KR20110053236A - 경피 투여용 조성물 - Google Patents

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KR20110053236A
KR20110053236A KR1020117005523A KR20117005523A KR20110053236A KR 20110053236 A KR20110053236 A KR 20110053236A KR 1020117005523 A KR1020117005523 A KR 1020117005523A KR 20117005523 A KR20117005523 A KR 20117005523A KR 20110053236 A KR20110053236 A KR 20110053236A
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ethanol
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physiologically acceptable
hydrophobic polymer
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KR1020117005523A
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파비엔느 카일렛-보이스
이사벨 라울트
미첼 스테이거
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노파르티스 아게
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Abstract

생리학상 활성 제제, 예로서, 약물 또는 수의학용 제제의 경피 투여용 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 그에 능력에 기인하여 장기간 유지되는 탁월한 효능을 가짐으로써 피부 상에서 장기간 지속되는 장기 지속형 필름을 형성하는 것을 특징으로 한다.

Description

경피 투여용 조성물{COMPOSITIONS FOR PERCUTANEOUS ADMINISTRATION}
본 발명은 생리학상 활성 제제, 특히, 제약학상 활성 화합물 (또한 예로서, 니코틴 또는 수의학용 약물과 같은 제제)의 경피 투여용 조성물에 관한 것이다. 본 명세서 전역에서 "경피"란 하나 이상의 국부, 국소 또는 전신 생리학적 효과가 달성될 수 있도록 생리학상 활성인 활성제를 대상체의 피부 상에, 피부 내로 또는 피부를 통해 투여하는 임의의 경로를 의미하는 것으로 한다. 피부의 국소 치료는 또한 예로서, 중이염 치료를 위해 예로서, 항생제를 사용하는 것과 같이, 예를 들면, 상기 조성물을 귀에 적용시키는 것 또한 포함하는 것으로 한다. 더욱 특히, 본 발명은 개선된 장기간의 효능을 갖는 것으로서, 경피용의 제약학적 및 수의학적 조성물, 특히, 경피용 제약 조성물에 관한 것이다.
크림제, 액제, 겔제 등과 같이 편리한 경피용 제제의 경우, 상기와 같은 제제는 시간이 경과함에 따라 문지르면 쉽게 떨어질 수 있거나 씻겨 버려질 수 있기 때문에 일반적으로는 상기와 같은 제제를 반복적으로 투여하여야 한다. 필요한 것은 장기간 유지되는 탁월한 효능을 보이는 경피용 제제라는 것은 분명하다.
본 발명은 피부 상에 분무될 수 있거나, 피부에 문질러 바를 수 있는 필름-형성 조성물을 제공한다. 액제, 얇은 겔제 또는 겔제인 분무용 조성물이 바람직한데, 이는 환자 (또는 예를 들면, 수의학적 용도로 사용되는 경우, 각각 상기 조성물의 사용자)가 더 이상은 상기 조성물과 접촉할 필요가 없기 때문이다.
또한, 본 발명은 주변 조건하에서 피부에 적용되었을 때 실제 필름을 형성하는, 즉, 박층을 형성하는, 상기와 같이 유익한 필름-형성 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 예로서, 실질적으로 균질성인 액제, 겔제 또는 현탁제 (예로서, 활성 물질의 가용성이 매우 불충분한 경우)일 수 있다. 분무용 액제 또는 겔제인 경우, 피부 상에서 형성된 상기와 같은 필름은 전형적으로 투명하다. 사용되는 특정 성분으로 인해, 상기 필름은 강인하고, 우수한 방수 효과를 나타내며, 장기간에 걸쳐 (수일까지) 포함되어 있는 생리학상 활성 제제(들)가 고도로 피부에 침투될 수 있도록 하며 - 후자의 경우는 피부 투과용으로서 피부를 투과할 수 있는 활성 물질의 경우에 해당된다.
따라서, 본 발명은 본질적으로
(a) 적어도 하나의 생리학상 활성 화합물 0.1-20% (w/v),
(b) 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 메타크릴레이트 중합체 및 공중합체, 올레핀산 아미드/산 에스테르/산 또는 알콜 중합체 및 공중합체, 및 쉘락으로 구성된 군으로부터 선택되는 소수성 중합체 0.5-30% (w/v),
(c) 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 50-99.4% (w/v), 및
(d) 가소화제 0-15% (w/v)
로 구성된, 생리학상 활성 화합물의 경피 투여용 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 가소화제 (d)는 또한 전형적으로 0.1-15% (w/v), 특히, 2-10% (w/v)의 양으로 존재한다. (d)로서는 중성 오일이 바람직하다.
경피 전달용으로 적합한 임의의 제약학상 또는 수의학상 활성 물질이 생리학상 활성 화합물 (a)로서 사용될 수 있다. 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 경로에 의해 전달되는 생리학상 활성 화합물까지도 고려해 볼 수 있다.
생리학상 활성 화합물 (a)가 생리학상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 형성할 수 있는 한, 이들도 유리, 중성 형태로 (a)라는 이름하에 포함된다. 생리학상 활성 화합물 (a)의 예로는 하기와 같은 것들이 있다:
심장 작용 약물, 예를 들면, 유기 질산염, 예로서, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 및 이소소르비드 모노니트레이트; 퀴니딘 술페이트; 프로카인아미드; 티아지드, 예로서, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 및 히드로클로로티아지드; 니페디핀; 니카르디핀; 아드레날린 차단제, 예로서, 티몰롤 및 프로프라놀롤; 베라파밀; 딜티아젬; 캅토프릴; 클로니딘 및 프라조신.
안드로겐성 스테로이드, 예로서, 테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론.
에스트로겐, 예로서, 결합형 에스트로겐, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17베타-에스트라디올, 17베타-에스트라디올 발레이트, 에퀼린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 17베타-에티닐 에스트라디올, 및 디에틸스틸보에스트롤. 프로게스테론 제제, 예로서, 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스테롤, 클로르마디논, 에티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17알파-히드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤, 및 메게스트롤 아세테이트.
중추 신경계에 작용하는 약물, 예를 들면, 진정제, 수면제, 항불안제, 진통제 및 마취제, 예로서, 클로랄, 부프레노르핀, 날록손, 할로페리돌, 플루페나진, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 코데인, 펜타닐, 및 니코틴.
국소 마취제, 예로서, 리도카인, 테트라카인, 다이클로닌, 벤조카인, 디부카인, 메토카인, 프로카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인 또는 프릴로카인.
영양제, 예로서, 비타민, 필수 아미노산, 및 필수 지방.
항염증제, 예로서, 스테로이드, 예로서, 히드로코르티손, 데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 메드리손, 프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 프레드니손, 할시노니드, 메틸프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 프레드니손, 할시노니드, 메틸프레드니솔론, 플루드로코르티손, 코르티코스테론, 파라메타손, 베타메타손; 및 비스테로이드 항염증성 약물, 예로서, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 아스피린, 살리실산, 디플루니살, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨 또는 톨메틴.
특히, 수의학용 의약으로 자주 사용되는 항염증제, 예로서, 트리암시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 이소플루프레돈, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론.
항히스타민제, 예로서, 디메틴덴, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 페르페나진, 트리프롤리딘, 피릴라민, 클로르시클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 히드록시진, 시클리진, 메클리진, 클로르프레날린, 테르페나딘, 및 클로르페니라민.
호흡기 제제, 예로서, 테오필린 및 베타2-아드레날린 효능제, 예로서, 알부테롤, 터부탈린, 메타프로테레놀, 리토드린, 카르부테롤, 페노테롤, 퀸테레놀, 리미테롤, 솔메파몰, 소테레놀, 및 테트로퀴놀.
교감 신경 흥분제, 예로서, 도파민, 노르에피네프린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 암페타민, 프로필헥세드린, 및 에피네프린. 동공 축소제, 예로서, 필로카르핀. 콜린성 효능제, 예로서, 콜린, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜, 필로카르핀, 무스카린, 및 아레콜린.
항무스카린 또는 무스카린 콜린성 차단제, 예로서, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 메트스코폴라민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 메탄텔린, 시클로펜톨레이트, 트로피카미드, 프로판텔린, 안니소트로핀, 디시클로민, 및 유카트로핀. 동공확대제, 예로서, 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴라민, 트로피카미드, 유카트로핀 및 히드록시암페타민.
정신 자극제, 예로서, 3-(2-아미노프로필)인돌 또는 3-(2-아미노부틸)인돌.
항생제, 예로서, 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라시클린, 페니실린, 클로람페니콜, 술파아세트아미드, 술파메타진, 술파디아진, 술파메라진, 술파메티졸 또는 술피속사졸.
특히, 수의학용 의약으로 자주 사용되는 항생제, 예로서, 벤질페니실린, 메티실린, 암필리신, 아목시실린, 스트렙토마이신, 네오마이신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 그리세오풀빈, 티오스트렙톤, 플로르페니콜, 엔로플록사신, 바시트라신, 젠타마이신, 폴리믹신 B, 클로람페니콜, 마르보플록사신 또는 프라마이세틴.
특히, 수의학용 의약으로 자주 사용되는 항기생충제, 예로서, 말라카이트 그린, 메틸렌 블루, 클로르아민 T 또는 B, 엠마멕틴 벤조에이트 또는 알파-사이퍼메틴.
특히, 수의학용 의약으로 자주 사용되는 구충제, 예로서, 아레콜린, 이버멕틴, 프라지콴텔, 메벤다졸 또는 티아벤다졸.
항건선제, 예로서, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올/베타메타손 조합물.
항바이러스제, 예로서, 펜시클로비르, 아시클로비르 또는 이독수리딘.
항여드름제, 예로서, 벤조일 퍼옥시드.
피부과용 제제, 예로서, 비타민 A 및 E.
체액성 제제, 예로서, 프로스타글란딘, 천연 및 합성, 예를 들면, PGE1, PGF2알파, 및 PGF2알파, 및 PGE1 유사체 미소프로스톨.
진경제, 예로서, 아트로핀, 메탄텔린, 파파베린, 신나메드린, 및 메트스코폴라민.
항우울제, 예로서, 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 이미프라민, 아미트리프틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데시프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 마프로틸린, 및 트라조돈.
항당뇨병제, 예로서, 인슐린, 및 항암제, 예로서, 타목시펜 및 메토트렉세이트. 비만치료제, 예로서, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 페닐프로판올아민, 펜플루라민, 디에틸프로피온, 마진돌, 및 펜터민.
항알레르기제, 예로서, 안타졸린, 메타피릴렌, 클로르페니라민, 피릴라민 및 페니라민.
신경 안정제, 예로서, 레세르핀, 클로르프로마진, 및 항불안제, 벤조디아제핀, 예로서, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 할라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 플루라제팜, 트리아졸람, 로라제팜 및 디아제팜.
항정신병제, 예로서, 티오프로파제이트, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페라세타진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 클로르프라틱센, 티오틱센, 할로페리돌, 브롬페리돌, 록사핀, 및 몰린돈.
충혈 완화제, 예로서, 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 에페드린 또는 나파졸린.
해열제, 예로서, 아세틸살리실산 또는 살리실아미드.
편두통치료제, 예로서, 디히드로에르고타민 또는 피조틸린.
구역 및 구토 치료용 약물, 예로서, 클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 트리에틸페라진, 트리플루프로마진, 및 트리메프라진.
항말라리아제, 예로서, 4-아미노퀴놀린, 알파-아미노퀴놀린, 클로로퀸, 및 피리메타민.
항궤양제, 예로서, 미소프로스톨, 오메프라졸, 및 엔프로스틸.
펩티드 및 단백질, 예로서, 파키슨병, 경직, 및 급성 근경련용 약물, 예로서, 레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 셀레질린 (데프레닐), 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 벤즈트로핀 메실레이트, 프로시클리딘 히드로클로라이드, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌, 인슐린, 에리트로포이에틴 및 성장 호르몬.
항에스트로겐 또는 호르몬제, 예로서, 타목시펜 또는 인간 융모성 고나도트로핀.
뉴클레오티드 및 핵산 (예로서, DNA).
항진균제, 예로서, 테르비나핀, 나프티핀, 부테나핀, 비포나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 톨나프테이트, 테르코나졸, 아모롤핀, 시클로피록스 또는 운데실렌산.
특히, 수의학용 의약으로 자주 사용되는 항진균제, 예로서, 플루코나졸, 케토코나졸, 이소코나졸, 미코나졸, 암포테리신 B, 플루사이토신, 테르비나핀, 나이스타틴, 티아벤다졸 또는 클로트리마졸.
생리학상 활성 화합물 (a)는 최적의 전달 특징을 발휘할 수 있는 형태에 따라서 다른 형태로 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 이는 그의 유리 염기 또는 산성 형태로, 또는 염, 에스테르, 또는 임의의 기타 다른 약물학상 허용되는 유도체 형태로, 또는 예로서, 분자 복합체를 이루는 성분으로서 존재할 수 있다.
바람직한 생리학상 활성 화합물 (a)는 니코틴, 리도카인, 히드로코르티손, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 피록시캄, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 메페남산, 베타메타손, 디메틴덴, 스코폴라민, 벤조일 퍼옥시드, 칼시포트리올, 펜시클로비르, 아시클로비르, 비타민 A, 비타민 E, 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 에페드린, 나파졸린, 테르비나핀, 나프티핀, 부테나핀, 비포나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 톨나프테이트, 테르코나졸, 아모롤핀, 시클로피록스 및 운데실렌산이다.
특히 바람직한 생리학상 활성 화합물 (a)은 니코틴, 리도카인, 히드로코르티손, 디클로페낙, 디메틴덴, 스코폴라민, 벤조일 퍼옥시드, 칼시포트리올, 펜시클로비르, 아시클로비르, 크실로메타졸린, 테르비나핀, 톨나프테이트 및 클로트리마졸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 생리학상 활성 화합물 (a)로서 항진균제는 포함하지 않는다.
소수성 중합체 (b)는 전형적으로 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 올레핀산 아미드/산 에스테르/산 또는 알콜 중합체 또는 공중합체, 또는 쉘락이다. 소수성 중합체는 더욱 바람직하게 옥틸아크릴아미드 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 예로서, 옥틸아크릴아미드 아크릴레이트 부틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 옥틸아크릴아미드 부틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체; 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA (폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트) 공중합체, PVA (폴리비닐 알콜); PVM/MA [폴리비닐 메틸 에테르-말레산 무수물] 공중합체의 알킬 모노에스테르, 예로서, 그의 부틸 모노에스테르; 쉘락 또는 알킬 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체이다.
소수성 중합체 (b)는 전형적으로 본 발명의 조성물의 0.5-30% (w/v)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 소수성 중합체는 본 조성물의 1-20% (w/v), 더욱 바람직하게는, 1-15% (w/v), 특히, 2-15% (w/v), 및 특히, 3-12% (w/v)의 양으로 존재한다.
메틸 비닐 에테르/말레산 공중합체의 모노-C1-C7-알킬 에스테르는 또한 PVM/MA 공중합체의 C1-C7-알킬 에스테르 또는 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산)의 C1-C7-알킬 모노에스테르로서도 명시된다. 바람직한 모노-C1-C7-알킬 에스테르는 에틸, 이소프로필 및 n-부틸 모노에스테르이며, 특히, n-부틸 모노에스테르는 예로서, 간트레즈(Gantrez)® ES-435 (미국 뉴욕 소재의 GAF 코포레이션(GAF Corporation))로서 이용가능하다.
N-C1-C12-알킬-C2-C4-알켄아미드/아크릴레이트 공중합체로는 예를 들면, (tert-)옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴(Dermacryl)® 79)가 있다.
전형적으로, 하나 이상의 용매 (c)는 전체 조성물의 50-99.4% (w/v), 바람직하게는, 60-90% (w/v) 및 특히, 65-80% (w/v)의 총량으로 존재한다.
(c)에서 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매는 예로서, 제약학상 허용되는 용매 또는 수의학상 허용되는 용매이고, 바람직하게는, C2-C4 알칸올, C1-C4 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸 에테르 및 tert-부틸메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 에틸 아세테이트가 더욱 더 바람직하다. 특히, 에탄올 및 이소프로판올, 특히, 95-95% (v/v) 에탄올 및 이소프로판올이 바람직하다.
바람직하게는, 하나 이상의 용매 (c)의 총량은 각각 전체 조성물의, 10-99.4% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 0-90% (w/v)인 물 - 및 특히, 10-94.4% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 5-80% (w/v)인 물로 구성된다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 하나 이상의 용매 (c)는 각각 전체 조성물의, 40-94% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 5-50% (w/v)인 물로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 하나 이상의 용매 (c)는 각각 전체 조성물의, 10-40% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 50-80% (w/v)인 물로 구성된다.
전형적으로, 생리학상 활성 화합물 (a)가 물 중에서 적어도 약간의 가용성을 갖고 있을 경우, 용매 (c) 중 하나로서 물을 사용한다는 것은 임의적인 선택 사항이고 ("필수적인 것은 아니며"), 상기와 같은 경우, 물이 존재하면 조성물 중 (a)의 가용성은 증가할 수 있다. 놀랍게도, 다르게는 대개 소수성인 조성물에 물을 첨가하면, 물이 상기 소수성 조성물을 파괴시키기 보다는 오히려 물이 그와 전체적으로 화합성을 띤다는 것이 밝혀졌다.
가소화제 (d)로서는 당업계에 공지되어 있는, 임의의 국부적으로 허용되는 (제약학상 또는 수의학상 허용되는) 가소화제가 사용될 수 있다. 그 예로는 아세틸화된 수소화된 면실 글리세리드, 아세틸화된 수소화된 대두유 글리세리드, 아세틸화된 수소화된 식물유 글리세리드, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 카나우바, 피마자유, 세테아릴 팔미테이트, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디프로필렌 글리콜 살리실레이트, 글리세린, 중성 오일, 글리세릴 코코에이트, 글리세릴 트리카프레이트/카프릴레이트, 글리세릴 트리헵타노에이트, 수소화된 라놀린, 수소화된 탈로우 글리세리드 락테이트, 모노- 및 디-아세틸화된 모노글리세리드, 옥틸도데실 미리스테이트, PEG-6, PEG-12, PEG-20, PEG-75, PEG-150, PEG-8 디라우레이트, PEG-12 디올레이트, PEG-60 라놀린, PEG-8 리신올레이트, PEG-20 스테아레이트, 폴리부텐, 폴리에스테르 아디페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리세릴-10 테트라올레이트, PPG-2 라놀린 알콜 에테르, PPG-5 라놀린 알콜 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트 (PPG = 폴리프로필렌 글리콜, PEG-폴리에틸렌 글리콜)가 있다.
특히, 가소화제 (d)로서 중성 오일; 폴리알콜, 예로서, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 소르비톨; 폴리소르베이트 [= 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르], 예로서, 폴리소르베이트 80 [= 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트]; 시트르산의 C1-C6 알킬 에스테르, 예로서, 아세틸 트리부틸 시트레이트; 또는 디알킬 프탈레이트, 예로서, 디에틸 프탈레이트가 고려된다. 바람직하게는, (d)는 중성 오일이다.
중성 오일은 전형적으로, 글리세린의 지방산 에스테르를 의미하는 것인 글리세리드이다. 지방산 성분은 예로서, 카프릴산 또는 카프르산과 같이 포화된 것일 수 있거나, 또는 예로서, 올레산과 같이 불포화된 것일 수 있다. 글리세리드는 예로서, 피마자유와 같이 천연 기원인 것, 예로서, 수소화된 피마자유와 같이 반합성인 것일 수 있거나, 바람직하게는 완전하게 합성된 것일 수 있다. 트리글리세리드, 특히, C6-C14 포화 지방산을 포함하는 것이 바람직하지만, 예로서, C6-C18 지방산, 예로서, n-옥탄산 또는 올레산을 포함하는 글리세롤 모노에스테르 또한 고려된다.
가소화제 (d)는 임의의 성분이지만, 전체 조성물의 0.1-15% (w/v), 더욱 바람직하게는, 2-10% (w/v), 특히, 3-8% (w/v) 및 특히, 4-6% (w/v)의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 본 발명의 경피 조성물은 액체 또는 점성 액체이고, 몇몇 경우에, 본 조성물은 또한 겔 형태일 수도 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 분무용 형태이며, 예로서, 펌프 스프레이로서, 또는 에어로졸 스프레이로서 적용될 수 있으며, 후자의 것은 전형적으로 실링되고 추가로는 추진제를 포함한다. 특히, 본 조성물은 그 자체가 분무용 형태인, 즉, 예로서, 추진제가 사용되지 않는 분무용 형태의 것이다. 다시 말해, 상기 조성물은 (예로서, 추진제가 사용되지 않는) 스프레이 형태, 예로서, 펌프 스프레이로서 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 피부 상에 문질러 바르는 데에는 특히 겔 또는 점성 액체 형태의 경피 조성물이 적합하다.
또한, 본 발명의 경피 조성물은 임의로 당업계에 공지되어 있는 것으로서 일반적인, 경피적으로 허용되는 비필수 부형제를 함유할 수 있다.
활성 물질이 원하는 표적 위치에 효과적인 방식으로 확실히 투과될 수 있도록 하기 위하여 예로서, 올레일 알콜 또는 시네올과 같은 투과 증진제를 임의로 그 자체가 공지된 방법으로 첨가할 수 있다.
조성물의 pH를 원하는 값으로 조정하기 위해 pH 조절제를 임의로 첨가할 수 있다. pH 조절제의 예로는 트리에탄올아민, 에탄올아민, 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 특정 완충액 혼합물, 예로서, NaH2PO4 x 2H2O/무수 Na2HPO4가 있다.
당업계에 공지된 기타 다른 임의의 비필수 부형제로는 예로서, 킬레이팅제 및 등장성 조절제, 계면활성제, 항산화제 및 UV 흡수제가 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태은
(a) 적어도 하나의 생리학상 활성 화합물 0.1-20% (w/v),
(b) 메틸 비닐 에테르/말레산 공중합체의 모노-C1-C7-알킬 에스테르 1-30% (w/v) 또는 N-C1-C12-알킬-C2-C4-알켄아미드/아크릴레이트 공중합체 0.5-25% 중 어느 하나인 소수성 중합체, 및
(c) 적어도 하나의 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 10-98% (w/v), 및
(d) 물 0-80% (w/v)
을 포함하되, 단, 어떤 친수성 중합체 및 증점제도 포함하지 않고, 단, 추가로, 어떤 항진균제도 포함하지 않는, 생리학상 활성 제제의 경피 투여용 조성물에 관한 것이다.
상기에서 개략적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 경피 조성물은 장기간 동안 유지되는 탁월한 효능, 기계적 강건성, 및 방수성 뿐만 아니라, 원하는 경우, 장기간에 걸친 약물의 고도한 피부 투과성을 나타낸다. 상기와 같은 유익한 특성은 예로서, 하기와 같은 시험을 통해 입증될 수 있다:
(1) 필름의 기계적인 특성은 특히 인장 강도, 영률(Young's modulus) 및 필름의 신장을 측정함으로써 시험을 할 수 있다. 또한, 예로서, 전단 시험, 응력 완화 또는 탄성 변형 시험으로 필름을 시험할 수 있다.
(2) 필름 강건성은 예로서, 100 mg의 시험 조성물로 고르게 도포시킨 후에, 10분 동안 50℃에서 건조시킨 유리 슬라이드 상에서 한 조각의 거즈를 진동시킴으로써 측정할 수 있다.
(3) 본 발명의 조성물의 적용과 관련하여 시험되는 특이적인 특성으로는 그의 퍼짐성(spreadability), 그의 물에 대한 내성 및 그의 피부 부착성이 있다.
(4) 방수성은 예로서, 시험 조성물을 유리 슬라이드 상에 고르게 도포시킨 후, 상기를 건조시키고, 건식 필름을 포함하는 유리 슬라이드의 중량을 측정함으로써 측정할 수 있다. 유리 슬라이드를 20분 동안 20℃에서 탈이온수가 있는 비이커 중에 침지시킨다. 이어서, 이를 꺼내어 50℃ 오븐에서 건조시킨 후, 다시 중량을 측정한다. 물 처리 이전 및 이후의 유리 슬라이드의 중량으로부터 방수성을 계산한다.
(5) 시험관내에서의, 약물 성분의 피부 잔류: 시험 조성물을 가한 후 24시간 후 피부 표면상 및 24시간 후 표피 내부에서의 피부에 존재하는 약물의 수준을 측정한다. 절단된 인간 표피를 사용하는 시험관내 확산 세포를 사용한다. 시험 조성물을 표피막에 적용시킨 후, 이어서, 약물의 투과량을 측정한다 (HPLC 및 UV 검출).
본 발명의 조성물은 예를 들면, 통상의 혼합 및 균질화 방법과 같이 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 :
다른 모든 실시예에 대한 예시가 되는 실시예 1의 제조 방법 (1 ℓ의 배취에 대한 경우): 0.4 kg의 에탄올 (수성, 96%)을 용해기에 넣고, 교반하면서 50 g의 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체를 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 계속하여 교반시켰다. 중성 오일, 올레일 알콜을 첨가하고, 균질해질 때까지 교반하였다. 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 계속하여 교반시켰다. 상기 용액을 1 ℓ용 부피 플라스크 (유리)에 넣고, 에탄올 (수성, 96%)을 사용하여 게이지에 맞게 조정하였다. 15분 동안 교반하였다.
예를 들면, PVM/MA 공중합체의 n-부틸 모노에스테르와 같이, 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 이외의 것을 소수성 중합체 (b)로서 사용하는 경우, 본 공정은 상기 기술된 것과 유사하다.
예로서, 니코틴 비타르트레이트를 생리학상 활성 물질 (a)로서 사용하는 경우, 먼저 상기 물질을 예로서, 에탄올 중에 용해시킨 후에 첨가하고, 나머지 것들, (b), (d) 및 완충액을 차례로 첨가하고, 마지막으로 부피를 조정하였다.
실시예 1: 4.65% (w/v)의 디클로페낙 디 에틸암모늄 염을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디클로페낙 디에틸암모늄 염 4.65%
(4%의 디클로페낙 Na에 상응)
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올(Miglyol)® 812) 5%
올레일 알콜 2%
에탄올 (수성, 96%) 68.4%
실시예 1a: 1% (w/v)의 디클로페낙 Na을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디클로페낙 Na 1%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 72.3%
실시예 1b: 1% (w/v)의 디클로페낙 Na을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디클로페낙 Na 1%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
이소프로판올 69.93%
실시예 1c: 4% (w/v)의 디클로페낙 Na 을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디클로페낙 Na 4%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 70.8%
실시예 2: 4% (w/v)의 디클로페낙 Na 을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 1의 조성물과 동일하되, 단, 4.65%의 디클로페낙 디에틸암모늄 염 및 68.4%의 에탄올 대신 4%의 디클로페낙 Na 및 68.8%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디클로페낙 Na 4%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
올레일 알콜 2%
에탄올 (수성, 96%) 68.8%
실시예 2a: 4% (w/v)의 디클로페낙 Na 을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 2의 조성물과 동일하되, 단, 2%의 올레일 알콜 및 68.8%의 에탄올 대신 2%의 시네올 및 69%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디클로페낙 Na 4%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
시네올 2%
에탄올 (수성, 96%) 69%
실시예 3: 4.65% (w/v)의 디클로페낙 디 에틸암모늄 염을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디클로페낙 디에틸암모늄 염 4.65%
(4%의 디클로페낙 Na에 상응)
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
트리에탄올아민 1.61%
올레일 알콜 2%
에탄올 (수성, 96%) 20%
물 65.1%
실시예 4: 4% (w/v)의 디클로페낙 Na을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 3의 조성물과 동일하되, 단, 4.65%의 디클로페낙 디에틸암모늄 염 및 65.1%의 물 대신 4%의 디클로페낙 Na 및 65.1%의 물을 포함하는 조성물.
디클로페낙 Na 4%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
트리에탄올아민 1.61%
올레일 알콜 2%
에탄올 (수성, 96%) 20%
물 65.1%
실시예 5: 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디메틴덴 말레에이트 0.5%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
트리에탄올아민 2.5%
에탄올 (수성, 96%) 66.3%
실시예 6: 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 1% (w/v)의 에탄올아민 및 67%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.5%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드,
미글리올® 812) 5%
에탄올아민 1%
에탄올 (수성, 96%) 67%
실시예 7: 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 1.1% (w/v)의 에탄올아민 및 66.8%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.1%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올아민 1.1%
에탄올 (수성, 96%) 66.8%
실시예 8: 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 1.7% (w/v)의 트리에틸아민 및 66.1%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.5%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
트리에틸아민 1.7%
에탄올 (수성, 96%) 66.1%
실시예 9: 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 1.5% (w/v)의 트리에틸아민 및 66.5%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.1%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
트리에틸아민 1.5%
에탄올 (수성, 96%) 66.5%
실시예 10: 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 1.1% (w/v)의 디에틸아민 및 66.7%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.5%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
디에틸아민 1.1%
에탄올 (수성, 96%) 66.7%
실시예 11: 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 5의 조성물과 동일하되, 단, 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 2.5% (w/v)의 트리에탄올아민 및 66.3%의 에탄올 대신 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트, 1% (w/v)의 디에틸아민 및 67.7%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.1%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
디에틸아민 1%
에탄올 (수성, 96%) 67.7%
실시예 12: 0.5% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
디메틴덴 말레에이트 0.5%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 72.6%
실시예 13: 0.1% (w/v)의 디메틴덴 말레에이트 를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 12의 조성물과 동일하되, 단, 0.5%의 디메틴덴 말레에이트 및 72.6%의 에탄올 대신 0.1%의 디메틴덴 말레에이트 및 72.8%의 에탄올을 포함하는 조성물.
디메틴덴 말레에이트 0.1%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 72.8%
실시예 14: 0.45% (w/v)의 니코틴 비타르트레이트를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
니코틴 비타르트레이트 0.45%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
완충액 (pH 8.2에 도달할 때까지 첨가) [1 ℓ의 물 중 0.6g NaH2PO4 x 2H2O 및 13.64 g 무수 Na2HPO4으로부터 제조] 2.7%
에탄올 (수성, 96%) 71.2%
실시예 15: 0.15% (w/v)의 니코틴 유리 염기를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
니코틴 유리 염기 0.15%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
미글리올® 812 5%
에탄올 (수성, 96%) 69%
실시예 16: 0.5% (w/v)의 니코틴 유리 염기를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
니코틴 유리 염기 0.5%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 62.7%
실시예 17: 0.5% (w/v)의 니코틴 유리 염기를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
니코틴 유리 염기 0.5%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 67.8%
실시예 18: 0.45% (w/v)의 니코틴 비타르트레이트를 포함하는 분무용 필름-형성 용액
실시예 17의 조성물과 동일하되, 단, 0.15%의 니코틴 유리 염기 및 69%의 에탄올 대신 0.45%의 니코틴 비타르트레이트 및 72.6%의 에탄올을 포함하는 조성물.
니코틴 비타르트레이트 0.45%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 72.6%
실시예 19: 1.125% (w/v)의 테르비나핀 HCl 을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
테르비나핀 HCl 1.125%
간트레즈® ES-435 10%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 61.2%
실시예 20: 1.125% (w/v)의 테르비나핀 HCl 을 포함하는 분무용 필름-형성 용액
테르비나핀 HCl 1.125%
옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체 (더마크릴® 79) 5%
중성 오일 (중쇄 트리글리세리드, 주로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 미글리올® 812) 5%
에탄올 (수성, 96%) 72%

Claims (14)

  1. 본질적으로
    (a) 적어도 하나의 생리학상 활성 화합물 0.1-20% (w/v),
    (b) 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 메타크릴레이트 중합체 및 공중합체, 올레핀산 아미드/산 에스테르/산 또는 알콜 중합체 및 공중합체, 및 쉘락으로 구성된 군으로부터 선택되는 소수성 중합체 0.5-30% (w/v),
    (c) 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 50-99.4% (w/v), 및
    (d) 가소화제 0-15% (w/v)
    로 구성된, 생리학상 활성 화합물의 경피 투여용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 가소화제 (d)의 양이 0.1-15% (w/v)인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소수성 중합체 (b)가 메틸 비닐 에테르/말레산 공중합체의 모노-C1-C7-알킬 에스테르 1-30% (w/v) 또는 N-C1-C12-알킬-C2-C4-알켄아미드/아크릴레이트 공중합체 0.5-25%로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 소수성 중합체 (b)가 메틸 비닐 에테르/말레산 공중합체의 n-부틸 모노에스테르 또는 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 소수성 중합체 (b)가 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 중합체 (b)가 전체 조성물의 2-15% (w/v)의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 용매 (c)가 각각 전체 조성물의, 10-94% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 5-90% (w/v)인 물로 구성된 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 용매 (c)가 각각 전체 조성물의, 40-94% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 5-50% (w/v)인 물로 구성된 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 하나 이상의 용매 (c)가 각각 전체 조성물의, 10-40% (w/v)인 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 및 50-80% (w/v)인 물로 구성된 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성의 생리학상 허용되는 유기 용매 (c)가 C2-C4 알칸올, C1-C4 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸 에테르 및 tert-부틸메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 중 물의 양이 5% (w/v) 미만인 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 용매 (c)가 95-97% (v/v)의 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 생리학상 활성 화합물 (a)가 니코틴, 리도카인, 히드로코르티손, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 피록시캄, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 메페남산, 베타메타손, 디메틴덴, 스코폴라민, 벤조일 퍼옥시드, 칼시포트리올, 펜시클로비르, 아시클로비르, 비타민 A, 비타민 E, 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 에페드린, 나파졸린, 테르비나핀, 나프티핀, 부테나핀, 비포나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 톨나프테이트, 테르코나졸, 아모롤핀, 시클로피록스 및 운데실렌산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 그 자체가 분무용 형태인, 즉, 예로서, 추진제가 사용되지 않는 분무용 형태의 것인 조성물.
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