 확산 셀(표면적 1.23 cm2, 수용체 부피 3.5 ㎖).
·HPLC 장치: UV 검출기가 있는 Shimadzu 자동화된 HPLC 계.
·생리 조건을 모방하기 위해서 수용상으로서 인산 완충염수(pH 7.4)에 용해된 소혈청 알부민(BSA).
실험 프로토콜:
·유한량(각 제제 50 ㎎).
·수용상: pH7.4에서 PBS 중 4% BSA.
·시료 채취 시기: 0, 6, 10 및 24 시간(수용상에서의 양).
·24시간 제제에 노출된 후 진피로부터 분리된 상피.
·비폐색형 연구.
·각 시험 기간과 제제에 대해 3중 실험 수행
도포 과정
·50 ㎎의 각 제제를 0 분에서 노출된 피부 표면에 도포하였다.
·이 과정을 모든 제품에 대해 동일하게 수행하였다.
HPLC 분석
210 mm의 검출 파장을 사용하여 HPLC 분석으로 활성제 함량을 측정하였다.
하기 표는 클로트리마졸 겔(F65/64/01 및 F71/17/02) 및 시판용 클로트리마졸 크림을 도포한 후 0, 6, 10 및 24 시간 째에 수용상(㎍/셀)에 축적된 클로트리마졸 농도와 상피 및 진피(㎍/cm2)에 축적된 클로트리마졸 농도를 제시하고 있다.
제제 수용체 24 시간째 상피 24 시간째 진피
0 시간 6 시간 10 시간 24 시간
1.본 발명의 조성물(F65/64/01)
1A N N N N 114.23 1.72
1B N N N N 64.01 2.37
1C N N N N 69.89 2.60
평균 ±표준 편차 82.71±27.45 2.23±0.46
2. 클로트리마졸 겔(Shionogi 베이스)(F71/17/02)
2A N N N N 19.10 2.49
2B N N N N 23.29 2.33
2C N N N N 28.67 1.99
평균 ±표준 편차 23.69±4.79 2.27±0.26
3. 시판용 1% 클로트리마졸 크림
3A N N N N 8.66 0.92
3B N N N N 18.66 1.39
3C N N N N 13.88 0.86
평균 ±표준 편차 13.74±5.0 1.06±0.29
N= 검출되지 않음
통계 분석
각 제제를 도포한 후에 클로트리마졸의 상피 및 진피 보유 정도를 Tukey-HSD(유의 수준 p〈0.05)를 사용하여 일원 ANOVA를 그 뒤에 재조사한 것과 비교하였다.
상피 보유: 제제 1(클로트리마졸 겔 F65/64/01)은 시험한 다른 제제 보다 상당히 더 큰 클로트리마졸의 상피 보유를 나타내었다.
진피 보유: 제제 1 및 2(클로트리마졸 겔)은 시판용 클로트리마졸 크림 보다 상당히 더 큰 진피 보유를 나타내었다.
따라서 다음과 같은 관찰 결과를 얻었다.
1. 시험한 제제는 모두 도포한 지 최대 24시간(24시간 포함)내에 수용상으로 피부 침투가 검출되지 않았다.
2. 클로트리마졸의 상피 농도는 제제 1(F65/64/01- 본 발명의 제품), 제제 2(F71/17/02-Shionogi 베이스) 및 제제 3의 순서로 감소하였다. 제제 1의 상피 보유는 시험하고자 하는 다른 2가지 제제의 상피 보유보다 상당히 더 컸다.
3. 제제 1 및 2의 진피 농도는 유사하고 시판용 클로트리마졸 크림의 진피 농도보다 상당히 더 높았다.
이들 결과는 놀랄만한 것으로서 24 시간 동안 피부내로 더 많은 양의 클로트리마졸을 전달하는 본 발명 조성물의 우수성을 명백하게 입증하는 것이다. 또한 본 발명의 조성물은 클로트리마졸의 전달을 위한 시판 크림 보다 훨씬 더 효과적이었다.
실시예 4에 제시된 결과와 조합한 이 작업은 본 발명의 조성물이 피부의 상부층에 지속성이 있고 시판용 클로트리마졸 크림 보다 피부내로 더 많은 활성제를 전달한다는 것을 입증하였다.
실시예 8
피부를 통과하는 활성제의 침투를 변형시키는 소수성 중합체의 성능을 확인하기 위해서, 다음 실험을 수행하였다.
6개의 다른 소수성 중합체는 침투 증진제로서 옥틸 살리실레이트와 활성제로서 케토프로펜을 사용한 본 발명의 기본 조성물내에서 제조하였다.
이들 조성물은 전술한 바와 같이 어린 뱀의 피부를 사용하여 시험관내 경진피 침투에 대해 시험하였다.
다음과 같은 제제를 제조하였다.
재료 F71/24/01%w/w F71/24/02%w/w F71/24/03%w/w F71/24/04%w/w
케토프로펜 2.50 2.50 2.50 2.50
옥틸 살리실레이트 2.50 2.50 2.50 -
KlucelTM79 2.20 2.20 2.20 2.20
PVP/VA(50%) 20.0 - - -
EudragitTME - 10.0 - -
쉘락 - - 10.0 -
DermacrylTM - - - 10.0
에탄올 95% 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록 전체가 100이 되도록
F71/24/05%w/w F71/24/06%w/w F71/24/07%w/w F71/24/08%w/w
케토프로펜 2.50 2.50 2.50 2.50
옥틸 살리실레이트 2.50 2.50 2.50 2.50
KlucelTMM - 2.20 2.20 2.20
KlucelTMJFF 12.20 - - -
AmphomerTM - - 10.00 -
GantrezTMES 425(50%) - - - 20.0
에탄올 95% 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양
KlucelTM= 히드록시프로필셀룰로스
AmphomerTM= 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트/부틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체
GantrezTMES 425 = PVM/MA 공중합체의 부틸 에스테르
이들 겔로부터의 침투 결과는 도 5에 그래프로 나타내었으며, 여기서 전달된 용량(%)을 시간에 대해 플롯하였다.
이들 결과는 케토프로펜의 침투가 소수성 중합체를 도입하여 제어될 수 있다는 것을 입증하는 것이다.
실시예 9
이 실시예는 본 발명의 조성물이 항바이러스 화합물에 대한 부형제로서 사용되는 경우를 예시한 것이다. 이 경우 활성제는 펜시클로비르이다. 겔은 하기 배합으로 제조하였다.
% w/w
펜시클로비르 0.30
DermacrylTM79 3.0
N 메틸 피롤리돈 30.0
KlucelTMM 2.20
탈이온수 14.50
이소프로필 알코올 50.0
이 생성물은 국부적 항바이러스 효과를 제공하도록 피부에 도포하기 적합한 투명한 점조성, 무색의 균질한 겔이다.
실시예 10
피부를 통해 NSAID를 전달하기 위한 본 발명의 조성물의 유용성을 추가 확인하기 위해서, 전술한 시험관내 확산 셀 방법을 사용하여 디클로페낙의 침투를 평가하였다.
하기 제제를 시험하였다.
대조 용액 (% w/w) F63/55/01 (%w/w)
DermacrylTM79 - 0.001
KlucelTM - 2.20
옥틸 디메틸 PAPB - 1.16
디클로페낙 디에틸암모늄 1.16 1.16
물 30.0 -
에탄올 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양
제제로 부터의 피부 침투 결과는 도 6에 그래프로 나타내었다.
비교예 11
Shionogi 특허에서 제시한 겔과의 비교 설명
이 실시예의 목적은 1990년 6월 19일자로 특허받은 미국 특허 제4,935,241호(발명의 명칭 "Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis")에 개시된 겔이 본 발명의 조성물의 기준에 부합되지 않는다(즉 저장기간 동안 균질하지 않음)는 것을 확인하는 것이다.
재료 F71/46/04(% w/w) F71/46/05(% w/w) F71/46/06(% w/w)
에틸 셀룰로스 1.00 - -
EA/MMA(40% 분산액) 10.00 10.00 10.00
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 - 1.00 -
히드록시프로필셀룰로스 - - 1.00
탈이온수 22.20 22.20 22.20
이소프로필 알코올 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양 전체가 100이 되도록 하는 양
실온에서 저장한 지 1주일이 지난 후에 겔의 외관은 다음과 같다.
F71/46/04
바닥에 침강된 미세한 양털 모양으로 뭉친 침전물이 있는 얇은 투명 겔
F71/46/05
일부 고체 덩어리가 있는 반투명한 얇은 덩어리 겔
F71/46/06
2개의 투명층으로 분리된 투명 겔.
본 발명의 특정 양태를 전술하였지만, 본 발명이 이들 특정 양태에 제한되지 않으며, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 구체적으로 개시한 바와 같은 본 발명의 변형예 및 변화예가 가능하다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다.

Claims (58)

  1. 속도 조절 중합체, 휘발성 용매 및 1종 이상의 생리학적 활성제를 포함하고, 속도 조절 중합체가 생리학적 활성제의 전달 속도를 조절할 수 있는 것으로 선택되는 것이 특징인 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 중합체를 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 제2 중합체와 제1 중합체의 수 친화도가 상반되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 소수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 소수성 중합체가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 연속상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 분산 형태로 존재하고 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 분산상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 히드록시알킬 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  12. 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성 중합체가 옥틸 아크릴아미드 또는 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  13. 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하고, 상기 중합체 중 하나는 수용성이고 하나는 생리학적 활성제의 전달을 조절할 수 있는 것으로 선택되는 것이 특징인 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제2 중합체와 제1 중합체의 수 친화도가 서로 상반되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 소수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 소수성 중합체가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 연속상에 함유되는 것이 특징인 액채 조성물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 분산 형태로 존재하고 도포시 생리학적 활성제가 분산상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시알킬 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  23. 제15항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소수성 중합체가 옥틸 아크릴아미드 또는 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  24. 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 1종 이상의 속도 조절 중합체와 증점제를 포함하고, 상기 1종 이상의 속도 조절제는 생리학적 활성제의 전달을 조절할 수 있는 것으로 선택되며 증점제는 에틸 셀룰로스가 아닌 것이 특징인 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 증점제가 알코올과 물에 모두 용해되는 중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 중합체인 증점제와 조절 중합체의 수 친화도가 서로 상반되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 환자의 피부에 도포시 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 소수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 증점제가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 그 연속상에 분산되거가 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 환자의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 연속상에 함유되는 것이 특징인 액채 조성물.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 분산 형태로 존재하고, 환자의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 분산상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시알킬 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 증점제가 옥틸 아크릴아미드 또는 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  36. 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하고, 상기 중합체 중 하나는 속도 조절제이고 생리학적 활성제의 전달 속도는 속도 조절 중합체:활성제의 비율을 다양하게 하여 조정할 수 있는 것이 특징인 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하고, 이 침투 증진제의 양은 중합체와 활성제의 양에 대하여 조정하여 생리학적 활성제의 전달 속도를 변경할 수 있는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 2종 이상의 중합체의 수 친화도가 서로 상반되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 소수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 환자의 피부에 도포시 소수성 중합체가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 연속상에 함유되는 것이 특징인 액채 조성물.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서, 분산 형태로 존재하고, 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 분산상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시알킬 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  46. 제38항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소수성 중합체가 옥틸 아크릴아미드 또는 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  47. 휘발성 용매, 1종 이상의 생리학적 활성제 및 2종 이상의 중합체를 포함하고, 상기 중합체 중 하나는 소수성이고 다른 것은 친수성이며, 생리학적 활성제의 전달 속도는 서로에 대한 중합체의 비율을 다양하게 하여 조정할 수 있는 것이 특징인 1종 이상의 생리학적 활성제를 경피 전달할 수 있는 거의 균질한 액체 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하고, 침투 증진제의 양은 중합체와 활성제의 양에 대하여 조정하여 생리학적 활성제의 전달 속도를 변경할 수 있는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 친수성 중합체가 연속상을 형성하고, 소수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자의 피부에 도포시 소수성 중합체가 연속상을 형성하고, 친수성 중합체가 그 연속상에 분산되거나 용해되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 검체의 피부에 도포시 생리학적 활성제가 연속상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  52. 제47항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분산 형태로 존재하고, 도포시 생리학적 활성제가 분산상에 함유되는 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시알킬 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 셀룰로스인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소수성 중합체가 옥틸 아크릴아미드 또는 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체인 것이 특징인 거의 균질한 액체 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 기재된 액체 조성물을 검체의 피부에 도포하는 것을 포함하여, 활성제를 경피 전달하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 검체가 동물 또는 인간인 것이 특징인 방법.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서 액체 조성물의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 예방 또는 치료적 항미생물, 항진균 또는 항바이러스 치료 방법.
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