KR100682729B1 - 신규 경피흡수제제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소수성 고분자 점착제 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 약효성분을 포함하는 액적이 고분자 매트릭스 내에 고루 분산되어 있어서 높은 피부흡수를 나타낼 뿐만 아니라, 제조과정이 단순하면서도 약효성분의 용해도에 따른 제한 없이 약효성분을 고농도로 함유할 수 있어서 여러 가지 약물에 적용이 가능하다.
매트릭스, 경피흡수제제, 휘발성 유기용매, 극성 비양자성 유기용매

Description

신규 경피흡수제제 및 그 제조방법 {Novel transdermal preparation and its producing method}
도 1은 액적이 분산된 매트릭스 형성과정 모식도로서,
1번은 휘발성 용매를 건조하기 전 상태 즉 안정한 단일 용액상을,
2번은 휘발성 용매를 건조하는 중 상태 즉 액상영역과 점착제상이 분리되기 시작하는 상태를,
3번은 휘발성 용매를 건조한 후 상태 즉 약효성분을 포함하는 액적이 매트릭스에 분산되어 존재하는 상태를 나타낸 것이며,
도 2는 액적이 분산된 매트릭스를 도입한 경피흡수제제의 단면으로서,
(1, 지지체; 2, 매트릭스 층; 3, 박리지; 4, 지지체부착층; 5, 피부부착층)
도 2a는 액적이 분산된 매트릭스가 도입된 경피흡수제제를,
도 2b는 액적이 분산된 매트릭스와 지지체부착층이 도입된 경피흡수제제를,
도 2c는 액적이 분산된 매트릭스와 지지체부착층 그리고 피부부착층이 도입된 경피흡수제제를 나타낸 것이며,
도 3a 및 도 3b는 각각 비교예 1 (×200)과 실시예 3 (×1000)에 대한 광학현미경사진이다.
본 발명은 소수성 고분자 점착제 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
피부를 통한 약효성분의 전달은 환자의 순응도를 증진시키고, 경구투여 시 소화기관을 통해 흡수되는 약효성분이 간에서 대사 되어 효과가 반감되거나 부작용을 일으키는 초회통과효과를 피할 수 있으며, 약효성분이 작용하는 시간을 환자 스스로 조절할 수 있는 장점이 있다. 따라서 피부를 통한 약효성분의 전달방법을 이용하여 질병치료효과를 얻기 위한 연구가 다수 진행되어 왔고, 그 연구 결과로 발명된 제형들을 총칭해서 경피흡수제제라고 한다.
로션제나 크림제와 같은 외용제를 제외하고 현재까지 개발된 경피흡수제제는 크게 두 가지로 구분할 수 있는데, 수동적 전달기작 (passive transfer system) 에 의해 작동되는 경피흡수제제, 능동적 전달기작 (active transfer system) 에 의해 작동되는 경피흡수제제가 그것이다. 수동적 전달기작은 오직 약효성분의 농도에 따른 분배와 확산에 의존하여 약효성분을 전달하는 것이고, 능동적 전달기작은 전기, 초음파, 열, 자력 등 물리적 외력을 이용하여 약효성분을 전달하는 것이다.
수동적 전달기작에 의해 약효성분을 전달하는 경피흡수제제는 제제의 구조에 따라 크게 저장조형 (reservoir type) 과 매트릭스형 (matrix type) 으로 구분된다. 저장조형은 약효성분의 투과속도 조절이 용이하며, 저장조 내에 존재하는 조성물 구성에 따라 폭 넓은 약효성분 함량 조절이 용이하다. 그러나 저장조형은 생산공정이 복잡하고, 두께가 두껍고, 유연성이 나빠서 사용이 불편하다는 단점이 있다. 반면에 매트릭스형은 점착제 또는 고분자물질 내에 약효성분이 용해되거나, 약효성분입자가 분산되는 형태로 만들어진다. 매트릭스형은 약효성분을 함유하는 매트릭스를 구성하는 물질 특성에 의한 영향이 커서 고농도로 약효성분을 함유할 수 없는 단점이 있으나, 생산공정이 간단하며, 두께가 100 ㎛ 또는 1000 ㎛ 이하로 얇고, 굽힘성이 좋아 사용이 편리하다. 특히 관절부위에 적용할 때는 매트릭스형이 매우 유리하다. 매트릭스형은 약효성분을 함유하는 층의 위치, 약효성분을 함유하는 형태, 약효성분을 전달하는 속도를 조절하기 위한 반투막을 사용하는가, 하지 않는가에 따라 구분된다.
본 발명은 피부를 통해 약효성분을 전달하는 매트릭스형 경피흡수제제의 하나이다. 기존에 개발된 수동적 전달기작에 의해 약효성분을 전달하고, 피부 최외곽층인 각질층에 물리적 손상을 주지 않는 매트릭스형 경피흡수제제에 대한 종래 기술로는 다음과 같은 것들이 있다.
가장 단순하게 아크릴 점착제나 고무계 점착제에 약효성분을 포화농도 이하 로 용해시켜 제조하는 기술 (미국특허 3632740) 이 있다. 이 기술은 약효성분의 함량이 매우 제한적이고 사용하는 점착제의 종류에 따라 담지 가능한 약효성분이 달라지는 약점이 있다. 약효성분의 전달을 목적으로 하는 경피흡수제제용 매트릭스를 제조함에 있어 단순히 약효성분과 점착제만을 혼합하는 방법이 가지는 한계를 극복하기 위해 개발된 기술들로서 점착제 또는 고분자 물질에 약효성분을 과량 혼합하여 결정상태로 분산시키는 기술 (미국특허 5958447, 5965154), 점착제에 잘 녹지 않는 약효성분을 과량 함유하기 위해 용매를 이용하여 약효성분을 녹이고 점착제와 균일하게 혼합하는 기술 (미국특허 6211425, 5948433), 약효성분에 대한 용해도가 서로 다른 고분자를 혼합하는 방법으로 약효성분을 전달하는 속도와 약효성분을 담지하는 양을 조절하는 기술 (미국특허 6235306, 대한민국 특허출원 2002-7016273, 대한민국특허 194968, 대한민국 특허 0336975), 약효성분전달속도를 조절하기 위해 반투막을 사용하는 기술 (미국특허 4201211), 경피흡수제제를 피부에 부착할 시 발생하는 땀과 같은 수분을 이용하여 약효성분전달 속도를 조절하는 기술 (미국특허 4668232, 5505956), 약효성분을 담지한 매트릭스 내 약효성분의 확산속도를 조절할 수 있는 확산촉진제를 이용하는 기술 (미국특허 5164189), 고분자나노입자에 약효성분을 봉입하고, 이 고분자 나노입자를 점착제와 혼합하는 기술 (대한민국 특허출원 2001-0019869), 매트릭스 내에 액상영역이 액적을 형성한 상태로 분산되는 기술 (대한민국 특허 393478), 열감응성 (heat-sensitive) 과 수분감응성 (water-sensitive) 을 가지는 양쪽성 고분자를 이용하여 수분 또는 기름에 대한 안정성이 떨어지는 약효성분을 안정화할 수 있는 매트릭스를 제조하는 기술 (미국특 허 4997656) 등이 있다.
이 중 유효성분을 용매 또는 피부흡수증진제에 녹인 후 점착제를 비롯한 고분자 물질과 혼합하는 기술들은 과량의 용매 또는 피부흡수증진제를 사용할 경우 경피흡수제제의 피부부착성능이 급격히 감소한다는 단점이 있다. 또한 사용되는 용매 또는 피부흡수증진제는 점착제 또는 고분자 물질과 상용성이 있어야 하므로, 유효성분함량 증대에 한계가 있으며, 사용하는 용매의 종류에 따라 사용할 수 있는 점착제의 종류가 제한된다는 단점이 있다.
매트릭스상에 액상영역이 포함되는 종래 기술 (대한민국 특허 393478) 의 경우는 자기유화능을 갖는 계면활성제를 물을 포함하는 수성점착제와 혼합하여 약효성분을 액상영역에 존재하도록 하는 기술로서, 유기용매를 사용하는 매트릭스 제조공정에는 이용될 수 없는 단점이 있다.
나노입자를 이용하는 기술이나 약효성분 전달속도 조절용 반투막을 이용하는 기술은 제조공정이 매우 복잡하거나, 경제적인 비용이 과다하다는 단점이 존재한다. 여러 개의 층을 두어 수분함유량을 조절하는 방법 역시 제조공정이 복잡하다는 단점이 있다.
본 발명의 발명자들은 피부를 통해 약효성분을 전달하는 매트릭스형 경피흡수제제를 개발함에 있어, 약효성분의 용해도에 따른 제한 없이 고농도의 약효성분을 함유할 수 있고, 높은 피부흡수를 보이며, 제조과정이 단순한 시스템을 만들고 자 하였다.
본 발명은 소수성 고분자 점착제 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 소수성 고분자 점착제 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것으로서,
약효성분과 알칸올아민을 포함하는 액적이 소수성 고분자 점착제 매트릭스 내에 고루 분산되어 있고,
상기 알칸올아민은 하기 식으로 표시되는 액상의 물질인 것인 경피흡수제제:
Figure 112005031455478-pat00001
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 2~9인 알킬 또는 수소이며; R1, R2 및 R3의 적어도 하나는, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 2~9인 알킬이다.)
에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층은 제조 후 매트릭스 층 총중 량에 대하여, 소수성 고분자 점착제를 40~90 중량%, 알칸올아민을 5~60 중량%, 그리고 약효성분을 0.5~25 중량%의 조성으로 포함하는 것이 바람직하다.
제조된 매트릭스의 두께는 10 내지 120 ㎛인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층 제조에 적용될 수 있는 소수성 고분자 점착제로는 아크릴 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘 점착제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
상기 아크릴 점착제는 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 프로필메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 펜틸메타크릴레이트, 헥실메타크릴레이트, 햅틸메타크릴레이트, 옥틸메타크릴레이트, 노닐메타크릴레이트, 데실메타크릴레이트, 운데실메타크릴레이트, 도데실메타크릴레이트, 그리고 트리데실메타크릴레이트를 포함하는, 탄소수 1 내지 18인 알킬기가 부가된 아크릴계 모노머; 그리고 아크릴산, 메타크릴산 및 히드록시기가 부가된 아크릴계 모노머로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 모노머가 중합된 것이 바람직하고,
상기 고무계 점착제는 천연고무, 스티렌공중합체, 폴리이소프렌 (polyisoprene) 및 폴리이소부틸렌 (polyisobutylene)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 바람직하다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층에 포함될 수 있는 알칸올아민은 상압하 녹는점이 0~35℃인 것이 바람직하며, 구체적으로 예를 들면, 에탄올아민 (ethanolamine), 디에탄올아민 (diethanolamine), 트리에탄올아민 (triethanolamine), 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 등이 있다. 이들은 단일용매 또는 2종 이상의 혼합용매로 사용할 수 있다.
본 발명에서 적용한 조성과 가장 유사한 물질 조성을 사용한 선행기술은 피록시캄의 용해도와 피부흡수개선을 위해 알칸올아민의 하나인 트로메타민과 용해보조제로써 디메틸설폭사이드를 사용한 것(대한민국 0332210)이 있으나, 트로메타민의 경우 액상물질이 아니기 때문에 본 발명의 경피흡수제제의 매트릭스층에 분산되어 액적을 형성할 수 없다. 따라서 용액상 조성 내에서 일반적인 아크릴 점착제에 적용되는 유기용매에 난용성인 약물을 사용한 상태에서 고농도의 약물을 결정침전 없이 매트릭스 층에 함유시켜 제조할 수 없다.
본 발명에서 액적형성물질로 사용한 알칸올아민을 피부흡수증진제로 사용한 기술의 경우 (일본특허　2004-131495) 알칸올아민과 알칸올아마이드 (alkanolamide)를 멜록시캄의 피부흡수증진제로써 사용한 예를 제시하고 있다. 그러나, 알칸올아민 단독으로는 멜록시캄과 같은 난용성 약물을 에틸아세테이트(ethylacetate)와 같은 유기용매를 이용한 점착제 용액에 녹일 수 없으며, 알칸올아민 자체도 에틸아세테이트나 헥산(hexane)과 같은 유기용매와 상용성이 낮아 하나의 균일한 용액을 형성하지 못해 제형화가 불가능하다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층에 포함되는 약효성분으로는 이온성, 약이온성 또는 비이온성의 약효 성분을 사용할 수 있으며, 구체적으로 적 용 가능한 그 예로는 클로니딘 (clonidine), 리시노프릴 (lisinopril), 니졸디핀 (nisoldipine), 페린도프릴 (perindopril), 테라조신 (terazosin) 과 염산테라조신 (tetrazosin HCl) 을 포함하는 그 유도체, 알프라졸람 (alprazolam), 암로디핀 (amlodipine) 과 암로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate) 를 포함하는 그 유도체, 아트로바스타틴 (atrovastatin), 아우라노핀 (auranofin), 아자타딘 (azatadine) 과 아자타딘말레이트 (azatadine maleate) 을 포함하는 그 유도체, 부피바카인 (bupivacaine) 과 염산부피바카인 (bupivacaineHCl) 을 포함하는 그 유도체, 부푸레노르핀 (buprenorpine), 부스피온 (buspione) 과 염산부스피온 (buspioneHCl) 을 포함하는 그 유도체, 세트리진 (cetirizine) 과 염산세트리진 (cetirizineHCl) 을 포함하는 그 유도체, 세리바스타틴 (cerivastatin) 과 세리바스타틴나트륨 (cerivastatin Na) 을 포함하는 그 유도체, 클로나제팜 (clonazepam), 콜키신 (colchicine), 시클로벤자프린 (cyclobenzaprine), 염산시클로벤자프린 (cyclobenzaprine HCl), 독사조신 (doxazosin) 과 독사조신 메실레이트 (doxazosin mesyleate) 를 포함하는 그 유도체, 펠로디핀 (felodipine), 펜타닐 (fentanyl), 수펜타닐 (sufentanyl), 피나스테리드 (finasteride), 고서릴린 (goserilin) 과 초산고서릴린 (goserilin acetate) 을 포함하는 그 유도체, 그라니세트론 (granisetron), 염산그라니세트론 (granisetron HCl), 헥소프레날린 (hexoprenaline), 염산헥소프레날린 (hexoprenaline HCl), 인다파마이드 (indapamide), 케토티펜푸마레이트 (ketotifen fumarate), 루코보린 (leucovorin), 루코보린칼슘 (leucovorin Ca), 레보티록신 (levothyroxine), 레보티록신나트륨 (levothyroxine Na), 로라타딘 (loratadine), 메톨라존 (metolazone), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 초산메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone acetate), 날트렉손 (naltrexone), 염산날트렉손 (naltrexone HCl), 니트로글리세린 (nitroglycerin), 노르게스트렐 (norgestrel), 노메게스트롤 (nomegestrol), 염산노메게스트롤 (nomegestrol HCl), 올란자핀 (olanzapine), 심바스타틴 (simvastatin), 쎄레콕시브 (celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 멜록시캄 (meloxicam), 테녹시캄 (tenoxicam), 이속시캄 (isoxicam), 피록시캄 (piroxicam), 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락 (ketorolac)과 그 유도체, 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 나프록센 (naproxen), 인도메타신 (indomethacin), 아세클로페낙 (aceclofenac), 디클로페낙 (diclofenac), 이소소르비드 (isosorbide), 아질산이소소르비드 (isosorbide mononitrate), 질산이소소르비드 (isosorbide dinitrate), 수프로펜 (suprofen), 리도카인 (lidocaine), 하이드로코티손 (hydrocortisone), 코티손 (cortisone), 인도프로펜 (indoprofen), 툴로부테롤 (tulobuterol), 염산툴로부테롤 (tulobuterol HCl), 트라마돌 (tramadol), 염산트라마돌 (tramadol HCl), 옥시부티닌 (oxybutynin), 톨테로딘 (tolterodine) 등과, 그리고 이들의 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층은 1종 이상의 피부흡수증진제를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 매트릭스 제조 후 매트릭 스 층 총중량에 대하여 0.5~15 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 피부흡수증진제로는 예를 들면,
리놀레인산, 올레인산, 팔미틴산, 스테아린산, 카프린산, 미리스틴산을 포함하는 지방산;
프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르, 글리세롤을 포함하는 다가알콜;
트윈80 (tween80), 라브라솔 (Labrasol), 크레모포 (Cremophor) 를 포함하는 계면활성제;
올레일알콜, 스테아릴알콜을 포함하는 지방산 알코올;
이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트를 포함하는 지방산 에스테르;
그리고 라우릴 디메탄올아미드를 포함하는 지방산 알칸올아미드 등이 있다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층은, 매트릭스 제조를 위한 코팅편의성을 증진하고, 건조 후 제형안정성을 개선하기 위해 1종 이상의 점증제를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 제조 후 매트릭스 층 총중량에 대하여 0.5~15 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 점증제로는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌옥사이드 (polyethyleneoxide), 실리콘산화물, 알루미늄산화물 및 티타늄산화물 등이 있다.
본 발명에서 개발된, 액적이 분산된 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제는, 자체부착력을 가지며 액적이 분산된 매트릭스 층과 함께 지지체 및 박리지를 추가로 더 포함할 수 있다. 또한, 지지체와 매트릭스의 부착력을 증대시키기 위한 지지체부착층 (tie-layer)을 추가로 포함할 수 있으며, 피부와의 부착력을 증대시켜 부착유지시간을 증가시킬 수 있는 피부부착층을 추가로 포함할 수도 있다. (도 2)
상기에서 기술한 경피흡수제제에 적용되는 지지체는 경피흡수제제의 외형을 유지하고 약효성분의 소실을 방지하며 편의성을 높이기 위한 것으로서,
폴리에틸렌 (polyethylene), 폴리프로필렌 (polypropylene)을 포함하는 폴리올레핀 (polyolefine), 폴리에스터 (polyester), 폴리우레탄 (polyurethane) 및 알루미늄으로 이루어진 군 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 성분으로 구성된, 수분투과성 또는 수분비투과성인 필름; 또는
전술한 폴리올레핀 (polyolefine), 폴리에스터 (polyester), 나일론 (nylon) 및 면으로 이루어진 군 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 성분이 혼합된 직물 또는 부직포로 구성된 것이다.
상기 박리지는 실리콘 또는 불화탄화수소수지가 코팅된 종이, 또는 실리콘 또는 불화탄화수소수지가 코팅된 고분자 필름인 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제에 추가로 각각 또는 함께 포함될 수 있는 피 부부착층과 지지체부착층은 각각 그 조성이 바람직하게는, 건조중량 기준으로, 고분자 점착제를 70 내지 99 중량%를 포함하고, 점착물성을 개선하기 위해 사용되는 첨가제 즉 점착성능개선제를 1 내지 30 중량%를 포함한다. 또한 각각의 층 두께가 바람직하게는 10 내지 100 ㎛이다.
피부부착층과 지지체부착층에 포함될 수 있는 상기의 고분자 점착제로서는 아크릴 점착제; 천연고무, 스티렌 공중합체, 폴리이소프렌 (polyisoprene) 및 폴리이소부틸렌 (polyisobutylene)을 포함하는 고무계 점착제; 그리고 실리콘 점착제로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 성분이 있다.
피부부착층과 지지체부착층에 포함될 수 있는 상기의 점착성능개선제의 예로서는,
이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 올레이트 등을 포함하는 지방산 에스테르;
폴리에틸렌글리콜;
폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체;
폴리비닐피롤리돈; 그리고
실리콘 산화물, 알루미늄 산화물 및 티타늄 산화물을 포함하는 무기물 충진제
로 이루어진 군 중에서 단독 또는 2종이상의 혼합물이 있다.
본 발명의 다른 태양은, 본 발명에 따르는 경피흡수제제의 제조방법으로서, 약효성분, 휘발성 유기용매, 휘발성 유기용매에 녹는 고분자 점착제, 극성 비양자성 유기용매, 알칸올아민을 포함하는 용액상 혼합물로부터 휘발성 유기용매 및 극성 비양자성 유기용매를 제거하는 공정을 통하여, 상기 약효성분을 포함하는 액적이 고분자 매트릭스 내에 고루 분산되도록 매트릭스 층을 제조하는 것을 특징으로 하는, 경피흡수제제의 제조방법에 대한 것이다.
상기 용액상 혼합물 중 약효성분이 0.01 내지 10 중량%, 고분자 점착제가 5 내지 25 중량%, 휘발성 유기용매가 20 내지 60 중량%, 극성 비양자성 유기용매가 6 내지 55 중량%, 그리고 알칸올아민이 1 내지 15 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 적용될 수 있는 휘발성 유기용매로는,
헥산 (hexane), 헵탄 (heptane) 등을 포함하는 탄화수소;
메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 포함하는 알코올;
메틸렌클로라이드 (methylene chloride), 클로로메탄 (chloromethane) 등을 포함하는 할로겐화탄화수소;
벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함하는 방향족 탄화수소; 그리고
에틸아세테이트 (ethylacetate), 아세톤, 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran) 등을 포함하는 극성 유기용매
로 이루어진 군 중에서 선택된, 상압하 끓는 점이 섭씨 40~110℃ 인 용매 단독 또는 용매 혼합물을 들 수 있다. 매트릭스를 제조하기 위해 적용되는 고분자 점착제는 상기 휘발성 유기용매에 용해된 상태로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 극성 비양자성 유기용매의 예로서는 디메틸설폭사이드 (dimethylsulphoxide), 디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 디메틸이소소르비드 (dimethylisosorbide) 등이 있으며 단일용매 또는 2종 이상의 혼합용매로 사용할 수 있다. 끓는 점이 150℃를 넘는 것이 바람직하다.
그런데 본 발명에서 사용되는 극성 비양자성 유기용매의 끓는 점이 150℃를 넘는 것이 바람직하지만, 본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층 제조과정 중 휘발성 유기용매의 건조과정에서 휘발성 유기용매와 상기의 극성 비양자성 유기용매가 공비혼합물을 형성하여 상당히 건조된다. 따라서 제조된 본 발명의 경피흡수제제에는 상기의 극성 비양자성 유기용매가 일부 포함되어 있어도 좋고 전혀 포함되어 있지 않아도 좋다.
본 발명에 따르는 경피흡수제제의 매트릭스 층 제조용 용액상 혼합물 중 포함된 극성 비양자성 유기용매는 액적 형성용 주성분인 알칸올아민과 유기용매와의 낮은 상용성을 보완하여, 용액상 혼합물 내에서 액적 형성용 물질들의 상분리를 억제한다. 극성 비양자성 유기용매를 사용함으로써 액적 형성용 물질들을 포함하는 균일한 용액상 혼합물을 얻을 수 있고, 따라서 매트릭스 제조를 위한 박리지 위에의 스프레딩 즉 코팅이 용이해진다.
본 발명에서 개발된 액적이 분산된 매트릭스는, 예를들어, 휘발성 용매에 용해된 고분자 점착제와 극성 비양자성 유기용매, 알칸올아민 및 약효성분를 (필요에 따라, 피부흡수증진제 및/또는 점증제도 추가하여) 혼합하여 일정한 두께가 되도록 박리지와 같은 필름재질 위에 코팅 (coating) 한 후 용매증발법을 통해 휘발성 유기용매를 제거하면 자연스럽게 형성된다.
본 발명에서 개발된 매트릭스 내 액적은 매트릭스를 형성하는 고분자 점착제가 액적을 형성하는 약효성분 및 알칸올아민에 대한 상용성이 낮기 때문에 형성된다. 매트릭스를 형성하기 위해 제조된 용액 내 유기용매를 제거하면 점착제 성분과 비휘발성 성분만 남게 되는데, 고분자 점착제가 액적을 형성하는 약효성분 및 알칸올아민에 대한 상용성이 낮아 상분리를 일으킨다. 이때 고분자 물질은 매트릭스의 외상을 형성하고, 약효성분과 알칸올아민 등으로 구성된 액상은 고분자 매트릭스 내에 미세한 액상 미립구, 즉 액적을 형성하면서 분산된다 (도 1).
본 발명에서 기술하는 액적이 분산된 매트릭스는 휘발성 유기용매 건조방식을 통해 손쉽게 제조될 뿐 아니라, 약효성분의 극성이나 용해특성에 무관하게 광범위한 약효성분을 다량 함유할 수 있으며, 높은 피부흡수를 보인다. 또한 다량의 액상을 매트릭스 내에 포함하면서도, 다량의 액상을 포함하는 매트릭스에서 쉽게 나타나는 약점인 액상물질이 스며나오는 현상을 억제할 수 있다.
본 발명에 따르는 액적이 분산된 매트릭스를 제조하는 방법을 예를들어 설명하면 다음과 같다. 약효성분과 고분자 점착제, 극성 비양자성 유기용매와 알칸올아민, 그리고 필요에 따라 기타 첨가제 등을 조성에 따라 혼합하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 교반한다. 이때 상기 고분자 점착제는 휘발성 유기용매에 용해된 상태로서 제공되는 것을 구입하여 사용할 수도 있으며, 그렇지 않으면 고형의 고분자 점착제를 구입할 경우 휘발성 유기용매에 먼저 용해시킨 후 본 발명의 경피흡수제제의 매트릭스층 제조용으로 사용할 수 있다. 교반을 통해 제조된 용액조성물 내 기포를 제거하고 실리콘 고분자로 코팅된 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리지 위에 건조 후 두께가 일정하게 유지되도록 코팅한다. 그리고 코팅이 완료된 후 60~90℃로 설정된 가열오븐에서 10~30분간 유기용매를 제거하여 액적이 분산된 매트릭스를 제조한다.
제조된 매트릭스에 지지체를 합지하여 액적이 분산된 매트릭스만이 도입된 경피흡수제제를 완성할 수 있다.
상기 휘발성 유기용매의 사용량은, 휘발성 유기용매를 제거하기 직전 용액상 혼합물 중 20~60 중량%인 것이 바람직하며 그 최적 함량은 상기 용액상 혼합물의 조성에 따라 가변적이다.
피부부착층과 지지체부착층을 제조하는 방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다. 점착제와 물성조절제를 조성에 따라 혼합하고, 투명한 용액이 될 때까지 교반한다. 교반이 완료된 후, 용액내 기포를 제거하고, 건조 후 두께가 일정하게 되 도록 실리콘 고분자로 코팅된 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리지 위에 코팅하고 60~90℃로 설정된 가열오븐에서 10~30분간 휘발성 유기용매를 제거하여 피부부착층 또는 지지제부착층을 각각 제조할 수 있다. 완성된 피부부착층과 지지체부착층은 미리 제조한 액적이 분산된 매트릭스와 합지할 수 있다
제조된 경피흡수제제들을 평가하기 위하여 부착 물성, 약효성분의 피부흡수, 매트릭스 내 액적형성에 대한 관찰을 실시하였다. 부착물성은 폴리우레탄 부직포가 지지체로 사용된 경피흡수제제를 이용하여 실시하였으며, 각 시료를 건강한 성인 남자의 상박과 무릎에 부착하고 부착유지력을 확인함과 동시에 기기를 이용한 부착력 측정을 실시하였다. 약효성분의 피부흡수를 평가하기 위해 경피흡수제제를 제조한 후 프란쯔형 확산기구 (Franz diffusion cell) 를 이용한 in-vitro 피부흡수시험을 통한 약효성분투과량측정을 실시하였다. 또한 액적이 분산된 상태를 확인하기 위해 광학 현미경을 이용하여 액적을 관찰하였다.
용매의 물성평가시험
에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민을 각각 1 g씩 에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드, 에탄올, n-헥산을 각각 9 g씩 담은, 투명한 유리병에 넣고 뚜껑을 닫은 후, 1분간 강하게 교반하여 혼합물을 만들었다. 제조된 혼합물을 실온에 두고, 1시간이 지난 후 상분리 유무를 육안으로 관찰하였다.
알칸올아민과 유기용매의 상용성에 대한 관찰 결과
유기용매 평가 시험
1 2 3 4 5
에탄올아민 디에탄올아민 트리에탄올아민 이소프로판올아민 디이소프로판올아민
에틸아세테이트 x x x x x
디메틸설폭사이드 o o o o o
에탄올 o o o o o
n-헥산 x x x x x
o: 상용성이 있음, 즉 상분리가 일어나지 않음.
x: 상용성이 없음, 즉 상분리가 일어남.
이하 실시예 및 비교예, 그리고 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1~6
아크릴점착제 (87-2074, National starch, 미국, 고형분 함량 28%, 가교형, 주용매 : 에틸아세테이트) 를 14.3, 17.9, 21.4, 25, 28.6, 32.1 g (건조중량으로 각각 4, 5, 6, 7, 8, 9 g), 멜록시캄을 0.5 g, 디메틸설폭사이드를 5.5, 4.5, 3.5, 2.5, 1.5, 0.5 g으로 구분하여, 혼합한 후, 균일하게 혼합될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액적이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
비교예 7
아크릴점착제(87-2074, National starch, 미국, 고형분 함량 28%, 가교형, 주용매 : 에틸아세테이트)를 28.6 g (건조중량 8 g), 멜록시캄을 0.5 g, 디에탄올아민을 1.5 g을 혼합하여 교반하였다. 교반을 실시한 후 약물결정이 침전되는지, 혼합물의 상이 균일한지를 확인하였다.
실시예 1~4 및 비교예 8~9
아크릴점착제 (87-2074) 를 14.3, 17.9, 21.4, 25, 28.6, 32.1 g (건조중량으로 각각 4, 5, 6, 7, 8, 9 g), 멜록시캄 0.5 g, 디메틸설폭사이드와 디에탄올아민을 4/1 (w/w) 로 혼합한 용액을 5.5, 4.5, 3.5, 2.5, 1.5, 0.5 g으로 구분하여 (상기 조성구분은 차례대로 각각 실시예 1~4 및 비교예 8~9에 해당됨), 혼합한 후, 균일하게 혼합될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액적이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 5~8 및 비교예 10~11
아크릴점착제 (87-2074) 를 14.3, 17.9, 21.4, 25, 28.6, 32.1 g (건조중량으로 각각 4, 5, 6, 7, 8, 9 g), 멜록시캄을 0.5 g, 디메틸설폭사이드, 디메틸이소소르비드, 그리고 디에탄올아민을 3/1/1 (w/w) 로 혼합한 용액을 5.5, 4.5, 3.5, 2.5, 1.5, 0.5 g으로 구분하여, 혼합한 후, 균일하게 혼합될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액적이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
난용성 약물을 이용한 건조전 용액내 약물결정 형성, 매트릭스 내 액적 형성 및 액상물질 스며나옴 현상에 대한 관찰결과.
처방 점착제 (건조중량, g) 멜록시캄 (g) 디메틸 설폭사이드 (g) 디메틸 이소소르비드 (g) 디에탄올 아민 (g) 건조전 용액상 결정석출 액적 형성 액상물질 스며나옴
비교예1 4 0.5 5.5 0 0 x x o
비교예2 5 0.5 4.5 0 0 o - -
비교예3 6 0.5 3.5 0 0 o - -
비교예4 7 0.5 2.5 0 0 o - -
비교예5 8 0.5 1.5 0 0 o - -
비교예6 9 0.5 0.5 0 0 o - -
비교예7 8 0.5 0 0 0.5 o - -
실시예1 4 0.5 4.4 0 1.1 x o o
실시예2 5 0.5 3.6 0 0.9 x o x
실시예3 6 0.5 2.8 0 0.7 x o x
실시예4 7 0.5 2 0 0.5 x o x
비교예8 8 0.5 1.2 0 0.3 o - -
비교예9 9 0.5 0.4 0 0.1 o - -
실시예5 4 0.5 3.3 1.1 1.1 x o x
실시예6 5 0.5 2.7 0.9 0.9 x o x
실시예7 6 0.5 2.1 0.7 0.7 x o x
실시예8 7 0.5 1.5 0.5 0.5 x o x
비교예10 8 0.5 0.9 0.3 0.3 o - -
비교예11 9 0.5 0.3 0.1 0.1 o - -
*상기 표 중 "o" : 해당 항목의 현상이 발생함.
*상기 표 중 "-" : 관찰을 실시하지 않음.
*상기 표 중 "x" : 해당 항목의 현상이 발생하지 않음.
실시예 9~11 및 비교예 12~14
아크릴점착제 (87-2074) 를 14.3, 17.9, 21.4, 25, 28.6, 32.1 g (건조중량으로 각각 4, 5, 6, 7, 8, 9 g), 멜록시캄을 0.5 g, 디메틸설폭사이드, 디메틸이소소르비드, 그리고 디에탄올아민을 2/2/1 (w/w) 로 혼합한 용액을 5.5, 4.5, 3.5, 2.5, 1.5, 0.5 g으로 구분하여, 혼합한 후, 균일하게 혼합될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 12~14 및 비교예 15~17
아크릴점착제 (Gelva 2883, Solutia, 미국, 비가교형, 주용매 : 에틸아세테이트) 를 10.5, 13.2, 15.8, 18.4, 21.1, 23.7 g (건조중량으로 각각 4, 5, 6, 7, 8, 9 g), 멜록시캄을 0.5 g, 디메틸설폭사이드, 디메틸이소소르비드, 그리고 디에탄올아민을 2/2/1 (w/w) 로 혼합한 용액을 5.5, 4.5, 3.5, 2.5, 1.5, 0.5 g으로 구분하여, 혼합한 후, 87-2074를 점착제로 사용한 실시예에서 적용되는 것과 동일한 에틸아세테이트양이 사용되도록 에틸아세테이트를 추가로 더해준 후, 균일하게 혼합될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 15
폴리이소부틸렌 (Oppanol-B100, BASF, 미국) 6 g을 헥산에 녹여서 고형분 함량 10%인 용액으로 만든 후, 디에탄올아민 0.7 g, 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸 이소소르비드 1.4 g, 멜록시캄 0.5 g을 추가로 혼합하고, 균일하게 될 때까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고, 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 용액 내에 약효성분결정이 나타나지 않는 시료를 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
난용성 약물을 이용한 건조전 용액내 약물결정 형성, 매트릭스 내 액적 형성 및 액상물질 스며나옴 현상에 대한 관찰결과.
처방 점착제 (건조중량, g) 멜록시캄 (g) 디메틸 설폭사이드 (g) 디메틸 이소소르비드 (g) 디에탄올 아민 (g) 건조전 용액상 결정석출 액적 형성 액상물질 스며나옴
실시예9 4 0.5 2.2 2.2 1.1 x o x
실시예10 5 0.5 1.8 1.8 0.9 x o x
실시예11 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
비교예12 7 0.5 1.0 1.0 0.5 o - -
비교예13 8 0.5 0.6 0.6 0.3 o - -
비교예14 9 0.5 0.2 0.2 0.1 o - -
실시예12 4 0.5 2.2 2.2 1.1 x o o
실시예13 5 0.5 1.8 1.8 0.9 x o o
실시예14 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
비교예15 7 0.5 1.0 1.0 0.5 o - -
비교예16 8 0.5 0.6 0.6 0.3 o - -
비교예17 9 0.5 0.2 0.2 0.1 o - -
실시예15 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
*상기 표 중 "o" : 해당 항목의 현상이 발생함.
*상기 표 중 "-" : 관찰을 실시하지 않음.
*상기 표 중 "x" : 해당 항목의 현상이 발생하지 않음.
실시예 16
아크릴점착제 (87-2196, National starch, 미국, 고형분 함량 35%, 비가교형, 주용매 : 에틸아세테이트) 17.1 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 툴로부테롤 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 17
아크릴점착제 (87-2979, National starch, 미국, 고형분 함량 38%, 비가교형, 주용매 : 에틸아세테이트) 15.8 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 수용성인 염산툴로부테롤 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 18
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 트라마돌 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 19
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 염산트라마돌 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 20
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 세트리진 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 21
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 염산세트리진 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 22
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 옥시부티닌 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰한 후, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 23
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 리도카인 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 24
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 피록시캄 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
실시예 25
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.4 g, 디메틸이소소르비드 1.4 g, 디에탄올아민 0.7 g, 케토프로펜 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 폴리우레탄 부직포를 지지체로 하여 합지하였다. 제조된 시료는 2개월간 실온에 보관하면서 액상이 지지체 쪽으로 스며 나오는지를 관찰하였다.
여러가지 약물을 이용한 건조전 용액 내 약물결정 형성, 매트릭스 내 액적 형성 및 액상물질 스며나옴 현상에 대한 관찰결과.
처방 약물 점착제 (건조중량,g) 약물 (g) 디메틸 설폭사이드 (g) 디메틸 이소소르비드 (g) 디에탄올아민 (g) 건조전 용액상 결정석출 액적 형성 액상물질 스며나옴
실시예16 툴로부테롤 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예17 염산툴로부테롤 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예18 트라마돌 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예19 염산트라마돌 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예20 세트리진 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예21 염산세트리진 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예22 옥시부티닌 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예23 리도카인 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예24 피록시캄 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
실시예25 케토프로펜 6 0.5 1.4 1.4 0.7 x o x
*상기 표 중 "o" : 해당 항목의 현상이 발생함.
*상기 표 중 "-" : 관찰을 실시하지 않음.
*상기 표 중 "x" : 해당 항목의 현상이 발생하지 않음.
실시예 26
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.2 g, 디메틸이소소르비드 1.2 g, 디에탄올아민 0.6 g, 멜록시캄 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 60㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 후 80℃에서 20분간 건조하고, 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 건조된 코팅층과 지지체로서 폴리우레탄 부직포를 합지하였다. 시료가 완성된 후 약물함량측정, in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 27
아크릴점착제 (87-2074) 32.1 g (건조 중량으로 9 g), 아이소프로필 미리스테이트 1 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 건조 후 두께가 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음, 실시예 26에서 기술한 바와 같이 제조한 시료의 박리지를 제거하고 합지하여 피부부착층을 부가한 시료를 제조였다. 제조된 시료에 대해 in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 28
아크릴점착제 (87-2074) 32.1 g (건조 중량으로 9 g), 아이소프로필 미리스테이트 1 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 건조 후 두께가 30㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 것을 80℃에서 20분간 건조한 다음, 폴리우레탄 부직포를 지지체로써 합지하였다. 합지가 완료된 후, 박리지를 떼어내고, 실시에 26에서 제시한 점착제층 제조방법에 따라 제조된 점착제층과 합지하여, 지지체부착층을 부가된 시료를 제조하였다. 제조된 시료에 대해 in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 29
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.2 g, 디메틸이소소르비드 1.2 g, 디에탄올아민 0.6 g, 피록시캄 1.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 60㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 후 80℃에서 20분간 건조하고, 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 건조된 코팅층과 지지체로서 폴리우레탄 부직포를 합지하였다. 시료가 완성된 후 약물함량측정, in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 30
아크릴점착제 (87-2074) 21.4 g (건조 중량으로 6 g), 디메틸설폭사이드 1.2 g, 디메틸이소소르비드 1.2 g, 디에탄올아민 0.6 g, 케토프로펜 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 약효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 60㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 후 80℃에서 20분간 건조하고, 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 건조된 코팅층과 지지체로서 폴리우레탄 부직포를 합지하였다. 시료가 완성된 후 약물함량측정, in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 31
아크릴점착제(87-2074) 23.6 g (건조 중량으로 6.6 g),디메틸설폭사이드 5.6 g, 디에탄올아민 1.4 g, 멜록시캄 0.5 g, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 1 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 유효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 60㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 후 80℃에서 20분간 건조하고, 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 건조된 코팅층과 지지체로서 폴리우레탄 부직포를 합지하였다. 시료가 완성된 후 약물함량측정, in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실시예 32
아크릴점착제(87-2074) 23.6 g (건조 중량으로 6.6 g), 디메틸설폭사이드 5.6 g, 디에탄올아민 1.4 g, 멜록시캄　 0.5 g, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 1 g, 폴리비닐피롤리돈 0.5 g을 혼합하고, 투명해질 때 까지 교반하였다. 교반이 완료된 용액을 24시간 동안 실온에 보관하고 유효성분 결정 형성유무를 육안으로 관찰하고, 건조 후 두께 60㎛가 되도록 박리지 위에 코팅하였다. 코팅이 완료된 후　 80℃에서 20분간 건조하고, 현미경으로 액적 형성 유무를 확인하였다. 액적 형성 유무에 대한 광학현미경 관찰을 마친 후, 건조된 코팅층과 지지체로서 폴리우레탄 부직포를 합지하였다. 시료가 완성된 후 약물함량측정, in-vitro 피부흡수 시험, in-vivo 잔존량 시험, 부착성능 시험을 실시하였다.
실험예 1. In-vitro 피부흡수 측정
In-vitro 피부흡수 시험은 프란쯔 타입 확산기구 (Franz diffusion cell) 을 이용하여 실시하였으며, 무모 생쥐 (female, 6~7주령) 의 피부를 적출하여 2x2 ㎠로 정사각형으로 잘라 수용부 (receptor) 로 접하는 방향으로 진피쪽을 향하게 하고, 각질층은 수용부 반대방향으로 하여 올린 후, 1.5x1.5 ㎠ 정사각형으로 자른 매트릭스 시료를 경피에 부착하고, 고정하여 실험을 실시하였다. Franz diffusion cell의 리셉터 (receptor) 에는 인산염 완충액 (pH 7.4) 를 채우고, 600 rpm으로 교반하면서 1, 3, 5, 7, 12간 24시간째에 수용부내 인산염 완충액을 전액 교환하는 방법으로 실험을 진행하였으며, 채취된 수용부내 인산염 완충액내 약효성분의 함량은 고속액체크로마토크래피 (high performance liquid chromatography, HPLC) 를 이용하여 정량분석을 실시하였다.
실험예 2. 유효성분 함량측정
제조된 경피흡수용 매트릭스형 경피흡수제제의 유효성분 함량을 측정하는 방법으로 제조된 경피흡수제제를 2x2㎠로 잘라 메탄올 100 ㎖로 추출한 후 고속액체크로마토크래피를 이용하여 정량분석을 실시하였다.
실험예 3. 정량분석
정량분석을 위해 고속액체크로마토크래피를 이용하였으며, 측정조건은 약효성분별로 다음과 같다.
멜록시캄
이동상 : 아세토니트릴 / 0.05M 아세트산나트륨 (sodiumacetate) 수용액 (pH3.3) = 500/500 (v/v)
고정상 : Luna 5μ C18 (2) (Phenomenex, 150×4.60 ㎜, 5μ)
이동상 속도 : 1 ㎖/min
측정파장 : 자외선 355 nm
케토프로펜
이동상 : 아세토니트릴 / 메탄올/ 증류수=400/300/300 (v/v)
고정상 : Luna 5μ C18 (2) (Phenomenex, 150×4.60 ㎜, 5μ)
이동상 속도 : 1 ㎖/min
측정파장 : 자외선 254 nm
피록시캄
이동상 : 0.05M 인산이암모늄/아세토니트릴/메탄올=500/100/400 (v/v/v)
고정상 : Luna 5μ C18 (2) (Phenomenex, 150×4.60 ㎜, 5μ)
이동상 속도 : 1 ㎖/min
측정파장 : 자외선 366 nm
정량분석 시 사용한 검량선은 약효성분의 질량을 측정하여 메탄올에 녹여서 제조한 기준용액으로 HPLC를 이용하여 분석하였고, 그로부터 얻어진 크로마토그래프의 면적 값을 기준으로 작성되었다.
실험예 4. 부착력 시험
제조된 경피흡수제제를 4×4 ㎠ 크기로 잘라 성인 남자의 상박과 무릎에 부착한 후 24시간 후 떼어내고, 부착력에 대한 설문을 실시하는 방법으로 부착력에 대한 만족도를 조사하였다. 그 결과를 표 5에 정리하였다.
제조된 시료에 대한 함량 측정, in-vitro 피부흡수, 부착성능시험 결과.
처방 약물 약물함량 (㎍/㎠) in-vitro 피부 흡수시험에서 얻어진 24시간 투과량 (㎍/㎠) 부착성능 시험
비교예 7 멜록시캄 290 18.14±4 24시간 부착가능
실시예26 멜록시캄 450 30±11 24시간 부착가능
실시예27 멜록시캄 450 25±4 24시간 부착가능
실시예28 멜록시캄 450 32±7 24시간 부착가능
실시예31 멜록시캄 350 130±11 24시간 부착가능
실시예32 멜록시캄 340 114±9 24시간 부착가능
실시예29 피록시캄 1105 105±8 24시간 부착가능
시판품 1 (S사 T patch) 피록시캄 2400 50±12 24시간 부착가능
실시예30 케토프로펜 460 280±41 24시간 부착가능
시판품 2 (J사 K엘 plaster) 케토프로펜 430 140±30 24시간 부착가능
실험예 5. 광학 현미경 관찰
매트릭스상에 분산된 액적의 모양과 크기를 확인하기 위해 제조한 매트릭스를 광학현미경으로 관찰하였다. 배율을 1000배로 높인 경우에는 시더나무기름 (cedar oil) 을 이용한 액첨법으로 관찰하였다. 도 3a 및 도 3b는 비교예 1과 실시예 3에 대하여 실시한 광학현미경을 통해 관찰된 결과이다.
실험예 6. 부착력실험 2 (180 o 　 peel adhesion 측정)
제조된 경피흡수용 매트릭스형 의 부착력을 관찰하기 위해 스테이블 마이크로 시스템사(Stable micro system Co.)의 측정장비인 TA-XT2iHR를 이용하여 180o peel 부착력을 측정하였다. 측정에 사용된 기판은 켐인스트르먼트사(Cheminstrument, Co.)의 스테인레스 기판이었고, 측정조건은 다음과 같다.
시편크기 : 10㎝x2.5㎝
측정구간 : 10 ~ 40㎜
측정속도 : 2.0㎜/s
측정온도 : 25℃
실험예 7. 안정성 시험
제조된 경피흡수제제를 7x7㎠로 잘라 알루미늄으로 내부를 코팅한 종이봉투에 담아 밀봉한 후 40℃에서 6개월간 보관하여, 2개월 단위로 실험예3, 실험예 6, 그리고, 약물결정석출 여부와 면적변화에 대한 외관 평가를 실시하였다. 실시예 32 에 대한 안정성 시험결과를 표 6에 나타내었다.
제조된 시료에 대한 40℃, 6개월 안정성시험 결과.
항목 0개월 2개월 4개월 6개월
결정석출여부 없음 없음 없음 없음
면적 49±0.2 ㎠ 48.5±0.1 ㎠ 48.3±0.4 ㎠ 48±0.2 ㎠
180o peel 부착력 980±30gf/2.5㎝ 907±25gf/2.5㎝ 882±50gf/2.5㎝ 804±40gf/2.5㎝
함량 340±4 ㎍/㎠ 333±7 ㎍/㎠ 328±4 ㎍/㎠ 320±5 ㎍/㎠
본 발명에서 개발한 것은 패치(patch), 또는 플라스타(plaster)로 적용 가능한 매트릭스형 경피흡수제제이다. 본 발명에 따르면, 약효성분을 포함하는 액적이 고분자 매트릭스 내에 고루 분산되어 있어서 높은 피부흡수를 나타낼 뿐만 아니라, 제조과정이 단순하면서도 약효성분의 용해도에 따른 제한 없이 약효성분을 고농도로 함유할 수 있어서 여러가지 약물에 적용이 가능한 경피흡수제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.

Claims (24)

  1. 소수성 고분자 점착제 매트릭스 층을 포함하는 경피흡수제제에 있어서,
    약효성분과 알칸올아민을 포함하는 액적이 소수성 고분자 점착제 매트릭스 내에 고루 분산되어 있고,
    상기 알칸올아민은 하기 식으로 표시되는 액상의 물질인 것인 경피흡수제제:
    Figure 112005031455478-pat00002
    (식 중, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 2~9인 알킬 또는 수소이며; R1, R2 및 R3의 적어도 하나는, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 2~9인 알킬이다.).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스 층의 제조 후 매트릭스 층 총중량에 대하여, 소수성 고분자 점착제가 40~90 중량%, 알칸올아민이 5~59.5 중량%, 그리고 약효성분이 0.5~25 중량%의 조성으로 포함되는 것인 경피흡수제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스 층의 두께가 10~120 ㎛인 경피흡수제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 고분자 점착제가 아크릴 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘 점착제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 경피흡수제제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 아크릴 점착제가 탄소수 1에서 18인 알킬기가 부가된 아크릴계 모노머; 그리고 아크릴산, 메타크릴산 및 히드록시기가 부가된 아크릴계 모노머로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 모노머가 중합된 것이고,
    상기 고무계 점착제가 천연고무, 스티렌공중합체, 폴리이소프렌 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 경피흡수제제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 알칸올아민이 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 그리고 트리이소프로판올아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 경피흡수제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약효성분이 클로니딘, 리시노프릴, 니졸디핀, 페린도프릴, 테라조신, 염산테라조신, 알프라졸람, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 아트로바스타틴, 아우라노핀, 아자타딘, 아자타딘말레이트, 부피바카인, 염산부피바카인, 부푸레노르핀, 부스피온, 염산부스피온, 세트리진, 염산세트리진, 세리바스타틴, 세리바스타틴나트륨, 클로나제팜, 콜키신, 시클로벤자프린, 염산시클로벤자프린, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 펠로디핀, 펜타닐, 수펜타닐, 피나스테리 드, 고서릴린, 초산고서릴린, 그라니세트론, 염산그라니세트론, 헥소프레날린, 염산헥소프레날린, 인다파마이드, 케토티펜푸마레이트, 루코보린, 루코보린칼슘, 레보티록신, 레보티록신나트륨, 로라타딘, 메톨라존, 메드록시프로게스테론, 초산메드록시프로게스테론, 날트렉손, 염산날트렉손, 니트로글리세린, 노르게스트렐, 노메게스트롤, 염산노메게스트롤, 올란자핀, 심바스타틴, 쎄레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 이속시캄, 피록시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 아세클로페낙, 디클로페낙, 이소소르비드, 아질산이소소르비드, 질산이소소르비드, 수프로펜, 리도카인, 하이드로코티손, 코티손, 인도프로펜, 툴로부테롤, 염산툴로부테롤, 트라마돌, 염산트라마돌, 옥시부티닌 및 톨테로딘, 그리고 이들의 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 성분인 것인 경피흡수제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스 층이 1종 이상의 피부흡수증진제를 추가로 더 포함하는 것인 경피흡수제제.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 피부흡수증진제가 지방산, 다가알콜, 계면활성제, 지방산 알코올, 지방산 에스테르 및 지방산 알칸올아미드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고,
    상기 피부흡수증진제의 함량이 매트릭스 제조 후 매트릭스 층 총중량에 대하여 0.5~15 중량%인 것인 경피흡수제제.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 지방산이 리놀레인산, 올레인산, 팔미틴산, 스테아린산, 카프린산 및 미리스틴산로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고;
    상기 다가알콜이 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르 및 글리세롤로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고;
    상기 계면활성제가 트윈80, 라브라솔 및 크레모포로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고;
    상기 지방산 알코올이 올레일알콜 및 스테아릴알콜로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고;
    상기 지방산 에스테르가 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 폴리에틸렌글리콜 라우레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이고;
    상기 지방산 알칸올아미드가 라우릴 디메탄올아미드인 것인 경피흡수제제.
  11. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, 상기 매트릭스 층이 1종 이상의 점증제를 추가로 더 포함하는 것인 경피흡수제제.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 점증제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 실리콘산화물, 알루미늄산화물 및 티타늄산화물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며,
    상기 점증제의 함량이 매트릭스 제조 후 매트릭스 층 총중량에 대하여 0.5~15 중량%인 것인 경피흡수제제.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스와 함께 지지체 및 박리지를 추가로 더 포함하는 경피흡수제제.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 지지체가
    폴리올레핀, 폴리에스터, 폴리우레탄 및 알루미늄으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는, 수분투과성 또는 수분비투과성인 필름; 또는
    폴리올레핀, 폴리에스터, 나일론 및 면으로 이루어진 군 중에서 선택된 2종 이상의 성분을 포함하는 직물 또는 부직포
    로 구성된 것인 경피흡수제제.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 박리지는 실리콘 또는 불화탄화수소수지가 코팅된 종이, 또는 실리콘 또는 불화탄화수소수지가 코팅된 고분자 필름인 것인 경피흡수제제.
  16. 제 13항에 있어서, 지지체부착층 및 피부부착층으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 층을 더 포함하는 경피흡수제제.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 지지체부착층이, 건조중량 기준으로 고분자 점착제를 70~99 중량%, 그리고 점착성능개선제를 1~30 중량% 포함하며, 그 층 두께가 10~100 ㎛이며,
    상기 피부부착층이, 건조중량 기준으로 고분자 점착제를 70~99 중량%, 그리고 점착성능개선제를 1~30 중량% 포함하며, 그 층 두께가 10~100 ㎛인 것인 경피흡수제제.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 고분자 점착제가 아크릴 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘 점착제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며,
    상기 점착성능개선제가 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 무기물 충진제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 경피흡수제제.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 고무계 점착제가 천연고무, 스티렌공중합체, 폴리이소프렌 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며,
    상기 지방산 에스테르가 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 및 프로필렌글리콜 올레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이며,
    상기 무기물 충진제가 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물 및 티타늄 산화물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 경피흡수제제.
  20. 약효성분, 휘발성 유기용매, 휘발성 유기용매에 녹는 고분자 점착제, 극성 비양자성 유기용매, 알칸올아민을 포함하는 용액상 혼합물로부터 휘발성 유기용매 및 극성 비양자성 유기용매를 제거하는 공정을 통하여, 상기 약효성분을 포함하는 액적이 고분자 매트릭스 내에 고루 분산되도록 매트릭스 층을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제 1항의 경피흡수제제의 제조방법.
  21. 제 20항에 있어서, 용액상 혼합물 중 약효성분이 0.01 내지 10 중량%, 고분자 점착제가 5 내지 25 중량%, 휘발성 유기용매가 20 내지 60 중량%, 극성 비양자성 유기용매가 6 내지 55 중량%, 그리고 알칸올아민이 1 내지 15 중량%로 포함되어 있음을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 휘발성 유기용매가 탄화수소, 알코올, 할로겐화탄화수소, 방향족 탄화수소 및 극성유기용매로 이루어진 군 중에서 선택된 상압하 끓는 점이 섭씨 40~110℃ 인 용매 단독 또는 용매 혼합물인 것인 제조방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 휘발성 유기용매가 에틸아세테이트, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드, 클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매인 것인 제조방법.
  24. 제 20항에 있어서, 상기 극성 비양자성 유기용매가 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 디메틸이소소르비드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매인 것인 제조방법.
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