MX2012008168A - Formulaciones anestesicas locales que forman solidos para control del dolor. - Google Patents

Formulaciones anestesicas locales que forman solidos para control del dolor.

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Abstract

Se describe formulaciones anestésicas locales que forman sólidos para control de dolor que pueden incluir una lidocaína base y tetracaína base, alcohol polivinílico, agua, y un emulsificador. La formulación puede prepararse para estar en un estado semi-sólido antes de aplicación a una superficie de piel, puede formar una capa solidificada suave después de la aplicación, y puede proporcionar alivio de dolor cuando se aplica a una superficie de piel próxima a un sitio de dolor.

Description

FORMULACIONES ANESTÉSICAS LOCALES QUE FORMAN SÓLIDOS PARA CONTROL DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones anestésicas locales que forman sólidos para control de dolor que pueden incluir una lidocaina base y tetracaina base, alcohol polivinilico, agua, y un emulsificador .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son deseables métodos de control de dolor no invasivos para tratar el dolor, tal como dolor neuropático. Sería útil proporcionar formulaciones que sean fácil de usar, que tengan buena estabilidad, particularmente estabilidad al almacenado congelado-descongelado, y que sean efectivas para tratamiento de control de dolor no invasivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes que se. describan y revelen las modalidades particulares de la presente invención, se entiende que esta descripción no se limita al proceso y materiales particulares descritos en la presente como tal puede variar en algún grado. También se entiende que la terminología usada en la presente se usa para el propósito de describir modalidades particulares y no se pretende que sean limitativas, ya que el alcance de la presente invención se definirá sólo por las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.
Al describir y reivindicar la invención actual, se usará la siguiente terminología.
"Piel" se define para incluir piel humana (intacta, enferma, ulcerosa, o rota) , y superficies de la mucosa que usualmente están expuestas al menos parcialmente al aire tal como labios, genitales y mucosa anal, y mucosa nasal y oral.
El término "formulación anestésica local que forma sólido" o "formulación que forma sólido" se refiere a una formulación que está en el estado de un semi-sólido y comprende un anestésico local, agua, y un polímero antes de aplicarse en una superficie de la piel. Después de aplicarse a una superficie de la piel como una capa delgada (por ejemplo, 1 mm de grosor) , la formulación anestésica local que forma sólido forma una capa de un solido coherente después de que una concentración suficiente de agua se evapora de la capa de formulación. Los ejemplos de formas semi-sólidas incluyen cremas, ungüentos, pastas, lociones viscosas, geles, y similares. Es notable que las formulaciones que forma sólido de la descripción actual estén libres de capas de respaldo o películas de respaldo y se formulan para aplicarse directamente a una superficie de piel como un estado semi-sólido sin la necesidad de un sustrato de soporte separado (por ejemplo capa de respaldo o película de respaldo) tanto antes de la aplicación como después de aplicarse. La capacidad de la formulación para aplicarse directamente a la piel sin una capa de respaldo, película de respaldo, u otro sustrato de soporte aumenta la capacidad de la formulación para adherirse mejor a regiones de la piel de sujetos que no se prestan fácilmente por sí mismos a parches transdérmicos tradicionales (es decir, aquellos que incluyen capas de respaldo o películas de respaldo) . Al aumentar la adherencia a tales superficies, las formulaciones que forman sólido son más efectivas para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de los anestésicos locales, proporcionando por ello alivio aumentado del dolor neuropático.
Como se usa en la presente, el término "semi-sólido" se refiere a una composición que tiene una viscosidad de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises. Como se discute- antes, las composiciones que tienen viscosidades en este intervalo que pueden considerarse semisólidos pueden incluir cremas, ungüentos, pastas, lociones viscosas, geles, y similares. Es notable que no todas las composiciones anteriores se consideren que son semisólidos, sino al contrario sólo aquellas que tienen viscosidades que caen dentro del intervalo anterior. En un aspecto de la descripción, las formulaciones semi-sólidas pueden tener una viscosidad de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises.
Las frases "cantidad suficiente de agua" o "concentración suficiente de agua" se refiere a una cantidad o una concentración de agua evaporada de una capa aplicada de la formulación de tal manera que la formulación tiene una transición de un semisólido a un solido coherente.
"Sólido coherente" o "sólido suave coherente" describe la capa solidificada de la formulación anestésica local que forma sólido después de que se ha evaporado una concentración suficiente de agua (suficiente para causar la solidificación) . El sólido suave coherente se mantiene adherido a la piel y es capaz de mantener un contacto bueno con la piel de sujeto por sustancialmente la duración completa de la aplicación deseada. Adicionalmente, un "sólido coherente" puede tener una resistencia cohesiva suficiente de tal manera que el sólido se mantiene intacto cuando se despega de la piel. En otras palabras, los sólidos suaves cohesivos no incluyen lociones secas y otros semi-sólidos viscosos que no sean cohesivos aún después de secar pero al contrario, incluye las composiciones que se mantienen al menos parcialmente cohesivas en el estado sólido, aún después de removerse de una superficie de piel. En una modalidad, el sólido coherente puede despegarse de la piel, por ejemplo, el sólido coherente puede mantenerse como una pieza grande sencilla cuando se despega de la piel, o se rasga en 2 o 3 piezas grandes.
El término "estado inicial" cuando se usa para describir una formulación anestésica local que forma sólido se refiere al estado de la formulación antes de aplicarse a una superficie de piel. El estado de aplicación en el estado inicial es típicamente un estado semisólido, por ejemplo, crema, gel, ungüento, líquido, etc., y no el estado sólido coherente, por ejemplo, sólido despegable o de otra manera removible que el coherente como una capa sólida delgada.
El término "viscosidad inicial" se refiere a la viscosidad de la formulación a temperatura ambiente (típicamente alrededor de 25 °C) antes de un ciclo de congelado/descongelado .
El término "ciclo de congelado/descongelado" se refiere a la colocación de la formulación en un ambiente que tiene una temperatura de -18° C hasta -22° C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a una temperatura de alrededor de 25° C por un periodo de 48 horas. Un periodo de congelado y uno de descongelado se consideran en conjunto que son un (1) ciclo congelado/descongelado. Se nota que el intervalo de temperatura refleja la fluctuación de la temperatura asociado con la formación de ciclo típico de un congelador ajustado para congelar a alrededor de -20° C.
El término "dolor neuropático" se refiere a cualquiera y todos los tipos de dolor neuropático sin tener en cuenta la causa. Los ejemplos de Fuentes específicas de dolor neuropático para las cuales los métodos de la descripción actual pueden usarse incluyen neuropatías diabéticas y neuropatías causadas por virus. El tratamiento de dolor neuropático como se describe en la presente se refiere al alivio o eliminación del dolor neuropático asociado con una neuropatía.
El término "próximo" cuando se refiere a una ubicación en una superficie de piel, particularmente cuando se refiere a la ubicación del dolor neuropático, significa un área de la piel directamente sobre (que cubre en parte o completamente) o inmediatamente adyacente al tejido del cual se presenta el dolor neuropático.
Las frases "alivio del dolor neuropático," "alivio del dolor," y "reducción clínicamente relevante del dolor neuropático", y similares, se usan intercambiablemente y se definen como una reducción promedio de 3 puntos o más desde la línea base en una relación de escala de dolor numérica de 11 puntos comparada con placebo cuando se prueba usando al menos 12 sujetos.
Como se usa en la presente, pueden presentarse una pluralidad de fármacos, compuestos, y/o solventes en una lista común para conveniencia. Sin embargo, estas listas deben construirse como pensadas para que cada miembro de la lista se identifique individualmente como un miembro separado y único. De esta manera, ningún miembro individual de tal lista debe construirse como un equivalente de facto de cualquier otro miembro de la misma lista basado únicamente en su presentación en un grupo común sin indicaciones de lo contrario .
Las concentraciones, cantidades, y otros datos numéricos pueden expresarse o presentarse en la presente en un formato en intervalo. Se entiende que tal formato de intervalo se usa únicamente para conveniencia y brevemente y de esta manera debe interpretarse flexiblemente para incluir no sólo los valores numéricos recitados explícitamente como los límites del intervalo, pero también incluye todos los valores numéricos individuales o sub-intervalos abarcados dentro del intervalo como si cada valor numérico y sub-intervalo se recitara explícitamente. Como una ilustración, un intervalo numérico de "alrededor de 0.01 hasta 2.0" debe interpretarse para incluir no sólo los valores explícitamente recitados de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2.0, pero tajmbién incluye valores individuales y sub-intervalos dentro del intervalo indicado. De esta manera, están incluidos en este intervalo numérico valores individuales tales como 0.5, 0.7, y 1.5, y sub-intervalos tales como desde 0.5 hasta 1.7, 0.7 hasta 1.5, y desde 1.0 hasta 1.5, etc. Adicionalmente, debe aplicarse tal interpretación sin tener en cuenta la amplitud del intervalo o las características a describirse. Adicionalmente, se nota que todos los' porcentajes están en peso, a menos que se especifique de otra manera.
Con este respaldo en mente, se proporciona una formulación para control de dolor. En una modalidad, la formulación incluye lidocaína y tetracaína, cada una en su forma base. La formulación también incluye alcohol polivinilico, agua, y un agente emulsificante que tiene un valor HLB de menos de 6.7. La formulación puede tener una relación en peso de agua a alcohol polivinilico mayor que 2.4.
En otra modalidad, se proporciona una formulación para tratar dolor neuropético. La formulación incluye lidocaína y tetracaína, cada una en su forma base, así como alcohol polivinilico, agua, petrolato, y un agente emulsificante . El agente emulsificante tiene un valor HBL de menos de 5.
Aún en otra modalidad, una formulación para proporcionar control de dolor puede comprender lidocaína y tetracaína en sus formas base, alcohol polivinílico, y agua. La formulación puede tener una viscosidad inicial de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises, y puede tener un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 8 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoise. Cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado puede determinarse por la colocación de la formulación en un ambiente de -18° C hasta -22° C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25° C) por un periodo de 48 hora's.
Todavía en otra formulación, la formulación para proporcionar control de dolor puede comprender desde 4 % en peso hasta 30 % en peso de una mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína, desde 10 % en peso hasta 18 % en peso de alcohol polivinílico, desde 30 ¾ en peso hasta 50 % en peso de agua, desde 2 % en peso hasta 13 % en peso de petrolato, y desde 2 % en peso hasta 6 % en peso de monoestearato de sorbitan. La relación en peso de agua a alcohol polivinílico puede ser mayor que 2.4. También, la formulación cab tiene una viscosidad inicial de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y puede tener un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 8 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises. Cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado puede determinarse por la colocación de la formulación en un ambiente de -18° C hasta -22 0 C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25° C) por un periodo de 48 horas.
Con respecto a los ingredientes activos del anestésico local descrito en la presente, la descripción actual se redacta primariamente para mezclas de lidocaína y tetracaína, típicamente como una mezcla eutéctica donde cada anestésico local está en su forma base. Típicamente, la mezcla de los anestésicos locales se presentará en total dentro de la composición como un todo a desde 4 ¾ en peso hasta 30 ¾ en peso, y más típicamente desde 8 % en peso hasta 20 ¾ en peso, aunque cualquier concentración funcional puede presentarse en cualquier relación efectiva, es decir, relación lidocaína base a tetracaína base. Típicamente, la relación en peso lidocaína a tetracaína base puede ser desde 2:1 hasta 1:2, y es a menudo alrededor de 1:1, aunque relaciones fuera de este intervalo a menudo también son efectivas.
Como se establece en la presente, las formulaciones de la descripción actual pueden tener viscosidades iniciales de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises. En una modalidad, la formulación puede tener una viscosidad de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises. Estas viscosidades permiten que las formulaciones sean rápidamente extendidas en las superficies de la piel sin correrse. Además, se ha descubierto que las formulaciones de la descripción actual tienen la capacidad única de mantener sus viscosidades en estos intervalos después de múltiples ciclos de congelado/descongelado. Esta capacidad proporciona una ventaja importante sobre las formulaciones previas. Las formulaciones que contienen tanto PVA como agua experimentan frecuentemente incrementos dramáticos en la viscosidad después de ciclos de congelado/descongelado. Sin limitarse por la teoría, se considera que el incremento en la viscosidad en estas formulaciones que contienen PVA y agua se debe a la tendencia del PVA a reticular como resultado de estos ciclos. Este incremento en la viscosidad es particularmente problemático para los consumidores y técnicos quienes almacenan las formulaciones en refrigeradores para cumplir con las recomendaciones de almacenamiento para los usuarios. Ya que la viscosidad de las formulaciones se incrementa, las formulaciones se vuelven incrementadamente difíciles de expulsarse o removerse de sus recipientes de almacenamiento y para aplicarse y expandirse en la superficie de piel, lo que resulta en formulaciones inservibles y desaprovechadas. Debido a que los refrigeradores en las oficinas de los médicos a menudo alcanzan temperaturas de congelación (debajo de 0o C) , es deseable que la formulación pueda experimentar ciclos de congelado/descongelado sin un incremento importante excesivo en la viscosidad.
En consecuencia, en una modalidad de la descripción actual, las formulaciones tiene una viscosidad inicial desde alrededor de 50,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises, y pueden tener un incremento en la viscosidad después de al menos 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de ocho (8) veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de menos de 1,500,000 centipoises. En una modalidad, el incremento en la viscosidad puede ser de menos de (5) veces la viscosidad inicial. En otra modalidad, las formulaciones puede tener una viscosidad inicial desde alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y puede tener un incremento en la viscosidad después de al menos 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de cinco (5) veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises. En otra modalidad, las formulaciones puede tener una viscosidad inicial desde alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y puede tener un incremento en la viscosidad después de al menos 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de tres (3) veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises. En una modalidad adicional, las formulaciones de la descripción actual pueden tener una viscosidad inicial desde alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y pueden tener un incremento en la viscosidad después de al menos 4 ciclos de congelado/descongelado de menos de tres (3) veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises. Todavía en otra formulación, la viscosidad de la formulación después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 1,000,000 centipoises. Aún en otra modalidad, la viscosidad de la formulación después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 800,000 centipoises. Aún en una modalidad adicional, la viscosidad de la formulación después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 500,000 centipoises. A menos que se especifique de otra manera, todos los valores de viscosidad en la descripción actual se generan por la metodología de medición viscosidad establecido en el Ejemplo 1.
Se nota que la razón por la que es deseable no exceder 1,500,000 centipoises (y más deseablemente menos de 1,000,000 centipoises o aún menos) después de ir a través de varios ciclos de congelado/descongelado se relaciona a la composición que se vuelve difícil de remover desde un tubo que se aprieta y aplicar a la superficie de piel después de que se lleva mucho más arriba de su nivel de viscosidad. Cuando los técnicos refrigeran este material, si la composición se congela inadvertidamente, si la viscosidad se incrementa demasiado debido a la reticulación del alcohol polivinilico, la composición puede volverse virtualmente inutilizable . De esta manera, el desempeño de congelado/descongelado aceptable como se describe en la presente representa un avance importante en la técnica con relación a los tipos específicos de las composiciones descrito en la presente.
Otro parámetro único de las formulaciones de la descripción actual es la relación en peso de agua hasta PVA en la formulación (relación agua/PVA) . Se ha descubierto que las formulaciones que tienen agua hasta relaciones PVA arriba de 2.4 tienen un desempeño de congelación-descongelado significativamente mejor que aquellos con relación agua/PVA debajo de tal umbral. En consecuencia, en una modalidad, las formulaciones de la descripción actual tienen una relación agua a PVA (P/P) de al menos 2.4. En otra modalidad, las formulaciones tienen una relación agua a PVA (P/P) de al menos 2.5. Aún en una modalidad adicional, la formulación puede tener una relación agua a PVA (P/P) de al menos 2.8.
El alcohol polivinilico presente en las formulaciones de la descripción actual facilita la transición de las formulaciones desde un estado semi-sólido inicial hasta un estado solidificado. En consecuencia, es deseable para las formulaciones contener concentraciones de PVA suficientes para facilitar esta conversión. Las formulaciones con concentraciones de PVA excesivas pueden tener viscosidades altas y ser difíciles de aplicar o extender en una superficie de piel. Similarmente, las formulaciones con concentraciones de PVA insuficientes pueden producir tiempos de secado indeseablemente largos y una cohesión pobre de la capa de formulación solidificada. En consecuencia, en un aspecto de la descripción actual, la formulación puede incluir 6 % en peso hasta 25 % en peso de alcohol polivinilico. En otro aspecto de la descripción, la formulación puede incluir 10 % en peso hasta 18 % en peso.
La masa molecular de alcohol polivinilico en la formulación también es notable en el contexto de la descripción actual. Al usar dentro de los intervalos de concentración descritos en la presente, la masa molecular promedio del alcohol polivinilico puede estar en el intervalo de 20,000 hasta 100,000 Daltons . Más típicamente, la masa molecular promedio puede estar en el intervalo de 30,000 hasta 80, 000 Daltons. Cuando se usa PVA de masa molecular inferior en las formulaciones de la descripción actual, la viscosidad de las formulaciones puede ser muy baja para extender en la piel y la cohesión puede ser muy débil para proporcionar una adherencia apropiada a la piel. Cuando se usa PVA con un peso molecular significativamente superior en las formulaciones de la descripción actual, la viscosidad de las formulaciones puede ser demasiado alta y la manufactura de las formulaciones a gran escala puede ser difícil (PVAs de peso molecular superior son más difíciles de disolver) . La masa molecular promedio de PVA usada en las formulaciones de los ejemplos en la presente está típicamente en el intervalo de 40,000 hasta 70,000 Daltons.
Las formulaciones anestésicas locales que forma sólido de la descripción actual están en un estado semi-sólido inicial antes de aplicarse a una superficie de piel. Después de la aplicación, las formulaciones forman una capa coherente de sólido suave después de la evaporación de cantidad suficiente de agua. De esta manera, la formulación inicia como un semi-sólido. Después de aplicarse como una capa delgada (0.3-1.0 mm o más), la superficie se seca al tacto en alrededor de 5-30 minutos y al final la capa solidifica en un sólido suave coherente. La formulación anestésica local que forma sólido puede suministrar los anestésicos locales a la piel y tejidos subyacentes desde el momento que se aplica a la superficie de piel hasta que sustancialmente toda el agua se evapora de la formulación. En consecuencia, el suministro de los agentes anestésicos locales continúa después de que la formulación se transforma en una capa de sólido suave, debido típicamente a que todavía hay una cantidad importante de agua en la capa de formulación aún después de que la formulación se solidifica. Después de la evaporación de sustancialmente toda el agua, el suministro de los anestésicos locales típicamente se detiene o disminuye significativamente, aunque el efecto terapéutico todavía puede presentarse mucho después de que el suministro de fármaco se ha detenido debido al almacenado de los agentes anestésicos locales en la piel, así como por la protección mecánica proporcionada por el sólido coherente que se mantiene en la superficie de piel. En una modalidad, la formulación puede incluir 30 % en peso hasta 55 % en peso agua. En otra modalidad, la formulación puede incluir 35 % en peso hasta 50 % en peso agua.
Las formulaciones de la descripción actual son, por naturaleza, emulsiones aceite en agua y puede comprender dos o más fases de aceite. Por ejemplo, en una modalidad, las formulaciones de la descripción actual pueden contener dos fases de aceite: una mezcla de lidocaína y tetracaína, por ejemplo mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaina, y petrolato. El uso de un agente emulsificante o combinación de agentes emulsificantes que pueden emulsificar apropiadamente todas las fases de aceite puede ser importante. El número de balance hidrófilo-lipóf lo (número HLB) es un parámetro notable que puede usarse para caracterizar agentes emulsificantes .
Se ha descubierto que los agentes emulsificantes que tienen valores HLB de 6.7 o mayor no hacen ciertas formulaciones apropiadamente emulsificadas de la descripción actual, a menos que se incremente la relación agua a alcohol polivinilico . En algunas modalidades, se ha descubierto que en ciertas de las formulaciones de la descripción actual, el Span 40 (monopalmitato de sorbitan, HLB 6.7) no emulsifica adecuadamente el petrolato por largos periodos de tiempo, por ejemplo, cuando se presenta la separación. Una vez dicho esto, se ha descubierto que los emulsificantes que tienen valores HLB de menos de 6.7 (que excluye Span 40), y en particular, aquellos con valores HLB de menos de 5, tales como Span 60, (Monoestearato de sorbitan, HLB 4.7), asi como algunos otros agentes emulsificantes con números HLB menores a 6.7, pueden emulsificar apropiadamente tanto la mezcla eutéctica como el petrolato. Los ejemplos no limitantes de tales agentes emulsificantes efectivos puede incluir monostearato de glicerilo (número HLB 3.8), sesquioleato de sorbitan (número HLB 3.7), Span 65 ( triestearato de sorbitan, número HLB 2.1), y Span 80 (monooleato de sorbitan, número HLB 4.3).
Las formulaciones de la descripción actual son para el control de dolor y pueden usarse para tratar una variedad de dolores y sus fuentes. En una modalidad, la formulación puede usarse para tratar dolor neuropático. Típicamente, las formulaciones de la descripción actual pueden proporcionar alivio del dolor, por ejemplo dolor neuropático y neuralgia post herpética, dentro de alrededor de 60 minutos, alrededor de 45 minutos, o aún en tan poco tiempo como dentro de alrededor de 30 minutos después de la aplicación a una superficie de piel próxima al dolor. A fin de que la formulación anestésica local que forma sólido proporcione alivio importante del dolor, es generalmente deseable que la formulación se mantenga en la superficie de piel del sujeto por un periodo de al menos alrededor de 20 minutos. Cuando el dolor a tratarse es dolor neuropático, la fuente o causa fundamental del dolor neuropático a tratarse puede variar. Los ejemplos no limitantes de causas de dolor neuropático incluyen neuropatias diabéticas y dolor asociado con afecciones postquirúrgicas/post-traumáticas . Una vez que se aplica, la formulación anestésica local que forma sólidos de la descripción actual puede dejarse en la superficie de piel, ya sea como el semi-sólido o como el sólido suave coherente, por periodos extendidos de tiempo. Después de la evaporación suficiente del agua, el semi-sólido formará un sólido suave coherente que puede removerse de la piel como un sólido, por ejemplo, al contrario de en el estado inicial que tiene más de un liquido o consistencia en pasta que puede removerse por una limpiada sencilla, el sólido suave coherente puede removerse como una pieza sólida o apenas algunas piezas sólida una vez que se transforma de semi-sólido a sólido.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de la descripción que se conoce mejor actualmente. Sin embargo, se entiende que los siguientes solo son ejemplares o ilustrativos de la solicitud de los principios de la descripción actual. Pueden divisarse numerosas modificaciones y composiciones alternativas, métodos, y sistemas por aquellos expertos en la técnica sin salirse del espíritu y alcance de la descripción actual. Las reivindicaciones adjuntas se pretenden que cubran tales modificaciones y configuraciones. De esta manera, aunque la descripción actual se ha descrito antes con particularidad, los siguientes ejemplos proporcionan un detalle adicional en conexión con el que actualmente se acuerdan actualmente para ser las modalidades más prácticas de la descripción.
Ejemplo 1 - Pruebas de viscosidad de las formulaciones - Lo siguiente resume los procedimientos de prueba para medir la viscosidad de las formulaciones de la descripción actual . 1. Las muestras a probarse se remueven del refrigerador y permiten equilibrarse hasta temperatura ambiente (alrededor de 25 °C) por al menos 1 hora antes de manejar. 2. Usando una báscula, se coloca el adaptador de muestra pequeño vacio (13R) en la báscula, y se presiona el botón de tara. Una vez que el adaptador se ha tarado, se llena con material de muestra hasta aproximadamente 1/3 del peso total (alrededor de 7 gramos) , Se tapa el adaptador en una superficie dura por varios segundos para remover el aire atrapado que puede presentarse en el fondo. Se continua el llenado del adaptador de muestra 1/3 de una vez con material de muestra adicional mientras se tapa para remover el aire atrapado hasta que el peso de la muestra es 20 hasta 21 gramos (máximo) . 3. Usando una báscula centrífuga, se hace girar la muestra en el adaptador por aproximadamente 30 segundos a una alta velocidad (aproximadamente 4000 rpm) con objeto de remover cualquiera de las burbujas de aire adicionales dentro de la muestra. 4. Después de centrifugar, se agrega material de muestra adicional (alrededor de 1 gramo) hasta obtener un peso de muestra final que es 21 hasta 22 gramos. Registrar el peso de muestra (en gramos) . 5. A/justar el controlador de temperatura en el viscosimetro hasta 23 ± 2°C. Equilibrar la muestra en el adaptador de muestra pequeño. Usando un termómetro, insertar la sonda no más de 1 cm en el centro de la muestra, alejándose de las paredes del adaptador. 6. La muestra está ahora lista para probarse en el viscosimetro. Insertar el adaptador de muestra en el sujetador de adaptador de muestra, alinear la ranura, y asegurar en el lugar. Remover el sujetador trasero que soporta el adaptador de muestra al destornillar la tuerca localizada detrás del eje que acopla el módulo de la tuerca. Alinear el enlace de acoplamiento del eje con la tuerca de acoplamiento del viscosimetro, y girar el eje en dirección de las manecillas del reloj . Remplazar el sujetador trasero, sumergir el eje a la mitad del sujetador de la muestra al mismo tiempo. Evitar la perturbación de la muestra tanto como sea posible. Atornillar la tuerca que mantiene el adaptador trasero detrás del eje que acopla el módulo de tuerca. El eje debe sumergirse en la muestra hasta' la mitad de la hendidura del mango para la medición de viscosidad. La falla para sumergir el eje hasta la mitad de la hendidura del mango pudiera resultar en una lectura de viscosidad defectuosa. 7. Una vez que el eje está firmemente en su lugar, presionar la tecla "SET SPEED" una vez, y usar las flechas t o j para ajustar la velocidad del eje hasta 4.0 rp . Presionar la tecla "SET SPEED" de nuevo. Una vez que la velocidad apropiada (4.0 rpm) y el eje (7) se muestran en la pantalla, ajustar el temporizador en cuenta regresiva desde 2 minutos . 8. Iniciar simultáneamente el temporizador y presionar la tecla "MOTOR ON/OFF" para comenzar la medición de viscosidad. Permitir la lectura para equilibrar por 2 minutos antes de registrar la lectura de viscosidad y % de valor de torque . 9. Si la lectura está fuera del intervalo del viscosimetro (lectura del % de torque > 100.0%), la lectura de cp y torque exhibirá EEEE. En este punto, apagar el motor, cambiar la velocidad al siguiente ajuste más bajo, y re-iniciar el temporizador por 2 minutos. Encender el motor y el temporizador simultáneamente, y permitir la lectura para equilibrar por 2 minutos antes de registrar los valores de torque y viscosidad. Si el torque y viscosidad todavia están fuera del intervalo (EEEE) continuar para reducir incrementadarnente la velocidad, y volver a correr la muestra hasta que el ¾T y los valores de viscosidad estén en el intervalo . 10. Después de que ha transcurrido un tiempo de equilibrio de 2 minutos, registrar el % de torque y valores de viscosidad. Presionar la tecla de apagado de motor. En este punto, quitar el seguro y remover cuidadosamente el adaptador de muestra del sujetador de adaptador de muestra. Remover el eje del viscosimetro al sujetar la tuerca de acoplamiento del viscosimetro y girar el contador del eje en dirección de las manecillas del reloj. 11. Remover el exceso de material de muestra del eje. La muestra restante en el adaptador de muestra puede colocarse en el recipiente de desecho.
Ejemplo 2 La viscosidad de la formulación impacta primariamente la dificultad de apretar el producto fuera del tubo y extender el producto en la piel. Las viscosidades más bajas son más fáciles tanto de expulsión fuera de los recipientes como aplicación a la piel, sin embargo las formulaciones con viscosidades demasiado bajas pueden gotear excesivamente fuera del tubo o correr después de la aplicación a la piel.
Se produjeron varias formulaciones con viscosidades variadas y han demostrado varios intervalos de viscosidad. Las siguientes formulaciones se produjeron y evaluaron para propiedades de desgaste. La Formulación 1 con una viscosidad de ~28k centipoises fue fácil de aplicar y extender, pero se corre de alguna manera. Las formulaciones 2 y 3 muestran viscosidades ligeramente mayores junto con una tendencia reducida a correrse. Las formulaciones 4 y 5 tienen aún viscosidades más alta, pero todavía fueron fáciles de apretarse del tubo y muy fácil de extenderse en una capa plana. Estas formulaciones de viscosidad superior muestran una tendencia más baja a correrse. La formulación 6 con una viscosidad de ~828k fue notablemente más gruesa y necesita más esfuerzo para despachar y extender, pero todavía fue apropiada para uso en algunas aplicaciones, pero pudiera ser menos deseable para superficies de piel muy sensible, tal como las superficies de piel que padecen de alodinia.
Ejemplo 3 El contenido, de agua total de la formulación es importante desde el punto de vista de estabilidad química y tiempo de secado. Se ha mostrado que en soluciones acuosas, la tetracaína hidroliza al ácido 4-butilaminobenzoico (4-BABA) y 2-dimetilaminoetanol (DMAE) . De esta manera, los productos de degradación en la formulación deben minimizarse con objeto de asegurar el potencial y pureza óptimos de la formulación. Los estudios de varias formulaciones (ver tabla enseguida) han mostrado que los niveles de 4-BABA en la formulación se correlacionan con el contenido de agua total en la formulación. En el sentido de que es deseable mantener niveles de 4-BABA debajo de 3% después de 24 meses de almacenamiento a 5 °C (vida de anaquel), por ejemplo, debe ser deseable asegurar que el contenido de agua total se mantenga debajo de~50¾.
Ya que la evaporación de agua causa que la formulación forme una capa solidificada, se espera que el contenido de agua total impacte directamente el tiempo de secado. Se estudiaron varias formulaciones para evaluar el impacto del contenido de agua en el tiempo de secado, y los resultados proporcionados enseguida indican que la formulación con ~30% de agua se secó completamente al toque en aproximadamente 10 minutos, mientras que las formulaciones con 40% y 54% de agua necesitan aproximadamente 30 y 60 minutos, respectivamenter para secarse al toque. Secado al toque significa que la superficie de la capa de formulación está lo suficientemente solidificada de manera que un toque ligero por un dedo no remueve ninguna formulación de la capa. 10 I Ejemplo 4 Ya que las formulaciones en la presente pueden almacenarse en condiciones refrigeradas, se considera el impacto del congelado o temperaturas en ciclos (congelación-descongelado) en las formulaciones. Los ciclos de congelación-descongelado pueden causar que las moléculas de PVA en las formulaciones se reticulen, lo que resulta en un incremento dramático en la viscosidad que puede hacer la formulación difícil de extender en la piel o aún remover de un tubo de aplicación. Se realizó una serie de estudios de ciclizado (congelación-descongelado) en varias formulaciones con objeto de evaluar el impacto de la exposición a múltiples ciclos de "congelación-descongelado". Un ciclo de congelación-descongelado se define como expuesto a condiciones de congelado (por ejemplo, -18°C hasta 22°C) por 48 horas seguido por exposición a condiciones de descongelado a temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 25°C) por 48 horas. Una formulación más robusta mostrará menos incremento en la viscosidad después de la exposición a múltiples ciclos de congelación-descongelado. Se nota que exceder los periodos de tiempo de 48 horas para congelado y descongelado por un periodo de tiempo corto típicamente no impactará los resultados de prueba. Se han desarrollado varias formulaciones y sometido a ciclos de congelación-descongelado. Se midió la viscosidad en la linea base y después de cada ciclo de congelación-descongelado usando el método resumido en el Ejemplo 1.
Los datos reunidos en las formulaciones enseguida indican que el agua para la relación PVA tiene un impacto en la resistencia a las exposiciones de congelado/descongelado. Las formulaciones que tiene una relación agua: PVA mayor que 2.5 lo que demuestra una viscosidad menos pronunciada que se incrementa después de la exposición a múltiples ciclos de congelado/descongelado, como se muestra en la tabla enseguida .
Ejemplo 5 Se hicieron dos formulaciones anestésicas locales que forman sólido y sus composiciones se enlistan en la siguiente tabla. Las formulaciones son idénticas excepto la Formulación 20 que usa Span 40 (Monopalmitato de sorbitan) como agente emulsificante y la Formulación 21 que usa Span 60 (Monoestearato de sorbitan) . Después de alrededor de tres meses, la Formulación 20 muestra una separación de fase más significativa que la Formulación 21.
Ejemplo 6 Se hicieron tres formulaciones anestésicas locales que forman sólido y sus composiciones se enlistan en la siguiente tabla. Las formulaciones fueron idénticas excepto que los agentes emulsificantes fueron diferentes: Span 65 (Triestearato de sorbitan, número HLB 2.1) se usó en la Formulación 31, Span 80 (Monooleato de sorbitan, número HLB 4.3) se usó en la E'ormulación 32, y Span 85 (trioleato de sorbitan, número HLB 1.8) se usó en la Formulación 33. Después de alrededor de tres semanas, ninguna de las formulaciones muestra una separación de fase detectable.
Aunque la invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades, aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varias modificaciones, cambios, omisiones, y sustituciones sin salirse del espíritu de la descripción. Por lo tanto se pretende que la invención sólo se limite por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINOICACIONES
1. Una formulación para control de dolor, caracterizada porque comprende: lidocaina y tetracaina, cada una su forma base, alcohol polivinilico, agua, y un agente emulsificante, que tiene un valor HLB de menos de 6.7, en donde la relación en peso de agua a alcohol polivinilico es mayor que 2.4.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 40, 000 centipoises hasta alrededor de 800, 000 centipoises.
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises.
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende 30% y 55% agua en peso.
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende 35% y 50% agua en peso.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente emulsificante es monoestearato de sorbitan.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente emulsificante tiene un valor HLB de menos de 5.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende desde 6% en peso hasta 25% en peso alcohol polivinilico.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende 10% en peso hasta 18% en peso alcohol polivinilico.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol polivinilico tiene una masa promedio desde alrededor de 20,000 Daltons hasta alrededor de 100,000 Daltons.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es capaz de producir reducción de dolor clínicamente relevante de dolor neuropático dentro de alrededor de 60 minutos después de aplicación de la formulación hasta una superficie de piel de un sujeto.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es capaz de producir reducción de dolor clínicamente relevante de dolor neuropático dentro de alrededor de 45 minutos después de aplicación de la formulación a una superficie de piel de un sujeto .
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es capaz de producir reducción de dolor clínicamente relevante de dolor neuropático dentro de alrededor de 30 minutos después de aplicación de la formulación hasta una superficie de piel de un sujeto.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises, y tiene un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 8 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1, 500, 000 centipoises, cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado se determinan por la colocación de la formulación en un ambiente de -18°C hasta -22°C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25°C) por un periodo de 48 horas.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500, 000 centipoises, y tiene un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 5 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1, 500, 000 centipoises, cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado se determinan por la colocación de la formulación en un ambiente de -18°C hasta -22°C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25°C) por un periodo de 48 horas.
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el incremento en la viscosidad es de menos de 3 veces la viscosidad inicial.
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el incremento en la viscosidad después de 4 ciclos de congelado/descongelado es de menos de 3 veces la viscosidad inicial.
18. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 1,000,000 centipoises.
19. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 800,000 centipoises.
20. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado no excede 500,000 centipoises.
21. Una formulación para control de dolor, caracterizada porque comprende: lidocaina y tetracaina en sus formas base, alcohol polivinilico, agua, petrolato, y un agente emulsificante que tiene un valor HLB de menos de 5.
22. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el alcohol polivinilico comprende 10% en peso hasta 18% en peso de la formulación.
23. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agua comprende 35% en peso hasta 50% en peso de la formulación.
24. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises, y tiene un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 8 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1, 500,000 centipoises, cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado se determina por la colocación de la formulación en un ambiente de -18°C hasta -22 °C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25°C) por un periodo de 48 horas.
25. Una formulación para control de dolor, caracterizada porque comprende: lidocaina y tetracaina en sus formas base, alcohol polivinilico, y agua, en donde la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 40,000 centipoises hasta alrededor de 800,000 centipoises, y tiene un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 8 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises, cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado gue se determina, por la colocación de la formulación en un ambiente de -18 °C hasta -22 °C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25°C) por un periodo de 48 horas.
26. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el alcohol polivinilico está presente desde 10% en peso hasta 18% en peso, y el agua está presente desde 30% en peso hasta 50% en peso.
27. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la formulación además comprende desde 2% en peso hasta 13% en peso de petrolato, y 2% en peso hasta 6% en peso de monoestearato de sorbitan.
28. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la viscosidad inicial es desde alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y la relación en peso de agua a alcohol polivinilico es mayor que 2.5.
29. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la lidocaina y tetracaina está presente como una mezcla eutéctica en una relación en peso 2:1 hasta 1:2, y la mezcla eutéctica presente en la formulación como un todo en 4% en peso hasta 30% en peso.
30. Una formulación para control de dolor, caracterizada porque comprende: 4% en peso hasta 30% en peso de una mezcla eutéctica de lidocaina y tetracaina, 10% en peso hasta 18% en peso alcohol polivinilico, 30% en peso hasta 50% en peso agua, 2% en peso hasta 13% en peso petrolato, y 2% en peso hasta 6% en peso monoestearato de sorbitan, en donde la relación en peso de agua a alcohol polivinilico es mayor que 2.'4, y en donde la formulación tiene una viscosidad inicial de alrededor de 70,000 centipoises hasta alrededor de 500,000 centipoises, y tiene un incremento en la viscosidad después de 3 ciclos de congelado/descongelado de menos de 3 veces la viscosidad inicial con una viscosidad máxima de 1,500,000 centipoises, cada uno de los 3 ciclos de congelado/descongelado que se determinan por la colocación de la formulación en un ambiente de -18°C hasta -22°C por un periodo de tiempo de 48 horas seguido por el descongelado de la formulación a temperatura ambiente (alrededor de 25°C) por un periodo de 48 horas.
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