PL191824B1 - Homogeniczna ciekła kompozycja do przezskórnego dostarczania jednego lub więcej ilości fizjologicznie aktywnych środków - Google Patents

Abstract

1. Homogeniczna ciek la kompozycja do przezskórnego dostarczania jednego lub wi ekszej ilo sci fizjologicznie aktywnych srodków, gdzie kompozycja jest zdolna, po na lo zeniu na wybran a powierzchni e skóry, do utworzenia in situ filmu z tej kompozycji, który przylega do tej powierzchni skóry, znamienna tym, ze zawiera co najmniej jeden fizjologicznie aktywny srodek, lotny rozpusz- czalnik, hydrofilowy polimer i hydrofobowy polimer przy czym hydrofilowy polimer wybiera si e z grupy obejmuj acej hydroksypropylometyloceluloz e, hydroksypropyloceluloz e, poliwinylopirolidon, carbomer, krzy zowy polimer dekadienowo PVM/MA, hydroksypropyloguar i ich kopolimery i poli- mer hydrofobowy wybiera si e z grupy obejmuj acej kopolimer akrylanu oktyloakrylonamidu, kopoli- mer metakrylanu aminoalkilu, kopolimer metakrylanu amonowego, kopolimer PVP/VA, PVA, kopo- limer butyloestru PVM/MA, szelak i akrylany alkilu i ich kopolimery takie, ze hydrofilowe i hydrofo- bowe polimery obecne w kompozycji umo zliwiaj a modulowanie szybko sci dostarczania fizjologicz- nie aktywnego srodka, pod warunkiem, ze gdy polimerem hydrofilowym jest hydroksypropylocelu- loza, hydrofobowy polimer jest inny ni z kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy homogenicznej ciekłej kompozycji do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, gdzie kompozycja jest zdolna, po nałożeniu na wybraną powierzchnię skóry, do utworzenia in situ filmu z tej kompozycji, który przylega do tej powierzchni skóry.

Podstawy wynalazku

Stosowany tutaj termin środek aktywny, służy oznaczeniu substancji, które mają działanie fizjologiczne, na przykład, leku. Stosowany tutaj termin homogeniczny, służy oznaczeniu całkowitej jednorodności. Stosowany tutaj termin tworząca film, służy oznaczeniu substancji zdolnej do tworzenia cienkiej warstewki na powierzchni, na którą została nałożona, po wystawieniu na warunki otaczające. Stosowany tutaj termin ciekły, służy do oznaczenia substancji, która jest zdolna do płynięcia. Stosowany tutaj termin przezskórny, służy do określenia jakiejkolwiek drogi podawania środka aktywnego na skórę, w skórę lub przez skórę osobnika poddawanego leczeniu, tak aby uzyskać jeden lub kilka lokalnych, miejscowych lub ogólnoustrojowych fizjologicznych efektów.

Wykorzystywanie skóry, jako drogi dostarczania leków, jest stosunkowo od niedawna stosowane. Jedna z postaci systemu dostarczania jest oparta na stosowaniu przylepnych plastrów przezskórnych. Te przezskórne plastry zapewniają alternatywną, nieinwazyjną, pozajelitową drogę dostarczania leków, które mogą być lub mogą nie być, odpowiednie do podawania doustnego. Przykład wcześniejszej postaci przezskórnego plastra jest przedstawiony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 598 122, gdzie plaster występuje w postaci bandażu.

W porównaniu z przezskórną drogą podawania leku, konwencjonalne drogi podawania leku przedstawiają kilka niedogodności. Przezskórną droga dostarczania może pozwolić na kontrolowane uwalnianie się środka aktywnego do ogólnoustrojowego obiegu. Wiele spośród leków jest słabo absorbowanych na tradycyjnych drogach dostarczania i stwierdzono, że przezskórna droga zapewnia skuteczny sposób osiągnięcia polepszonej biologicznej dostępności dla tych środków aktywnych.

Przykłady stosowania przezskórnych plastrów obejmują leczenie nałogu nikotynowego, z zastosowaniem plastrów zawierających nikotynę, zastępczą terapię hormonalną, leczenie chorób związanych z podróżowaniem, z zastosowaniem skopolaminy, leczenie dusznicy bolesnej z zastosowaniem trinitrogliceryny, leczenie reumatyzmu z zastosowaniem flurbiprofenu lub ibuprofenu oraz usuwanie nieuleczalnego bólu z zastosowaniem fentanylu. Inne przykłady plastrów przezskórnych, stanowią plastry klonidynowe, stosowane w terapii zwężenia naczyń oraz leczenie migreny (patrz, na przykład, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 201 211), plastry estradiolowe do leczenia osteoporozy, plastry estradiolowo/noretisteronowe oraz plastry estrogenowo/progesteronowe. Oczekuje się, że światowy rynek terapeutycznych plastrów znacznie wzrośnie w ciągu najbliższych kilku lat.

Aktualnie dostępne plastry przezskórne zazwyczaj składają się z warstewki zawierającej składnik aktywny oraz warstewki przylepnej, a ich stosowanie polega na przymocowaniu warstewki przylepnej plastra na skórę leczonego osobnika. Ten system dostarczania obejmuje połączenie leku z noś nikiem, takim jak matryca polimeryczna i/lub wraż liwym na ucisk preparatem adhezyjnym. Spoiwo musi przywierać do skóry i pozwalać na migrację leku z nośnika poprzez skórę do krwiobiegu osobnika poddawanego leczeniu. Lek może być włączony do polimerycznej matrycy lub warstewki przylepnej lub do obu warstw.

Przykład przezskórnego, przylepnego systemu dostarczania jest przedstawiony w australijskim opisie patentowym nr 670033. Opisuje się tam dermatologiczną kompozycję, składającą się z mieszanki poliakrylanu i drugiego polimeru, wybranego spośród polisiloksanu lub polimeru węglowodorowego, przy czym poliakrylan i drugi polimer są wzajemnie nierozpuszczalnymi lub nie mieszającymi się polimerami oraz leku, przy czym kompozycja jest wrażliwym na ucisk spoiwem.

WO 9324105 dotyczy miejscowej kompozycji antyperspirantu zawierającej zasadniczo nietoksyczny nierozpuszczalny w wodzie okluzyjny tworzący film polimer antyperspirantu. Ujawniono tu zastosowanie w kompozycji środka zwiększającego przenikanie.

System dostarczania oparty na spoiwie ma wiele wad. Główna wada związana jest z tym, że w przypadku około 30% osobników, spoiwo jest odpowiedzialne za niepomyślną reakcję skóry. Aktualnie dostępne plastry są okluzyjne i zapobiegają poceniu się skóry. Ponadto, powierzchnia skóry, na którą przylepny plaster może być nałożony, jest ograniczona do nie owłosionych powierzchni skóPL 191 824 B1 ry, to znaczy zasadniczo pozbawionych zmarszczek, bruzd i fałd. Poza tym, użytkownik przylepnego plastra jest świadomy jego obecności, ponieważ plaster nie ma możliwości rozciągania się wraz ze skórą przy ruchu ciała.

W dziedzinie pokrewnej istnieją miejscowe kremy dostarczające środków aktywnych do leczenia niektórych chorób skóry. Jednym z takich jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 935 241, należącym do Shionogi & Co Ltd. W tym opisie patentowym przedstawiono preparat farmaceutyczny do umiejscowionego leczenia międzypalcowej grzybicy stóp, który składa się z kremu do leczenia miejscowego, zawierającego środek aktywny oraz kopolimer akrylan etylumetakrylan metylu.

Preparat ujawniony w tym opisie patentowym jest specyficznie ograniczony do kompozycji do leczenia grzybicy z zastosowaniem chlorowodorku krokanzolu jako substancji czynnej. Kompozycja ta zawiera kopolimer akrylanu etylu i metakrylanu metylu w roztworze wodnym alkoholu, może być również dodawany ewentualnie środek zagęszczający (taki jak hydroksypropyloceluloza). W przykładzie 2 ujawniono kompozycję zawierającą zarówno kopolimer akrylanu etylu/metakrylanu metylu jak i hydroksypropylocelulozę.

W opisie patentowym EP 0 212 959 ujawniono hydrożelową polimeryczną kompozycję zawierającą:

(1) jeden lub więcej hydrofilowych polimerów mających wiązanie olefinowe;

(2) polimer α, β - 3-nienasyconego karbonylo modyfikowanego lub niemodyfikowanego aminokwasu;

(3) środek sieciujący;

(4) niższy (C1-C4) alkohol i ewentualnie (5) jeden lub więcej hydrofobowych polimerów i/lub (6) regulator łańcucha.

Kompozycje powyżej opisane, pomimo, że w opisie stosowane jest określenie „hydrożel, są w formie stałej i są mię kkie jednak elastyczne i trudne do rozdarcia, nie są to ciekłe kompozycje. Kompozycje te są przeznaczone do zastosowania oftalmologicznego, zwłaszcza do soczewek kontaktowych i „urządzeń biomedycznych (np. chirurgicznego urządzenia wszczepialnego wykonanego z materiału polimerycznego wraz z włączoną do tego urzą dzenia substancją klejącą .

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie systemu dla przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości środków aktywnych, z zastosowaniem homogenicznej ciekłej kompozycji, która jest zdolna, po nałożeniu na wybraną powierzchnię skóry, do utworzenia in situ filmu z tej kompozycji, który przylega do tej powierzchni skóry. Z pomocą tej kompozycji unika się lub łagodzi co najmniej w części, jedną lub kilka niedogodności, które wykazują znane ze stanu techniki przylepne plastry przezskórne. W szczególności, wytworzone kompozycje powinny być nie okluzyjne, o zmiennej szybkości i tak skuteczne w dostarczaniu środka aktywnego, aby wywołać ogólnoustrojowy, lokalny lub miejscowy efekt u leczonego osobnika.

Streszczenie wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy homogenicznej, ciekłej kompozycji, zdolnej do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości środków aktywnych, kompozycji zawierającej co najmniej jeden, fizjologicznie aktywny środek, lotny rozpuszczalnik oraz polimer hydrofilowy i polimer hydrofobowy.

Z zakresu został a wyłączona kombinacja kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu i hydroksypropylocelulozy, która jest znana z powyżej cytowanego stanu techniki.

Polimer hydrofilowy wybiera się z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, karbomer, PVM/MA krzyżowy polimer dekadienowy i hydroksypropyloguar i ich kopolimery. Polimer hydrofilowy jest obecny korzystnie w ilości od 0,001 do 50% w/w całej ciekłej kompozycji i polimer hydrofobowy wybiera się z grupy obejmującej kopolimer akrylanu oktyloakrylamidu, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, kopolimer metakrylanu amonowego, kopolimer PVP/VA, kopolimer PVA [octan poliwinylu] butyloestru PVM/MA, szelak i akrylany alkilu i ich kopolimery. Polimer hydrofobowy jest obecny korzystnie w ilości od 0,001 do 50% w/w całej ciekłej kompozycji.

Kombinacja polimerów hydrofilowych i hydrofobowych jest dobrana w celu modulowania szybkości dostarczania fizjologicznie aktywnego składnika; pod warunkiem, że gdy polimerem hydrofilowym jest hydroksypropyloceluloza, polimerem hydrofobowym nie jest kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu.

Z porównania kompozycji znanych ze stanu techniki i kompozycji według wynalazku wynika, że kompozycja według wynalazku ma dużo lepsze właściwości niż te znane i tak, została poprawiona mieszalność pomiędzy polimerami, kompozycja może być wytwarzana przy szerokich granicach lep4

PL 191 824 B1 kości i ma znacząco polepszone dostarczanie środków aktywnych do skóry, co było zupełnie nieoczekiwane w świetle znanego stanu techniki.

Homogeniczna ciekła kompozycja do przezskórnego dostarczania fizjologicznie aktywnych środków według wynalazku pozwala na to, żeby można było dostarczać różne leki poprzez skórę na podobnej zasadzie jak plaster ale bez wad plastra tj. - nie ma specjalnej warstwy do przyklejania, która często powoduje uczulenia oraz nie jest wskazana przy opatrywaniu świeżych ran np. pooperacyjnych. Kompozycja według wynalazku może być nakładana bezpośrednio na ranę lub miejsce do którego ma być doprowadzony lek, lotny rozpuszczalnik odparowuje a na powierzchni skóry tworzy się film, który ma właściwości przylegania do skóry ponieważ skład tej kompozycji został odpowiednio dobrany, a z tego filmu uwalnia się środek aktywny; - można kompozycję według wynalazku nakładać na każdy rodzaj skóry tzn. z bruzdami, nierównościami lub owłosioną, tam gdzie są nieużyteczne plastry ponieważ źle się przyklejają; - nie jest ograniczona powierzchnia skóry ani jej kształt tak jak to ma miejsce w przypadku plastrów; - w porównaniu do innych form dostarczania przezskórnego leków np. kremów lub znanych ciekłych kompozycji, nieoczekiwanie okazało się, że powstający po odparowaniu lotnego rozpuszczalnika film, nie tylko uwalnia lek szybko ale jest też odporny na ścieranie, w warunkach normalnego użytkowania i odporny na wodę, nie zmywa się łatwo a więc można np. rękę, na którą nałożono kompozycję według wynalazku, móc, używać normalnie bez obawy, że usunie się lek jak to ma miejsce w przypadku kremów, maści; - pacjent stosując kompozycję według wynalazku nie odczuwa obecności tej kompozycji na skórze a więc nie odczuwa dyskomfortu związanego ze stosowaniem plastrów np. ciągnięcie skóry.

Kompozycja według niniejszego wynalazku może być położona i wtarta w skórę osobnika poddawanego leczeniu, tworząc cienki film na powierzchni skóry, który to film zapewnia przezskórne dostarczenie jednego lub większej ilości środków aktywnych zawartych w kompozycji. Kompozycja może być nałożona na wybraną powierzchnię skóry i wcierana w skórę do czasu utworzenia odpowiedniej grubości filmu. Inaczej niż ma to miejsce w przypadku tradycyjnych przezskórnych plastrów, system przezskórny według niniejszego wynalazku nie wymaga stosowania warstewki przylepnej.

Ponadto, jest on mocny (odporny na przypadkowe usunięcie), wodoodporny i ma dobre powinowactwo do skóry. Dodatkowo stwierdzono, że preparaty według niniejszego wynalazku mogą być zmieniane, poprzez stosowanie innego rodzaju polimeru modulującego, aby zmienić szybkość uwalniania środka aktywnego do skóry pacjenta. W szczególności stwierdzono, że stosowanie polimeru modulującego, umożliwia tworzenie zbiorniczka środka aktywnego na skórze pacjenta, który wówczas może być absorbowany przez skórę ze zmienną szybkością, w zależności od innych składników preparatu.

Chociaż, korzystne jest, aby powierzchnia skóry była nieowłosiona, to jednak włosy nie stwarzają problemu, jak w przypadku znanych plastrów przylepnych. Podobnie, występowanie na skórze zmarszczek, bruzd oraz fałd nie stanowi przeszkody w stosowaniu kompozycji według niniejszego wynalazku na daną powierzchnię ciała, chociaż korzystne jest unikanie powierzchni, które mają znaczną ilość bruzd lub fałd. Ponadto, utworzony film jest na tyle nie zawadzający osobnikowi poddanemu leczeniu, że nie ma on specjalnej świadomości jego obecności na skórze.

Kompozycja jest taka, że gdy nałożona jest na skórę, lotny rozpuszczalnik może odparować pozostawiając dwufazowy film. Utworzony film może zawierać fazę ciągłą i fazę zdyspergowaną. Polimer hydrofilowy może tworzyć fazę ciągłą i polimer hydrofobowy może tworzyć fazę zdyspergowaną w utworzonym filmie, lub odwrotnie.

Alternatywnie, polimer hydrofilowy może być rozpuszczalny w polimerze hydrofobowym, lub odwrotnie tak, że gdy odparuje lotny rozpuszczalnik po nałożeniu kompozycji na skórę pacjenta, pozostający film jest pojedynczą fazą.

Gdy kompozycję według niniejszego wynalazku stosuje się tak, aby utworzyć dwufazowy film, to wówczas środek aktywny może być zawarty w fazie ciągłej filmu lub w fazie zdyspergowanej lub w obu fazach. Uważ a się , ż e włączenie ś rodka aktywnego do fazy cią g ł ej utworzonego filmu ma wpł yw na zwiększenia szybkości uwalniania się środka aktywnego, podczas gdy włączenie środka aktywnego do fazy zdyspergowanej spowalnia szybkość jego uwalniania się.

Wynalazek zapewnia homogeniczną kompozycję ciekłą, zdolną do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, kompozycję zawierającą polimer hydrofilowy i kopolimer estru lub kwasu olefinowego/amidu kwasu alkiloolefinowego, co najmniej jeden aktywny środek i lotny rozpuszczalnik dla polimeru hydrofilowego i kopolimeru i ewentualnie dla co najmniej jednego środka aktywnego.

PL 191 824 B1

W innym aspekcie, wynalazek niniejszy zapewnia zasadniczo homogeniczną, ciekłą kompozycję, zdolną do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, kompozycję zawierającą lotny rozpuszczalnik, co najmniej jeden fizjologicznie aktywny środek, co najmniej jeden modulujący polimer oraz środek zagęszczający, przy czym wymieniony co najmniej jeden modulujący polimer dobiera się tak, aby umożliwiał modulowanie szybkości dostarczania wymienionego fizjologicznie aktywnego środka i środek zagęszczający nie obejmuje etylocelulozy.

Korzystnie, środek zagęszczający jest rozpuszczalny zarówno w wodzie jak i alkoholu. Korzystniej, środek zagęszczający jest polimerem, korzystnie polimerem hydrofilowym.

W jeszcze innym aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia zasadniczo homogeniczn ą, ciekłą kompozycję, zdolną do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, kompozycję zawierającą lotny rozpuszczalnik, co najmniej jeden fizjologicznie aktywny środek i co najmniej dwa polimery, jeden jest polimerem modulującym, przy czym szybkość dostarczania środka fizjologicznie aktywnego jest regulowana przez zmianę stosunku polimeru modulującego do środka aktywnego. Korzystnie, stosunek polimer modulujący: środek aktywny wynosi 1-10,000:10,000-1. Stosunek ten będzie zmieniał się w zależności od mocy środka aktywnego, tzn., jak dużo wymaga się środka aktywnego, licząc na masę aby osiągnąć pożądany fizjologicznie efekt. Na przykład, w przypadku clotrimazolu, stosunek polimer modulujący : środek aktywny będzie w zakresie 1-10 : 10-1.

W jeszcze innym aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia homogeniczną, ciekłą kompozycję, zdolną do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, kompozycję zawierającą lotny rozpuszczalnik, co najmniej jeden fizjologicznie aktywny środek i co najmniej dwa polimery, z których jeden jest polimerem hydrofobowym i jeden polimerem hydrofilowym, przy czym szybkość dostarczania wymienionego, środka fizjologicznie aktywnego jest regulowana poprzez zmianę stosunku polimeru hydrofobowego do polimeru hydrofilowego. Korzystny stosunek polimer hydrofobowy : polimer hydrofilowy wynosi 1-100 : 100-1. Korzystniej, stosunek polimeru hydrofobowego : polimeru hydrofilowego wynosi 1-10:10-1.

Lotnym rozpuszczalnikiem, stosowanym w kompozycjach według niniejszego wynalazku, może być jeden lub kilka farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnych rozpuszczalników. Rozpuszczalnik może występować w ilości co najmniej 50% wag./wag.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub kilka środków zwiększających absorpcję/przenikanie przez skórę, które zwiększają absorpcję i/lub przenikanie środka aktywnego. Środki zwiększające absorpcję/przenikanie mogą występować w ilości od około 0,1-40% wag./wag. kompozycji. Środkiem zwiększającym absorpcję/przenikanie może być dowolny odpowiedni, znany ze stanu techniki, środek. Środkiem zwiększającym absorpcję/przenikanie może być rozpuszczalnik będący akceptorem protonów. Szybkość przenikania środka aktywnego może się również zmieniać poprzez regulację szybkości uwalniania środka zwiększającego przenikanie z polimeru.

Kompozycja według niniejszego wynalazku może występować w postaci roztworu lub zawiesiny. Kompozycja może również występować w postaci żelu.

Jeśli kompozycja występuje w postaci zawiesiny, faza zdyspergowana może być w postaci mikrocząstek, mikrokapsułek, mikrokuleczek, mikrogąbek lub lipozomów, które mogą zawierać i/lub być powleczone środkiem aktywnym. Jeśli faza zdyspergowana ma postać mikrocząstek, mikrokapsułek, mikrokuleczek lub lipozomów, wówczas faza ciągła może zawierać polimer hydrofobowy lub polimer hydrofilowy.

Środek aktywny może być zdyspergowany lub rozpuszczony w kompozycji według niniejszego wynalazku i może występować w kompozycji w fizjologicznie skutecznej ilości. Stosowane stężenie środka aktywnego w kompozycji według niniejszego wynalazku może być w przybliżeniu równoważne temu, które zazwyczaj stosuje się dla danego środka w tradycyjnych preparatach, a zwłaszcza takim stężeniu, które jest stosowane w tradycyjnych systemach dostarczania poprzez przezskórny plaster. Ilość leku, którą zamierza się włączyć do kompozycji, zmienia się w zależności od danego rodzaju leku, pożądanego efektu terapeutycznego oraz okresu czasu przez który ma być zapewniona terapia.

Dla większości leków, ich przejście przez skórę będzie etapem ograniczającym szybkość dostarczania. A zatem, ilość leku oraz szybkość jego uwalniania, zazwyczaj dobiera się tak, aby zapewnić przezskórne dostarczenie, charakteryzujące się zerowym czasem zależności dla długiego okresu czasu. Minimalną ilość leku w systemie, dobiera się w oparciu o ilość leku, która przechodzi przez skórę w okresie czasu, w którym ma być zapewniona terapia.

PL 191 824 B1

Zazwyczaj, ilość leku w systemie może zmieniać się od około 0,01% wag./wag. do około 50% wag./wag.

Kompozycje mogą zawierać inne składniki, takie jak stabilizatory, plastyfikatory oraz środki wodouodparniające.

Niniejszy wynalazek zapewnia sposób przezskórnego dostarczania środka aktywnego przez nałożenie przezskórnej kompozycji według niniejszego wynalazku, na skórę osobnika podlegającego leczeniu. Kompozycja według niniejszego wynalazku ma przeciwgrzybiczą, antybakteryjną lub antywirusową aktywność. Osobnikiem poddawanym leczeniu może być zarówno człowiek jak i zwierzę.

Kompozycje według niniejszy wynalazek stosuje się do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia osobnika, który polega na przezskórnym dostarczeniu skutecznej ilości środka aktywnego, poprzez nałożenie kompozycji według niniejszego wynalazku, na skórę osobnika podlegającego leczeniu. Osobnikiem poddawanym leczeniu może być zarówno człowiek jak i zwierzę.

Korzystne wykonania wynalazku

Przykłady odpowiednich rozpuszczalników lotnych obejmują bezpieczne dla skóry rozpuszczalniki, takie jak etanol, izopropanol lub aceton.

Korzystnie, środkiem zwiększającym przenikanie, jest bezpieczny i tolerowany przez skórę ester. Szczególnie korzystne są związki takie jak dimetyloparaaminobenzoesan oktylu oraz metoksycynamonian oktylu, para-aminobenzoesan izoamylu, salicylan oktylu, para-aminobenzoesan gliceryny, salicylan trietanoloaminy oraz oktokrylen.

Polimerem modulującym korzystnie jest, zasadniczo nie okluzyjny, tworzący film polimer, na przykład hydroksyalkiloceluloza. Korzystniej, polimerem tworzącym film jest hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, karbomer, usieciowany polimer dekadien PVM/MA, hydroksypropyloguar, polimer lub kopolimer akrylanowy, kopolimer amidu kwasu alkiloolefinowego/kwasu olefinowego lub estru, akrylanowy kopolimer oktylopropenamidu, kopolimer metakrylanu aminoalkilowego, kopolimer metakrylanu amonu, kopolimer PVP/VA, PVA, kopolimer ester butylowy PVM/MA, szelak lub kopolimer metakrylan metylu/akrylan alkilu.

Polimer hydrofilowy lub środek zagęszczający mogą być wybrane spośród dowolnego, farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnego polimeru.

Przykłady odpowiedniego polimeru hydrofilowego lub środka zagęszczającego obejmują alkilocelulozę oraz hydroksyalkilocelulozę. Korzystnie, polimerem hydrofilowym lub środkiem zagęszczającym jest hydroksypropylometyloceluloza, korzystniej hydroksypropyloceluloza, chociaż mogą być stosowane również inne polimery hydrofilowe, np. poliwinylopirolidon, karbomer, usieciowny polimer dekadienowy PVM/MA, hydroksypropyloguar i inne.

Polimerem hydrofobowym może być akrylanowy polimer lub kopolimer. Korzystnie, polimerem hydrofobowym jest karboksylowany polimer akrylowy lub kopolimer. Polimerem hydrofobowym może być również kopolimer amid kwasu alkiloolefinowego/kwas olefinowy lub ester. Korzystniej, polimerem hydrofobowym jest kopolimer akrylanowy oktyloakryloamidu, kopolimer metakrylanu aminoalkilowego, kopolimer metakrylanu amonu, kopolimer PVP/VA, PVA, kopolimer ester butylowy PVM/MA, szelak i akrylany alkilu i ich kopolimery.

Całkowita zawartość polimeru w kompozycji według niniejszego wynalazku może wynosić do 50% wag./wag.

Polimer hydrofilowy może występować w ilości aż do około 50% wag./wag. kompozycji według niniejszego wynalazku.

Polimer hydrofilowy lub środek zagęszczający, korzystnie mogą występować w ilości od około 0,5-30% wag./wag. kompozycji według niniejszego wynalazku. Korzystniej, polimer hydrofilowy występuje w ilości 0,05-10% wag./wag. kompozycji, a zwłaszcza 1,0-5,0% wag./wag. kompozycji.

Polimer hydrofobowy może występować w ilości aż do około 50% wag./wag. kompozycji według niniejszego wynalazku. Polimer hydrofobowy może występować w ilości od około 0,001 do 30% kompozycji według niniejszego wynalazku. Korzystnie, polimer hydrofobowy występuje w ilości 1,0-10% kompozycji, korzystniej 1,5-6,0%.

Środkiem aktywnym może być dowolny odpowiedni związek. Środkiem aktywnym może być środek farmaceutyczny lub weterynaryjny. Środkiem aktywnym może być lek, który zazwyczaj jest podawany doustnie, pozajelitowo, przezskórnie lub doodbytniczo. Środkiem aktywnym może być prolek.

Przykłady aktywnych leków, które mogą być podawane za pomocą nowego, przezskórnego systemu dostarczania leku tj. homogenicznej ciekłej kompozycji według niniejszego wynalazku, obejmują, ale bez ograniczenia do nich:

PL 191 824 B1 leki kardioaktywne, na przykład, organiczne azotany, takie jak nitrogliceryna, diazotan izosorbidu i monoazotan izosorbidu; siarczan guanidyny; prokainamid; tiazydy, takie jak bendroflumetiazyd, chlorotiazyd oraz hydrochlorotiazyd; nifedypina; nicardypina; adrenergiczne środki blokujące, takie jak tymolol i propanolol; verapamil; diltiazem; captopril; clonidyna oraz prazosin;

androgeniczne steroidy, takie jak testosteron, metylotestosteron oraz fluoksymesteron; estrogeny, takie jak sprzężone estrogeny, zestryfikowane estrogeny, estropipat, 17 betaestradiol, walerian 17 beta-estradiolu, equilin, mestranol, estron, estriol, 17 beta-etynyloestradiol oraz dietylostilbestrol. Środki sprzyjające ciąży, takie jak progesteron, 19-norprogesteron, noretyndron, octan noretyndronu, melengestrol, chlormadinon, etysteron, octan medroksyprogesteronu, kapronian hydroksyprogesteronu, dioctan etynodiolu, noretynodrel, 17 alfa-hydroksyprogesteron, dydrogesteron, dimetysteron, etynyloestrenol, norgestrel, demegeston, promegeston oraz octan megestrolu;

leki działające na centralny system nerwowy, na przykład środki uspokajające, nasenne, środki przedwiekowe, przeciwbólowe oraz środki znieczulające, takie jak chloral, buprenorfina, naloxon, haloperidol, flufenazin, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, kodeina, lidokaina, tetrakaina, diklonina, dibukaina, metokaina, kokaina, prokaina, mepivakaina, bupivakaina, etidokaina, prilokaina, benzokaina, fentanyl i nikotina;

środki odżywcze, takie jak witaminy, podstawowe aminokwasy i podstawowe tłuszcze;

środki przeciwzapalne, takie jak hydrokortison, kortison, dexametazon, fluocinolon, triamcinolon, medryson, prednisolon, flurandrenolid, prednison, halcinonid, metyloprednisolon, flurandrenolid, prednison, halcinonid, methyloprednisolon, fludrokortison, kortikosteron, parametazon, betametazon, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen, suprofen, indometacyna, piroxicam, aspiryna, kwas salicylowy, diflunisal, salicylan metylu, fenylobutazon, sulindac, kwas mefenamowy, sól sodowa kwasu meklofenamowego, tolmetin i im podobne;

leki przeciwhistaminowe, takie jak difenhydramina, dimenhydrynat, perfenazyna, triprolidyna, pirylamina, chlorcyclizyna, prometazyna, carbinoxamina, tripelennamina, bromfeniramina, hydroxyzyna, cyclizyna, meclizyna, clorprenalina, terfenadyna oraz chlorfeniramina;

środki oddechowe, takie jak teofillina oraz agoniści beta2-adrenergiczni, jak albuterol, terbutalina, metaproterenol, ritodrin, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol oraz tetrochinol; środki sympatykomimetyczne, takie jak dopamina, norepinefryna, phenylopropanolamina, fenylefryna, pseudoefedryna, amfetamina, propylohexedryna oraz epinefryna; środki zwężające źrenicę, takie jak pilocarpina i podobne; agoniści cholinergiczni, jak cholina, acetylcholina, metacholina, carbachol, betanechol, pilocarpina, muscaryna oraz arecolina;

cholinergiczne środki blokujące przeciwmuskarynowe lub muskarynowe, takie jak atropina, scopolamina, homatropina, metscopolamina, metylobromek homatropiny, metantelina, cyclopentolan, tropicamid, propantelina, anisotropina, dicyclomina oraz eucatropina;

środki rozszerzające źrenicę, takie jak atropina, cyclopentolan, homatropina, scopolamina, tropicamid, eucatropina oraz hydroxyamfetamina;

środki dodające energii psychicznej, takie jak 3-(2-aminopropylo)indol, 3-(2-aminobutylo)indol i podobne;

środki przeciwzakaźne, takie jak antybiotyki, w tym penicylina, tetracyklina, chloramfenikol, sulfacetamid, sulfametazyna, sulfadiazyna, sulfamerazyna, sulfametyzol oraz sulfisoxazol;

środki antywirusowe, w tym idoxurydyna; środki przeciwbakteryjne, takie jak erytromycyna oraz mii claritromycyna; oraz inne środki przeciwzakaźne, w tym nitrofurazon i podobne;

środki dermatologiczne, takie jak witaminy A i E.

Środki humoralne, takie jak prostaglandyny, naturalne i syntetyczne, na przykład PGE1, PGF2alfa oraz analog misoprostolu PGF2alfa i PGE1.

Środki przeciwkonwulsyjne, takie jak atropina, metantelina, papaveryna, cinnamedryna oraz metscopolamina.

Leki przeciwdepresyjne, takie jak isocarboxazyd, fenelzyna, tranylcypromina, imipramina, amitryptylina, trymipraraina, doxepina, desipramina, nortriptylina, protriptylina, amoxapina, maprotylina oraz trazodon.

Środki przeciwcukrzycowe, takie jak insulina i leki przeciwrakowe, takie jak tamoxifen oraz metotrexat.

Leki na anoreksję, takie jak dextroamfetamina, metamfetamina, fenylpropanolamina, fenfluramina, dietylpropion, mazindol oraz fentermina.

PL 191 824 B1

Środki antyalergiczne, takie jak antazolina, metapirylen, chlorfenyramina, pirylamina oraz fenyramina.

Środki trankwilizujące, takie jak reserpina, chlorpromazyna i przedwiekowe benzodiazepiny, takie jak alprazolam, chlordiazepoxyd, clorazeptat, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam oraz diazepam.

Środki antypsychotyczne, takie jak tiopropazat, chlorpromazyna, triflupromazyna, mesoridazyna, piperacetazyna, tioridazyna, acetofenazyna, flufenazyna, perfenazyna, trifluoperazyna, chlorpratixen, tiotixen, haloperidol, bromperidol, loxapina oraz molindon.

Środki zmniejszające przekrwienie, takie jak fenylefryna, efedryna, nafazolina.

Środki przeciwgorączkowe, takie jak aspiryna, salicylamid i podobne.

Środki przeciwmigrenowe, takie jak dihydroergotamina oraz pizotilina.

Leki do leczenia nudności i wymiotów, takie jak chlorpromazyna, perfenazyna, prochlorperazyna, prometazyna, trietylperazyna, triflupromazyna oraz trimeprazyna.

Środki przeciwmalaryczne, takie jak 4-aminochinoliny, alfa-aminochinoliny, chlorochin oraz pirymetamina.

Środki na wrzody, takie jak misoprostol, omeprazol oraz enprostil.

Peptydy i proteiny, takie jak leki na chorobę Parkinsona, spastyczność oraz ostre skurcze mięśni, takie jak levodopa, carbidopa, amantadyna, apomorfina, bromocryptyna, selegilyna (deprenyl), chlorowodorek trihexyfenidylu, mezylan benztropiny, chlorowodorek procyklidyny, baclofen, diazepam, dantrolen, insulina, erytropoietyna oraz hormon wzrostu.

Antyestrogen lub środki hormonalne, takie jak tamoxifen lub ludzka kosmówkowa gonadotropina.

Nukleotydy i kwasy nukleinowe (np. DNA).

Środki aktywne mogą występować w kompozycji w różnych postaciach, w zależności od tego która z postaci daje optymalne charakterystyki dostarczania. A zatem, w przypadku leków, lek może występować w postaci wolnej zasady lub kwasu lub w postaci soli, estrów lub jakichkolwiek innych farmakologicznie dopuszczalnych pochodnych lub jako składniki kompleksów molekularnych.

Przydatność niniejszego wynalazku jest dalej opisana z zastosowaniem różnych przykładów i wykresów.

Przykłady w żaden sposób nie wyczerpują i nie ograniczają wynalazku w jakikolwiek sposób. Celem przykładów jest zapewnienie dowodu funkcjonowania wynalazku oraz wynikających z tego korzyści.

W przedstawionych przykładach, skuteczność kompozycji wedł ug niniejszego wynalazku jest pokazana poprzez kontrolowanie dyfuzji przez film. Możliwe było wykazanie, że system z zastosowaniem homogenicznej ciekłej kompozycji według wynalazku może być stosowany ze środkami zwiększającymi przezskórne przenikanie, dla zmodyfikowania szybkości przepływu przezskórnego aktywnych cząstek. Może on również być stosowany ze środkami zwiększającymi przezskórne przenikanie lub bez tych środków, dla skutecznego zatrzymania substancji aktywnych w górnych warstwach skóry lub dla zapewnienia przedłużonej szybkości uwalniania środka aktywnego do skóry.

Niektóre przykłady również wykazują zdolność homogenicznej ciekłej kompozycji zapewniającą odporność na mycie.

Krótki opis rysunków

Figura 1 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki Ibuprofenu, przeniesionej przez zrzuconą przez węża skórę in vitro, z różnych preparatów żelowych według niniejszego wynalazku. Poprzeczne kreski oznaczają SEM (Standard Error of the Means).

Figura 2 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki żelu Flurbiprofenu, przeniesionej przez zrzuconą przez węża skórę in vitro. Poprzeczne kreski oznaczają SEM. P = 0,002 (sparowany t-test w stosunku do kontrolnego).

Figura 3 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki Ketoprofenu, przeniesionej przez zrzuconą przez węża skórę in vitro, z różnych preparatów żelowych według niniejszego wynalazku. Poprzeczne kreski oznaczają SEM.

Figura 4 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki Canestenu™ i preparatu według niniejszego wynalazku, zatrzymanej na skórze po określonym czasie i w określonych warunkach.

Figura 5 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki, przeniesionej przez skórę in vitro, z ż eli Ketoprofenu wedł ug niniejszego wynalazku, w których został zmieniony rodzaj hydrofobowego polimeru. Poprzeczne kreski oznaczają SEM.

PL 191 824 B1

Figura 6 przedstawia wykres procentu zastosowanej dawki, przeniesionej przez skórę in vitro, z ż eli Diclofenacu wedł ug niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d A

Kompozycja według wynalazku została wytworzona poprzez połączenie, podczas mieszania, następujących składników w temperaturze pokojowej:

Składnik Ilość (wag./wag.)

Ketoprofen 2,5%

Klucel(hydroksypropyloceluloza) 3,0%

Kopolimer akrylany/oktyloakryloamid 3,8%

Alkohol 100 90,7%

Wytworzona kompozycja miała postać klarownego roztworu. Po nałożeniu na skórę i rozprowadzeniu po powierzchni skóry, utworzył się zasadniczo przezroczysty, cienki film.

P r z y k ł a d B

Składnik

Ketoprofen

Klucel(hydroksypropyloceluloza)

Kopolimer akrylan/oktylopropenamid * Benzoesan benzylu Alkohol do *środek zwiększający przenikanie

P r z y k ł a d C

Składnik Ibuprofen Klucel G Etanol

Ilość (wag./wag.) 2,5% 2,5% 3,0% 3,0% 100%

Ilość (wag./wag.) 2,5% 3,0% do100%

Pomiary dyfuzji in vitro

Zrzucona przez węża skóra

Skórę młodego pytona pozyskano z naturalnie zrzuconej przez węża skóry i użyto jej części grzbietowej. Itoh i inni pokazali, że skóra zrzucona przez węża jest odpowiednią modelową membraną dla skóry ludzkiej, patrz Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin Pharm. Res., 7 (10),1042-1047, 1990 oraz Rigg i inni; Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J. Irwest.Dermatol., 94,235-240, 1990.

Sposób przeprowadzania doświadczeń in vitro dyfuzji przez skórę, w poziomych komorach dyfuzyjnych

Dla przeprowadzenia doświadczeń dyfuzji leków, z różnych pobieranych kompozycji, przez skórę węża, zastosowany został zmodyfikowany zestaw przepływowych komór dyfuzyjnych ze stali nierdzewnej, oparty na tym, który po raz pierwszy był przedstawiony przez Cooper'a w J. Pharm. Sci.,73,1984.

Miejscowe preparaty zostały odważone na podłożu skóry, które miało powierzchnię 0,79 cm². Substancja aktywna przenika przez skórę i do roztworu receptora w dolnej sekcji komory. Wlotowe i wylotowe rurki połączone z komorą receptora utrzymują parametry skóry.

Skórę utrzymywano w temperaturze 32°C.

Roztwór receptora składał się z 50% glikolu propylenowego w wodzie, izotoniczność uzyskano za pomocą 0,9% chlorku sodu i zakonserwowano za pomocą 0,1% azydku sodu.

Stężenie zastosowanego leku w każdej z próbek komory dyfuzyjnej, było mierzone z zastosowaniem wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i detekcję absorbancji. Wyniki podane dla każdego z doświadczeń stanowią wartości średnie z równoległych komór dyfuzyjnych. Parametry badania, zastosowane dla różnych leków są podane w każdym przykładzie.

P r z y k ł a d 1

Opisany wyżej sposób dyfuzji komorowej in vitro, został zastosowany dla wykazania, że ibuprofen przenika przez skórę z zastosowaniem tej kompozycji według wynalazku (tzw. systemu).

PL 191 824 B1

Badane preparaty są opisane w tabeli poniżej.

	Ż el 1	Ż el 2	Ż el 3	kontrolna
Materiał	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag
Ibuprofen	5,0	5,0	5,0	5,0
Salicylan ortylu	5,0	3,0	5,0	3,0

Hydroksypropylo-

celuloza	2,2	2,2	2,2	2,2
kopolimer akry- lan/oktyloakry- loamid	0,001	0,001	0,001
Woda	-	20,0	15,0	23,8
Etanol	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100

Próbki były badane opisanym wcześniej sposobem.

Detekcyjna długość fali wynosiła 210 nm, a faza ruchoma zawierała 60% acetonitrylu, 0,1% H3PO4, pH =3, uzyskane za pomocą NaOH.

Figura 1 przedstawia wykres procentu dawki przeniesionej w stosunku do czasu, dla odpowiednich preparatów. Poprzeczne kreski oznaczają standardowy błąd średniej.

P r z y k ł a d 2

Taki sam, jak już opisany, sposób dyfuzji komorowej, został zastosowany do wykazania, że flurbiprofen (inne NSAID-niesterydowe przeciwzapalne leki) przenika przez skórę z tej kompozycji.

Zostały zbadane następujące preparaty:

Kontrolny F65/57/02 Materiał % wag./wag. % wag./wag

Flurbiprofen 5,0 5,0

Kopolimer akryl- 0,001 0,001 lany/oktyloakryloamid

Hydroksypropylo- 2,2 2,2 celuloza

Salicylan ortylu - 5,0

Zdejonizowana woda 15,0 15,0

Etanol 95% 77,7 72,7

Próbki zostały przebadane, zgodnie z ogólną procedurą opisaną wcześniej .

Detekcyjna długość fali wynosiła 247 nm, a faza ruchoma składała się z 60% acetonitrylu, 0,1% H3PO4 przy wartości pH równej 3, uzyskanej za pomocą NaOH.

Figura 2 przedstawia wykres % dawki przeniesionej w stosunku do czasu, dla odpowiednich preparatów. Poprzeczne kreski oznaczają standardowy błąd średniej.

P r z y k ł a d 3

Zostały przeprowadzone badania przenikania in vitro dla wykazania, że ketoprofen przenika przez skórę i że szybkość przenikania mogłaby być modyfikowana poprzez włączenie większych ilości kopolimeru akrylany/oktyloakryloamid.

Zostały zbadane następujące preparaty:

	71/05/01	71/05/02	71/05/03	71/05/04	71/05/05
Materia ł	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag/wag
Ketoprofen	2,5	5,0	2,5	2,5	2,5
Salicylan oktylu	2,5	5,0	2,5	2,5	-
Kopolimer
akrylany/ok-	0,05	0,05	2,5	10,0	0,05
tyloakryloamid
Klucel™	2,2	2,2	2,2	2,2	2,2
Etanol 95%	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Figura 3 przedstawia wykres % dawki przeniesionej w stosunku do czasu, dla każdej kompozycji. Wykres wskazuje na to, że przez regulację stosunku polimer modulujący : substancja aktywna i/lub polimer hydrofobowy : polimer hydrofilowy, można zmieniać szybkość uwalniania się Ketoprofenu do

PL 191 824 B1 skóry badanego. W szczególności wykres wskazuje na to, że zwiększone przenikanie może być kontrolowane poprzez zmianę zawartości kopolimeru Dermacryl™ 79(akrylan/oktyloakryloamid) w żelu.

Próbki zostały przebadane, zgodnie z ogólną procedurą opisaną wcześniej. Detekcyjna długość fali wynosiła 255 nm, i faza ruchoma składała się z 55% acetonitrylu, 0,1% H3PO4 przy wartości pH równej 3, uzyskanej za pomocą NaOH.

P r z y k ł a d 4

W celu wykazania zdolnoś ci kompozycji wedł ug niniejszego wynalazku do tworzenia filmów odpornych na wodę, zdolnych do zwiększania powinowactwa do skóry składników aktywnych, zostały przeprowadzone następujące badania.

Został przeprowadzony eksperyment in vivo z 1% żelem clotrimazolu według niniejszego wynalazku, w porównaniu z handlowym kremem clotrimazolu (1% clotrimazol), aby zbadać powinowactwo i odporność na mycie.

Preparat żelowy według niniejszego wynalazku był następujący:

2,5% wag./wag.

3,2% wag./wag.

1,0% wag./wag.

do 100% wag./wag

Klucel™ (hydroksypropyloceluloza)

Dermacryl™79 (kopolimer akrylan/oktyloakryloamid)

Clotrimazol

Etanol

Każdy produkt został nałożony na przedramię badanego osobnika i pozostawiony do całkowitego wyschnięcia.

Po 6 i 24 godzinach od nałożenia, pozostała na skórze substancja aktywna została wyekstrahowana z zastosowaniem ciepłego etanolu.

Po 10 godzinach zastosowano kolejny zabieg, a mianowicie zanurzenie na trzydzieści sekund w roztworze mydł a.

Wyniki próby są przedstawione na fig. 4.

Wyniki wyraźnie wskazują, że znacznie więcej clotrimazolu pozostaje na skórze, po nałożeniu żelu według wynalazku, w porównaniu z handlowym kremem clotrimazolu.

W rzeczywistości więcej niż 50% początkowo nałożonego clotrimazolu (zgodnie z wynalazkiem) ciągle jest obecne po 24 godzinach, w porównaniu do około 5%, w przypadku handlowego kremu clotrimazolu.

Ponadto, wyniki wskazuję, że żel jest odporny na mycie.

Moczenie filmu usuwa tylko niewielką część clotrimazole z preparatu żelowego, podczas gdy po moczeniu handlowego kremu clotrimazolu, pozostaje tylko około 1% wyjściowej dawki clotrimazolu.

P r z y k ł a d 5

Dla wykazania aktywności clotrimazolu w preparacie żelowym według niniejszego wynalazku, po nałożeniu preparatu został przeprowadzony następujący eksperyment.

Serie 1% żeli clotrimazolu, wytworzone zgodnie z niniejszym wynalazkiem i handlowy 1% krem clotrimazolu, zostały poddane testowi zahamowania przez Candida albicans (bielnika białego).

Żele i krem zostały nałożone na okrągłe mikroskopowe szkiełka nakrywkowe o 5 cm² każde. W przypadku wszystkich produktów, naniesiona dawka wynosił a 5 mg/cm².

Po wysuszeniu, pokrytą stronę szkiełek umieszczano na płytkach MEA, które uprzednio były posiane kulturą C.albicans. Następnie, płytki inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 72 godzin. Strefa zahamowania była mierzona wokół testowego kawałka w końcowym okresie inkubacji. Następnie, szkiełka były usuwane i dokonywano oceny wzrostu badanych drobnoustrojów w strefie kontaktu z obszarem. Wszystkie testy przeprowadzano dwukrotnie.

Testowane preparaty były jak poniżej:

	F55/22/02	F65/22/01	F65/53/01	F65/53/02
Materiał	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag
Clotrimazol	-	1,0	1,0	-
Klucel™	2,50	2,50	2,50	2,50

*Kopolimer

Akrylan/oktyloakrylo

amid 3,20	3,20	-	-
Glikol propylenowy -	-	5,0	5,0
Etanol 95% do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

*Dermacryl^TM79

PL 191 824 B1

Wyniki badania są przedstawione w tabeli poniżej:

Opis próbki	Zahamowanie w strefie kontaktu	Strefa mm
Handlowy 1% krem clotrimazolu B.6C04 Exp.3/98	Prawie całkowite	1,1
Żel placebo clotrimazol nr F65/22/02 B/N E65/22/02	Brak zahamowania	0,0
1% clotrimazol w postaci żelu nr F65/22/01 B/N E65/22/01	Prawie całkowite	4,4
1% clotrimazol w postaci żelu nr 65/53/01	Całkowite	8,9
Żel placebo F65/53/02	Częściowe	0,0

Wyniki wyraźnie wskazują, że clotrimazol jest biologicznie aktywny wewnątrz filmu, który powstaje z kompozycji według niniejszego wynalazku i rzeczywiście jest bardziej aktywny niż handlowy krem clotrimazol.

Ponadto, aktywność clotrimazol może być zwiększona poprzez dodatek plastyfikatora, tzn., glikolu propylenowego.

P r z y k ł a d 6

Dla wykazania możliwości stosowania różnych środków zagęszczających w ramach niniejszego wynalazku, zostały wytworzone następujące preparaty.

	F71/37/06	F71/37/07	F71/37/10	F71/37/11	F71/37/13	F71/57/01
Materiał	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.	% wag./wag.
Carbopol™ Ultrez 10	0,3	0,5	-	-	-	-
Trietanoloamina	0,3	-	0,4	-	-	-
PVP/VA 335 (50%)	6,0	-	6,0	-	6,0	-
Zdejonizowana woda	30,0	20,0	30,0	-	30,0	20,0
Tributyloamina	-	0,7	-	-	-	-
Eudragit ™ E	-	3,0	-	-		3,0
Stabileze™ 06	-	-	0,7	2,0	-	-
Eudragit™ RL PO	-	-	-	3,0	-	-
Ethomeen™ C25	-	-	-	4,0	-	-
Hyroksypropylo- metyloceluloza	~	-	-	~	2,50	-
Jaguar™ HP-120	-	-	-	-	-	2,0
Kwas cytrynowy	-	-	-	-	-	0,055
Etanol 95%	do 100,0	Do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Carbopol™ Ultrez 10 = Carbomer

PVA/VA 335 = 50% roztwór PVP/VA

Eudragit ™ E = Kopolimer metakrylanu aminoalkilu

Stabileze™ 06 = PVM/MA dekadienowy kopolimer usieciowany

Eudragit™ RLPO = Kopolimer metakrylanu amonu

Ethomeen™ C25 = PEG 15 kokamina

Jaguar™ HP-120 = Hydroksypropyloguar

Odpowiednie lepkości żeli, wytworzonych zgodnie z wynalazkiem, zostały zmierzone w temperaturze 25°C z zastosowaniem wiskozymetru Brookfield'a RVT. Wynosiły one jak poniżej:

Lepkość (F71/37/06, wrzeciono 3, 10 obr./min) = 2,500 cp Lepkość (F71/37/07, wrzeciono 5, 2,5 obr./min) = 112,000 cp

PL 191 824 B1

Lepkość (F71/37/10, wrzeciono 4, 5 obr./min) = 76,000 cp

Lepkość (F71/37/11, wrzeciono 4, 2,5 obr./min) = 40,800 cp

Lepkość (F71/37/13, wrzeciono 6, 5 obr./min) = 102,000 cp

Lepkość (F71/57/01, wrzeciono 4, 10 obr./min) = 10,000 cp.

Pomiary lepkości wskazują, że mogą być stosowane różne środki zagęszczające dla wytworzenia odpowiednich żeli z różnymi hydrofobowymi polimerami.

P r z y k ł a d 7 - Porównawczy przykład

Żel, opisany przez Shionogi, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 935 241, z 19 czerwca 1990 roku i zatytułowany Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis, ma kosmetycznie nieakceptowalną bazę z powodu:

• Braku lepkości etylocelulozy, co czyni go trudnym do nakładania.

• Niekompatybilności pomię dzy HPC lub HPMC i EA/MMA.

W celu przezwyciężenia tych niedogodności, został wytworzony żel z zastosowaniem hydroksypropylocelulozy i kompatybilnego polimeru, (Dermacyl™79) kopolimeru akrylany/oktyloakryloamid.

Produkt ten miał zaletę:

• Cał kowita zdolność mieszania się pomi ę dzy dwoma polimerami w roztworze (HPC i kopolimer akrylany/oktyloakryloamid).

• Możliwości wytworzenia żelu w szerokim zakresie lepkoś ci, tzn. od 100 cp do 200 000 cp, w zależności od ciężaru cząsteczkowego i udziału procentowego zastosowanego HPC.

A więc, produkt ten miał zaletę zarówno klarownoś ci, homogenicznoś ci jak i łatwości stosowania.

Aby zbadać przydatność przystosowanego preparatu żelowego do dostarczania składników aktywnych do skóry, został przeprowadzony na skórze eksperyment in vitro, porównujący absorpcję clotrimazolu (środek przeciwgrzybiczy) z kompozycji według niniejszego wynalazku, bazy Shionogi oraz handlowego kremu clotrimazolu. Wszystkie preparaty zawierały 1% clotrimazolu.

Zastosowane preparaty żelowe są przedstawione poniżej:

	F65/64/01	Baza Shionogi F71/17/02
Materiał	%wag./wag.	%wag./wag.
Clotrimazol	1,00	1,00
Klucel™	2,50	-
Kopolimer akrylany/oktyloakryloamid	3,20
Etyloceluloza	-	1,00
Eudragit™ NE40D	-	10,0
Etanol 95%	do 100,0	do 100,0

Eudragit™ NE40D = 40% zawiesina akrylan etylu/metakrylan metylu

Preparaty te były porównywane, jeśli chodzi o przenikanie poprzez skórę oraz zatrzymywanie w naskórku i skórze właściwej, z zastosowaniem nastę pującej procedury.

Metoda testowania clotrimazolu i tabela wyników Metoda:

Sprzęt i materiały:

₂ • in-vitro komora dyfuzyjna Franz'a, ze skórą ludzką o pełnej grubości (powierzchnia 1,23 cm², objętość receptora 3,5 ml) • Sprzę t HPLC: automatyczny Shimadzu HPLC system z detekcją UV • Albumina surowicy woł owej (BSA) rozpuszczona w solance buforowanej fosforanem (pH 7,4), jak faza receptora, aby imitować warunki fizjologiczne.

Protokół doświadczenia:

• Określone dawkowanie (50 mg każdego preparatu) • Faza receptora: 4% BSA w PBS przy pH=7,4 • Czas pobierania próbek: w 0; 6; 10 i 24 godzinie (ilość w fazie receptora) • Naskórek oddzielony od skóry właściwej po 24 godzinach wystawienia na działanie preparatu • Badanie nie okluzyjnoś ci

PL 191 824 B1 • Dla każ dego czasu i preparatu przeprowadzono trzykrotne badanie.

Zastosowana procedura • 50 mg każdego preparatu zostało nało ż one na powierzchnię skóry w czasie 0 min • Procedura była taka sama dla wszystkich produktów. Badanie HPLC

Zawartość składnika aktywnego określano w oparciu o badanie HPLC, z zastosowaniem fali detekcyjnej o długości 210 nm.

W tabeli poniż ej przedstawiono skumulowane stężenie clotrimazolu w fazie receptora ^g/komórkę) w 0; 6; 10 i 24 godzinie oraz w naskórku i skórze właściwej ^g/cm²) po nałożeniu żeli clotrimazolu (F65/64/01 i F71/17/02) oraz handlowego kremu clotrimazolu.

	Receptor
Preparat	0 godz.	6 godz.	10 godz.	24 godz.	Naskórek po 24 godz.	Skóra właśc. po 24 godz.
1. Komp. wg wynalazku (F65/64/01)
1A	N	N	N	N	114,23	1,72
1B	N	N	N	N	64,01	2,37
1C	N	N	N	N	69,89	2,60
Średnia ± stand. odchyl.					82,71±27,45	2,23±0,46
2. Żel Clotromazolu (baza Shionogi) (F71/17/02)
2A	N	N	N	N	19,10	2,49
2B	N	N	N	N	23,29	2,33
2C	N	N	N	N	28,67	1,99
Średnia ± stand. odchyl.					23,69±4,79	2,27±0,26
3. Handlowy 1% krem Clotrimazolu
3A	N	N	N	N	8,66	0,92
3B	N	N	N	N	18,66	1,39
3C	N	N	N	N	13,88	0,86
Średnia ± stand. odchyl.					13,74±5,0	1,0610,29

N= nie wykrywalne

Analiza statystyczna

Zatrzymanie clotrimazolu w naskórku i skórze właściwej, po nałożeniu każdego z preparatów, zostało porównanie za pomocą jednokierunkowego ANOVA z posthoc, a następnie z zastosowaniem Tukey-HSD (sig p<.05).

Zatrzymanie w naskórku:

preparat 1 (żel clotrimazolu F65/64/01), wykazał znacznie większe zatrzymanie clotrimazolu w naskórku, niż inne badane preparaty.

Zatrzymanie w skórze właściwej:

preparaty 1 i 2 (żele clotrimazolu), wykazały znacznie większe zatrzymanie clotrimazolu w skórze właściwej, niż handlowy krem clotrimazolu.

Dokonano następujących obserwacji:

1. Żaden z badanych preparatów nie miał wykrywalnego przeniknięcia przez skórę do fazy receptora, aż do 24 godziny i włącznie z 24 godziną, po nałożeniu.

2. Stężenia w naskórku clotrimazolu w malejącej ilości były: Preparat 1 (F65/64/01- produkt według niniejszego wynalazku), Preparat 2 (F71/17/02- baza Shionogi) oraz Preparat 3 (handlowy 1% krem clotriPL 191 824 B1 mazolu). Zatrzymanie w naskórku Preparatu 1 było znacznie wyższe niż pozostałych dwóch badanych preparatów.

3. Stężenie w skórze właściwej preparatów 1 i 2 było podobne i znacznie wyższe niż handlowego kremu clotrimazolu.

Wyniki te były zaskakujące i wyraźnie wskazują na wyższość kompozycji według niniejszego wynalazku, w dostarczaniu większej ilości clotrimazolu do skóry w czasie ponad 24 godzin. Również kompozycja według niniejszego wynalazku była dalece bardziej skuteczna w dostarczaniu clotrimazolu niż handlowy krem.

Te badania, w powiązaniu z wynikami przedstawionymi w przykładzie 4, dowodzą, że kompozycje według niniejszego wynalazku nie tylko wykazują większe powinowactwo do górnych warstw skóry, ale również dostarczają więcej środka aktywnego do skóry, niż handlowy krem clotrimazolu oraz znane kompozycje.

P r z y k ł a d 8

Dla wykazania zdolności szeregu polimerów hydrofobowych modyfikacji, jeśli chodzi o przenikanie środków aktywnych przez skórę, został przeprowadzony następujący eksperyment.

Zostało przygotowanych sześć różnych polimerów hydrofobowych w bazowej kompozycji według niniejszego wynalazku, z zastosowaniem ketoprofenu, jako środka aktywnego oraz salicylanu oktylu, jako środka zwiększającego przenikanie.

Zostały one przebadane in vitro na przezskórne przenikanie z zastosowaniem skóry młodego węża, jak opisano poprzednio.

Zostały wytworzone następujące preparaty:

F71/24/01	F71/24/02	F71/24/03	F71/24/04
Materiał %wag./wag.	%wag./wag.	%wag./wag.	%wag./wag
Ketoprofen 2,50	2,50	2,50	2,50
Salicylan
oktylu 2,50	2,50	2,50	-
Klucel™ 2,20	2,20	2,20	2,20
PVP/VA (50%) 20,0	-	-	-
Eudragit™ E -	10,0	-	-
Szelak -	-	10,0	-
Kopolimer
arylany/okty-
loakryloamid -	-	-	10,0
Etanol 95% do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

F71/24/05	F71/24/06	F71/24/07	F71/24/08
Materiał %wag./wag.	%wag./wag.	%wag./wag.	%wag./wag
Ketoprofen	2,50	2,50	2,50	2,50
Salicylan
oktylu	2,50	2,50	2,50	2,50
Klucel™M	-	2,20	2,20	2,20
Klucel™JFF 12,20	-	-	-
Amphomer™	-	-	10,00
Gantrez™
ES 425 (50%)	-	-	-	20,0
Etanol 95% do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Klucel™ = hyroksypropyloceluloza

Amphomer™ = kopolimer oktyloakrylamid/akrylany/metakrylan butyloaminoetylowy Gantrez™ ES 425 = kopolimer estru butylowego PVM/MA

Wyniki przenikania tych żeli są przedstawione graficznie na fig. 5, na której % przeniesionej dawki jest podany w stosunku do czasu.

Wyniki te wskazują, że przenikanie ketoprofenu może być kontrolowane poprzez włączenie polimerów hydrofobowych.

PL 191 824 B1

P r z y k ł a d 9

Przykład ten wskazuje, że kompozycja według niniejszego wynalazku może być również stosowana jako zaróbka dla związków antywirusowych. W tym przypadku składnikiem aktywnym był penciclovir. Żel został przygotowany zgodnie ze składem jak poniżej.

Penciclovir	%wag./wag. 0,30
Kopolimer akry- lany/oktyloakryloamid	3,0
N-metylopirolidon	30,0
Klucel™ M	2,20
Zdejonizowana woda	14,50
Alkohol izopropylowy	50,0
Produkt ten był klarownym, lepkim, bezbarwnym, homogenicznym żelem, odpowiednim do na-

łożenia na skórę, aby wywołać zlokalizowany efekt antywirusowy.

P r z y k ł a d 10

Dla kolejnego wykazania przydatności kompozycji według niniejszego wynalazku, dla dostarczania NSAID przez skórę, została zastosowana, poprzednio opisana metoda dyfuzji komórkowej in vitro, aby zmierzyć przenikanie diclofenaku.

Zostały zbadane następujące preparaty.

Roztwór kontrolny F63/55/01 Materiał %wag./wag. %wag./wag.

Kopolimer akrylany/oktyloakryloamid - 0,001

Klucel™ - 2,20

OktylodimetyloPABA - 1,16

Diclofenac dietylamoniowy 1,16 1,16

Woda 30,0

Etanol do 100,0 do 100,0

Wyniki przezskórnego przenikania z preparatów są przedstawione graficznie na fig. 6.

P r z y k ł a d 11 - Porównawczy opis żeli opisanych w stanie techniki przez Shionogi

Celem tego przykładu jest wykazanie, że żele ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 935 241, z dnia 19 czerwca 1990 roku, zatytułowanym Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis, nie spełniają między innymi wymogów kompozycji według niniejszego wynalazku, tzn. homogeniczności podczas przechowywania.

	F71/46/04	F71/46/05	F71/46/06
Materiał	%wag./wag.	%wag./wag.	%wag./wag
Etyloceluloza	1,00	-	-
EA/MMA
(40% zawiesina)	10,00	10,00	10,00
Hydroksypropylometyloceluloza	-	1,0	-
Hydroksypropyloceluloza	-	-	1,00
Zdejonizowana woda	22,20	22,20	22,20
Alkohol izopropylowy	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Po jednym tygodniu przechowywania w temperaturze pokojowej żele wyglądały następująco: F71/46/04

Rzadki, klarowny żel ze strąconymi drobnymi kłaczkami, które osadziły się na dnie.

F71/46/05

Półprzeźroczysty, rzadki, zbrylony żel z niewielką ilością stałych grudek.

F71/46/06

Klarowny żel, który rozdzielił się na dwie klarowne warstwy.

PL 191 824 B1

Chociaż, powyżej zostały opisane specyficzne wykonania wynalazku, jest oczywiste dla doświadczonych fachowców z tej dziedziny, że wynalazek nie jest ograniczony do tych szczególnych wykonań i mogą być dokonywane zmiany oraz modyfikacje wynalazku, jak szczegółowo opisane, bez wychodzenia poza zakres niniejszego wynalazku.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Homogeniczna ciekła kompozycja do przezskórnego dostarczania jednego lub większej ilości fizjologicznie aktywnych środków, gdzie kompozycja jest zdolna, po nałożeniu na wybraną powierzchnię skóry, do utworzenia in situ filmu z tej kompozycji, który przylega do tej powierzchni skóry, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden fizjologicznie aktywny środek, lotny rozpuszczalnik, hydrofilowy polimer i hydrofobowy polimer przy czym hydrofilowy polimer wybiera się z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, carbomer, krzyżowy polimer dekadienowo PVM/MA, hydroksypropyloguar i ich kopolimery i polimer hydrofobowy wybiera się z grupy obejmującej kopolimer akrylanu oktyloakrylonamidu, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, kopolimer metakrylanu amonowego, kopolimer PVP/VA, PVA, kopolimer butyloestru PVM/MA, szelak i akrylany alkilu i ich kopolimery takie, ż e hydrofilowe i hydrofobowe polimery obecne w kompozycji umożliwiają modulowanie szybkości dostarczania fizjologicznie aktywnego środka, pod warunkiem, że gdy polimerem hydrofilowym jest hydroksypropyloceluloza, hydrofobowy polimer jest inny niż kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu.
2. 2. Ciekła kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e dodatkowo zawiera środek zwiększający przenikanie.
3. 3. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że po nało ż eniu na skórę osobnika poddawanego leczeniu, polimer hydrofilowy tworzy fazę ciągłą, i polimer hydrofobowy jest zdyspergowany lub rozpuszczony w niej.
4. 4. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że po nało ż eniu na skórę osobnika poddawanego leczeniu, polimer hydrofobowy tworzy fazę ciągłą, i polimer hydrofilowy jest zdyspergowany lub rozpuszczony w niej.
5. 5. Ciekła kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że środek fizjologicznie aktywny jest zawarty w fazie ciągłej.
6. 6. Ciekła kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, ż e wystę puje w postaci dyspersji i środek fizjologicznie aktywny jest zawarty w fazie zdyspergowanej.
7. 7. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że polimerem hydrofilowym jest hydroksyalkiloceluloza.
8. 8. Ciekła kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że polimerem hydrofilowym jest hydroksypropyloceluloza.
9. 9. Ciekła kompozycja wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e polimerem hydrofobowym jest kopolimer akrylanowy oktyloakryloamidu.
10. 10. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że polimerem hydrofobowym jest kopolimer metakrylanu aminoalkilu.
11. 11. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że szybkość dostarczania fizjologicznie aktywnego środka jest regulowana przez zmianę albo proporcji polimeru hydrofilowego do aktywnego środka lub proporcji polimeru hydrofobowego do środka aktywnego.
12. 12. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że szybkość dostarczania fizjologicznie aktywnego środka jest regulowana przez zmianę proporcji polimeru hydrofilowego do polimeru hydrofobowego.
13. 13. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek zagęszczający, który jest inny niż etyloceluloza.
14. 14. Ciekła kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że środkiem zagęszczającym jest polimer rozpuszczalny zarówno w alkoholu jak i w wodzie.
15. 15. Ciekła kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ogólna ilość polimeru zawartego w kompozycji wynosi do 50% w/w.