SK284135B6 - Podstatne homogénny tekutý prostriedok na perkutánne podávanie aktívnych látok a spôsob perkutánneho podávania - Google Patents
Podstatne homogénny tekutý prostriedok na perkutánne podávanie aktívnych látok a spôsob perkutánneho podávania Download PDFInfo
- Publication number
- SK284135B6 SK284135B6 SK645-99A SK64599A SK284135B6 SK 284135 B6 SK284135 B6 SK 284135B6 SK 64599 A SK64599 A SK 64599A SK 284135 B6 SK284135 B6 SK 284135B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- liquid composition
- polymer
- skin
- active agent
- subject
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Je opísaný podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, ktorý zahŕňa modulačný polymér rýchlosti, prchavé rozpúšťadlo a aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo. Modulačný polymér rýchlosti je určený na možnosť úpravy rýchlosti podávania fyziologicky aktívneho činidla. Je opísané aj použitie homogénneho tekutého prostriedku na profylaktické a terapeutické antimikrobiálne, antiplesňové alebo antivírusové ošetrenie.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka podstatne homogénneho tekutého prostriedku schopného perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel a jeho použitia.
Oblasť techniky
Pojem „aktívne činidlo“, ako je použitý v texte, je určený na označenie substancií, ktoré majú fyziologický účinok, napríklad liek. Pojem „homogénny“, ako je použitý v texte, je určený na označenie celistvej rovnomernosti. Pojem „tvoriaci vrstvu“, ako je použitý v texte, je určený na označenie látky schopnej vytvárať pri daných podmienkach prostredia tenkú vrstvu na povrchu, na ktorý sa aplikuje. Pojem „tekutý“, ako je použitý v texte, sa používa na označenie látky, ktorá je tekutá. Pojem „perkutánny“, ako je použitý v texte, je určený na označenie akéhokoľvek spôsobu podávania aktívneho činidla na kožu, do kože alebo úplne cez kožu subjektu tak, aby sa dosiahol jeden alebo viacero aktuálnych, lokálnych alebo systémových fyziologických účinkov.
Využitie pokožky ako metódy prísunu liečiva je relatívne novým súčasným objavom. Uvedená forma systému prísunu je založená na použití adhezívnej transdermálnej náplasti. Tieto transdermálne náplasti zabezpečujú pomocný neinfiltrujúci spôsob prísunu liečiv, ktoré môžu alebo nemusia byť vhodné na orálne podávanie. Príklad skoršej formy transdermálnej náplasti je opísaný v U. S. patente 3 598 122, v ktorom opísaná náplasť je vo forme bandáže.
Bežné spôsoby podávania liekov majú v porovnaní s perkutánnym spôsobom podávania liečiv niekoľko nevýhod. Perkutánny spôsob podávania môže umožňovať kontrolované uvoľnenie aktívneho činidla do veľkého krvného obehu. Rad liečiv sa zle vstrebáva obvyklými spôsobmi podávania a zistilo sa, že perkutánny spôsob poskytuje efektívnu metódu dosiahnutia zvýšenej biologickej využiteľnosti týchto aktívnych činidiel.
Príklady použitia transdermálnych náplastí zahŕňajú liečbu závislosti od nikotínu použitím náplasti s obsahom nikotínu, hormonálnu substitučnú terapiu, ošetrenie chorôb z cestovania použitím hyoscínu, angíny použitím nitroglycerínu, ošetrenie reumatizmu použitím flurbiprofénu alebo ibuprofénu a úľavu nezvládateľnej bolesti použitím fentanylu. Ďalšie príklady transdermálnych náplastí sú klonidínové náplasti na vazokonstrikčnú terapiu a ošetrenie migrény (pozri napríklad U.S. Patent 4 201 211), estradiolové náplasti na liečbu osteoporózy, estradiol/noretisterónové náplasti a estrogén/pro-gesterón náplasti. Počas niekoľkých nasledujúcich rokov sa očakáva výrazné zvýšenie svetového trhu s terapeutickými náplasťami.
Existujúce transdermálne náplasti obvykle zahŕňajú vrstvu tvorenú aktívnou látkou a lepivou vrstvou, lepivá vrstva je určená na prichytenie náplasti na pokožku subjektu. Tento systém podávania zahŕňa inkorporáciu lieku do nosiča, takého ako polyméma základná fáza a/alebo lepivá formulácia citlivá na tlak. Lepivá látka musí prilipnúť ku koži a umožniť migráciu liečiva z nosiča cez kožu do systému prúdiacej krvi subjektu. Liečivo sa môže nachádzať v polymémej základnej látke alebo lepivej vrstve; alebo môže nastať kombinácia uvedených možností.
Príklad lepivého transdermálneho systému je opísaný v austrálskom patente 670 033. Tento patent opisuje kožný prostriedok, ktorý obsahuje zmes polyakrylátu a druhého polyméru zvoleného zo skupiny, ktorá zahŕňa polysiloxán alebo uhľovodíkový polymér, v ktorom polyakrylát a druhý polymér predstavujú vzájomne nerozpustné alebo nemiešateľné polyméry a liek, pričom prostriedok je lepivo reagujúci na tlak.
Transdermálne systémy založené na princípe „lepivosti“ majú rad nevýhod. Hlavná nevýhoda je v tom, že lepivá látka môže spôsobiť nežiaducu reakciu pokožky približne u 30 % jednotlivcov. Obvyklé kožné náplasti sú uzavreté a chránia pokožku pred potením. Okrem toho, oblasť pokožky, na ktorú sa môže aplikovať lepivá náplasť, je obmedzená na plochu neochlpenú, na ktorej sa v podstate nenachádzajú žiadne vrásky, ryhy a záhyby. Ďalej, nositeľ lepivej náplasti si je vedomý jej prítomnosti, vzhľadom na nemožnosť jej pretiahnutia na koži pri telesnom pohybe.
Na ošetrenie určitých chorôb pokožky existujú v zodpovedajúcom odbore krémy, ktoré umožňujú prísun aktívnych činidiel na určené miesto. Jedným z uvádzaných objavov je U. S. patent 4 935 241 od SHIONOGI & CO LTD. Tento patent opisuje farmaceutickú formuláciu určenú na lokalizované ošetrenie dermatofytózy na nohách, ktorá predstavuje krém určený na miestnu aplikáciu s obsahom aktívneho činidla a etylakrylátmetylmetakrylátového kopolyméru.
Predmetom predloženého vynálezu je zabezpečiť systém perkutánneho podávania jednej alebo viacerých aktívnych látok, teda systém, ktorý vylučuje alebo aspoň čiastočne potláča jednu alebo viacero nevýhod spojených s lepivými transdermálnymi náplasťami dostupnými zo súčasného stavu techniky. Vytvorené prostriedky by mali byť predovšetkým neokluzívne, efektívne pri prísune aktívneho činidla s možnosťou zmeny intenzity tohto prísunu, so systémovým, miestnym alebo lokálnym účinkom na subjekte.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, ktorý obsahuje aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo, prchavé rozpúšťadlo, hydrofílný a hydrofóbny polymér, kde hydrofilný polymér je vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, uhľovodíkový polymér, PVM/MA dekadién zosietený polymér, hydroxypropylguarový polymér a ich kopolyméry, a hydrofóbny polymér je vybraný zo skupiny zahrnujúcej oktylpropénamidakrylátový kopolymér, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, amóniometakrylátový kopolymér, PVP/VA kopolymér, polyvinylacetát, PVM/MA butylesterový kopolymér, šelak a ich alkylakryláty a kopolyméry, pričom kombinácia hydrofílných a hydrofóbnych polymérov je vybraná tak, aby umožnila úpravu rýchlosti podávania fyziologicky aktívneho činidla.
Tekutý prostriedok podľa vynálezu dodatočne obsahuje činidlo zvyšujúce prenikanie, pričom po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofilný polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofóbny polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze, alebo hydrofóbny polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofilný polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze a fyziologicky aktívne činidlo je obsiahnuté v spojitej fáze.
Tekutý prostriedok podľa vynálezu je vo forme disperzie, v ktorej je fyziologicky aktívne činidlo po aplikácii prostriedku na pokožku subjektu obsiahnuté v dispergovanej fáze.
Hydrofilným polymérom podľa vynálezu je hydroxyalkylcelulóza, ako hydroxypropylcelulóza, hydrofóbnym
SK 284135 Β6 polymérom je oktylakrylamid- alebo oktylpropénamidakrylátový kopolymér.
Tekutý prostriedok podľa vynálezu obsahuje zahusťovacie činidlo, ktorým nie je etylcelulóza, ale je ním polymér, ktorý je rozpustný v alkohole i vo vode.
Rýchlosť podávania fyziologicky aktívneho činidla podľa vynálezu je upraviteľná zmenou relatívneho množstva hydrofílného polyméru, hydrofóbneho polyméru a aktívnej zložky.
Tekutý prostriedok podľa vynálezu ďalej obsahuje činidlo podporujúce prenikanie.
Tekutý prostriedok podľa vynálezu sa používa na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie antimikrobiálnej, antiplesňovej alebo antivírusovej infekcie zvieraťa alebo ľudského subjektu.
Výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že prostriedok podľa vynálezu sa môže rozdeliť na a vtierať do pokožky subjektu za vzniku tenkej vrstvy na povrchu pokožky, táto vrstva zabezpečuje perkutánny prísun jednej alebo viacerých aktívnych látok, ktoré sa nachádzajú v prostriedku. Prostriedok sa môže aplikovať na vybraný povrch kože a nanášať sa na pokožku až do okamihu vzniku vrstvy s vyhovujúcou hrúbkou. Na rozdiel od bežných transdermálnych náplastí, transdermálny systém predloženého vynálezu nevyžaduje použitie lepivej vrstvy. Okrem toho je pevný (odolný proti náhodnému odstráneniu), odolný proti vode a má dobrú schopnosť vyťahovania na pokožke. Dodatočne sa zistilo, že sa formulácie v súlade s vynálezom môžu upravovať zmenami vlastností modulačného polyméru pre zmenu rýchlosti uvoľňovania aktívneho činidla do pokožky pacienta. Predovšetkým sa zistilo, že použitie modulačného polyméru umožňuje tvorbu zásobárne aktívneho činidla na pokožke pacienta, ktoré sa môže absorbovať pokožkou pri meniacej sa rýchlosti v závislosti od a podľa iných zložiek formulácie.
Aj keď je výhodné, aby povrch pokožky bol neochlpený, prítomnosť ochlpenia nie je takým závažným problémom, ako v prípade lepivých náplastí. Podobne, prítomnosť vrások, rýh a zvraštenia na pokožke nie sú na aplikáciu prostriedku podľa vynálezu na vymedzenú plochu teda prekážkou, aj keď je výhodné vylúčiť miesta, ktoré majú výrazne zvrásnenie alebo ryhovanie. Navyše vrstva, ktorá je vytvorená, nie je subjektom vnímaná ako „konfliktná“, t. j. subjekt si jej prítomnosti na pokožke nie je výrazne vedomý.
Prostriedok podľa vynálezu môže tiež výhodne zahŕňať druhý polymér, ktorý môže mať opačnú zlučiteľnosť s vodou v porovnaní s prvým polymérom. Napríklad pokiaľ je prvý polymér hydrofóbny, druhý polymér môže byť hydrofilný a naopak. Perkutánny prostriedok podľa vynálezu výhodne obsahuje aspoň jeden hydrofóbny polymér a aspoň jeden hydrofilný polymér, jeden z týchto polymérov je určený na možnosť modulácie rýchlosti prísunu uvedeného fyziologicky aktívneho činidla.
Po aplikácii na pokožku, ak prostriedok obsahuje hydrofóbny polymér a hydrofilný polymér, môže prísť k odparovaniu prchavého rozpúšťadla a vytvoreniu dvojfázovej vrstvy. Vytvorená vrstva môže zahŕňať spojitú fázu a dispergovanú fázu. Vo vytvorenej vrstve môže hydrofilný polymér tvoriť spojitú fázu a hydrofóbny polymér môže tvoriť dispergovanú fázu alebo naopak.
Hydrofilný polymér môže byť prípadne rozpustný v hydrofóbnom polyméri alebo naopak tak, že po aplikácii prostriedku na kožu pacienta dochádza k odpareniu prchavého rozpúšťadla, zostávajúca vrstva je jednotnou fázou.
Ak sa prostriedok podľa vynálezu použije na vytvorenie dvojfázovej vrstvy, aktívne činidlo sa môže nachádzať v spojitej fáze vrstvy alebo v dispergovanej fáze alebo v obidvoch fázach. Uvažuje sa, že zahrnutie aktívneho činidla v spojitej fáze vytvorenej vrstvy má vplyv na zvýšenie rýchlosti uvoľnenia aktívnej látky, zatiaľ čo zahrnutie aktívnej látky v dispergovanej fáze spomaľuje rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky.
V ďalšom pohľade vynálezu je zabezpečený podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, prostriedok zahŕňa prchavé rozpúšťadlo, aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo aspoň dva polyméry, jeden z týchto polymérov je rozpustný vo vode a druhý z týchto polymérov je zvolený na možnosť úpravy rýchlosti podávania uvedeného fyziologicky aktívneho činidla.
Druhý polymér môže mať opačnú chemickú znášanlivosť proti vode v porovnaní s prvým polymérom. Napríklad pokiaľ je prvý polymér hydrofóbny, druhý polymér môže byť hydrofilný a naopak. Perkutánny prostriedok podľa vynálezu výhodne zahŕňa aspoň jeden hydrofóbny polymér a aspoň jeden hydrofilný polymér, jeden z týchto polymérov je určený na aktiváciu modulácie rýchlosti podávania uvedeného fyziologicky aktívneho činidla.
Z mimoriadne výhodného hľadiska, predložený vynález zabezpečuje podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých aktívnych činidiel, prostriedok zahŕňa hydrofilný polymér a kopolymér amidu kyseliny alkylolefínovej/kyseliny olefínovej alebo esteru, aspoň jedno aktívne činidlo a prchavé rozpúšťadlo uvedeného hydrofílného polyméru a uvedeného kopolyméru a voliteľne tejto aspoň jednej uvedenej aktívnej látky.
Z iného hľadiska vynálezu je zabezpečený podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, prostriedok zahŕňa prchavé rozpúšťadlo, aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo, aspoň jeden modulačný polymér a zahusťovacie činidlo, uvedený aspoň jeden modulačný polymér je určený na možnosť modulácie rýchlosti prísunu uvedeného fyziologicky aktívneho činidla a uvedené zahusťovanie činidlo nezahŕňa etylcelylózu. Uvedené zahusťovacie činidlo je výhodne rozpustné tak vo vode, ako aj v alkohole. Zahusťovacie činidlo je výhodnejšie polymér, výhodne hydrofilný polymér.
Z ďalšieho hľadiska vynález zabezpečuje podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, prostriedok zahŕňa prchavé rozpúšťadlo, aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo a aspoň dva poplyméry, z ktorých jeden predstavuje modulačný polymér, pričom rýchlosť prísunu uvedeného fyziologicky aktívneho činidla je upraviteľná zmenou pomeru uvedeného modulačného polyméru k aktívnemu činidlu. Výhodný pomer modulačný polymér : aktívne činidlo je 1 až 10000 : 10000 až 1. Pomer sa bude meniť v závislosti od sily aktívneho činidla, t. j. požadované množstvo aktívneho činidla na základe hmotnosti na dosiahnutie požadovaného fyziologického účinku. Napríklad pre klotrimazol, bude pomer modulačného polyméru k aktívnemu činidlu podľa potreby 1 až 10: 10 až 1.
Ďalším hľadiskom vynálezu je zabezpečenie podstatne homogénneho tekutého prostriedku schopného perkutánneho podávania jedného alebo viacerých aktívnych činidiel, prostriedok zahŕňa prchavé rozpúšťadlo, aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo a aspoň dva polyméry, z ktorých jeden polymér je hydrofóbny polymér a z ktorých druhý polymér je hydrofilný polymér, pričom rýchlosť prísunu uvedeného fyziologicky aktívneho činidla je upraviteľná
SK 284135 Β6 zmenou pomeru uvedeného hydrofóbneho polyméru k hydrofilnému polyméru. Výhodný pomer hydrofóbneho polyméru : hydrofilnému polyméru je 1 až 100 : 100 až 1. Výhodnejší pomer hydrofóbneho polyméru : hydrofilnému polyméru je 1 až 10 : 10 až 1.
Prchavé rozpúšťadlo použité v prostriedkoch podľa vynálezu môže predstavovať jedno alebo viacero farmaceutický alebo veterinárne prijateľných rozpúšťadiel. Rozpúšťadlo sa môže nachádzať v množstve aspoň 50 % hmotn./celková hmotnosť.
Prostriedky podľa vynálezu môžu zahŕňať jeden alebo viacero prostriedkov zvyšujúcich absorpciu/prienik pokožkou, ktoré zvyšujú absorpciu a/alebo prenikanie aktívneho činidla. Prostriedky, ktoré zvyšujú absorpciu/prenikanie sa môžu nachádzať v množstve približne od 0,1 približne do 40 % hmotn. na celkovú hmotnosť prostriedku. Prostriedok, ktorý zvyšuje absorpciu/prenikanie môže predstavovať akýkoľvek vhodný prostriedok známy v odbore. Tento prostriedok môže byť protónovo akceptačným činidlom. Rýchlosť prenikania aktívneho činidla sa môže tiež meniť úpravou rýchlosti uvoľňovania prostriedku, ktorý zvyšuje prenikanie z polyméru.
Prostriedok podľa vynálezu môže byť vo forme roztoku alebo disperzie. Prostriedok môže byť tiež vo forme gélu.
Ak je prostriedok vo forme disperzie, disperzná fáza môže byť vo forme mikročastíc, mikrokapsúl, guľôčok mikrofŕakcií, mikropórovitej hmoty alebo lipozómov, ktoré môžu obsahovať a/alebo je ich vrchná vrstva tvorená aktívnym činidlom. Ak je disperzná fáza vo forme mikročastíc, mikropuzdier, mikroguľôčok alebo lipozómov, spojitá fáza môže zahŕňať hydrofóbny polymér alebo hydrofilný polymér.
Aktívne činidlo sa môže v prostriedku podľa vynálezu dispergovať alebo rozpustiť, v ktorom sa môže nachádzať vo fyziologicky efektívnom množstve. Koncentrácia aktívneho činidla použitého v prostriedku podľa vynálezu môže byť približne rovnaká ako koncentrácia bežne používaná pre jednotlivé konkrétne činidlo v bežných formuláciách, predovšetkým činidla použitého v bežnom systéme podávania transdermálnymi náplasťami. Množstvo lieku inkorporovaného v prostriedku sa mení v závislosti od jednotlivého liečiva, požadovanom terapeutickom účinku a časovom rozsahu, počas ktorého má prostriedok terapeuticky pôsobiť. Prechod lieku cez pokožku bude pre väčšinu liekov stupňom obmedzujúcim rýchlosť reakcie pri podávaní. Takto, množstvo liečiva a rýchlosť uvoľňovania sa obvykle volí tak, aby zabezpečovala transdermálne podávanie charakterizované nulovou požadovanou časovou závislosťou od predĺženého časového úseku. Minimálne množstvo liečiva v systéme sa volí podľa množstva lieku, ktoré preniká cez pokožku v časovom rozsahu, v ktorom tento prostriedok zabezpečuje terapiu.
Množstvo lieku v systéme sa obvykle mení v rozsahu približne od 0,01 % hmotn. približne do 50 % hmotn. na celkovú hmotnosť.
Prostriedky môžu obsahovať iné zložky, také ako stabilizátory, zvláčňovacie prostriedky a impregnačné činidlá.
V ďalšom hľadisku predložený vynález poskytuje metódu profylaktickej alebo terapeutickej liečby subjektu, ktorá zahŕňa perkutánne podávanie efektívneho množstva aktívneho činidla aplikáciou prostriedku podľa predloženého vynálezu na pokožku subjektu. Subjektom môže byť ľudský jedinec alebo zvierací subjekt.
Príklady vhodných prchavých rozpúšťadiel zahŕňajú rozpúšťadlá bezpečné pri použití proti pokožke, také sú etanol, izopropanol alebo acetón.
Podporné prostriedky (zvyšujúce rýchlosť) výhodne predstavujú bezpečné estery tolerantné proti pokožke. Predovšetkým výhodné sú také zlúčeniny ako oktyldimetylpara-aminobenzoát a oktylmetoxycínnamát, izoamyl-paraaminobenzoát, oktylsalicylát, glyccryl-para-aminobenzoát, trietanolamino-salicylát a oktokrylén.
Modulačný polymér predstavuje výhodne podstatne neokluzívny polymér, ktorý vytvára vrstvu, napríklad hydroxyalkylcelulóza. Polymér, ktorý vytvára vrstvu, výhodne predstavuje hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, uhľovodíkové polyméry, PVM/MA dekadién zosietený polymér, hydroxypropylguarový polymér, akrylátový polymér alebo kopolymér, kopolymér amidu kyseliny alkylolefínovej/kyseliny olefinovej alebo esteru, oktylpropénamidakrylátový kopolymér, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, amóniometakrylátový kopolymér, PVP/VA kopolymér, PVA, PVM/MA butylesterový kopolymér, šelak alebo alkylakrylát/metylmetakrylátový kopolymér.
Hydroftlný polymér alebo zahusťovacie činidlo sa môže zvoliť z akýchkoľvek farmaceutický alebo veterinárne prijateľných polymérov. Príklady vhodného hydrofilného polyméru alebo zahusťovacieho činidla zahŕňajú alkylcelulózu a hydroxyalkylcelulózu. Hydroftlný polymér alebo zahusťovacie činidlo je výhodne hydroxypropylmetylcelulóza, výhodnejšie hydroxypropylcelulóza, aj keď iné hydroftlné polyméry sa tiež môžu použiť, napríklad polyvinylpyrolidón, uhlíkový polymér (karbomér), PVM/MA dekadién zosietený polymér, hydroxy-propylguarový polymér atď.
Hydrofóbny polymér môže predstavovať akrylátový polymér alebo kopolymér. Hydrofóbny polymér je výhodne karboxylovaný akrylový polymér alebo kopolymér. Hydrofóbny polymér môže tiež predstavovať kopolymér amidu kyseliny alkylolefínovej/kyseliny olefinovej alebo esteru. Hydrofóbny polymér je výhodne oktylpropénamidakrylátový kopolymér, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, amóniometakrylátový kopolymér, PVP/VA kopolymér, PVA, PVM/MA butylester kopolymér, šelak alebo alkylakrylát/metylmetakrylát kopolymér.
Celkový obsah polyméru v prostriedku podľa vynálezu môže byť až 50 % hmotn. prostriedku.
Hydroftlný polymér sa môže nachádzať v množstve približne až 50 % hmotn. prostriedku podľa vynálezu.
Hydrofilný polymér alebo zahusťovacie činidlo sa môže výhodne nachádzať v množstve približne od 0,5 % približne do 30 % hmotn. prostriedku podľa vynálezu. Hydrofilný polymér sa výhodnejšie nachádza v množstve od 0,05 % do 10 % hmotn. prostriedku, výhodnejšie od 1,0 % do 5,0 % hmotn. prostriedku.
Hydrofóbny polymér sa môže nachádzať v množstve až 50 % hmotn. prostriedku.
Hydrofóbny polymér sa môže nachádzať v množstve približne od 0,001 % približne do 30 % prostriedku podľa vynálezu. Hydrofóbny polymér sa môže výhodne nachádzať v množstve od 1,0 % do 10 % hmotn. prostriedku, výhodnejšie od 1,5 % do 6,0 % hmotn. prostriedku.
Aktívne činidlo môže predstavovať akúkoľvek vhodnú zlúčeninu. Aktívne činidlo môže byť farmaceutickým alebo veterinárnym činidlom. Aktívne činidlo môže predstavovať liečivo, ktoré sa bežne podáva orálne, parenterálne, perkutánne alebo rektálnym spôsobom. Aktívne činidlo môže predstavovať aktivátor lieku (pro-liečivo).
Príklady aktívnych liekov, ktoré sa môžu podávať novým transdermálnym systémom podávania liekov podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú týmto obmedzené:
Liečivá, ktoré pôsobia na srdce, napríklad organické nitráty, také ako nitroglycerín, izosorbiddinitrát a izosor
SK 284135 Β6 bidmononitrát; chinidínsíran; prokaínamid; tiazidy, také ako bendroflumetiazid, chlorotiazid a hydrochlorotiazid; nifedipín; nikardipín; adrenergné blokujúce činidlá, také ako timolol a propranolol; verapamil; diltiazem; kaptopril; klonidín a prazosín.
Androgénne steroidy, také ako testosterón, metyltestosterón a fluoxymesterón,
Estrogény, také ako konjugované estrogény, esterifikované estrogény, estropipat, 17-B-estradiolvalerát, ekvilin, mestranol, estrón, estriol, 17-B-etilnylestradiol a dietylstilbestrol. Progestačné činidlá, také ako progesterón, 19-norprogesterón, noretindrón, noretídrónacetát, meléngestrol, chlórmadnon, etisterón, medroxyprogesterónacetát, hydroxyprogesterónkapronát, etindioldiacetát, noretinodrel, 17-β-hydroxyprogesterón, dydrogesterón, dimetisterón, etinylestrenol, norgestrel, demegeston, promegeston a megestrolacetát.
Lieky s účinkom na centrálny nervový systém, napríklad sedatíva, hypnotiká, látky, ktoré pôsobia proti úzkosti, analgetiká a anestetiká, také ako chloral, buprenorfín, naloxon, haloperidol, flufenazín, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, kodeín, lidokain, tetrakain, dyklonín, dibukain, metokain, kokaín, prokaín, mepivakaín, bupivakaín, etidokaín, prilokaín, benzokaín, fentanyl a nikotín.
Nutričné činidlá, také ako vitamíny, esenciálne aminokyseliny a esenciálne tuky.
Protizápalové látky, také ako hydrokortizón, kortizón, dexametazón, fluocinolón, triamcinolón, medryzón, prednizolón, flurandrenolid, prednizón, halcinonid, metylprednizolón, fludrokortizón, kortikosterón, parametazón, betametazón, ibuprofén, naproxén, fcnoprofén, fenbufén, flurbiprofén, indoprofén, ketoprofén, suprofén, indometacín, piroxikam, aspirín, kyselina salicylová, diflunizal, metylsalicylát, fenylbutazón, sulindak, kyselina mefenámová, meklofenamát sodný, tolmetín a pod.
Antihistaminiká, také ako difénhydramín, diménhydrinát, perfenazín, triprolidín, pyrilamín, chlórcyklizín, prometazín, karbinoxamín, tripelénnamm, brómfeniramin, hydroxyzín, cyklizín, meklizín, chlórprenalid, terfenadín a chlórfeniramín.
Respiračné látky, také ako teofylín a β-2-adrenergné agonisty, také ako albuterol, terbutalín, metaproterenol, ritodrin, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol a tetroquinol.
Sympatomimetiká, také ako dopamín, norepinefrín, fenylpropanolamín, fenylefrín, pseudoefedrín, amfetamín, propylhexendrin a epinefrín. Miotiká, také ako pilokarpín a podobné. Cholinergné agonisty, také ako cholín, acetylcholín, metacholín, karbachol, betanechol, pilokarpín, muskarín a arekolín.
Antimuskarínové a muskarínové cholinergné blokujúce látky, také ako atropín, skopolamín, homatropín, metskopolamín, homatropín-metylbromid, metántelín, cyklopentolát, tropikamid, propántelin, anizotropín, dicyklomín a eukatropín.
Mydriatiká, také ako atropín, cyklopentolát, homatropín, skopolamín, tropikamid, eukatropín a hydroxyamfetamín.
Psychostimulačné látky, také ako 3-(2-aminopropyl)indol, 3-(2-aminobutyl)indol a podobné.
Antiinfekčné látky, také ako antibiotiká, ktoré zahŕňajú penicilín, tetracyklín, chloramfenikol, sulfacetamid, sulfametazín, sulfadiazín, sulfamerazín, sulfametizol a sulfizoxazol; antivírusové látky, ktoré zahŕňajú idoxuridín; antibakteriálne látky, také ako erytromycín a klaritromycín; a iné antiinfekčné látky, ktoré zahŕňajú nitrofurazón a podobne.
Dermatologické látky, také ako vitamín A a vitamín E.
Humorálne látky, také ako prostaglandíny, prírodné a syntetické, napríklad PGE1, PGE2aIfa a PGF2alfa a PGE1 analóg mizoprostol.
Antispazmotiká, také ako atropín, metántelín, papaverín, cinnamedrín a metskopolamín.
Antidepresívne lieky, také ako izokarboxazid, fenelzin, tranylcypromín, imipramín, amitriptylín, trimipramín, doxepín, dezipramín, nortriptylín, protriptylín, amoxapín, maprotilín a trazodón.
Antidiabetiká, také ako inzulín a kancerostatiká, také ako tamoxifén a metotrexát.
Anorektiká, také ako dextroamfetamín, metamfetamín, fenylpropanolamín, fenfluramín, dietylpropión, mazindol a fentermín.
Antialergiká, také ako antazolín, metapyrilén, chlórfeniramín, pyrilamín a feniramín.
Sedatíva, také ako reserpin, chlórpromazín a látky proti úzkosti benzodiazepíny, také ako alprazolam, chlórdiazepoxid, clorazepat, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam a diazepam.
Antipsychotiká, také ako tiopropazát, chlórpromazín, triflupromazín, mezoridazín, piperacctazín, tioridazín, acetofenazín, flufenazín, perfenazín, trifluoperazín, chlórprotixén, tiotixén, haloperidol, brómperidol, loxapín a molindón.
Látky, ktoré znižujú prekrvenie, také ako fenylefrín, efedrín, nafazolín.
Antipyretiká, také ako aspirín, salicylamid a podobné,
Látky proti migréne, také ako dihydroergotamín a pizotylín.
Lieky na ošetrenie nevoľnosti a zvracania, takc ako chlórpromazín, perfenazín, prochlórperazín, prometazín, trietylperazín, triflupromazín a trimeprazín.
Antimalariká, také ako 4-aminochinolíny, a-aminochinolíny, chlorochín a pyrimetamín.
Prostriedky proti vredovosti, také ako mizoprostol, omeprazol a enprostil.
Peptidy a proteíny, také ako lieky proti Parkinsonovej chorobe, kŕčovitosti a akútnemu svalovému spazmu, také ako levodopa, karbidopa, amantadín, apomorfm, bromocriptín, selegilín (deprenyl), trihexyfenidylhydrochlorid, benzotropínmezylát, procyklidínhydrochlorid, baklofén, diazepam, dantrolén, inzulín, erytropoetín a rastový hormón.
Antiestrogénne a hormonálne činidlá, také ako tamoxifén alebo ľudský choriogonadotropín.
Nukleotidy a kyseliny nukleové (napríklad DNA).
Aktívne činidlá sa môžu v prostriedku nachádzať v rôznych formách v závislosti od toho, ktorá forma bude dosahovať optimálne charakteristiky podávania. V prípade liečiv sa tieto môžu podávať teda vo forme ich voľnej zásady alebo vo forme kyseliny, alebo vo forme solí, esterov alebo akéhokoľvek iného prijateľného derivátu alebo ako zložky molekulárnych komplexov.
Využiteľnosť vynálezu je opísaná nasledujúcimi rôznymi príkladmi a grafmi. Príklady nie sú žiadnym spôsobom rozsiahle a v žiadnom prípade netvoria hranice rozsahu predkladaného vynálezu. Cieľom znázornených príkladov je poskytnúť dokumentáciu použiteľnosti vynálezu a jeho výhod.
V uvedených príkladoch je ukázaná účinnosť prostriedku podľa vynálezu podľa difúznej kontrolnej vrstvy. Je možné preukázať, že systém sa môže použiť s prostriedkami, ktoré zvyšujú transdermálny prienik a ktoré menia transdermálnu rýchlosť presunu aktívnych molekúl. Prostriedok sa môže tiež použiť s prostriedkom alebo bez pros triedku, ktorý zvyšuje prenikanie na účely efektívneho zadržania aktívnych látok vo vrchných vrstvách kože alebo úpravu nemennej rýchlosti uvoľňovania aktívnej látky do pokožky.
Niektoré príklady tiež zdôrazňujú schopnosť systému zabezpečovať stálosť proti omytiu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je nákresom percent aplikovanej dávky ibuprofénu prenášanej cez zvlečenú hadiu kožu v laboratórnych podmienkach rôznymi gólovými formuláciami podľa vynálezu. Stĺpce (čiary) odchýliek predstavujú SEM (Štandard Error of the Mear).
Obr. 2 je nákresom percent aplikovanej dávky prenášanej cez zvlečenú hadiu kožu v laboratórnych podmienkach flurbiprofénovým gélom. Stĺpce (čiary) odchýliek predstavujú SEM. P = 0,002 (dvojitý t-test vztiahnuté na kontrolnú skúšku).
Obr. 3 je nákresom percent aplikovanej dávky ketoprofénu prenášanej cez zvlečenú hadiu kožu v laboratórnych podmienkach rôznymi gólovými formuláciami v súlade s vynálezom. Stĺpce odchýliek predstavujú SEM.
Obr. 4 predstavuje graf percent aplikovanej dávky Canesten™-u na formulácie podľa vynálezu zadržané v koži po uplynutí zadaného času pri stanovených podmienkach.
Obr. 5 je nákresom percent aplikovanej dávky prenášanej cez kožu v laboratórnych podmienkach ketoprofénovými gélmi podľa vynálezu, v ktorých sa upravoval charakter hydrofóbneho polyméru. Stĺpce odchýliek predstavujú SEM.
Obr. 6 je nákresom percent aplikovanej dávky prenášanej cez kožu v laboratórnych podmienkach diklofenakovými gélmi podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Prostriedok podľa vynálezu sa pripravil zlúčením nasledujúcich zložiek pri laboratórnej teplote v premiešavanej nádobe:
ZloŽka | Množstvo (% hmotn.) |
Ketoprotén | 2,5 |
Klucel (hydroxypropylcelulóza) | 3,0 |
Kopolymér | 3,8 |
akrylát/oktylpropénamid | |
Alkohol 100 | 90,7 |
Pripravený prostriedok bol vo forme čistého roztoku. Pri aplikácii na kožu a jeho rozotretí na povrchu kože vznikla podstatne čistá tenká vrstva.
Príklad B
Zložka | Množstvo (% hmotn.) |
Ketoprofén | 2,5 |
Klucel (hydroxypropylcelulóza] | 2,5 |
Kopolymér | 3,0 |
akrylát/oktylpropénamid | |
*Benzylbenzoát | 3,0 |
Alkohol do | 100 |
urýchľovač = podporný prostriedok prenikania
Príklad C
Zložka | Množstvo (% hmotn.) |
Ibuprofén | 2,5 |
Klucel G | 3,0 |
E t ano1 do | 100 |
Meranie difúzie (prenikania) v laboratórnych podmienkach Zvlečená hadia koža
Zvlečená hadia koža z mlád’aťa veľhada sa získala počas prirodzeného zvliekania, pričom sa použila dorzálna časť kože. Zvlečená hadia koža sa prejavila ako vhodná modelová membrána za ľudskú kožu od Itoh a spol. Použitie zvlečenej hadej kože ako modelovej membrány pri štúdiách perkutánneho prieniku v laboratórnych podmienkach: Porovnanie s ľudskou kožou, Farm. Odkaz., 7 (10), 1042 až 1047, 1990; a Rigg a spol., Zvlečená hadia koža a odchlpená myšia koža ako modelové membrány za ľudskú kožu pri štúdiách priestupnosti, Časopis dermatologických štúdií, 94; 235 až 240, 25,1990.
Metóda uskutočňovania skúšok prieniku kožou v laboratórnych podmienkach v horizontálnych difúznych kyvetách
Upravená zostava prietokovej difúznej kyvety z nehrdzavejúcej ocele podľa zostavy prvýkrát zostavenej od Cooper v Časopise farmakologických vied 73, 1984, sa použila na uskutočnenie skúšok prieniku liekov z rôznych donorových prostriedkov cez hadiu kožu.
Miestne formulácie sa zvážia na kožný substrát, ktorý má plochu 0,79 cm2. Aktívna látka preniká cez kožu a do receptorového roztoku v spodnej časti kyvety. Vstupné a výstupné skúmavky napojené na receptorovú komoru udržiavali podmienky kože.
Teplota kože sa udržiavala na 32 °C.
Receptorový roztok tvorený z 50 % propylénglykolu vo vode sa upravil na izotonický s 0,9 % chloridom sodným a uchovával sa s 0,1 % azidom sodným.
Koncentrácia aplikovaného lieku v každej difúznej kyvetovej vzorke sa merala použitím kvapalinovej chromatografie pri vysokom tlaku (vysokotlaková kvapalinová chromatografia HPLC) a určením extinkcie. Výsledky uvedené pre jednotlivé skúšky sú priemernými hodnotami opakovaných skúšok difúznych kyviet. Podmienky skúšok použité pre jednotlivé liečivá sú uvedené v každom príklade.
Príklad 1
Laboratórna difúzna kyvetová metóda opísaná skôr sa použila na znázornenie prieniku ibuprofénu cez kožu použitím tejto zostavy. V tabuľke uvedenej ďalej sú opísané testované formulácie.
Gél 1 | Gél 2 | Gél 3 | Kontr. prostriedok | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. |
Ibuprofén | 5. 0 | 5.0 | 5,0 | 5,0 |
Oktylaalicylát | 5,0 | 3,0 | 5, 0 | 3,0 |
Hydroxypropylcelulóza | 2,2 | 2,2 | 2,2 | 2,2 |
Dermakryl” 79 | 0,001 | 0,001 | 0, 001 | |
Voda | -- | 20,0 | 15,0 | 23,8 |
stanol | do 10C,0 | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 |
N.B.Dermakryl™ 79 = kopolymér akrylát/oktylakrylmidový
Vzorky sa testovali podľa metódy opísanej skôr v texte.
SK 284135 Β6
Detekčná vlnová dĺžka bola 210 nm a mobilná fáza obsahovala 60 % acetonitril, 0,1 % H3PO4, pH = 3 upravené s NaOH.
Obr. 1 znázorňuje nákres percent dávky jednotlivých formulácií prenesenej za čas. Stĺpcové odchýlky predstavujú štandardnú odchýlku od priemernej hodnoty.
Príklad 2
Rovnaká laboratórna kyvetová metóda opísaná skôr v texte sa tiež použila na znázornenie prieniku flurbiprofénu (inak NSAID) kožou v tomto systéme.
Kontrolný prostriedok | F65/57/02 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. |
Flurbiprofén | 5,0 | 5,0 |
Dermakryl™ 79 | 0,001 | 0, 001 |
Hydroxypropylcelulóza | 2,2 | 2,2 |
Oktylsalicylát | 5,0 | |
Deionizovaná voda | 15,0 | 15,0 |
Etanol 95 % | 77,7 | 72 , 7 |
Vzorky sa testovali podľa všeobecnej metódy uvedenej skôr v texte.
Detekčná vlnová dĺžka bola 247 nm a mobilná fáza obsahovala 60 % acetonitril, 0,1 % H3PO4, pH = 3 upravené s HaOH.
Obr. 2 znázorňuje nákres percent dávky prenesenej za čas pre jednotlivé formulácie. Stĺpcové odchýlky predstavujú štandardnú odchýlku priemernej hodnoty.
Príklad 3
Laboratórne štúdie prenikania sa použili na znázornenie prieniku ketoprofénu kožou a možností úpravy rýchlosti prenikania začlenením vyšších úrovni Dermacryl™-u 79. Testované formulácie boli nasledujúce:
71/05/01 | 71/05/02 | 71/05/03 | 71/05/34 | 71/05/05 | |
Materiál | % hmotn. | fc hmotn. | % hmotn. | 1í hmotn. | % hmotn. |
Ketoprofén | 2,5 | 5, 0 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Oktylsalicylát | 2,5 | 5, 0 | 2,5 | 2, 5 | |
Dermakryl™ 79 | 0,05 | 0,05 | 2,5 | 10,0 | 0,05 |
Klucel1* | 2,2 | 2,2 | 2,2 | 2,2 | 2,2 |
Etanol 95 % | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 |
Obr. 3 znázorňuje nákres percent dávky prenesenej za čas pre jednotlivé formulácie. Tento nákres ukazuje, že úpravou pomeru modulačného polyméru k aktívnej látke a/alebo hydrofóbneho polyméru k hydrofilnému polyméru sa rýchlosť uvoľňovania ketoprofénu do kože subjektu môže meniť. Graf predovšetkým ukazuje, že zvýšenie prieniku sa môže kontrolovať zmenou úrovne DermakrylT -u 79 v géli.
Príklady sa testovali v súlade so všeobecným spôsobom načrtnutým v texte. Detekčná vlnová dĺžka bola 255 nm a mobilná fáza obsahovala 55 % acetonitril, 0,1 % H3PO4 a pH 3 upravené pomocou NaOH.
Príklad 4
S cieľom demonštrovať schopnosť prostriedku podľa vynálezu zabezpečiť odolnosť vrstiev proti vode schopných zvýšenia substantivity aktívnych látok na koži sa uskutočnili nasledovné testy.
V laboratórnych podmienkach sa uskutočnil test skúšky substantivity a odolnosti proti vode 1 % klotrimazolového gélu podľa vynálezu oproti štandardnému klotrimazolovému krému (1 % klotrimazolu).
Gélová formulácia bola nasledujúca:
Zložka | % hmotn. |
Klucel™ [hydroxypropylcelulóza) | 2,5 |
Dermakryl™ 79 | 3,2 |
(kopolymér akryláty/oktylpropénamid) | |
Klotrimazol | 1,0 |
Etanol | do 100 % |
Každý produkt sa aplikoval na predlaktie subjektu a nechal sa riadne zaschnúť.
Aktívna látka, ktorá zostala na koži po 6 a 24 hodinovej aplikácii sa získala použitím teplého etanolu.
Ďalšia uskutočnená úprava predstavovala ponorenie na tridsať sekúnd do mydlového roztoku po 10 hodinách úpravy.
Výsledky skúšky sú zobrazené na obr. 4.
Výsledky jasne ukazujú, že podstatne viac klotrimazolu zostáva pod kožou po aplikácii gélu v porovnaní s klotrimazolovým krémom dostupným v obchodnej sieti.
V skutočnosti viac ako 50 % pôvodne aplikovaného klotrimazolu sa stále nachádza po 24 hodinách, v porovnaní s približne s 5 % klotrimazolového krému dostupného v obchodnej sieti.
Ďalej, výsledky preukazujú odolnosť gélu proti vode.
Zvlhčením vrstvy sa odstránila len malá časť klotrimazolu z formulácie gélu, zatiaľ čo zvlhčením klotrimazolového krému dostupného v obchodnej sieti zostalo len približne 1 % pôvodnej dávky klotrimazolu.
Príklad 5
Nasledujúca skúška sa uskutočnila s cieľom demonštrovať účinky klotrimazolu v gélovej formulácii podľa vynálezu následne po aplikácii.
Rad 1 % klotrimazolových gélov pripravených podľa vynálezu a 1 % klotrimazolový krém dostupný v obchodnej sieti sa podrobili skúške útlmu proti Candida albicans.
Gély a krém sa aplikovali na guľaté sklenené krycie sklíčka 5 cm2 jednotlivo. Pomer aplikácie všetkých produktov bol 5 mg/cm2.
Po zaschnutí sa nanesená strana sklíčiek umiestnila na MEA doštišky, ktoré sa predtým očkovali kultúrou C. albicans. Doštičky sa inkubovali pri teplote 37 qC počas 72 hodín. Rozsah potlačenia sa meral okolo testovaných sklíčok ku koncu inkubačného času. Sklíčka sa ďalej odstránili a hodnotenie rastu testovaného organizmu sa uskutočnilo v dotykovej oblasti so sklíčkom. Všetky skúšky sa uskutočnili duplicitne.
Testované formulácie boli nasledujúce:
F65/22/02 | FS5/22/01 | F65/53/01 | F65/53/02 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. |
Klotrimazol | — | 1,00 | 1,00 | — |
Klucel™ | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Dermakryl'“ 79 | 3,20 | 3,20 | ... | ... |
Propylénglykol | — | — | 5,00 | 5,00 |
Etanol | do íoo,o | do 100,0 | do 100, 0 | do 100, 0 |
Výsledky testov sú ukázané v nasledujúcej tabuľke:
Opis vzorky | Útlm v dotykovej oblasti | Rozsah mm |
1% Klotrimazol krém, | takmer úplná | 1,1 |
dostupný obchodne, B.6C04, spotr. 3/96 Placebo Klotrimazol | žiadny útlm | 0,0 |
Gel č. F65/22/02 B/N E65/22/02 Klotrimazol 1% Gel | takmer úplná | 4,4 |
č. F65/22/01 B/N E65/22/01 Klotrimazol 1% Gel | úplná | 8 , 9 |
č.65/53/01 Placebo Gel F65/53/02 | čiastočná | 0,0 |
Výsledky jasne preukazujú, že Klotrimazol vo vrstve podľa vynálezu je biologicky aktívny a v skutočnosti ešte aktívnejší ako klotrimazolový krém dostupný v obchodnej sieti. Ďalej, účinky klotrimazolu sa mohli zvýšiť dodaním zmäkčovadla, t. j. propylénglykolu.
Príklad 6
Ako ukážka možnosti použitia radu zahusťovacích prostriedkov v tomto vynáleze sa pripravili nasledujúce formulácie:
Eudragit™ E = aminoalkyl-metakrylátový kopolymér Stabileze™ 06 = PVM/MA dckadicnový zosietený polymér Eudragit™ RL PO = amónio-metakrylátový kopolymér Ethomeen™ C25 = PEG 15 kokamín
Jaguar™ HP-120 = hydroxypropylguarový polysacharid
Hodnoty viskozít jednotlivých gélov uskutočnených podľa vynálezu sa merali pri teplote 25 °C Brookfieldovým RVT viskozimetrom.
Hodnoty boli nasledujúce:
Viskozita (F71/37/06, hriadeľ 3, 10 rpm = počet otáčok za minútu) = 2500 cP
Viskozita (F71/37/07, hriadeľ 5, 2,5 rpm) = 112000 cP Viskozita (F71/37/10, hriadeľ 4,5 rpm) = 76000 cP Viskozita (F71/37/11, hriadeľ 4, 2,5 rpm) = 40800 cP Viskozita (F71/37/13, hriadeľ 6, 5 rpm) = 102000 cP Viskozita (F71/57/01, hriadeľ 4, 10 rpm) = 10000 cP
Tieto hodnoty viskozít ukazujú, že na prípravu vhodných gélov, ktoré obsahujú rôzne hydrofóbne polyméry, sa môžu použiť rôzne zahusťovacie prostriedky.
Príklad 7
Porovnávací test
Gél opísaný od Shionogi, U.S. patent č. 4 935 241, vydaný 19. júna 1990 a nazvaný „Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis has a cosmetically unacceptable base due to“ (Farmaceutická príprava pre dermatofytózu na nohách má kozmeticky neprijateľný základ vzhľadom na):
nedostatočnú viskozitu vzhľadom na etylcelulózu, následkom čoho je aplikácia ťažká, nezlučiteľnosť HPC alebo HPMC a EA/MMA.
S cieľom prekonať tieto nedostatky sa pripravil gél s použitím hydroxypropylcelulózy a zlučiteľného kopolyméru Dermakryl™-u 79.
Tento produkt má tieto výhody:
dokonalú zmiešateľnosť dvoch polymérov v roztoku (HPC a Dermakryl™-u 79), gél sa mohol pripraviť v širokom rozsahu hodnôt viskozity, t. j. od 100 cP do 200000 cP, v závislosti od molekulovej hmotnosti a percentuálneho podielu použitej HPLC.
Tento produkt má teda výhody ako čírosť, rovnorodosť ajednoduchú aplikáciu.
Skúška použitia upravenej gélovej formulácie, ktorá podáva aktívne látky do kože a laboratórna skúška vstrebávania kožou sa uskutočnila porovnaním absorpcie klotrimazolu (protipliesňový) z prostriedku podľa vynálezu, Shionogi bázy a klotrimazolového krému dostupného v obchodnej sieti. Všetky prípravy obsahovali 1 % klotrimazolu.
F65/64/01 | Shionogi bá2a F71/17/02 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. |
Klotrimazol | 1,00 | 1, 00 |
Klucel™ | 2,50 | -- |
Dermakryl™ 79 | 3,20 | |
Etylcelulóza | — | 1,00 |
Eudragit™ NE 4 OD | --- | 10,00 |
Etanol 95 % | do 100,0 | do 100,0 |
Eudragit™ NE40D = 40 % disperzia etylakrylát/metylmetakrylátového kopolyméru.
Tieto formulácie sa porovnávali vzhľadom na ich prienik pokožkou a epidermálnu a dermálnu retenciu použitím nasledujúcich procedúr.
Klotrimazol testovacia metóda a tabuľka výsledkov
Vybavenie a materiály:
laboratórna Franz difúzna kyveta s ľudskou kožou s plnou hrúbkou (plocha povrchu 1,23 cm2, receptorový objem 3,5 ml),
HPLC zariadenie: Shimadzu automatický HPLC systém s UV detekciou,
Albumín (hovädzie sérum albumín) (BSA) rozpustený vo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom (pH 7,4) ako receptorová fáza na simulovanie fyziologických podmienok.
Protokol experimentu:
konečné dávkovanie (50 mg každej formulácie), receptorová fáza: 4 % BSA v PBS pri pH 7,4 testovacie časy: 0, 6, 10 a 24 hodín (množstvo v receptorovej fáze), epidermis oddelený z dermy následne po 24 hodinovom pôsobení formulácie, neokluzívna štúdia, každý časový úsek a formulácia uskutočnené trikrát.
Procedúra aplikácie mg každej formulácie sa aplikovalo na odkrytý povrch pokožky v čase 0 minút, použitá procedúra bola rovnaká pre všetky produkty. HPLC skúška
Obsah aktívnej látky bol určený skúškou HPLC použitím detekčnej vlnovej dĺžky 210 nm.
Nasledujúca tabuľka ukazuje kumulovanú koncentráciu klotrimazolu v receptorovej fáze (pg/kyveta) v 0, 6, 10 a 24 hodinách a v epiderme a derme (pg/'cm2) následne po aplikácii klotrimazolových gélov (F65/64/01 a F71/17/02) a klotrimazolového krému dostupného v obchodnej sieti.
Formulácia | Receptor | Epidermis pc 24 hod. | Dermis po 24 hod. | |||
1. Prostriedok podľa vynálezu (F65/64/01) | C hod. | 6 hod. | 10 hod. | 24 hod. | ||
IA | N | N | N | N | 114,23 | 1,72 |
IB | N | N | N | N | 64,01 | 2,37 |
1C Priemer + štandardná odchýľka 2. Klotrimazol Gel (Shionogi báza(F71/17/02) | N | N | N | N | 69,89 82,71 i 27,45 | 2,60 2,23 t 0,46 |
2A | N | N | N | N | 19,10 | 2,49 |
2B | N | N | N | N | 23,29 | 2,33 |
2C Priemer ± štandardná odchýľka 3. Klotrimazolový krém obchodne dostupný | N | N | N | N | 28,67 23,69 t 4,79 | 1,99 2,27 t 0,26 |
3A | N | N | N | N | 8,66 | 0.92 |
3B | N | N | N | N | 18,66 | 1, 39 |
3C Priemer + štandardná odchýľka | N | N | N | N | 13, 88 13,74 * 5,0 | 0,86 1,06 ± 0,29 |
N = nezistiteľné
Štatistická analýza
Epidermálna a dermálna retencia klotrimazolu následne po aplikáciách jednotlivých formulácií sa porovnala nevratným spôsobom ANOVA s následnou kontrolou použitím Tukey-HSD (sig p < 0,05).
Epidermálna retencia: Formulácia 1 (klotrimazolový gél F65/64/01) prejavila podstatne vyššiu epidermálnu retenciu klotrimazolu ako iné testované formulácie.
Dermálna retencia: Formulácie 1 a 2 (klotrimazolové gély) prejavili podstatne vyššiu dermálnu retenciu klotrimazolu ako klotrimazol krém dostupný v obchodnej sieti.
Takto sa uskutočnilo nasledujúce pozorovanie:
1. Žiadna z testovaných formulácií nemala zistiteľný prienik kožou do receptorovej fázy až do a vrátane 24 hodinovej nasledujúcej aplikácie.
2. Epidermálne koncentrácie klotrimazolu boli v klesajúcom poradí: formulácia 1 (F65/64/01 - produkt podľa vynálezu), formulácia 2 (F71/17/02 - Shionogi báza) a formulácia 3(1 % klotrimazolový krém, obchodne dostupný). Epidermálna retencia formulácie 1 bola podstatne vyššia ako retencia ostatných dvoch testovaných formulácií.
3. Dermálne koncentrácie formulácie 1 a 2 boli podobné a bolí podstatne vyššie ako retencia štandardného klotrimazolového krému.
Tieto výsledky boli prekvapivé a jasne ukazovali nadradenosť prostriedku v súlade so systémom vynálezu, ktorý podáva viac klotrimazolu do pokožky za časový úsek 24 hodín. Prostriedok podľa vynálezu bol tiež účinnejší ako štandardný krém určený na prísun klotrimazolu.
Tieto zistenia spojené s výsledkami znázornenými v príklade 4 ukazujú, že prostriedky podľa vynálezu nie sú len viac substantívne pre vrchné vrstvy pokožky, ale tiež dodávajú viac aktívnej látky ako štandardný klotrimazolový krém.
Príklad 8
Na demonštráciu možnosti rozsahu použitia hydrofóbnych polymérov na úpravu prieniku aktívnych látok cez kožu sa uskutočnil nasledujúci pokus.
Do základného prostriedku podľa vynálezu, ktorý využíva ketoprofén ako aktívnu látku a oktylsalicylát ako podporný prostriedok prenikania, sa upravilo šesť rôznych hydrofóbnych polymérov.
Tieto sa testovali na laboratórne transdermálne prenikanie použitím kože hadích mláďat podľa uvedeného opisu.
Pripravili sa nasledujúce formulácie:
F71/24/01 | F71/24/02 | F71/24/03 | F71/24/04 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. |
Ketoprofén | 2,5C | 2, 50 | 2, 50 | 2,50 |
Oktylsalicylát | 2,50 | 2,50 | 2,50 | ... |
K1 ucel ™ | 2,20 | 2,20 | 2,20 | 2,20 |
PVP/VA (50%) | 20,0 | ... | ... | ... |
Eudragit™ E | ... | 10,0 | ... | ... |
Šclak | ... | ... | 10,0 | ... |
Dermakryl™ 79 | ... | ... | ... | 10,0 |
Etanol 95 % | do 100,0 | do ιοο,ο | do 100,0 | do 100,0 |
F71/24/05 | F71/24/06 | F71/24/07 | F71/24/08 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. |
Ketoprofén | 2,50 | 2, 50 | 2,50 | 2,50 |
Oktylsalicylát | 2, 50 | 2, 50 | 2, SO | 2,50 |
Klucel™ M | ... | 2,20 | 2,20 | 2,20 |
. TM JPP Klucel | 12,20 | ... | ... | ... |
Amphomer™ | ... | ... | 10,00 | — |
Gantrez™ | ... | ... | ... | 20,0 |
ES 425 (50 %) | ||||
Etanol 95 % | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 | do 100,0 |
Klucel™ = hydroxypropylcelulóza
Amphomer™ = kopolymér oktylakrylamid/akryláty/butylamino-etylmetakrylát
Gantrez™ES 425 = butylester PVM/MA kopolyméru
Výsledky prenikania týchto gélov sú znázornené graficky na obr. 5, na ktorom sú znázornené percentá dávok prenesených za čas.
Výsledky ukazujú, že prenikanie ketoprofénu sa môže kontrolovať pomocou inkorporácie hydrofóbnych polymérov.
Príklad 9
Tento príklad ukazuje, že prostriedok podľa vynálezu sa môže tiež použiť ako nosič antivírusových zlúčenín. Ak tívnou látkou v tomto prípade bol penciclovir. Gél sa pripravil podľa nasledujúcej formulácie:
Zložka | % hmotn. |
Penciclovir | 0,30 |
Dermakryl™ 79 | 3,0 |
N-me tylpyroli don | 30,0 |
Klucel™ M | 2,20 |
Deionizovaná voda | 14,50 |
Izopropylalkohol | 50,0 |
Tento produkt predstavoval jasný, viskózny, bezfarebný, homogénny gél vhodný na aplikáciu na kožu, pričom zabezpečuje miesme protivírusové účinky.
Príklad 10
Laboratórna metóda difúznej kyvety opísaná skôr v texte využívaná na ohodnotenie prenikania diklofenaku sa použila ako ďalšia ukážka využitia prostriedku podľa vynálezu na prísun NSAID cez kožu.
Testovali sa nasledujúce formulácie:
Kontrolný roztok | F63/5S/01 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. |
Dermakryl™ 79 | ... | 0,001 |
Klucel™ | 2,20 | |
Oktyldimetyl ΡΆΒΑ | ... | 1,16 |
Diklofenak | ||
Dietylamónium | 1,16 | 1,16 |
Voda | 30,0 | ... |
Etanol | do 100,0 | do 100,0 |
Výsledky prenikania formulácií pokožkou sú znázornené graficky na obr. 6.
Príklad 11
Komparatívny opis SHIONOGI patentovaných gélov
Účelom tohto príkladu je preukázať, že gély U. S. Patentu 4 935 241, vydaného 19. júna 1990 s názvom „Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis (Farmaceutická príprava na dermafytózu na nohách)“ nespĺňajú kritériá prostriedkov podľa vynálezu, t. j. homogenitu počas skladovania.
F71/46/04 | P71/46/0S | F71/46/06 | |
Materiál | % hmotn. | % hmotn. | % hmotn. |
Etylcelulóza | 1,00 | --- | --- |
EA/MMA (40 % disperzia) | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
Hydroxypropylmetyl- | — | 1,00 | ... |
celulóza | |||
Hydroxypropylcelulóza | ... | 1,00 | |
Deionizovaná voda | 22,20 | 22,20 | 22,20 |
Izopropylalkohol | do 100,0 | do ιοο,ο | do 100,0 |
Počas skladovania jeden týždeň bol stav gélov nasledujúci:
F71/46/04
Riedky jasný gcl s jemne flokulovanou zrazeninou, ktorý sa usadil na dne nádoby.
F71/46/05
Priezračný, riedky, hrudkovitý gél s určitými tuhými bielymi hrudkami.
F71/46/06
Číry gél, ktorý sa rozdelil na dve zreteľné vrstvy.
Aj napriek tomu, že v texte boli opísané špecifické zloženia vynálezu, odbornému čitateľovi bude jasné, že vynález nie je obmedzený len na tieto jednotlivé zloženia, podľa podrobného opisu vynálezu sa môžu uskutočniť variácie a modifikácie bez toho, že by sa oddelili od rozsahu predloženého vynálezu.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Podstatne homogénny tekutý prostriedok schopný perkutánneho podávania jedného alebo viacerých fyziologicky aktívnych činidiel, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jedno fyziologicky aktívne činidlo, prchavé rozpúšťadlo, hydrofilný a hydrofóbny polymér, kde hydrofilný polymér je vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, uhľovodíkový polymér, PVM/MA dekadién zosietený polymér, hydroxypropylguarový polymér a ich kopolyméry, a hydrofóbny polymér je vybraný zo skupiny zahrnujúcej oktylpropénamidakrylátový kopolymér, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, amóniometakrylátový kopolymér, PVP/VA kopolymér, PVA, PVM/MA butylesterový kopolymér, šelak a ich alkylakryláty a kopolyméry, pričom kombinácia hydrofilných a hydrofóbnych polymérov je vybraná tak, aby umožnila úpravu rýchlosti podávania fyziologicky aktívneho činidla.
- 2. Tekutý prostriedok podľa nároku / vyznačujúci sa tým, že dodatočne obsahuje činidlo zvyšujúce prenikanie.
- 3. Tekutý prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č uj ú c i sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofilný polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofóbny polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze.
- 4. Tekutý prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofóbny polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofilný polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze.
- 5. Tekutý prostriedok podľa nároku 3 alebo 4, vyzná č u j ú c i sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu je fyziologicky aktívne činidlo obsiahnuté v spojitej fáze.
- 6. Tekutý prostriedok podľa nároku 3 alebo 4, vyzná č u j ú c i sa tým, že prostriedok je vo forme disperzie, v ktorej je fyziologicky aktívne činidlo po aplikácii prostriedku na pokožku subjektu obsiahnuté v dispergovanej fáze.
- 7. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxyalkylcelulóza.
- 8. Tekutý prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylcelulóza.
- 9. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym polymérom je oktylpropénamidakrylátový kopolymér.
- 10. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zahusťovacie činidlo, ktorým nie je etylcelulóza.
- 11. Tekutý prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, zahusťovacím činidlom je polymér, ktorý je rozpustný v alkohole i vo vode.
- 12. Tekutý prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť podávania fyziologicky aktívneho činidla je upraviteľná zmenou relatívneho množstva hydrofílného polyméru, hydrofóbneho polyméru a aktívnej zložky.
- 13. Tekutý prostriedok podľa nároku 12, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo podporujúce prenikanie.
- 14. Tekutý prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofilný polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofóbny polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fá-28. Tekutý prostriedok podľa nároku 27, v y značujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylcelulóza.29. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21až 28,vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym polymérom je oktylpropénamidakrylátový kopolymér.30. Použitie tekutého prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie antimikrobiálnej, antiplesňovcj alebo antivírusovej infekcie zvieraťa alebo ľudského subjektu.5 výkresov ze.
- 15. Tekutý prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofóbny polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofilný polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze.
- 16. Tekutý prostriedok podľa nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu je fyziologicky aktívne činidlo obsiahnuté v spojitej fáze.
- 17. Tekutý prostriedok podľa nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že je vo forme disperzie a fyziologicky aktívne činidlo po jeho aplikácii na pokožku subjektu je obsiahnuté v disperznej fáze.
- 18. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxyalkylcelulóza.
- 19. Tekutý prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným polymérom je hydroxypropylcelulóza.
- 20. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13ažl 9, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnym polymérom je oktylpropénamidakrylátový kopolymér.
- 21. Tekutý prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť podávania fyziologicky aktívneho činidla je upraviteľná zmenou relatívneho množstva hydrofílných a hydrofóbnych polymérov.
- 22. Tekutý prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo uľahčujúce prenikanie.
- 23. Tekutý prostriedok podľa nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofilný polymér vytvorí spojitú fázu a hydrofóbny polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze.
- 24. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 23, vyznačujúci sa tým, že po jeho aplikácii na pokožku subjektu hydrofóbny prostriedok vytvorí spojitú fázu a hydrofilný polymér je dispergovaný alebo rozpustný v tejto fáze.
- 25. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 23, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívne činidlo po jeho aplikácii na pokožku subjektu je obsiahnuté spojitej fáze.
- 26. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 23, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívne činidlo je po aplikácii na pokožku subjektu obsiahnuté v dispergovanej fáze.
- 27. Tekutý prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 26, vyznačujúci sa t ý m, že hydrofilným polymérom je hydroxyalkylcelulóza.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPO3795A AUPO379596A0 (en) | 1996-11-22 | 1996-11-22 | Percutaneous delivery system |
PCT/AU1997/000797 WO1998023291A1 (en) | 1996-11-22 | 1997-11-24 | Percutaneous delivery system |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK64599A3 SK64599A3 (en) | 2000-06-12 |
SK284135B6 true SK284135B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=3798105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK645-99A SK284135B6 (sk) | 1996-11-22 | 1997-11-24 | Podstatne homogénny tekutý prostriedok na perkutánne podávanie aktívnych látok a spôsob perkutánneho podávania |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6211250B1 (sk) |
EP (1) | EP0944398B1 (sk) |
JP (2) | JP4358305B2 (sk) |
KR (1) | KR100551930B1 (sk) |
AT (1) | ATE263577T1 (sk) |
AU (2) | AUPO379596A0 (sk) |
CA (1) | CA2271139C (sk) |
CZ (1) | CZ289152B6 (sk) |
DE (1) | DE69728556T2 (sk) |
DK (1) | DK0944398T3 (sk) |
ES (1) | ES2219758T3 (sk) |
HU (1) | HU225586B1 (sk) |
NO (1) | NO322899B1 (sk) |
PL (1) | PL191824B1 (sk) |
PT (1) | PT944398E (sk) |
RS (1) | RS49900B (sk) |
SK (1) | SK284135B6 (sk) |
WO (1) | WO1998023291A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9710560B (sk) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9504265D0 (en) * | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Medeva Plc | Corticosteroid-containing pharmaceutical composition |
AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
AUPO983897A0 (en) * | 1997-10-17 | 1997-11-06 | Soltec Research Pty Ltd | Topical antifungal composition |
AUPP310798A0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-05-14 | Soltec Research Pty Ltd | Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative |
ATE343379T1 (de) | 1998-08-20 | 2006-11-15 | 3M Innovative Properties Co | Sprühverband und wirkstoffabgabesystem |
US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
US6228354B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-05-08 | Allegiance Corporation | Water resistant film-forming antimicrobial skin-preparation |
US6528086B2 (en) * | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
US20030044432A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-03-06 | Manetta Vincent E. | Acne treating composition |
EP1343478B1 (en) * | 2000-12-21 | 2007-10-10 | Alrise Biosystems GmbH | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
US6528076B2 (en) | 2001-07-06 | 2003-03-04 | Magic Herb Corp. | Topical compositions and methods for treating pain |
US8501202B2 (en) * | 2001-07-09 | 2013-08-06 | Aqua Pharmaceuticals, Llc | Sulfacetamide formulations for treatment of skin dermatoses |
US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
ES2589077T3 (es) * | 2002-06-25 | 2016-11-10 | Acrux Dds Pty Ltd | Control de la tasa de administración transdérmica usando composiciones farmacéuticas amorfas |
US20050186141A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-25 | Acrux Dds Pty Ltd. | Transdermal aerosol compositions |
CA2489573A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Cosmeceutic Solutions Pty Ltd | Topical cosmetic compositions |
AU2002950506A0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-12 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
EP2289512B8 (en) | 2003-01-24 | 2017-08-02 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Pharmaceutical foam |
US7871818B2 (en) * | 2003-01-31 | 2011-01-18 | Roche Madison Inc. | Membrane active polymers |
US7186416B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-03-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder |
EP1498133A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of a pak inhibitor for the treatment of a joint disease |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
EP1531333A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-18 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Method for the identification of a risk for a thrombogenic disorder by determining the TAFI-lle347 polymorphism |
DE102004019916A1 (de) * | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster |
ES2442386T3 (es) | 2004-04-23 | 2014-02-11 | Bundesrepublik Deutschland Letztvertreten Durch Das Robert Koch-Institut Vertreten Durch Seinen Pr | Método para el tratamiento de condiciones mediadas por células T por la disminución de las células positivas de ICOS in vivo. |
US20070196457A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196325A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating infections |
US20070196323A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20080019927A1 (en) * | 2004-06-07 | 2008-01-24 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil |
US8741333B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
US20070190124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070189978A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain |
US20070196453A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196293A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Compositions and methods for treating photo damaged skin |
US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
US8741332B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain |
US20070196452A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs |
WO2006065991A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dispersion for delivering active agents |
CN101147066A (zh) | 2005-03-11 | 2008-03-19 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | Mgc4504的用途 |
US8435944B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-05-07 | Acrux Dds Pty Ltd. | Method and composition for transdermal drug delivery |
AU2006254742C1 (en) * | 2005-06-03 | 2011-11-03 | Acrux Dds Pty Ltd | Method and composition for transdermal drug delivery |
US8053000B2 (en) * | 2005-06-07 | 2011-11-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compositions for drug delivery |
EP1915117A2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-30 | MacroChem Corporation | Method for retarding systemic delivery rate for easily absorbable active agents |
AU2006298748B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-06-03 | Karo Healthcare AB | Antifungal composition |
CN101262848B (zh) * | 2005-09-29 | 2011-05-11 | 诺瓦提斯公司 | 抗真菌组合物 |
DE102005048898A1 (de) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | EGLN2-Varianten und ihre Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung thromboembolischer Erkrankungen und koronarer Herzerkrankungen |
EP1795609A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-13 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases |
WO2008007224A2 (en) | 2006-03-31 | 2008-01-17 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Foamable suspension gel |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
JP5432716B2 (ja) | 2006-10-17 | 2014-03-05 | ヌーボ リサーチ インコーポレイテッド | ジクロフェナクゲル |
DE102006049929B4 (de) * | 2006-10-19 | 2012-03-08 | Beiersdorf Ag | Filmbildende Gelkomposition zur Wund- bzw. Hautpflege |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
WO2008070602A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Smithkline Beecham Corporation | Topical pharmaceutical composition |
CN101636194B (zh) | 2007-01-11 | 2013-01-02 | 艾克若克斯Dds有限公司 | 涂布工具 |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
CA2702830C (en) | 2007-10-18 | 2017-02-28 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Topical glycopyrrolate formulations |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
EP2105742A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-09-30 | Sanofi-Aventis | Use of cathepsin C |
DK2310003T3 (da) | 2008-06-27 | 2020-05-18 | Cptone Biotech Aps | Inhibitorer af Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1 til behandling og forebyggelse af lidelser forårsaget af delipidering af neuralt væv |
CA2731321C (en) * | 2008-09-10 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Compositions for percutaneous administration |
US9012477B2 (en) * | 2009-01-06 | 2015-04-21 | Nuvo Research Inc. | Method of treating neuropathic pain |
US8618164B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-12-31 | Nuvo Research Inc. | Treatment of pain with topical diclofenac compounds |
WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
EP2293072A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-09 | Sanofi-Aventis | Use of cathepsin H |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
US8945516B2 (en) | 2009-10-02 | 2015-02-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
BR112012017554B8 (pt) | 2010-01-14 | 2021-05-25 | Crescita Therapeutics Inc | formulações de anestésicas locais formadoras de sólido para controle da dor |
EP2444067A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Anhydrous gel comprising mupirocin |
CA2719512A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-01 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Polymeric topical compositions |
TW201239097A (en) | 2010-12-17 | 2012-10-01 | Sanofi Sa | MiRNAs in joint disease |
TW201241179A (en) | 2010-12-17 | 2012-10-16 | Sanofi Sa | MiRNAs in joint disease |
UY33807A (es) | 2010-12-17 | 2012-07-31 | Sanofi Sa | miRNAs como indicadores del estado tisular o de enfermedades como osteoartritis |
TW201238974A (en) | 2010-12-17 | 2012-10-01 | Sanofi Sa | MiRNAs in joint disease |
CA2830298C (en) | 2011-03-17 | 2016-08-16 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems comprising lecithin and methods of use thereof |
KR20140027319A (ko) * | 2011-05-26 | 2014-03-06 | 노파르티스 아게 | 생리학상 활성제의 경피 투여를 위한 조성물 |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
KR101457789B1 (ko) | 2013-02-13 | 2014-11-03 | 동아제약 주식회사 | 상처 치료용 필름형성 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
TW201629140A (zh) | 2015-02-09 | 2016-08-16 | Genepharm Biotech Corp | 可成膜的凝膠組成物 |
KR101580077B1 (ko) * | 2015-03-28 | 2015-12-24 | 한국콜마주식회사 | 시크로피록스 함유 네일락카 조성물 |
MX2017011630A (es) | 2016-09-08 | 2018-09-25 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675009A (en) * | 1977-11-07 | 1987-06-23 | Lec Tec Corporation | Drug dispensing device for transdermal delivery of medicaments |
GB2075837B (en) | 1980-05-14 | 1984-03-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Topical pharmaceutical gel containing anti-inflammatory analgesic agents |
US4713244A (en) * | 1985-08-16 | 1987-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent |
ATE72129T1 (de) | 1987-05-27 | 1992-02-15 | Burghart Kurt | Transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische zubereitung sowie vorrichtung zum aufbringen der zubereitung. |
US4954332A (en) | 1987-10-22 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent |
JPH0818983B2 (ja) * | 1987-12-08 | 1996-02-28 | 塩野義製薬株式会社 | 水虫治療剤 |
US4938964A (en) * | 1987-12-09 | 1990-07-03 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | External dermatological composition |
US5081157A (en) | 1988-05-02 | 1992-01-14 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and in situ methods for forming films on body tissue |
US4940579A (en) | 1988-12-27 | 1990-07-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical application of medicament in a binder |
US5674912A (en) | 1991-03-01 | 1997-10-07 | Warner-Lambert Company | Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
AU658681B2 (en) | 1991-10-23 | 1995-04-27 | Block Drug Company Inc., The | Penetration enhancement of topically applied formulations |
ATE198702T1 (de) | 1991-11-25 | 2001-02-15 | Richardson Vicks Inc | Verwendungvon salicylsäure zur kontrolle der hautatrophie |
IL105748A0 (en) * | 1992-05-22 | 1993-09-22 | Int Research & Dev Corp | Topical antiperspirant composition |
US5304368A (en) * | 1993-02-19 | 1994-04-19 | American Telecast Corporation | Non-foaming, non-viscous, alcohol-free, water-based, pressurized hair spray product |
US5436241A (en) | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
JPH09512562A (ja) | 1994-05-05 | 1997-12-16 | メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド | 局所性ポリマー薬物供給システム |
FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
-
1996
- 1996-11-22 AU AUPO3795A patent/AUPO379596A0/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-11-24 SK SK645-99A patent/SK284135B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 PL PL333587A patent/PL191824B1/pl unknown
- 1997-11-24 EP EP97911978A patent/EP0944398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 RS YUP-226/99A patent/RS49900B/sr unknown
- 1997-11-24 CA CA002271139A patent/CA2271139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 AU AU49367/97A patent/AU723143C/en not_active Expired
- 1997-11-24 JP JP52405398A patent/JP4358305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 PT PT97911978T patent/PT944398E/pt unknown
- 1997-11-24 DK DK97911978T patent/DK0944398T3/da active
- 1997-11-24 HU HU9903792A patent/HU225586B1/hu unknown
- 1997-11-24 AT AT97911978T patent/ATE263577T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 WO PCT/AU1997/000797 patent/WO1998023291A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-24 DE DE69728556T patent/DE69728556T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 ZA ZA9710560A patent/ZA9710560B/xx unknown
- 1997-11-24 KR KR1019997004447A patent/KR100551930B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 ES ES97911978T patent/ES2219758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 US US09/308,574 patent/US6211250B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 CZ CZ19991812A patent/CZ289152B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-11 NO NO19992290A patent/NO322899B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-16 JP JP2008107196A patent/JP2008247912A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100551930B1 (ko) | 경피 전달계 | |
Kathe et al. | Film forming systems for topical and transdermal drug delivery | |
Tanaji | Emulgel: A comprehensive review for topical delivery of hydrophobic drugs | |
KR100209469B1 (ko) | N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진 약용배합제 및 경피흡수형 제제 | |
CA2270177C (en) | Transdermal administration of ment | |
WO2009017767A2 (en) | Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil | |
EA011244B1 (ru) | Новые композиции для местной доставки | |
AU2012260904B2 (en) | Compositions for percutaneous administration of physiologically active agents | |
US20050175641A1 (en) | Percutaneous and perungual delivery system | |
Kaur et al. | Topical gels: a review | |
MX2011002568A (es) | Composiciones para administracion percutanea. | |
Al-Jarsha et al. | A Review on Film Forming Drug Delivery Systems | |
AU2003246458A1 (en) | Percutaneous and perungual delivery system | |
Gorukanti | Transdermal controlled delivery of antiparkinsonian agent, benztropine: Formulation development and pharmacokinetic evaluations | |
Ngohcharoen | Development and evaluation of Ketoprofen transdermal patch | |
KR20020035398A (ko) | 수지(手指)용 진통 소염 경피투여제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20171124 |