MX2011002568A - Composiciones para administracion percutanea. - Google Patents

Abstract

Se revelan composiciones destinadas a la administración percutánea de agentes fisiológicamente activos, por ejemplo fármacos o agentes veterinarios. Dichas composiciones se caracterizan por tener una excelente eficacia a largo plazo bebido a su capacidad para formar una película de larga duración sobre la piel.

Description

COMPOSICIONES PARA ADMINISTRACIÓN PERCUTANEA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones destinadas a la administración percutánea de agentes fisiológicamente activos, en particular compuestos farmacéuticamente activos (pero también por ejemplo, agentes como nicotina o fármacos veterinarios) . A lo largo de éste documento, "percutánea" se piensa para significar cualquier ruta de administración de un agente fisiológicamente activo sobre, en o a través de la piel de un sujeto, con el fin de lograr uno o más de un efecto fisiológico tópico, local o sistémico. El tratamiento local de la piel, también tiene la intención de incluir, por ejemplo, la aplicación de tales composiciones al oído, por ejemplo, para el tratamiento de la otitis, por ejemplo, con antibióticos. Más específicamente, la invención se relaciona con composiciones percutáneas farmacéuticas y veterinarias, especialmente farmacéuticas, con eficacia mejorada a largo plazo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Con formulaciones percutáneas convencionales como cremas, soluciones, geles, etc., usualmente es necesario administrarlas en varias ocasiones, debido a que tienden a ser retiradas por frotación o lavadas a través del tiempo.

Obviamente, lo que se necesita es una formulación percutánea que muestre excelente eficacia a largo plazo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones formadoras de película que pueden ser pulverizadas sobre la piel o frotadas en la piel. Las composiciones pulverizables -sean soluciones, geles diluidos o geles - son preferidas, ya que no hay necesidad de que el paciente (o usuario de la composición, respectivamente, por ejemplo en aplicaciones veterinarias) entre en contacto con la composición.

Además, la presente invención proporciona tales composiciones formadoras de película convenientes, que, cuando se aplican a la piel bajo condiciones ambientales, forman una película verdadera, i.e. una capa delgada. Dichas composiciones pueden ser por ejemplo soluciones, geles o suspensiones sustancialmente homogéneas (por ejemplo en caso de una sustancia activa muy poco soluble) . En el caso de una solución pulverizable o gel, dichas películas formadas sobre la piel son generalmente transparentes . Debido a los componentes específicos utilizados, dichas películas son muy robustas, muestran buena resistencia al agua y permiten alta permeación en la piel del agente (s) fisiológicamente activo, incluso durante un largo periodo de tiempo (hasta varios días) - lo último en el caso de sustancias activas destinadas a y capaces de penetrar la piel.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la invención se relaciona con una composición destinada a la administración percutánea de un compuesto fisiológicamente activo, que consiste esencialmente de (a) 0.1-20% (peso/vol) de al menos un compuesto fisiológicamente activo, (b) 0.5-30% (peso/vol) de un polímero hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste de polímeros y copolímeros de acrilato, polímeros y copolímeros de metacrilato, polímeros y copolímeros de amida del ácido olefínico/éster ácido/ácido o alcohol, y goma laca, (c) 50-99.4% (peso/vol) de uno o más solventes seleccionados del grupo que consiste de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y agua, y (d) 0-15% (peso/vol) de un plastificante .

En una modalidad preferida, un plastificante (d) está presente, también, por lo general en una cantidad de 0.1-15% (peso/vol) , en particular 2-10% (peso/vol) . Como (d) se prefieren los aceites neutros.

Utilizados como compuestos fisiológicamente activos (a) pueden ser cualquier sustancia activa farmacéuticamente - o para veterinaria - apropiada para la administración percutánea. Incluso compuestos fisiológicamente activos que normalmente se administran por la vía oral, parenteral o rectal, entran en consideración.

En cuanto a los compuestos fisiológicamente activos (a) son capaces de formar sales fisiológicamente aceptables, profármacos o hidratos, los últimos se incluyen al nombrar (a) en forma libre, neutra. Ejemplos de compuestos fisiológicamente activos (a) son: Los medicamentos cardioactivos, por ejemplo, nitratos orgánicos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, y mononitratos de isosorbide; sulfato de quinidina; procainamida; tiazrdas tales como bendroflumetiazida, clorotiazida, e hidroclorotiazida; nifedipino; nicardipino; agentes bloqueadores adrenérgicos , tales como timolol y propranolol; verapamilo; diltiazem; captopril; clonidina y prazosina .

Esteroides androgénicos , tales como testosterona, metiltestosterona y fluoximesterona .

Estrogenos, tales como estrogenos conjugados, estrogenos estérificados , estropipato, 17-beta estradiol, 17-beta-estradiol valerato, equilin, mestranol, estrona, estriol, 17-beta-etinil estradiol, y dietilstilboestrol . Agentes progestacionales , tales como progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol , clormadinona, e.tisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, etinodiol diacetato, noretinodrel , 17-alfa hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol , norgestrel, demegestona, promegestona, y acetato de megestrol.

Los fármacos que tienen acción sobre el sistema nervioso central, por ejemplo sedantes, hipnóticos, agentes ansiolíticos , analgésicos y anestésicos, tales como doral, buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital , fenobarbital , secobarbital , codeina, fentanil, y nicotina.

Anestésicos locales, por ejemplo lidocaina, tetracaina, diclonina, benzocaina, dibucaina, metocaina, procaina, mepivacaina, bupivacaina, etidocaina o prilocaina.

Agentes nutricionales , tales como vitaminas, aminoácidos esenciales, y grasas esenciales.

Agentes anti-inflamatorios, tales como esteroides, por ejemplo hidrocortisona, desonida, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcinonida, metilprednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcinonida, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona; y fármacos anti- inflamatorios no esteroidales , por ejemplo diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufén, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salicílico, diflunisal, metil salicilato, fenilbutazona, sulindaco, ácido mefenamico, meclofenamato de sodio o tolmetina.

Agentes anti-inflamatorios que se utilizan con frecuencia, inter alia, en medicina veterinaria, por ejemplo triamcinolona, betametasona, dexametasona, isoflupredona, hidrocortisona o prednisolona.

Antihistaminas , tales como dimetindeno, difenhidramina, dimenhidrinato, perfenazina, triprolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorprenalina, terfenadina, y clorfeniramina .

Agentes respiratorios, tales como teofilina y agonistas beta- 2 -adrenérgicos tales como albuterol, terbutalina, metaproterenol , ritodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol, y tetroquinol.

Simpatomiméticos , tales como dopamina, norepinefriña, fenilpropanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina, propilhexedrina, y epinefrina. Mióticos, por ejemplo pilocarpina. Agonistas colinérgicos , tales como colina, acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina, muscarina, y arecolina.

Agentes bloqueadores colinérgicos muscarínicos o antimuscarínicos tales como atropina, escopolamina, homatropina, metescopolamina, metilbromuro de homatropina, metantelina, ciclopentoláto, tropicamida, propantelina, anisotropina, diciclomina, y eucatropina. Midriáticos, tales como atropina, ciclopentoláto, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina.

Psicotónicos , por ejemplo 3- (2-aminopropil) indol o 3-(2-aminobutil) indol.

Antibióticos, por ejemplo clindamicina, eritromicina, tetraciclina, penicilina, cloranfenicol , sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametizol o sulfisoxazol .

Antibióticos que se utilizan con frecuencia, ínter alia, en medicina veterinaria, por ejemplo bencilpenicilina, meticilina, ampilicina, amoxicilina, estreptomicina, neomicina, tetraciclinas, cloranfenicol , eritromicina, griseofulvina, tiostreptona, florfenicol, enrofloxacina, bacitracina, gentamicina, polimixina B, cloranfenicol , marbofloxacina o framecitina.

Antiparasitizidas que se utilizan con frecuencia, especialmente en medicina veterinaria, por ejemplo verde de malaquita, azul de metileno, cloramina T o B, benzoato de emamectina o alfa-cipermetrina .

Antihelmínticos que se utilizan con frecuencia, ínter alia en medicina veterinaria, por ejemplo arecolina, ivermectina, praziquantel , mebendazol o tiabendazol .

Agentes antipsoriáticos , por ejemplo calcipotriol o combinaciones de calcipotriol/betametasona.

Antivirales, por ejemplo penciclovir, aciclovir o idoxuridina .

Agentes anti-acné, por ejemplo el peróxido de benzoilo.

Agentes dermatológicos, tales como vitaminas A y E.

Agentes humorales, tales como las prostaglandinas , naturales y sintéticas, por ejemplo PGE1, PGF2alfa, y PGF2alfa, y el análogo de PGE1 misoprostol.

Antiespasmódicos , tales como atropina, metantelina, papaverina, cinamedrina, y metescopolamina .

Fármacos antidepresivos, tales como isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina, y trazodona.

Anti-diabéticos , tales como insulina, y fármacos anticancer tales como tamoxifen y metotrexato.

Fármacos anoréxicos, tales como dextroanfetamina, metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina, dietilpropion, mazindol, y fentermina.

Anti-alergénicos , tales como antazolina, metapirileno, clorfeniramina, pirilamina y feniramina.

Tranquilizantes, tales como reserpina, clorpromazina, y benzodiazepinas antiansiedad tales como alprazolam, clordiazepóxido, clorazeptato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam y diazepam.

Antipsicóticos, tales como tiopropazato , clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromperidol, loxapina, y molindona.

Descongestivos, por ejemplo xilometazolina, oximetazolina, fenilefrina, efedrina o nafazolina.

Antipiréticos, por ejemplo ácido acetilsalicílico o salicilamida .

Agentes antimigraña, por ejemplo dihidroergotamina o pizotilina .

Los fármacos para el tratamiento de náuseas y vómitos, tales como clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, trietilperazina, triflupromazina, y trimeprazina .

Anti-palúdicos , tales como las 4 -aminoquinolinas , alfa-aminoquinolinas , cloroquina, y pirimetamina .

Agentes anti-ulcerosos , tales como misoprostol, omeprazol, y enprostil.

Péptidos y proteínas, tales como fármacos para la enfermedad de Parkinson, espasticidad, y espasmos musculares agudos, tales como levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina, bromocriptina, selegilina (deprenilo) , clorhidrato de trihexifenidilo, mesilato de benztropina, clorhidrato de prociclidina, baclofen, diazepam, dantroleno, insulina, eritropoyetina y hormona del crecimiento.

Anti-estrógeno o agentes de hormonas, tales como tamoxifen o gonadotropina coriónica humana.

Nucleótidos y ácidos nucleicos (por ejemplo ADN) .

Antifúngicos , por ejemplo terbinafina, naftifina, butenafina, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol , miconazol, oxiconazol, sertaconazol , sulconazol, tioconazol, tolnaftato, terconazol, amorolfina, ciclopirox o ácido undecilénico .

Antifúngicos que se utilizan con frecuencia, ínter alia, en medicina veterinaria, por ejemplo fluconazol, ketoconazol, isoconazol, miconazol, Anfotericina B, flucitosina, terbinafina, nistatina, tiabendazol o clotrimazol.

Los compuestos fisiológicamente activos (a) pueden estar presentes en la composición en formas diferentes, dependiendo de cual forma produce las características de administración óptimas. Por ejemplo, pueden estar en su forma de ácido o de base libre, o en la forma de sales, ésteres, o cualquier otro de los derivados farmacológicamente aceptables, o por ejemplo como componentes de complejos moleculares.

Los compuestos fisiológicamente activos (a) preferidos son nicotina, lidocaina, hidrocortisona, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam, metil salicilato, fenilbutazona, ácido mefenamico, betametasona, dimetindeno, escopolamina, peróxido de benzoilo, calcipotriol , penciclovir, aciclovir, vitamina A, vitamina E, xilometazolina, oximetazolina, fenilefrina, efedrina, nafazolina, terbinafina, naftifina, butenafina, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertacona'zol , sulconazol, tioconazol, tolnaftato, terconazol, amorolfina, ciclopirox y ácido undecilénico .

Los compuestos fisiológicamente activos (a) especialmente preferidos son nicotina, lidocaina, hidrocortisona, diclofenaco, dimetindeno, escopolamina, peróxido de benzoilo, calcipotriol, penciclovir, aciclovir, xilometazolina, terbinafina, tolnaftato y clotrimazol.

En una modalidad especial de la invención, las composiciones de la invención carecen de agentes antifúngicos como compuestos fisiológicamente activos (a) .

El polímero hidrofóbico (b) por lo general es un polímero o copolímero de acrilato, un polímero o copolímero de metacrilato, un polímero o copolímero de amida del ácido olefínico/éster ácido/ácido o alcohol, o goma laca. El polímero hidrofóbico, más preferiblemente, es un octilacrilamida acrilato o metacrilato, tales como copolímero de octilacrilamida acrilato butilaminoetil metacrilato o copolímero de octilacrilamida butilaminoetil metacrilato; un copolímero de octilpropenamida acrilato, un copolímero de aminoalquil metacrilato, un copolímero de amonio metacrilato, un copolímero de PVP/VA (polivinilpirrolidona/acetato de vinilo) , PVA (alcohol polivinílico) ; un copolímero de alquil monoester de PVM/MA [poli (vinil metil éter-anhídrido maleico] , tal como el butil monoester di mismo goma laca o un copolímero de alquil acrilato/metil metacrilato.

El polímero hidrofóbico (b) por lo general está presente en una cantidad entre 0.5-30% (peso/vol) de la composición de la invención. Preferiblemente, el polímero hidrofóbico está presente en una cantidad de 1-20% - más preferiblemente 1-15%, especialmente 2-15%, y en particular 3-12% - (peso/vol) de la composición.

El copolímero mono-alquil-Ci-C7 éster de metil vinil éter/ácido maleico, también se denomina como copolímero alquil-Ci-C7 éster de PVM/MA o alquil-Ci-C7 monoester de poli (metil vinil éter/ácido maleico) . Los mono-alquil-Ci-C7 ésteres preferidos son los etil, isopropil y n-butil monoesteres, en particular el n-butil monoester, el cual por ejemplo está disponible como Gantrez® ES-435 (GAF Corporation, New York, USA) .

El copolímero N-Ci-C12-alquilo-C2-C4-alquenamida/acrilato es, por ejemplo el copolímero (ter- ) octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) .

Por lo general, uno o más solventes (c) están presentes en una cantidad total de 50-99.4% - preferiblemente 60-90% y especialmente 65-80% - (peso/vol) de la composición total.

El solvente orgánico volátil, fisiológicamente aceptable en (c) , es por ejemplo un solvente farmacéuticamente aceptable o un solvente aceptable en veterinaria, y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de alcanoles C2-C4, acetato Ci-C4, acetona, metiletilcetona, dietil éter y ter-butilmetil éter. Aún más preferidos son el etanol, propanol, isopropanol y acetato de etilo. Especialmente se prefieren el etanol y el isopropanol, y en particular 95-95% (v/v) de etanol e isopropanol.

Preferiblemente, la cantidad total de uno o más solventes (c) consiste de 10-99.4% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y de 0-90% (peso/vol) de agua -¦ y especialmente de 10-94.4% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y de 5-80% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno .

En una modalidad especial de la invención, uno o más solventes (c) consisten del 40-94% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles, fisiológicamente aceptables y del 5-50% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno.

En otra modalidad especial de la invención, uno o más solventes (c) consisten del 10-40% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles, fisiológicamente aceptables y del 50-80% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno.

Por lo general, el uso de agua como uno de los solventes (c) es una opción (pero no "debe") si el compuesto fisiológicamente activo (a) tiene al menos alguna solubilidad en agua. En tales casos, el agua que está presente es capaz de incrementar la solubilidad de (a) en la composición. Se encontró, sorprendentemente, que la adición de agua a la otra composición hidrofóbica en su mayor parte, no destruye la última, sino que el agua es totalmente compatible con esta.

Como plastificante (d) , se puede utilizar cualquier plastificante tópicamente aceptable (farmacéuticamente o en veterinaria) conocido en la materia. Ejemplos son: glicérido de semilla de algodón hidrogenado acetilado, glicéridos de aceite de soya hidrogenados acetilados, glicéridos de aceite vegetal hidrogenados acetilados, acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, Carnauba, aceite de ricino, cetearil palmitato, monoglicéridos diacetilados , dibutil sebacato, dietil ftalato, dipropilenglicol salicilato, glicerina, aceites neutros, gliceril cocoato, gliceril tricaprato/caprilato, gliceril triheptanoato, lanolina hidrogenada, lactato de glicérido de cebo hidrogenado, monoglicéridos mono- y di-acetilados , octildodecil miristato, PEG-6, PEG-12, PEG-20, PEG-75, PEG-150, PEG-8 dilaurato, PEG-12 dioleato, PEG-60 lanolina, PEG-8 ricinoleato, PEG-20 estearato, polibuteno, poliester adipato, polietilenglicol , polietilenglicol monometil éter, poligliceril-10 tetraoleato, PPG-2 lanolina alcohol éter, PPG-5 lanolina alcohol éter, propilénglicol, sorbitol, triacetina, tributil citrato y trietil citrato (PPG = polipropilén glicol, PEG = polietilén glicol) .

En particular, entran en consideración como plastificante (d) aceites neutros; polialcoholes , por ejemplo glicerol, polietilénglicol , etilénglicol o propilénglicol; sorbitol; polisorbatos [= esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno] , tales como polisorbato 80 [= polioxietileno (20) monooleato de sorbitán] ; alquil Ci-C6 ésteres de ácido cítrico, por ejemplo acetil tributil citrato; o dialquil ftalatos, por ejemplo dietil ftalato. Preferiblemente, (d) es un aceite neutro.

Por lo general, un aceite neutro es un glicérido, lo que significa ésteres de ácidos grasos de glicerina. Los componentes ácidos grasos pueden ser saturados, por ejemplo ácido caprílico o ácido cáprico, o insaturados, por ejemplo ácido oleico. Los glicéridos pueden ser de origen natural, por ejemplo aceite de ricino, semi-sintético, por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, o, preferiblemente, completamente sintético. Se prefieren triglicéridos , en particular aquellos con ácidos grasos saturados C6-Ci4, pero por ejemplo también monoésteres de glicerol con ácidos grasos Cs-Cie, por ejemplo ácido n-octanoico o ácido oleico; entran en consideración.

El plastificante (d) es un componente opcional pero, preferiblemente, está presente en una cantidad de 0.1-15% -más preferiblemente 2-10%, especialmente 3-8% y en particular 4-6% - (peso/vol) de la composición total.

Por lo general, las composiciones percutáneas de la invención son tanto líquidas como líquidas viscosas, en algunos casos también pueden ser en forma de gel. Preferiblemente, están en forma pulverizable , y se pueden aplicar por ejemplo como una bomba de pulverización o como un pulverización con aerosol, la última por lo general siendo sellada y además incluyendo un propelente. Especialmente, están en forma pulverizable tal como, i.e. pulverizable sin el uso de por ejemplo un propelente. En otras palabras, se aplican en la forma de un pulverizador (sin el uso de por ejemplo un propelente) , por ejemplo como pulverizadores de bomb .

En otra modalidad de la invención, las composiciones percutáneas son apropiadas para ser frotadas sobre la piel, especialmente en la forma de un gel o líquido viscoso.

Además, las composiciones para administración percutánea de la invención opcionalmente pueden contener excipientes usuales no-esenciales percutáneamente aceptables conocidos en la materia.

Potenciadores de permeación, por ejemplo alcohol oleílico o cineol, opcionalmente se pueden adicionar para asegurar la permeación efectiva de la sustancia activa en el lugar de destino deseado, de una manera conocida per se.

Los reguladores de pH se pueden agregar opcionalmente para ajustar el pH de la composición a un valor deseado. Ejemplos de los reguladores de pH son la trietanolamina, etanolamina, trietilamina, dietilamina o mezclas de solución amortiguadora específicas, por ejemplo NaH2P04 x 2H20/Na2HP04 anhidro .

Otros excipientes opcionales no-esenciales conocidos en la materia incluyen por ejemplo agentes quelantes y reguladores de isotonicidad, agentes tensoactivos , antioxidantes y absorbentes UV.

Otra modalidad de la invención se relaciona con composiciones destinadas a la administración percutanea de un agente fisiológicamente activo, cuya composición comprende (a) 0.1-20% (peso/vol) de al menos un compuesto fisiológicamente activo, (b) un polímero hidrofóbico siendo cualquiera 1-30% (peso/vol) de un copolímero mono-alquil-Ci-C7 éster de metil vinil éter/ácido maléico o 0.5-25% de un copolímero N-Ci-Ci2-alquil-C2-C4-alquenamida/acrilatos , y (c) 10-98% (peso/vol) de al menos un solvente orgánico volátil, fisiológicamente aceptable, y (d) 0-80% (peso/vol) de agua; con la condición de que carece de cualquier polímero hidrofílico y de un agente de espesamiento, y con la condición de que carece de cualquier agente antifúngico.

Como se mencionó anteriormente, las composiciones percutáneas de la invención muestran ínter alia, excelente eficacia a largo plazo, robustez mecánica e impermeabilidad, así como una alta permeación en la piel del fármaco, a la medida de lo deseado, durante un largo periodo de tiempo. Dichas propiedades convenientes se pueden demostrar por ejemplo mediante las siguientes pruebas: (1) Las propiedades mecánicas de las películas se prueban por, en particular, la determinación de la resistencia a la tracción, el módulo de Young y el alargamiento de la película. Además, las películas se prueban por ejemplo en una prueba de cizalla, una relajación de la tensión o una prueba de deformación elástica. (2) La robustez de la película se determina por ejemplo por oscilación de un pedazo de gasa sobre láminas de vidrio sobre las cuales 100 mg de una composición de prueba, se han sido distribuido uniformemente y se dejan secar a 50°C durante 10 min. (3) Las propiedades específicas relacionadas con la aplicación de las composiciones de la invención que se prueban son, su untabilidad, su resistencia al agua y su adhesión a la piel. (4) La impermeabilidad se determina, por ejemplo mediante el esparcimiento uniforme de una composición de prueba sobre láminas de vidrio, permitiendo que se sequen y pesando la lámina de vidrio con la película seca. Las láminas de vidrio se sumergen en una vaso de precipitados de agua desionizada a 20°C durante 20 min. Luego se retiran, se secan en un horno a 50°C y se pesan de nuevo. La impermeabilidad se calcula a partir de los pesos de las láminas de vidrio antes y después del tratamiento con agua. (5) Retención en la piel del componente fármaco in vitro: Los niveles en la piel del fármaco se determinan después de la aplicación de la composición de prueba sobre la superficie de la piel después de 24h y dentro de la epidermis después de 24h. Se utilizan células de difusión in vi tro, utilizando epidermis humana tomada por excisión. La composición de prueba se aplica a la membrana epidérmica y posteriormente se determina la cantidad de fármaco que penetra (detección HPLC y UV) .

Las composiciones de la invención se pueden fabricar de una manera conocida per se, por ejemplo mediante métodos de mezclado y homogeneización convencionales.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ej emplos : Método de fabricación del Ejemplo 1 (para un lote de 1 litro), ejemplar para todos los otros ejemplos: Introducir 0.4 kg de etanol (acuoso, 96%) en un disolutor, adicionar 50 g del copolímero de octilacrilamida/acrilatos, bajo agitación y continuar la agitación hasta que la disolución sea completa. Adicionar aceite neutro, alcohol oleílico y agitar hasta homogeneidad. Adicionar sal de diclofenaco dietilamonio y agitar hasta que la disolución este completa. Colocar la solución en un matraz aforado de 1 L (vidrio) y ajustar hasta el indicador con etanol (acuoso, 96%) . Agitar durante 15 minutos .

Si se usa un polímero hidrofóbico (b) diferente del copolímero de octilacrilamida/acrilato, por ejemplo n-butil monoester del copolímero PVM/MA, el proceso es análogo al descrito anteriormente.

Si por ejemplo, se utiliza nicotina bitartrato como substancia fisiológicamente activa (a) , se solubiliza en primer lugar en por ejemplo etanol, a continuación se adiciona, una después de la otra, (b) , (d) y la solución amortiguadora, y finalmente se ajusta el volumen.

Ejemplo 1: Solución de formación de película pulverizable que comprende 4.65% (peso/vol) de sal de Diclofenaco dietilamonio Sal de diclofenaco dietilamonio 4.65 % (correspondiente a 4% de Diclofenaco de Na) Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Alcohol oleílico 2 % Etanol (acuoso, 96%) 68.4 % Ejemplo la: Solución de formación de película pulverizable que comprende 1% (peso/vol) de Diclofenaco de Na Diclofenaco de Na 1 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 72.3 % Ejemplo ib: Solución de formación de película pulverizable que comprende 1% (peso/vol) de Diclofenaco de Na Diclofenaco de Na 1 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Isopropanol 69.93 % Ejemplo le : Solución de formación de película pulverizable que comprende 4% (peso/vol) de Diclofenaco de Na Diclofenaco de Na 4 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 70.8% Ejemplo 2: Solución de formación de película pulverizable que comprende 4% (peso/vol) de Diclofenaco de Na: La misma composición como en el Ejemplo 1, pero con 4% de Diclofenaco de Na y 68.8% de Etanol en lugar de 4.65% de sal de Diclofenaco dietilamonio y 68.4% de Etanol.

Diclofenaco de Na 4 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Alcohol Oleílico 2 % Etanol (acuoso, 96%) 68.8 % Ejemplo 2a: Solución de formación de película pulverizable que comprende 4% (peso/vol) de Diclofenaco de Na: La misma composición como en el Ejemplo 2, pero con 2% de Cineol y 69% de Etanol, en lugar de 2% de Alcohol oleílico y 68.8% de Etanol .

Diclofenaco de Na 4 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprilico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Cineol 2 % Etanol (acuoso, 96%) 69 % Ej emplo 3 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 4.65% (peso/vol) de sal de Diclofenaco dietilamonio Sal de Diclofenaco dietilamonio 4.65 % (correspondiente a 4% de Diclofenaco de Na) Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Trietanolamina 1.61 % Alcohol oleílico 2 % Etanol (acuoso, 96%) 20 % Agua 65.1 % Ejemplo 4: Solución de formación de película pulverizable que comprende 4% (peso/vol) de Diclofenaco de Na: La misma composición como en el Ejemplo 3, pero con 4% de Diclofenaco de Na y 65.1% de agua en lugar de 4.65% de sal de Diclofenaco dietilamonio y 65.1 % agua.

Diclofenaco de Na 4 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Trietanolamina 1.61 % Alcohol oleílico 2 % Etanol (acuoso, 96%) 20 % Agua 65.1 % Ejemplo 5: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato Dimetindeno maleato 0.5 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Trietanolamina 2.5 % Etanol (acuoso, 96%) 66.3 % Ejemplo 6 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición que en el Ejemplo 5, pero con 1% (peso/vol) de Etanolamina y 67% de Etanol en lugar de 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% de Etanol.

Dimetindeno maleato 0.5 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanolamina 1 % Etanol (acuoso, 96%) 67 % Ejemplo 7 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición que en el Ejemplo 5, pero con 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 1.1% (peso/vol) de Etanolamina y 66.8% de Etanol en lugar de 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% Etanol.

Dimetindeno maleato 0.1 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanolamina 1.1 % Etanol (acuoso, 96%) 66.8 % Ejemplo 8 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición como en el Ejemplo 5, pero con 1.7% (peso/vol) de Trietilamina y 66.1% de Etanol en lugar de 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% de Etanol.

Dimetindeno maleato . 0.5 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Trietilamina 1.7 % Etanol (acuoso, 96%) 66.1 % Ejemplo 9: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición como en el Ejemplo 5, pero con 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 1.5% (peso/vol) de Trietilamina y 66.5% de Etanol en lugar de 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% de Etanol.

Dimetindeno maleato 0.1 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Trietilamina 1.5 % Etanol (acuoso, 96%) 66.5 % Ejemplo 10: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición como en el Ejemplo 5, pero con 1.1% (peso/vol) de Dietilamina y 66.7% de Etanol en lugar de 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% de Etanol.

Dimetindeno maleato 0.5 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Dietilamina 1.1 % Etanol (acuoso, 96%) 66.7 % Ejemplo 11: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición como en el Ejemplo 5, pero con 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 1% (peso/vol) de Dietilamina y 67.7% de Etanol en lugar de 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato, 2.5% (peso/vol) de Trietanolamina y 66.3% de Etanol.

Dimetindeno maleato 0.1 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicéridos de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Dietilamina 1 % Etanol (acuoso, 96%) 67.7 % Ejemplo 12: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Dimetindeno maleato Dimetindeno maleato 0.5 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 72.6 % Ejemplo 13 : Solución de formación de película pulverizarle que comprende 0.1% (peso/vol) de Dimetindeno maleato: La misma composición como en el Ejemplo 12, pero con 0.1% de Dimetindeno maleato y 72.8% de Etanol en lugar de 0.5% de Dimetindeno maleato y 72.6% de Etanol.

Dimetindeno maleato 0.1 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, iglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 72.8 % Ejemplo 14: Solución de formación de película pulverizarle que comprende 0.45% (peso/vol) de Nicotina bitartrato Nicotina bitartrato 0.45 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Solución amortiguadora (para alcanzar un pH 8.2) [preparada a partir de 0.6 g de NaH2P04 x 2H20 y 13.64g de Na2HP04 anhidro en 1 litro de agua] 2.7 % Etanol (acuoso, 96%) 71.2 % Ejemplo 15: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.15% (peso/vol) de Nicotina base libre Nicotina base libre 0.15 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Derraacryl® 79) 5 % Miglyol® 812 5 % Etanol (acuoso, 96%) 69 % Ejemplo 16 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Nicotina base libre Nicotina base libre 0.5 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 62.7 % Ejemplo 17: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.5% (peso/vol) de Nicotina base libre Nicotina base libre 0.5 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 67.8 % Ejemplo 18: Solución de formación de película pulverizable que comprende 0.45% (peso/vol) de Nicotina bitartrato: La misma composición como en el Ejemplo 17, pero con 0.45% de nicotina bitartrato y 72.6% de Etanol en lugar de 0.15% de Nicotina base libre y 69% de Etanol.

Nicotina bitartrato 0.45 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro ( triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 72.6 % Ejemplo 19: Solución de formación de película pulverizable que comprende 1.125% (m/v) de Terbinafina HC1 Terbinafina HC1 1.125 % Gantrez® ES-435 10 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 61.2 % Ejemplo 20 : Solución de formación de película pulverizable que comprende 1.125% (peso/vol) de Terbinafina HC1 Terbinafina HC1 1.125 % Copolímero octilacrilamida/acrilatos (Dermacryl® 79) 5 % Aceite neutro (triglicéridos de cadena media, principalmente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, Miglyol® 812) 5 % Etanol (acuoso, 96%) 72 %

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición destinada para la administración percutánea de un compuesto fisiológicamente activo, caracterizada porque consiste esencialmente de (a) 0.1-20% (peso/vol) de al menos un compuesto fisiológicamente activo, (b) 0.5-30% (peso/vol) de un polímero hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste de polímeros y copolímeros de acrilato, polímeros y copolímeros de metacrilato, polímeros y copolímeros de amida del ácido olefínico/éster ácido/ácido o alcohol, y goma laca, (c) 50-99.4% (peso/vol) de uno o más solventes seleccionados del grupo que consiste de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y agua, y (d) 0-15% (peso/vol) de un plastificante .

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de plastificante (d) es 0.1-15% (peso/vol).

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero hidrofóbico (b) se selecciona del grupo que consiste de 1-30% (peso/vol) de un copolímero de mono-alquil C1-C7 éster de metil vinil éter/ácido maleico o 0.5-25% de copolímero de N-Ci-Ci2-alquil-C2-C4-alquenamida/acrilatos .

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero hidrofóbico (b) es un copolímero de n-butil monoester de metil vinil éter/ácido maleico o un copolímero de octilacrilamida/acrilatos.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero hidrofóbico (b) es un copolímero de octilacrilamida/ acrilatos .

6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones; 1-5, caracterizada porque el polímero hidrofóbico (b) está presente en una cantidad de 2-15% (peso/vol) de la composición total.

7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque uno o más solventes (c) consisten de 10-94% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y de 5-90% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque uno o más solventes (c) consisten de 40-94% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y de 5-50% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno.

9. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque uno o más solventes (c) consisten de 10-40% (peso/vol) de solventes orgánicos, volátiles fisiológicamente aceptables y de 50-80% (peso/vol) de agua, de la composición total de cada uno.

10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque un solvente orgánico, volátil fisiológicamente aceptable (c) se selecciona del grupo que consiste de alcanoles C2-C4, acetato Ci-C4, acetona, metiletilcetona, dietil éter y ter-butilmetil éter .

11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 10, caracterizada porque la cantidad de agua en (c) es menos del 5% (peso/vol) .

12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque uno o más solventes (c) se seleccionan del grupo que consiste del 95-97% (v/v) de etanol e isopropanol.

13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque al menos un compuesto fisiológicamente activo (a) se selecciona del grupo que consiste de nicotina, lidocaina, hidrocortisona, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam, metil salicilato, fenilbutazona, ácido mefenamico, betametasona, dimetindeno, escopolamina, peróxido de benzoilo, calcipotriol , penciclovir, aciclovir, vitamina A, vitamina E, xilometazolina, oximetazolina, fenilefrina, efedrina, nafazolina, terbinafina, naftifina, butenafina, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol , sulconazol, tioconazol, tolnaftato, terconazol, amorolfina, ciclopirox y ácido undecilénico .

14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque está en forma pulverizable como tal, i.e. sin el uso de por ejemplo un propelente .