HU225586B1 - Percutaneous delivery system - Google Patents

Percutaneous delivery system Download PDF

Info

Publication number
HU225586B1
HU225586B1 HU9903792A HUP9903792A HU225586B1 HU 225586 B1 HU225586 B1 HU 225586B1 HU 9903792 A HU9903792 A HU 9903792A HU P9903792 A HUP9903792 A HU P9903792A HU 225586 B1 HU225586 B1 HU 225586B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polymer
liquid composition
skin
composition according
hydrophilic polymer
Prior art date
Application number
HU9903792A
Other languages
English (en)
Inventor
Greg Davey
Rod Tomlinson
Original Assignee
Connetics Australia Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Connetics Australia Pty Ltd filed Critical Connetics Australia Pty Ltd
Publication of HUP9903792A2 publication Critical patent/HUP9903792A2/hu
Publication of HUP9903792A3 publication Critical patent/HUP9903792A3/hu
Publication of HU225586B1 publication Critical patent/HU225586B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya hatóanyag perkután adagolásra, különösen transzdermális (bőrön át végzett) adagolásra alkalmas rendszer. A találmány tárgya közelebbről homogén folyadékkészítmény, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos anyag perkután adagolására alkalmas.
E leírásban a „hatóanyag” („hatásos anyag/komponens) fogalmán fiziológiai hatással rendelkező anyagot, például gyógyszerhatóanyagot értünk. A „homogén megjelölés azt jelenti, hogy az anyag egészében egységes. A „filmképző” fogalmán olyan anyagot értünk, amely képes vékony réteget kialakítani egy felületen, amelyre felvisszük, majd környezeti körülményeknek tesszük ki. A „folyékony” jelző gördülékeny (áramlásképes) anyagot jelent. A „perkután” fogalmán egy hatóanyag adagolásának bármely olyan útját értjük, amely egy egyed bőrére, bőrébe vagy bőrén keresztül irányul, és így egy vagy több topikus, lokális vagy szisztémás, fiziológiai hatás érhető el.
A bőr felhasználása gyógyszerhatóanyagok adagolására viszonylag új eredetű. Az adagolórendszer egyik formája tapadó transzdermális tapasz alkalmazásán alapul. Ezek a transzdermális tapaszok alternatív, nem invazív (sérüléssel nem járó) alternatívát jelentenek olyan gyógyszerhatóanyagok parenterális adagolására, amelyek szájon át végzett adagolásra nem alkalmasak (vagy alkalmasak). A transzdermális tapaszoknak egy korai formáját ismertetik a 3 598 122 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol a tapasz bandázs alakú.
A gyógyszerhatóanyagok perkután adagolásával összehasonlítva a hatóanyagok adagolásának szokásos útjai számos hátrányt mutatnak. A perkután adagolási út lehetővé teheti egy hatóanyag szabályozott felszabadulását a szisztémás keringésbe. Számos hatóanyag a hagyományos adagolási úton csak kevéssé szívódik fel, és megfigyelték, hogy a perkután út hatásos módszert jelent ezen hatóanyagok kedvezőbb biológiai értékesülésének (,,bioavailability”-jének) az elérésére.
A transzdermális tapaszok alkalmazásának példáiként említhetők: a nikotin megszokásának (addikciójának) a kezelése nikotint tartalmazó tapaszokkal; hormonhelyettesítő terápia; utazási betegségek kezelése flurbiprofennel vagy ibuprofennel; vagy például kezelhetetlen fájdalomérzés enyhítése fentanil alkalmazásával. A transzdermális tapaszok további példái: klonidint tartalmazó tapaszok alkalmazása érösszehúzó terápiára, valamint migrén kezelésére (4 201 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); ösztradiolt tartalmazó tapaszok alkalmazása csontritkulás kezelésére; ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó tapaszok, valamint ösztrogént és progeszteront tartalmazó tapaszok használata. Várható, hogy a világpiacon a terápiás tapaszok forgalma az elkövetkező néhány évben jelentősen növekedni fog.
Az eddigi transzdermális tapaszok általában egy, a hatóanyagot és tapadóréteget tartalmazó réteget foglalnak magukban, és a tapadórétegre bízzák a tapasz kapcsolatát az egyén bőrével. Ez az adagolórendszer azt jelenti, hogy a gyógyszert egy vivőanyagba, például polimer mátrixba és/vagy nyomásra érzékeny tapadószerbe ágyazzák. A tapadószernek a bőrhöz kell tapadnia, és lehetővé kell tennie a gyógyszer vándorlását a vivőanyagból a bőrön át az egyén vérpályájába. A gyógyszer a polimer mátrixba vagy a tapadórétegbe, vagy mindkettőbe foglalható.
A tapadó transzdermális adagolórendszerre példát közöl a 670 033 számú ausztráliai szabadalom. Ebben a szabadalomban olyan bőrkészítményt (dermális készítményt) írnak le, amely valamilyen poliakrilát és egy második polimer - polisziloxán vagy szénhidrogén-polimer - elegyéből, vagy olyan szénhidrogén-polimerből áll, ahol a poliakrilát és a második polimer egymásban kölcsönösen oldhatatlan, vagy nem elegyedő polimer; továbbá gyógyszerhatóanyagot tartalmaz, ahol a készítmény nyomásérzékeny ragasztóréteg.
A tapadórétegre alapozott transzdermális rendszerek számos hátrányt mutatnak. Egyik lényeges hátrányuk abban áll, hogy a tapadóréteg a kezelt egyének körülbelül 30%-ában káros bőrreakciót vált ki. A jelenleg alkalmazott bőrtapaszok elzáró jellegűek, és akadályozzák a bőr szellőzését. Ehhez járul, hogy az a bőrterület, amelyre a ragasztható tapasz felvihető, szőrmentes területre korlátozódik, amely ráncoktól, redőktől és gyűrődésektől lényegében mentes. Továbbá a ragasztót tartalmazó tapasz viselője állandóan tudatában van a tapasznak, mivel az a testmozgáskor a bőrrel együtt kinyúlni nem képes.
Az EP0212959 számú szabadalmi leírásban tartós felszabadulást biztosító polimeres hidrogéladagolási formát ismertetnek, amely alkalmas egy gyógyhatású szer helyi, szisztémás vagy transzdermális adagolására. A készítmény tartalmaz egy térhálósított hidrofil polimert, egy aminosavpolimert, térhálósító szert, adott esetben hidrofób polimert és/vagy láncszabályozó szert, rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó poláris oldószert és a gyógyhatású szert. A készítményt elsősorban kontaktlencsékhez alkalmazzák gyógyszerek szembe történő juttatásához.
A WO 93/24105 számon közzétett nemzetközi szabadalmi leírásban helyi úton alkalmazható izzadásgátló készítményt és előállítását ismertetik. A készítmény hatásos izzadásgátló mennyiségben egy nem toxikus, vízben oldhatatlan, lezárófilmet képező hidrofób polimerből áll.
Egy rokon szakterületen topikusan alkalmazott krémeket (kenőcsöket) használnak bizonyos bőrbetegségek kezelésére alkalmazható hatóanyagok adagolására. Ilyen leírást tartalmaz a 4 935 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Shionogi & Co., Ltd.). Ebben a leírásban gyógyászati készítményt ismertetnek lábótvar helyi kezelésére: ez a topikusan alkalmazható kenőcs egy hatóanyagot és etil-akrilátból és metil-metakrilátból álló kopolimert tartalmaz.
A találmány célja rendszer kifejlesztése egy vagy több hatóanyag perkután adagolására, amely rendszer a technika jelenlegi állása szerint ismert, tapadó transzdermális tapaszok egy vagy több hátrányát kiküszöböli vagy legalább részben enyhíti. Közelebbről, az
HU 225 586 Β1 így kifejlesztett készítménynek nem szabad elzáró jellegűnek lennie, változtatható sebességgel kell adagolnia és hatásosan fel kell szabadítania egy hatóanyagot, amely egy egyénre szisztémás, topikus vagy lokális hatást fejt ki.
Az alábbiakban a találmányt röviden ismertetjük.
A fentieknek megfelelő a találmány lényegében homogén, folyékony készítményre vonatkozik, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos anyag perkután adagolására képes: ez a készítmény legalább egy sebességszabályozó (sebességmódosító) polimert, illékony oldószert és legalább egy, fiziológiailag hatásos anyagot tartalmaz: sebességmódosító (sebességszabályozó) polimerként olyan polimert választunk, amely a fiziológiailag hatásos komponens adagolási sebességének szabályozására alkalmas.
A találmány előnye, hogy a találmány szerinti készítmény egy egyén bőrére széleszthető és bőrébe dörzsölhető, (gy a bőrfelületen vékony filmet képez, és ez a film teszi lehetővé a készítményben lévő, egy vagy több hatóanyag perkután adagolását. A készítmény a kiválasztott bőrfelületre felvihető és a bőrbe dörzsölhető, míg megfelelő vastagságú film nem alakul ki. A szokásos transzdermális tapaszoktól eltérően a találmány szerinti transzdermális rendszer tapadóréteg használatát nem igényli. Ezen túlmenően a találmány szerinti rendszer rögzített (esetleges elmozdulással szemben ellenálló), vízzel szemben ellenálló, és a bőrön szubsztantivitását (anyagi természetét) megtartja. Megfigyeltük továbbá, hogy a találmány szerinti készítmények a szabályozópolimer jellegének a módosításával úgy változtathatók, hogy a hatóanyagnak a beteg bőrében végbemenő felszabadulásának sebességét módosítsák. Közelebbről, megfigyeltük, hogy a szabályozó (módosító)-polimer alkalmazása lehetővé teszi egy „rezervoár („raktár”) kialakítását (a hatóanyag rezervoárjának kialakítását) a beteg bőrén, és így az abszorpció a bőrön különböző sebességgel mehet végbe a készítmény többi komponensétől függően.
Jóllehet előnyös, ha a bőrfelület szőrmentes, a haj jelenléte nem jelent olyan nehézséget, mint a ragasztható tapaszok esetében. Hasonlóképpen, a bőrön ráncok, gyűrődések és redők nem akadályozzák a találmány szerinti készítmény felvitelét a testnek egy adott területére, jóllehet előnyös, ha a jelentős ráncosodást vagy redőződést mutató bőrterületeket elkerüljük. Ehhez járul, hogy az így kialakult film az egyén számára nem kényelmetlen, mivel az egyén nem kénytelen állandóan tudomásul venni a bőrére helyezett adagolórendszert.
A találmány szerinti készítmény továbbá előnyösen egy második polimert is tartalmazhat, amelynek víz iránti affinitása az első polimerhez képest ellenkező jellegű, így például ha az első polimer hidrofób, akkor a második polimer hidrofil lehet, és viszont. A találmány szerinti perkután készítmény előnyösen legalább egy hidrofób polimert és legalább egy hidrofil polimert tartalmaz, amelyek egyikét úgy választjuk, hogy lehetővé tegye a fiziológiai szempontból hatásos komponens adagolási (felszabadulási) sebességének a szabályozását.
Ha hidrofób polimert és hidrofil polimert alkalmazunk, akkor a készítmény rendelkezhet olyan sajátsággal, hogy a bőrre juttatva az illékony oldószer elpárologhat, és így kétfázisú film marad vissza. Az így kialakult film folytonos fázist és diszpergált fázist tartalmazhat. Itt a hidrofil polimer képezheti a folytonos fázist, és a hidrofób polimer alkothatja a diszperz fázist az így kialakult filmben - vagy megfordítva.
Egy másik változat szerint a hidrofil polimer a hidrofób polimerben oldható lehet - vagy megfordítva - úgy, hogy ha az illékony oldószer a beteg bőrére történő felvitel után egyfázisú filmet hagy vissza.
Ha a találmány szerinti készítményből kétfázisú filmet alakítunk ki, akkor a hatóanyag a film folytonos fázisában vagy diszperz fázisában, vagy mindkét fázisában lehet. Nézetünk szerint ha egy kialakult film folytonos fázisában van a hatóanyag, akkor a hatóanyag felszabadulási sebessége növekedik; ezzel szemben ha a hatóanyag a diszpergált fázisban van jelen, akkor felszabadulási sebessége csökken.
Egy másik jellemző vonása szerint a találmány lényegében homogén, folyékony készítményt tesz lehetővé, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos anyag perkután adagolására alkalmas; és ez a készítmény egy illékony oldószert, legalább egy, fiziológiailag hatásos komponenst és legalább két polimert tartalmaz, amelyek egyike vízben oldható, és amelyek egyikét úgy választjuk meg, hogy a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebességének a módosítása lehetővé váljék.
A második polimer vízzel szembeni affinitása az első polimerhez viszonyítva ellenkező lehet. így például ha az első polimer hidrofób, akkor a második polimer hidrofil lehet, és viszont. A találmány szerinti perkután készítmény előnyösen legalább egy hidrofób polimert és legalább egy hidrofil polimert tartalmaz, amelyek egyikét úgy választjuk meg, hogy a fiziológiailag hatásos komponens adagolási (felszabadulási) sebességének módosítása lehetővé váljék.
Egy különösen előnyös vonása alapján a találmány lényegében homogén, folyékony készítményt tesz lehetővé, amely egy vagy több, hatásos komponens perkután adagolására alkalmas; ez a készítmény egy hidrofil polimert és egy olefines alkánsavamidból és olefines savból vagy észterből álló kopolimert, legalább egy hatásos komponenst és illékony oldószert tartalmaz a hidrofil polimer számára és a kopolimer számára és adott esetben legalább egy hatásos komponens számára.
Egy további jellemző vonása szerint a találmány lényegében homogén készítményt nyújt, amely lehetővé teszi egy vagy több, fiziológiailag hatásos komponens perkután felszabadulását (adagolását); ez a készítmény illékony oldószert, legalább egy fiziológiailag hatásos komponenst és legalább egy szabályozó (módosító)-polimert, valamint sűrítőszert tartalmaz; ezt a legalább egy szabályozópolimert úgy választjuk, hogy a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebessége szabályozható legyen; a sűrítőszer az etil-cellulóztól eltérő. A sűrítőszer előnyösen mind vízben, mind
HU 225 586 Β1 alkoholban oldható. Még előnyösebb, ha a sűrítőszer valamilyen polimer, előnyösen hidrofil polimer.
A találmánynak egy még további vonása révén lehetővé válik egy lényegében homogén, folyékony készítmény kialakítása, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos komponens perkután adagolására (felszabadítására) alkalmas; ez a készítmény illékony oldószert, legalább egy, fiziológiailag hatásos komponenst és legalább két polimert tartalmaz, amelyek egyike egy módosító (szabályozó)-polimer; és a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebessége a módosító (szabályozó)-polimernek a hatásos komponenshez viszonyított aránya változtatásával szabályozható. A módosítópolimernek a hatásos komponenshez viszonyított aránya (1-10 000):(10 000-1). Ez az arány a hatásos komponens hatóképességének megfelelően változik; azaz attól függ, hogy tömegalapon kifejezve mennyi hatásos komponens szükséges a kívánt fiziológiai hatás eléréséhez. A klotrimazol esetében például a módosítópolimemek a hatóanyaghoz (hatásos komponenshez) viszonyított aránya az (1-10):(10-1) tartományban van.
A találmánynak egy még további szempontja olyan, lényegében homogén, folyékony készítményt bocsát rendelkezésre, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos komponens perkután felszabadítására képes; ez a készítmény illékony oldószert, legalább egy, fiziológiailag hatásos komponenst és legalább két polimert tartalmaz, amelyek egyike hidrofób polimer és egy másika hidrofil polimer; és a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebessége a hidrofób polimer hidrofil polimerhez viszonyított arányának változtatásával beállítható. A hidrofób polimernek a hidrofil polimerhez viszonyított előnyös aránya (1-100):(100-1). Még előnyösebb, ha a hidrofób polimernek a hidrofil polimerhez viszonyított aránya (1-10):(10-1).
A találmány szerinti készítményekben alkalmazott illékony oldószer egy vagy több, gyógyászati vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható oldószer lehet. Az oldószer legalább 50 tömeg% mennyiségben lehet jelen.
A találmány szerinti készítmények egy vagy több, a bőrön át végbemenő felszívódást-áthatolást fokozó anyagot (komponenst) tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyag (hatásos komponens) felszívódását és/vagy áthatolását elősegítik. Az áthatolást, illetve felszívódást fokozó anyagok a készítménynek körülbelül 0,1 tömeg%-ától körülbelül 40 tömeg%-áig terjedő mennyiségben lehetnek jelen. A felszívódást-áthatolást fokozó anyag bármilyen alkalmas, a szakterületen ismert fokozószer lehet. A fokozószer protonfelvevő oldószer lehet. A hatóanyag áthatolási sebessége továbbá az áthatolást fokozó szer polimerből végbemenő felszabadulásának a sebessége útján is változtatható.
A találmány szerinti készítmény oldat vagy diszperzió alakjában, továbbá gél alakban is lehet.
Ha a készítmény formája diszperzió, akkor a diszperz (diszpergált) fázis mikroszemcsék, mikrokapszulák, mikroszférák (mikrogömbök), mikroszivacsok vagy liposzómák formájában lehet, amelyek tartalmazhatják a hatóanyagot vagy a hatóanyaggal bevonva lehetnek.
Ha a diszperz fázis mikroszemcsék, mikrokapszulák, mikrogömbök vagy mikroszómák alakjában van, akkor a folytonos fázis hidrofób polimert vagy hidrofil polimert tartalmazhat.
A hatásos komponens a találmány szerinti készítményben diszpergált vagy oldott állapotban lehet; továbbá a készítményben fiziológiai szempontból hatásos mennyiségben lehet jelen. A találmány szerinti készítményben a hatóanyag alkalmazott koncentrációja megközelítőleg egyenértékű lehet az adott hatóanyag szokásos készítményeiben általában alkalmazott koncentrációjával, különösen olyan koncentrációjával, amelyet a szokásos, transzdermális tapaszos adagolási (felszabadító-) rendszerekben alkalmaznak. A gyógyszerhatóanyagnak a készítménybe ágyazott mennyisége az adott hatóanyagtól, a kívánt terápiás hatástól, valamint a terápiás hatás tervezett időtartamától függően változik. A legtöbb hatóanyag esetében a hatóanyag bőrön át végbemenő áthatolása az adagolás (felszabadulás) sebességmeghatározó lépése. Ennek alapján a hatóanyag mennyiségét, valamint a felszabadulás sebességét általában úgy választjuk, hogy lehetővé tegye hosszabb időn át a transzdermális adagolás (felszabadulás) zérusrendű függését. A hatóanyagnak a rendszerben megfelelő minimális mennyiségét a hatóanyag azon mennyiségének az alapján választjuk meg, amely a bőrön a terápiás hatás kifejtésének időtartamán át keresztülhalad.
A hatóanyagnak a mennyisége a rendszerben általában körülbelül 0,01 tömeg%-tól körülbelül 50 tömeg%-ig változhat.
A készítmények más komponenseket, például stabilizáló-, lágyítószereket és vízhatlanítószereket is tartalmazhatnak.
Egy még további jellemző vonása szerint a találmány eljárást (módszert) tesz lehetővé hatóanyag perkután adagolására, ami abban áll, hogy egy egyén bőrére a találmány szerinti perkután készítményt viszünk fel. A találmány szerinti készítménynek gombaellenes (antifungális), baktériumellenes (antibakteriális) vagy vírusellenes (antivirális) hatása lehet. Az egyed ember vagy állat lehet.
Egy még további szempontja szerint a találmány eljárást tesz lehetővé egy egyed megelőző vagy terápiás kezelésére, ami abban áll, hogy az egyénnek a bőrére egy találmány szerinti készítmény felvitele (alkalmazása) útján egy hatóanyag hatásos mennyiségét perkután úton adagoljuk. Ez az egyed ember vagy állat lehet.
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány előnyös kiviteli formáit.
Alkalmas illékony oldószerek például a bőr szempontjából biztonságos oldószerek, így az etanol, izopropanol vagy aceton.
Az áthatolást elősegítő szer előnyösen egy biztonságos, a bőr számára elviselhető észter. Ebből a szempontból különösen előnyös vegyületek például a p-dimetil-amino-benzoesav-oktil-észter, az oktil-metoxi-cinnamát, az izoamil-p-amino-benzoát, oktil-szalicilát, gliceril-p-amino-benzoát, trietanol-amin-szalicilát és az oktokrilén.
HU 225 586 Β1
A módosítópolimer előnyösen egy lényegében elzáródást nem okozó, filmképző polimer, például valamilyen (hidroxi-alkil)-cellulóz. Még előnyösebben a filmképző polimer (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propilmetil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), karbomer, PVM/MA dekadién térhálós polimer, (hidroxi-propil)-guar, akrilátpolimer vagy -kopolimer, olefines alkánsavamid és olefines sav vagy észter kopolimer oktil-akrilamid, oktil-propénamid-akrilát kopolimer, amino-alkil-metakrilát kopolimer, ammónio-metakrilát kopolimer, PVP/VA kopolimer, PVA, PVM/MA butil-észter kopolimer, sellak vagy alkil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer.
A hidrofil polimer vagy sürítőszer bármely gyógyászati vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható polimer lehet. Alkalmas hidrofil polimer vagy sűrítőszer például: az alkil-cellulóz és (hidroxi-alkil)-cellulóz. A hidrofil polimer vagy sűrítőszer előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, még előnyösebben (hidroxi-propil)-cellulóz; jóllehet más, hidrofil polimerek is alkalmazhatóak, például a poli(vinil-pirrolidon), karbomer, PVM/MA dekadién térhálós polimer, (hidroxi-propil)-guar és ezekhez hasonlók.
A hidrofób polimer akrilátpolimer vagy -kopolimer lehet. A hidrofób polimer előnyösen valamilyen karboxilezett akrilpolimer vagy -kopolimer. A hidrofób polimer szintén lehet egy olefines alkánsav-alkilamid/olefines sav vagy észter kopolimer. A hidrofób polimer még előnyösebben valamilyen oktil-propénamid-akrilát kopolimer, amino-alkil-metakrilát kopolimer, ammónio-metakrilát kopolimer, PVP/VA kopolimer, PVA poli(vinil-acetát), PVM/MA butil-észter kopolimer, sellak vagy aikil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer.
A találmány szerinti készítmény összes polimertartalma 50 tömeg%-ig terjedhet.
A találmány szerinti készítményben a hidrofil polimer mennyisége körülbelül 50 tömeg%-ig terjedhet.
A hidrofil polimer vagy sűrítőszer előnyösen körülbelül 0,5 tömeg%-tól 30 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehet jelen a találmány szerinti készítményben. Még előnyösebb, ha a hidrofil polimer a találmány szerinti készítmény tömegére vonatkoztatva 0,05-10 tömeg% mennyiségben van jelen, és legelőnyösebb, ha mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva 1,0-5,0 tömeg%.
A hidrofób polimer körülbelül 50 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehet jelen. A hidrofób polimer körülbelül 0,001-30 tömeg% mennyiségben lehet jelen a találmány szerinti készítmény tömegére vonatkoztatva. A hidrofób polimer a készítmény tömegére vonatkoztatva előnyösen 1,0-10 tömeg%, még előnyösebben 1,5-6,0 tömeg% mennyiségben van jelen.
A hatóanyag bármely e célra alkalmas vegyület lehet. A hatóanyag ember- vagy állatgyógyászati hatóanyag lehet. A hatóanyag lehet valamilyen gyógyszerhatóanyag, amelyet általában orális, parenterális, perkután vagy rektális (végbélen át vezető) úton adagolnak. A hatóanyag továbbá gyógyszerprekurzor (prodrug) is lehet.
A találmány szerinti új transzdermális hatóanyagfelszabadító (hatóanyag-adagoló) rendszerrel adagolhatok például az alábbi (típusú) gyógyszerhatóanyagok (ez a felsorolás azonban nem jelent korlátozást):
Szívre ható gyógyszerek, például szerves nitrátok, így a nitroglicerin, izoszorbid-dinitrát és izoszorbid-mononitrát; kinidin-szulfát; prokainamid; tiazidok, így a bendroflumetiazid, klorotiazid és hidroklorotiazid; nifedipin, nikardipin; adrenerg gátlók, így a timolol és propranolol; verapamil, diltiazem; kaptopril; klonidin és prazoszin.
Androgén szteroidok, így a tesztoszteron, metiltesztoszteron és fluoximeszteron.
Ösztrogének, például konjugált ösztrogének, észterezett ösztrogének, ösztropipát, 17p-ösztradiol, 17βösztradiol-valerát, ekvilin, mesztranol, ösztron, ösztriol, 17p-etinil-ösztradiol és dietil-sztilbösztrol; progesztagén hatóanyagok, így a progeszteron, 19-norprogeszteron, noretindron, noretindron-acetát, melengösztrol, klormadinon, etiszteron, medroxi-progeszteron-acetát, hidroxi-progeszteron-kapronát, etinodiol-diacetát, noretinodrel, 17a-hidroxi-progeszteron, didrogeszteron, dimetiszteron, etinil-ösztrenol, norgesztrel, demegeszton, promegeszton és megösztrol-acetát.
Központi idegrendszerre ható gyógyszerhatóanyagok, például: szedatívumok, hipnotikumok, szorongásgátló hatóanyagok, fájdalomcsillapítók és érzéstelenítők, így a klorál, buprenorfm, naloxon, haloperidol, flufenazin, pentobarbitál, fenobarbitál, szekobarbitál, kodein, lidocain, tetrakain, diklonin, dibukain, metokain, kokain, prokain, mepivakain, bupivakain, etidokain, prolokain, benzokain, fentanil és nikotin.
Táplálkozási célra alkalmas hatóanyagok, így a vitaminok, esszenciális aminosavak és esszenciális zsírok.
Gyulladáscsökkentő hatóanyagok, így a hidrokortizon, kortizon, dexametazon, fluocinolon, triamcinolon, medrizon, prednizolon, flurandrenolid, prednizon, halcinonid, metil-prednizolon, flurandrenolid, fludrokortizon, kortikoszteron, parametazon, béta-metazon, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen, szuprofen, indometacin, piroxikám, aszpirin, szalicilsav, difluniszál, metil-szalicllát, fenil-butazon, szulindak, mefenaminsav, nátrium-meklofenamát, tolmetin és ezekhez hasonló vegyületek.
Antihisztaminok, például a difenhidramin, dimenhidrinát, perfenazin, triprolidin, pirilamin, klór-ciklidin, prometazin, karbinoxamin, tripelennamin, bróm-feniramin, hidroxizin, ciklizin, meklizin, klór-prenalin, terfenadin és klór-feniramin.
A légzőrendszerre ható anyagok, így a teofillin és a p2-adrenerg agonisták, például a szalbuterol, terbutalin, metaproterenol, ritodrin, karbuterol, fenoterol, kvinterenol, rimiterol, szolmefamol, szoterenol és tetrokvinol.
Szimpatomimetikus hatóanyagok, például a dopamin, noradrenalin, fenil-propanol-amin, adrenalin, pszeudoefedrin, amfetamin, propil-hexedrin és adrenalin. A pupillára ható anyagok, így a pupillaszűkítő pilokarpin. Kolinerg agonisták, például a kolin, acetilkolin, metakolin, karbachol, betanechol, pilokarpin, muszkarin és arekolin.
Antimuszkarin vagy muszkarin jellegű, kolinerg blokkoló hatóanyagok, így az atropin, szkopolamin, homat5
HU 225 586 Β1 ropin, metszkopolamin, homatropin-metilbromid, metántelin, ciklopentolát, tropikamid, propantelin, anizotropin, diciklomin és eukatropin. Pupillatágító hatóanyagok, így az atropin, ciklopentolát, homatropin, szkopolamin, tropikamid, eukatropin és hidroxi-amfetamin.
Pszichikai energiafokozó szerek, például a 3(2-amino-propil)-indol, 3-(2-amino-butil)-indol és ezekhez hasonló anyagok.
Antibakteriális szerek, így az antibiotikumok, például a tetraciklin, klóramfenikol; szulfacetamid, szulfametazin, szulfadiazin, szulfamerazin, szulfametizol és szulfizoxazol. Vírusellenes hatóanyagok, például az idoxuridin. Antibakteriális anyagok, például az eritromicin és klaritromicin. Egyéb, fertőzés elleni hatóanyagok, így például a nitrofurazon.
Bőrgyógyászati hatóanyagok, például az A- és E-vitamin.
A testnedvekben előforduló hatóanyagok, így a természetes és szintetikus prosztaglandinok, például a PGEi, PGF2a és a PGEranalóg mizoprosztol.
Görcsoldók, például az atropin, metantelin, papaverin, cinnamedrin és metszkopolamin.
Depresszió elleni hatóanyagok, például az izokarboxazid, fenelzin, tranilcipromin, imipramin, amitriptilin, trimipramin, doxepin, dezipramin, nortriptilin, protriptilin, amoxatin, naprotilin és trazodon.
Cukorbetegség elleni hatóanyagok, például az inzulin; rákellenes hatóanyagok, így a tamoxifen és metotrexát.
Étvágycsökkentő hatóanyagok, például a dextroamfetamin, metamfetamin, fenil-propanol-amin, fenfluramin, dietil-propion, mazindol és fentermin.
Antiallergén hatóanyagok, például az antazolin, metapirilén, klór-feniramin, pirilamin és feniramin.
Trakvillánsok, például a rezerpin, klórpromazin; és szorongás elleni benzodiazepinek, például az alprazolám, klór-diazepoxid, klór-azeptát, halezapám, oxazepám, prazepám, klonazepám, flurazepám, triazolám, orazepám és diazepám.
Pszichózis elleni (antipszichotikus) hatóanyagok, például a tiopropazát, klór-promazin, triflupromazin, mezoridazin, piperacetazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, klór-protixén, tiotixén, haloperidol, bróm-peridol, oxapin és molindon.
Pangáscsökkentő (dekongesztív) hatóanyagok, például a fenil-efrin, efedrin és nafazolin.
Lázcsökkentő, például az aszpirin és a szalicilamid.
Migrén elleni hatóanyagok, például a dihidroergotamin és pizotilin.
A hányinger és hányás kezelésére alkalmazott gyógyszerhatóanyagok, például a klór-promazin, perfenazin, proklorperazin, prometazin, trietil-perazin, triflupromazin és trimeptrazin.
Maláriaellenes hatóanyagok, így a 4-amino-kinolinok, α-amino-kinolinok, klorokin és pirimetamin.
Fekélygátló hatóanyagok, például a mizoprosztol, omeprazol és enprosztil.
Peptidek és proteinek, például a Parkinson-betegség gyógyszerei, a görcskészség és akut izomgörcsök gyógyszerei, amilyen például a levodopa, karbidopa, amantadin, apomorfin, bromokriptin, szelegilin (deprenil), trihexifenidil-hidroklorid, benztropin-mezilát, prociklidin-hidroklorid, baklofen, diazepám, dantrolén, inzulin, eritropoietin és a növekedési hormon.
Ösztrogén- vagy hormonellenes hatóanyagok, így a tamoxifen vagy a humán korion-gonadotropin.
Nukleotidok és nukleinsavak (például a DNS).
A készítményben a hatóanyagok (hatásos komponensek) különböző alakokban lehetnek attól függően, hogy melyik forma nyújtja az optimális felszabadulási (adagolási) sajátságokat, fgy például gyógyszerhatóanyagok esetében a hatóanyag lehet szabad bázis vagy sav alakjában, vagy sók, észterek alakjában, vagy bármilyen más, farmakológiai szempontból elfogadható származék formájában vagy molekulakomplexek komponenseiként lehetnek jelen.
A következőkben leírjuk a találmány felhasználási lehetőségeit különböző példák és grafikonok segítségével. A példák egyáltalában nem terjedelmesek, és semmiképpen sem korlátozzák a találmányt. A példák célja a találmány szerepének és előnyeinek a bizonyítása.
A kifejtett példákban a találmány szerinti készítménynek mint diffúziót szabályozó filmnek a hatékonyságát szemléltetjük. Kimutatható, hogy a rendszer transzdermális áthatolást fokozó anyagokkal alkalmazható, és így a hatóanyag molekuláinak transzdermális áramlási sebessége módosítható. A találmány felhasználható továbbá az áthatolást fokozó anyagok nélkül vagy anyagokkal együtt is, aminek útján a hatásos anyagok a bőr legfelső rétegeiben megtarthatók vagy a hatóanyag bőrbe végbemenő felszabadulásának sebessége csökkenthető. Néhány példával megvilágítjuk a rendszer ellenálló képességét is mosással szemben. Az alábbiakban röviden megmagyarázzuk az ábrákat.
Az 1. ábra ibuprofen alkalmazott dózis levedlett kígyóbőrön áthatolt százalékos értékét mutatja különböző, találmány szerinti készítményektől függően, in vitro körülmények között. A hibaoszlopok a standard átlaghiba (SEM) értékeit jelzik.
A 2. ábra flurbiprofengélekből származó felvitt dózis levedlett kígyóbőrön áthatolt, százalékos értékét mutatja in vitro körülmények között. A hibaoszlopok a SEM értékeit jelzik. P=0,002 (a párosított t-próba-kontrollhoz viszonyítva).
A 3. ábra különböző, találmány szerinti gélkészítményekből származó ketoprofen alkalmazott dózisának in vitro körülmények között levedlett kígyóbőrön áthatolt, százalékos értékét ábrázolja. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelzik.
A 4. ábra a Canesten® alkalmazott (felvitt) dózisának százalékos értékét és egy találmány szerinti készítmény százalékos értékét mutatja, amelyet adott körülmények között meghatározott időn át a bőrön tartottunk.
Az 5. ábra találmány szerinti ketoprofengélekből származó bőrön in vitro körülmények kö6
HU 225 586 Β1 zött áthatoló mennyiségét az alkalmazott dózis százalékos értékében ábrázolja, ha a hidrofób polimer jellegét változtatjuk. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelzik.
A 6. ábra a találmány szerinti diklofenakgélekből származó, felvitt dózis bőrön áthatoló százalékos értékét mutatja in vitro körülmények között.
A) példa
Találmány szerinti készítményt állítunk elő úgy, hogy az alábbi komponenseket keverővei ellátott edényben környezeti hőmérsékleten összekeverjük.
Komponensek Mennyiség (tömeg%)
Ketoprofen 2,5
Klucel [(hidroxi-propil)-cellulózj 3,0
Oktil-propénamid-akrilát kopolimer 3,8
100%-os alkohol 90,7
A készítmény tiszta oldat alakú. A bőrre jutva és a bőrfelületen elszélesztve lényegében átlátszó, vékony filmet képez.
B) példa
Komponensek Mennyiség (tömeg%)
Ketoprofen 2,5
Klucel [(hidroxi-propil)-cellulózj 2,5
Oktil-propénamid-akrilát kopolimer 3,0
Benzil-benzoát* 3,0
Alkohol, amennyi szükséges 100%-hoz
* Fokozószer (az áthatolást elősegítő szer).
C) példa
Komponensek Mennyiség (tömeg%)
Ibuprofen 2,5
Klucel G 3,0
Etanol, amennyi szükséges 100%-hoz
A diffúzió mérése in vitro körülmények között
Levedlett klgyóbőr
A „Children's” óriáskígyó levedlett bőrét a természetes vedlés során nyertük; a hátsó bőrt alkalmaztuk. 5 A levedlett kígyóbőr az emberi bőr megfelelő membránmodelljének bizonyult [ltoh és munkatársai: „Levedlett kígyóbőr alkalmazása membránmodellként perkután áthatolás vizsgálatára in vitro körülmények között: összehasonlítás az emberi bőrrel”, Pharm. Rés., 7, 10 1042-1047 (1990); valamint Rigg és munkatársai: „Levedlett kígyóbőr és szőrmentes egérbőr mint membránmodellek az emberi bőr helyettesítésére áthatolási vizsgálatok során, J. Invest. Dermatol., 94, 235-240 (1990)].
Módszer bőrdiffúziós vizsgálatok kivitelezésére horizontális diffúziós cellákban
Különböző donorkészítményekből származó hatóanyagok kígyóbőrön át végbemenő diffúziójának a 20 vizsgálatára a Cooper által elsőként bemutatott [J.
Pharm. Sci., 73 (1984)], módosított, rozsdamentes acélból készült, átáramlásos diffúziós cellarendszert alkalmaztuk.
A topikus készítményeket 0,79 cm2 területű bőr25 szubsztrátumra mértük ki. A hatóanyag a bőrön áthatolva a cella alsó részében lévő receptoroldatba (felfogóoldatba) jut. A receptorkamrába (felfogótérségbe) kapcsolt bevezető- és kivezetőcsövek a bőr körülményeit tartják fenn. A bőr hőmérsékletét 32 °C-on tartot30 tűk.
A receptoraidat 50% propilénglikolt tartalmazott vízben; 0,9% nátrium-kloriddal izotóniássá tettük, és 0,1% nátrium-aziddal tartósítottuk.
A felvitt hatóanyag koncentrációját minden egyes 35 diffúzióscella-mintában nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) és az abszorbancia kimutatásával mértük. A közölt eredmények minden egyes kísérletben a diffúziós cellás kísérletek ismétlésének az átlagértékei. A különböző hatóanyagok esetében alkalma40 zott mérési körülményeket minden egyes példára vonatkozóan megadjuk.
1. példa
A fentebb leírt in vitro diffúziós cellás módszert al45 kalmaztuk annak kimutatására, hogy ennek a rendszernek az alkalmazásával az ibuprofen áthatol a bőrön. A tesztelt (vizsgált) készítményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Komponensek 1. gél (tömeg%) 2. gél (tömeg%) 3. gél (tömeg%) Kontroll (tömeg%)
Ibuprofen 5,0 5,0 5,0 5,0
Oktil-szalicilát 5,0 3,0 5,0 3,0
(Hidroxi-propil)-cellulóz 2,2 2,2 2,2 2,2
Dermacryl® 79* 0,001 0,001 0,001
Víz - 20,0 15,0 23,8
Etanol, amennyi szükséges 100,00-hoz 100,00-hoz 100,00-hoz 100,00-hoz
* Dermacryl® 79=oktil-propénamid-akrilát kopolimer.
HU 225 586 Β1
A mintákat a régebben leírt módszerrel mértük.
A detektálást 210 nm hullámhosszon végeztük; a mozgófázis 60% acetonitrilből, 0,1% H3PO4-ból állt; a pH értékét NaOH-dal 3-ra állítottuk.
Az 1. ábra mutatja a megfelelő készítményekre vonatkozóan az átvitt dózis százalékos értékének függését az időtől. A hibaoszlopok a standard átlaghibáját jelentik.
2. példa
Az előbbi példában leírt in vitro diffúziós cellás 10 módszert alkalmaztuk annak kimutatására, hogy a flurbiprofen (egy másik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyag) ebből a rendszerből a bőrön áthatol.
Az alábbi készítményeket vizsgáltuk.
Komponensek Kontroll (tömeg%) F65/57/02 (tömeg%)
Flurbiprofen 5,0 5,0
Dermacryl® 79* 0,001 0,001
(Hidroxi-propil)-cellulóz 2,2 2,2
Komponensek Kontroll (tömeg%) F65/57/02 (tömeg%)
Oktil-szalicilát - 5,0
lonmentesített víz 15,0 15,0
95%-os etanol 77,7 72,7
A mintákat az előbbiekben részletesen kifejtett, általános eljárással mértük.
A detektálást (kimutatást) 274 nm hullámhosszon végeztük; a mozgófázis 60% acetonitrilből, 0,1% H3PO4ból állt; NaOH-dal 3-as pH-értéket állítottunk be.
A 2. ábra mutatja a dózis áthatolt (átvitt) mennyisége százalékos értékének a függését az időtől a külön15 böző készítmények esetére. A hibaoszlopok a standard átlaghibát jelentik.
3. példa
In vitro körülmények között áthatolási vizsgálatokat alkalmaztunk annak kimutatására, hogy a ketoprofen a bőrön áthatol, és az áthatolás sebessége Dermacryl® 79 nagyobb koncentrációinak a beépítésével módosítható.
A vizsgált készítmények az alábbiak.
Komponensek 71/05/01 (tömeg%) 71/05/02 (tömeg%) 71/05/03 (tömeg%) 71/05/04 (tömeg%) 71/05/05 (tömeg%)
Ketoprofen 2,5 5,0 2,5 2,5 2,5
Oktil-szalicilát 2,5 5,0 2,5 2,5 -
Dermacryl® 79 0,05 0,05 2,5 10,0 0,05
Klucel® 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2
95%-os etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz
A 3. ábra mutatja a dózis átvitt mennyiségének a százalékos értékét az időtől függően minden egyes készítmény esetére. Ez arra utal, hogy a módosítópolimer 40 hatóanyaghoz viszonyított arányának és/vagy a hidrofób polimer hidrofil polimerhez viszonyított arányának a szabályozásával a ketoprofen bőrbe való felszabadulásának a sebessége az egyed bőrébe változtatható. Közelebbről, a grafikon azt mutatja, hogy az áthatolás fo- 45 kozása a Dermacryl® 79 gélben fennálló koncentrációjának a változtatásával szabályozható.
A mintákat az előzőekben kifejtett általános eljárással mértük. A detektálást 255 nm hullámhosszon végeztük; a mozgófázis 55% acetonitrilből és 0,1% 50 H3PO4-ból állt, NaOH-dal 3-as pH-értéket állítottunk be.
4. példa
Az alábbi vizsgálatokat végeztük annak kimutatásé- 55 ra, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmas vízzel szemben ellenálló olyan filmek kialakítására, amelyek képesek hatóanyagok szubsztantivitásának a növelésére a bőrön. In vivő körülmények között kísérletet végeztünk találmány szerinti 1%-os klotrimazolgéllel, 60
1% klotrimazolt tartalmazó, kereskedelmi klotrimazolkenőccsel összehasonlítva a szubsztantivitás és a mosási ellenállás vizsgálata céljából.
E célra a következő, találmány szerinti gélkészítményt használtuk fel:
2,5 tömeg% Klucel® [(hidroxi-propil)-cellulóz]
3,2 tömeg% Dermacryl® 79 (oktil-propénamid-akrilát kopolimer)
1,0 tömeg% Klotrimazol
Minden egyes készítményt az egyén alsó karjára vittünk fel, és alaposan kiszáradni hagytuk.
Az alkalmazás után 6, illetve 24 órával a bőrön visszamaradt hatóanyagot meleg etanol alkalmazásával extraháltuk.
További körülményként 30 bemártást alkalmaztunk szappanoldatban, a 10. órás időpontban.
E vizsgálatunk eredményeit a 4. ábrán szemléltetjük.
Az eredmények világosan igazolják, hogy a kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolkenőcshöz képest a gél felvitele után a bőrön jelentősen több klotrimazol marad vissza.
Ténylegesen az eredetileg felvitt klotrimazolnak több mint 50%-a még 24 óra elmúltával is jelen van,
HU 225 586 Β1 összehasonlítva a kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolra kapott megközelítőleg 5%-os értékkel.
A kísérletek továbbá a gélnek vízzel szemben tanúsított ellenállását is igazolják.
A film áztatása a gélkészítményből származó klotri- 5 mázolnák csak csekély hányadát távolítja el; míg a kereskedelmi klotrimazolkenőcs áztatása után a klotrimazol eredeti adagjának csupán körülbelül 1%-a marad vissza.
5. példa 10
Az alábbi kísérletet végeztük annak igazolására, hogy a találmány szerinti gélkészítményben lévő klotrimazol felvitele után hatásos.
Találmány szerint előállított 1%-os klotrimazolgélek sorozatát, valamint a kereskedelmi forgalomban lévő 15
1%-os klotrimazolkenőcsöt vizsgáltunk Candida albicans elleni hatásra a gátlási zóna próbájával.
A géleket és a kenőcsöt kerek, üvegből készült, 5 cm2 területű fedőlemezekre vittük fel.
Valamennyi termék esetében a felvitt mennyiség 5 mg/cm2.
Száradás után a lemezek bevont oldatát MEA lemezekre helyeztük, amelyeket előzőleg C. albicans tenyészetével oltottunk be. A lemezeket 72 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A gátlási övezetet a próbalemezeken körös-körül megmértük az inkubálási idő végén. Továbbá eltávolítottuk a lemezeket, és a tesztorganizmus növekedését mértük a lemezzel érintkező övezetben. Valamennyi vizsgálatunkat két ismétlésben végeztük.
Az alábbi készítményeket vizsgáltuk.
Komponensek F65/22/02 (tömeg%) F65/22/01 (tömeg%) F65/53/01 (tömeg%) F65/53/02 (tömeg%)
Klotrimazol - 1,00 1,00 -
Klucel® 2,50 2,50 2,50 2,50
Dermacryl® 79 3,20 3,20 - -
Propilénglikol - - 5,00 5,00
Etanol, amennyi szükséges 100,00-hoz 100,00-hoz 100,00-hoz 100,00-hoz
Vizsgálatunk eredményeit az alábbi táblázatban szemléltetjük. 30
A minta leírása Gátlás az érintkezési övezetben övezet (mm)
Kereskedelmi, 1%-os klotrimazolkenőcs: B.6C04 Exp. 3/98 csaknem teljes 1,1
Placebo klotrimazolgél-forma: No. F65/22/02 B/N E65/22/02 gátlás nincs 0,0
Klotrimazol 1%-os gél alakjában: No. F65/22/01 B/N E65/22/01 csaknem teljes 4,4
Klotrimazol 1%-os gél alakjában: No. 65/53/01 teljes 8,9
Placebogél: F65/53/02 részleges 0,0
Az eredmények világosan igazolják, hogy a klotrimazol a találmány szerinti filmen belül biológiailag hatásos; ténylegesen hatásosabb a kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolkenőcsnél.
Továbbá a klotrimazol aktivitása lágyítószer, azaz propilénglikol hozzáadásával növelhető.
6. példa
Az alábbi készítményeket állítottuk elő annak kimutatására, hogy fennáll a lehetőség különböző sűrítőszerek alkalmazására a találmányban.
Komponensek F71/37/06 (tömeg%) F71/37/07 (tömeg%) F71/37/10 (tömeg%) F71/37/11 (tömeg%) F71/37/13 (tömeg%) F71/57/01 (tömeg%)
Carbopol® Ultrez 10 0,3 0,5 - - - -
Trietanol-amin 0,3 - 0,4 - - -
PVP/VA 335 (50%) 6,0 - 6,0 - 6,0 -
lonmentesített víz 30,0 20,0 30,0 - 30,0 20,0
Tributil-amin - 0,7 - - - -
HU 225 586 Β1
Táblázat (folytatás)
Komponensek F71/37/06 (tömeg%) F71/37/07 (tömeg%) F71/37/10 (tömeg%) F71/37/11 (tömeg%) F71/37/13 (tömeg%) F71/57/01 (tömeg%)
Eudragit® E - 3,0 - - - 3,0
Stabileze® 06 - - 0,7 2,0 - -
Eudragit® RL PO - - - 3,0 - -
Ethomeen® C25 - - - 4,0 - -
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz - - - - 2,50 -
Jaguar® HP-120 - - - - - 2,0
Citromsav - - - - - 0,055
95%-os etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz
Megjegyzések
Carbopol® Ultrez 10: Carbomer
PVP/VA 335: PVP/VA 50%-os oldata
Eudragit® E: amino-alkil-metakrilát kopolimer
Stabileze® 06: PVM/MA dekadién térhálós polimer
Eudragit® RLPO: ammónio-metakrilát kopolimer
Ethomeen® C25: PEG 15 kokamin
Jaguar® HP-120: (hidroxi-propil)-guar
A találmány szerint előállított gélek viszkozitását 25 °C hőmérsékleten Brookfield RVT viszkoziméterrel mértük. Ezek értékei a következők:
viszkozitás (F71/37/06,
3. orsó, 10 rpm): viszkozitás (F71/37/07, 2,5 Pá s (2 500 cps)
5. orsó, 2,5 rpm): viszkozitás (F71/37/10, 112,0 Pa-s (112 000 cps)
4. orsó, 5 rpm): viszkozitás (F71/37/11. 76,0 Pa-s (76 000 cps)
4. orsó, 2,5 rpm): viszkozitás (F71/37/13, 40,8 Pa-s (40 800 cps)
6. orsó, 5 rpm): viszkozitás (F71 /57/01, 102,0 Pa-s (102 000 cps)
4. orsó, 10 rpm): 10,0 Pa-s (10 000 cps)
(rpm jelentése: percenkénti fordulatszám)
Ezek a viszkozitásmérések azt mutatják, hogy különböző hidrofób polimereket tartalmazó, megfelelő gélek állíthatók elő különböző sűrítőszerek felhasználásával.
7. példa (összehasonlítás céljára)
A Shionogi által a 4 935 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1990. június 19.) leírt gél („Gyógyászati készítmény lábótvar kezelésére”) alapanyaga kozmetikai szempontból elfogadhatatlan az alábbiak következtében:
- az etil-cellulózból származó viszkozitáshiány, ami a felvitelt megnehezíti;
- a HPC vagy HPMC és az EA/MMA össze nem egyeztethető jellege.
E hátrányok kiküszöbölése céljából gélt állítottunk elő (hidroxi-propil)-cellulóz és egy összeegyeztethető polimer, Dermacryl® 79 felhasználásával. E termék előnyei:
- a két polimer (HPC és Dermacryl 79) oldatban teljes mértékben elegyedik;
- a gél az alkalmazott HPC molekulatömegétől és százalékos mennyiségétől függően széles, 0,1 Pa-s-tól 200,0 Pa-s-ig (100 cps-től
200 000 cps-ig) terjedő viszkozitási tartományban állítható elő.
Ennek következtében a termék előnye tisztaságában, homogenitásában és felvitelének könnyedségében is megnyilvánul.
Abból a célból, hogy az adaptált gélkészítmény használhatóságát hatóanyagok bőrbe adagolásának szempontjából megvizsgáljuk, in vitro körülmények között bőrabszorpciós vizsgálatot végeztünk, aminek során összehasonlítottuk a klotrimazol (gombaellenes hatóanyag) felszívódását egyrészt a találmány szerinti készítményből, másrészt a Shionogi-alapanyagból, valamint egy kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolkenőcsből. Mindegyik készítmény 1% klotrimazolt tartalmazott.
Az alkalmazott gélösszetételeket az alábbiakban szemléltetjük.
Komponensek F65/64/01 (tömeg%) Shionogi- alapanyag F71/17/02 (tömeg%)
Klotrimazol 1,00 1,00
Klucel® 2,50 -
Dermacryl® 79 3,20 -
HU 225 586 Β1
Táblázat (folytatás)
Komponensek F65/64/01 (tömeg%) Shionogi- alapanyag F71/17/02 (tömeg%)
Etil-cellulóz - 1,00
Eudragit® NE40D - 10,00
95%-os etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz
Az Eudragit® NE40D etil-akrilát/metil-metakrilát 40%-os diszperziója.
Ezeket az összetételeket a bőrön való áthatolás (bőrbe hatolás), epidermális, valamint dermális retenció szempontjából vizsgáltuk az alábbi eljárás alkalmazásával.
A klotrimazolos vizsgálati módszer és az eredmények táblázata
Módszer
Berendezés és anyagok
- in vitro körülmények között Franz-féle diffúziós cella teljes vastagságú emberi bőrrel (felszíni területe 1,23 cm2, befogadó térfogata 3,5 ml);
- HPLC-berendezés: Shimadzu-féle automatizált HPLC-rendszer UV-detektálással;
- foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban oldott szarvasmarha-szérumalbumin (BSA) (pH=7,4) mint befogadó receptorfázis, a fiziológiai körülmények utánzása céljából.
A kísérlet kivitelezése
- teljes adagolás (mindegyik összetételben 50 mg);
- befogadó (receptor)-fázis: 4% BSA PBS-ben, pH=7,4;
- mintavétel időpontja: 0., 6., 10. és 24. óra (a receptorfázisban lévő mennyiség);
- a készítmény hatásának 24 órás tartama után az epidermiszt a dermisztől elkülönítjük;
- nemelzáródási vizsgálat;
- minden egyes időtartamot és készítményt három ismétlésben vizsgáltunk.
Felviteli eljárás
- minden egyes összetételből a 0. percben 50 mg-ot viszünk fel az exponált bőrfelületre;
- valamennyi készítmény esetében ugyanazt az eljárást követjük.
HPLC-mérés
A hatóanyag-tartalmat HPLC-méréssel, 210 nm hullámhosszon végzett detektálással mértük.
Az alábbi táblázat mutatja a halmozott klotrimazolkoncentrációt a receptorfázisban (pg/cella-ban kifejezve) a 0., 6., 10. és 24. órában; az epidermiszben és a dermiszben (pg/cm2) az F65/64/01 és F71/17/02 jelű klotrimazolgélek, illetve egy kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolkenőcs felvitele után.
Összetétel Receptor Epidermisz Dermisz
0 óra 6 óra 10 óra 24 óra 24 óra után 24 óra után
1. A találmány szerinti összetétel (F65/64/01)
1A N N N N 114,23 1,72
1B N N N N 64,01 2,37
1C N N N N 69,89 2,60
Átlagistandard deviáció 82,71±27,45 2,23±0,46
2. Klotrimazolgél (Shionogi-alappal) (F71/17/02)
2A N N N N 19,10 2,49
2B N N N N 23,29 2,33
2C N N N N 28,67 1,99
Átlagtstandard deviáció 23,69±4,79 2,27±0,26
3. Kereskedelmi 1%-os klotrimazolkenőcs
3A N N N N 8,66 0,92
3B N N N N 18,66 1,39
3C N N N N 13,88 0,86
Átlagistandard deviáció 13,74±5,0 1,06±0,29
N=nem mutatható ki.
Statisztikai elemzés
Az egyes készítmények felvitele után a klotrimazol tartózkodási időtartamát (visszatartását) az epidermiszben és a dermiszben egyutas ANOVA-eljárással 60 hasonlítottuk össze („posthoc” követéssel, Tukey-HSD alkalmazásával); a szignifikancia p<0,5.
Az epidermális tartózkodás (retenció): az 1. készítmény (F65/64/01 klotrimazolgél) szignifikánsan na11
HU 225 586 Β1 gyobb klotrimazolretenciót mutatott az epidermiszben, mint a többi vizsgált készítmény.
A dermális tartózkodás: az 1. és 2. készítmények (klotrimazolgélek) szignifikánsan nagyobb klotrimazolretenciót mutattak a dermiszben, mint a kereskedelmi forgalomban lévő klotrimazolkenőcs.
A következő megfigyeléseket tettük:
1. A vizsgált készítmények egyikével sem volt kimutatható a bőrön végbemenő áthatolás a receptorfázisba a felvitelt követő 24 óra alatt.
2. A klotrimazol koncentrációi az epidermiszben csökkenő sorrend szerint a következőknek adódtak: 1. készítmény (F65/64/01 - találmány szerinti készítmény); 2. készítmény (F71/17/02 - Shionogi-bázis); és 3. készítmény (kereskedelmi forgalomban 15 lévő 1%-os klotrimazolkenőcs). Az 1. készítmény retenciója az epidermiszben szignifikánsan nagyobbnak bizonyult, mint a másik két vizsgált készítményé.
3. Az 1. és 2. készítmény dermális koncentrációit ha- 20 sonlóknak találtuk; ezek szignifikánsan magasabbak, mint a kereskedelmi klotrimazolkenőcs megfelelő értékei.
Ezek az eredmények meglepőek, és világosan mutatják a találmány szerinti készítmény előnyeit, aminek 25 következtében több klotrimazolt szabadít fel a bőrbe 24 órás időperióduson át. A találmány szerinti készítmény továbbá a klotrimazol adagolásának a szempontjából sokkal hatékonyabb, mint a kereskedelmi forga5 lomban lévő kenőcs.
Ezek a megfigyelések - a 4. példában szemléltetett eredményekkel együtt - igazolják, hogy a találmány szerinti készítmények nemcsak szubsztantfvabbak a bőr felső rétegei szempontjából, mint a kereskedelmi 10 klotrimazolkenőcs, hanem egyszersmind több hatóanyagot is adagolnak a bőrbe.
8. példa
Az alábbi kísérleteket végeztük annak kimutatására, hogy hidrofób polimerek sorozata alkalmas hatóanyagok bőrön át végbemenő áthatolásának a módosítására.
Egy találmány szerinti alapkészítmény és hat különböző hidrofób polimer alkalmazásával ketoprofen mint hatóanyag és oktil-szalicilát mint áthatolást fokozó szer alkalmazásával összetételeket állítottunk elő.
Ezeket az összetételeket a transzdermális áthatolás szempontjából, fiatal kígyóbőr alkalmazásával vizsgáltuk (előbbi leírásunk szerint).
A következő összetételeket állítottuk elő.
Komponensek F71/24/01 (tömeg%) F71/24/02 (tömeg%) F71/24/03 (tömeg%) F71/24/04 (tömeg%)
Ketoprofen 2,5 2,5 2,5 2,5
Oktil-szalicilát 2,5 2,5 2,5 -
Klucel® 2,2 2,2 2,2 2,2
PVP/VA (50%) 20,0 - - -
Eudragit® E - 10,0 - -
Sellak - - 10,0 -
Dermacryl® 79 - - - 10,0
95%-os etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz
Komponensek F71/24/05 (tömeg%) F71/24/06 (tömeg%) F71/24/07 (tömeg%) F71/24/08 (tömeg%)
Ketoprofen 2,5 2,5 2,5 2,5
Oktil-szalicilát 2,5 2,5 2,5 2,5
Klucel® M - 2,2 2,2 2,2
Klucel® JFF 12,2 - - -
Amphomer® - - 10,0 -
Gantrez® ES 425 (50%) - - - 20,0
95%-os etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz
Megjegyzések a táblázathoz
Klucel®: (hidroxi-propilj-cellulóz.
Amphomer®: oktil-akrilamid/akrilátok/butil-amino-etil-metakrilát kopolimer.
Gantrez® ES 425: PVM/MA butil-észter kopolimer.
HU 225 586 Β1
A fenti gélekből származó hatóanyag áthatolásának eredményeit grafikusan szemléltetjük az 5. ábrán, amely a dózis átvitt százalékos mennyiségének az időtől való függését ábrázolja.
Az eredmények azt mutatják, hogy a ketopro- 5 fen áthatolását hidrofób polimerekkel szabályozni lehet.
9. példa
Ez a példa azt mutatja, hogy a találmány szerinti 10 készítmény vírus elleni vegyületek vivőanyagaként is alkalmazható. Ebben az esetben hatóanyagként penciklovirt használtunk. Az alábbi összetétel szerint gélkészítményt állítottunk elő.
_ 15
Komponensek Tömeg%
Penciklovir 0,30
Dermacryl® 79 3,00
Komponensek Tömeg%
N-metil-pirrolidon 30,00
Klucel® M 2,20
lonmentesített víz 14,50
Izopropanol 50,00
Ez a termék átlátszó, viszkózus, színtelen, homogén gél, amely a bőrön való alkalmazásra megfelelő, és így lokalizált antivirális hatás érhető el.
10. példa
Abból a célból, hogy megmutassuk a találmány szerinti készítmény alkalmazhatóságát NSAID-hatóanyagok (nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyagok) adagolására a bőrön át, a fent leírt diffúziós cellás módszert alkalmaztuk in vitro körülmények között a diklofenak áthatolásának kiértékelésére.
Az alábbi összetételeket (készítményeket) vizsgáltuk.
Komponensek Kontrolloldat (tömeg%) F63/55/01 (tömeg%)
Dermacryl® 79 - 0,001
Klucel® - 2,20
p-(Dimetil-amino)-benzoesav-oktil-észter-(oktil-dimetil-PABA) - 1,16
Diklofenak-dietil-ammóniumsó 1,16 1,16
Víz 30,00 -
Etanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz
E készítményekből eredő hatóanyag áthatolási eredményeit a 6. ábrán grafikusan szemléltetjük.
11. példa
Összehasonlítás a Shionogi-szabadalomban leírt gélekkel
E példa célja annak igazolása, hogy a 4 935 241 számú amerikai egyesült államokbeli szaba35 dalmi leírásban (1990. június 19.) ismertetett gélek (a leírás elme: „Lábótvar kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény”) a találmány szerinti készítmények kritériumait, azaz a tárolás során fennálló homogenitás kritériumait nem elégítik ki.
Komponensek F71/46/04 (tömeg%) F71/46/05 (tömeg%) F71/46/06 (tömeg%)
Etil-cellulóz 1,00 - -
EA/MMA (40%-os diszperzió) 10,00 10,00 10,00
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz - 1,00 -
(Hidroxi-propil)-cellulóz - - 1,00
lonmentesített víz 22,20 22,20 22,20
Izopropanol, amennyi szükséges 100,0-hoz 100,0-hoz 100,0-hoz
A gélek külső megjelenését szobahőmérsékleten végzett egyhetes tárolás után a következőnek találtuk:
F71/46/04
Híg, világos gél finom, pelyhes csapadékkal, amely a fenékre ülepedik.
F71/46/05
Áttetsző, híg, csomós gél, amely néhány fehér, szilárd csomót tartalmaz.
F71/46/06
Átlátszó gél, amely két tiszta rétegre különül.
HU 225 586 Β1
Jóllehet a találmány jellemző kiviteli formáit fentebb leírtuk, a szakterületen jártas olvasó számára nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik ezekre a különleges megvalósítási formákra; továbbá a fentebb adott esetekre vonatkozó pontos leírások változtathatók és módosíthatók a találmány oltalmi körének túllépése nélkül.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Lényegében homogén folyadékkészítmény, amely egy vagy több, fiziológiailag hatásos anyag perkután adagolására alkalmas, a készítmény alkalmas választott bőrfelületre történő felvitelre oly módon, hogy a készítményből in situ film alakul ki, amely az említett bőrhöz tapad, amely készítmény legalább egy, fiziológiailag hatásos komponenst, illékony oldószert, hidrofil polimert és hidrofób polimert tartalmaz, ahol a hidrofil polimer a következők közül megválasztott: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, poli(viníi-pirrolidon), karbomer, PVM/MA dekadién térhálós polimer és (hidroxi-propil)-guar és ezek kopolimerei; és a hidrofób polimer a következők közül megválasztott: oktil-akrilamid-akrilát kopolimer, amino-alkil-metakrilát kopolimer, ammónio-metakrilát kopolimer, PVA/VA kopolimer, PVA, PVM/MA butil-észter kopolimer, sellak és alkil-akrilátok és ezek kopolimerei;
    oly módon, hogy a készítményben lévő hidrofil polimer és hidrofób polimer képes a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebességének a módosítására, azzal a megkötéssel, hogy ha a hidrofil polimer (hidroxi-propil)-cellulóz, akkor a hidrofób polimer etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimertől eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amely továbbá egy áthatolást elősegítő anyagot tartalmaz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben egy egyén bőrére történő felvitel esetén a hidrofil polimer képes folytonos fázist alkotni, és a hidrofób polimer abban diszpergált vagy oldott állapotban van jelen.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben egy egyén bőrére történő felvitel esetén a hidrofób polimer képes folytonos fázist alkotni, és a hidrofil polimer abban diszpergált vagy oldott állapotban van jelen.
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben a fiziológiailag hatásos anyagot az említett folytonos fázis tartalmazza.
  6. 6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben a készítmény diszperzió formájában van, és amelyben a fiziológiailag hatásos anyagot az említett diszpergált fázis tartalmazza.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amelyben a hidrofil polimer (hidroxi-alkil)-cellulóz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben a hidrofil polimer (hidroxi-propil)-cellulóz.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amelyben a hidrofób polimer oktil-akrilamid-akrilát kopolimer.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészltmény, amelyben a hidrofób polimer amino-alkil-metakrilát kopolimer.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amelyben a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebessége beállítható a hidrofil polimer hatásos komponenshez vagy a hidrofób polimer hatásos komponenshez viszonyított arányának változtatásával.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amelyben a fiziológiailag hatásos komponens felszabadulási sebessége beállítható a hidrofil polimer a hidrofób polimerhez viszonyított arányának változtatásával.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amely továbbá egy sűrítőszert tartalmaz, amely az etil-cellulóztól eltérő.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti folyadékkészítmény, amelyben az említett sűrítőszer mind alkoholban, mind vízben oldható polimer.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti folyadékkészítmény, amelyben az összes polimertartalom legfeljebb 50 tömeg%.
HU9903792A 1996-11-22 1997-11-24 Percutaneous delivery system HU225586B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPO3795A AUPO379596A0 (en) 1996-11-22 1996-11-22 Percutaneous delivery system
PCT/AU1997/000797 WO1998023291A1 (en) 1996-11-22 1997-11-24 Percutaneous delivery system

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903792A2 HUP9903792A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903792A3 HUP9903792A3 (en) 2000-05-29
HU225586B1 true HU225586B1 (en) 2007-03-28

Family

ID=3798105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903792A HU225586B1 (en) 1996-11-22 1997-11-24 Percutaneous delivery system

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6211250B1 (hu)
EP (1) EP0944398B1 (hu)
JP (2) JP4358305B2 (hu)
KR (1) KR100551930B1 (hu)
AT (1) ATE263577T1 (hu)
AU (2) AUPO379596A0 (hu)
CA (1) CA2271139C (hu)
CZ (1) CZ289152B6 (hu)
DE (1) DE69728556T2 (hu)
DK (1) DK0944398T3 (hu)
ES (1) ES2219758T3 (hu)
HU (1) HU225586B1 (hu)
NO (1) NO322899B1 (hu)
PL (1) PL191824B1 (hu)
PT (1) PT944398E (hu)
RS (1) RS49900B (hu)
SK (1) SK284135B6 (hu)
WO (1) WO1998023291A1 (hu)
ZA (1) ZA9710560B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504265D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 Medeva Plc Corticosteroid-containing pharmaceutical composition
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
AUPO983897A0 (en) 1997-10-17 1997-11-06 Soltec Research Pty Ltd Topical antifungal composition
AUPP310798A0 (en) * 1998-04-22 1998-05-14 Soltec Research Pty Ltd Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative
WO2000010540A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 3M Innovative Properties Company Spray on bandage and drug delivery system
US6962691B1 (en) 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
US6228354B1 (en) * 1999-07-02 2001-05-08 Allegiance Corporation Water resistant film-forming antimicrobial skin-preparation
US6528086B2 (en) * 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US20030044432A1 (en) * 2000-09-29 2003-03-06 Manetta Vincent E. Acne treating composition
DE60130917T2 (de) * 2000-12-21 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Induziertes phasenübergangsverfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
US6528076B2 (en) 2001-07-06 2003-03-04 Magic Herb Corp. Topical compositions and methods for treating pain
US8501202B2 (en) * 2001-07-09 2013-08-06 Aqua Pharmaceuticals, Llc Sulfacetamide formulations for treatment of skin dermatoses
US8435942B2 (en) * 2002-05-31 2013-05-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods for formulating stabilized insulin compositions
US20040018237A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
NZ537359A (en) * 2002-06-25 2006-10-27 Cosmeceutic Solutions Pty Ltd Topical cosmetic compositions for transdermal delivery
NZ537360A (en) * 2002-06-25 2006-09-29 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
US20050186141A1 (en) * 2002-06-25 2005-08-25 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal aerosol compositions
AU2002950506A0 (en) * 2002-07-31 2002-09-12 Soltec Research Pty Ltd Percutaneous delivery system
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
WO2004037225A2 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
ES2637956T3 (es) 2003-01-24 2017-10-18 Stiefel Research Australia Pty Ltd Espuma farmacéutica
US7871818B2 (en) * 2003-01-31 2011-01-18 Roche Madison Inc. Membrane active polymers
US7186416B2 (en) * 2003-05-28 2007-03-06 Stiefel Laboratories, Inc. Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder
EP1498133A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Use of a pak inhibitor for the treatment of a joint disease
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
EP1531333A1 (en) 2003-11-12 2005-05-18 Aventis Pharma Deutschland GmbH Method for the identification of a risk for a thrombogenic disorder by determining the TAFI-lle347 polymorphism
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
ES2442386T3 (es) 2004-04-23 2014-02-11 Bundesrepublik Deutschland Letztvertreten Durch Das Robert Koch-Institut Vertreten Durch Seinen Pr Método para el tratamiento de condiciones mediadas por células T por la disminución de las células positivas de ICOS in vivo.
US20080019927A1 (en) * 2004-06-07 2008-01-24 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil
US20070190124A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196457A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070189978A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196323A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20070196325A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating infections
US8907153B2 (en) * 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070196293A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for treating photo damaged skin
WO2006065991A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dispersion for delivering active agents
AU2006222204B2 (en) 2005-03-11 2012-09-27 Sanofi-Aventis Use of MGC4504
NZ563946A (en) * 2005-06-03 2012-02-24 Acrux Dds Pty Ltd Testosterone containing non-occlusive transdermal drug delivery composition for application to the arm pit / axilla
AU2006254742C1 (en) * 2005-06-03 2011-11-03 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
US8053000B2 (en) 2005-06-07 2011-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compositions for drug delivery
EP1915117A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-30 MacroChem Corporation Method for retarding systemic delivery rate for easily absorbable active agents
BRPI0616765A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-28 Novartis Ag composição antifúngica tópica adaptada para tratar uma infecção fúngica da pele, método para tratar uma infecção da pele por dermatófito, método para tratar infecção da pele e processo para a fabricação de uma composição farmacêutica tópica
CN101262848B (zh) * 2005-09-29 2011-05-11 诺瓦提斯公司 抗真菌组合物
DE102005048898A1 (de) 2005-10-12 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh EGLN2-Varianten und ihre Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung thromboembolischer Erkrankungen und koronarer Herzerkrankungen
EP1795609A1 (en) 2005-12-06 2007-06-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases
KR101368107B1 (ko) 2006-03-31 2014-03-14 스티펠 리서치 오스트레일리아 피티와이 리미티드 발포성 현탁겔
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
CN101588791A (zh) 2006-10-17 2009-11-25 纽沃研究公司 双氯芬酸凝胶
DE102006049929B4 (de) * 2006-10-19 2012-03-08 Beiersdorf Ag Filmbildende Gelkomposition zur Wund- bzw. Hautpflege
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
EP2097074A4 (en) * 2006-12-04 2013-05-01 Glaxosmithkline Llc TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2008083423A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Acrux Dds Pty Ltd Spreading implement
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
CA2702830C (en) 2007-10-18 2017-02-28 Stiefel Research Australia Pty Ltd Topical glycopyrrolate formulations
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
EP2105742A1 (en) 2008-03-26 2009-09-30 Sanofi-Aventis Use of cathepsin C
AU2009264237B2 (en) 2008-06-27 2016-04-14 Meta-Iq Aps Inhibitors of carnitin-palmitoyl-transferase-1 for the treatment and prevention of disorders caused by delipidation of neural tissue
MX2011002568A (es) * 2008-09-10 2011-04-07 Novartis Ag Composiciones para administracion percutanea.
US9012477B2 (en) * 2009-01-06 2015-04-21 Nuvo Research Inc. Method of treating neuropathic pain
US8618164B2 (en) 2009-03-31 2013-12-31 Nuvo Research Inc. Treatment of pain with topical diclofenac compounds
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
EP2293072A1 (en) 2009-08-31 2011-03-09 Sanofi-Aventis Use of cathepsin H
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
WO2011064631A1 (en) 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
MX2012008168A (es) 2010-01-14 2013-02-07 Nuvo Res Inc Formulaciones anestesicas locales que forman solidos para control del dolor.
EP2444067A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Laboratorios Ojer Pharma S.L. Anhydrous gel comprising mupirocin
CA2719512A1 (en) 2010-11-01 2012-05-01 Stiefel Research Australia Pty Ltd Polymeric topical compositions
TW201241179A (en) 2010-12-17 2012-10-16 Sanofi Sa MiRNAs in joint disease
TW201238974A (en) 2010-12-17 2012-10-01 Sanofi Sa MiRNAs in joint disease
TW201238973A (en) 2010-12-17 2012-10-01 Sanofi Sa MiRNAs in joint disease
TW201239097A (en) 2010-12-17 2012-10-01 Sanofi Sa MiRNAs in joint disease
CA2830298C (en) 2011-03-17 2016-08-16 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems comprising lecithin and methods of use thereof
BR112013030365A2 (pt) * 2011-05-26 2016-11-29 Novartis Ag composições para administração percutânea de princípio ativo fisiologicamente
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
KR101457789B1 (ko) 2013-02-13 2014-11-03 동아제약 주식회사 상처 치료용 필름형성 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
TW201629140A (zh) 2015-02-09 2016-08-16 Genepharm Biotech Corp 可成膜的凝膠組成物
KR101580077B1 (ko) * 2015-03-28 2015-12-24 한국콜마주식회사 시크로피록스 함유 네일락카 조성물
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675009A (en) * 1977-11-07 1987-06-23 Lec Tec Corporation Drug dispensing device for transdermal delivery of medicaments
GB2075837B (en) 1980-05-14 1984-03-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co Topical pharmaceutical gel containing anti-inflammatory analgesic agents
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
JPH01503281A (ja) * 1987-05-27 1989-11-09 ブルグハルト，クルト 経皮治療に有効な医薬包帯剤およびこれを施用するためのデバイス
US4954332A (en) 1987-10-22 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
JPH0818983B2 (ja) * 1987-12-08 1996-02-28 塩野義製薬株式会社 水虫治療剤
EP0319988A1 (en) * 1987-12-09 1989-06-14 Showa Denko Kabushiki Kaisha External dermatological composition
US5081157A (en) 1988-05-02 1992-01-14 Zila Pharmaceuticals, Inc. Compositions and in situ methods for forming films on body tissue
US4940579A (en) 1988-12-27 1990-07-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical application of medicament in a binder
US5674912A (en) 1991-03-01 1997-10-07 Warner-Lambert Company Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
JP2671248B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 ブロック・ドラッグ・カンパニー・インコーポレイテッド 薬効または化粧効果成分の浸透性増進方法
CA2122271C (en) 1991-11-25 1998-06-23 Roy L. Blank Use of salicylic acid for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy
IL105748A0 (en) * 1992-05-22 1993-09-22 Int Research & Dev Corp Topical antiperspirant composition
US5304368A (en) 1993-02-19 1994-04-19 American Telecast Corporation Non-foaming, non-viscous, alcohol-free, water-based, pressurized hair spray product
US5436241A (en) 1994-01-14 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam
WO1995030409A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Merck Frosst Canada Inc. Topical polymeric drug delivery system
FR2732223B1 (fr) * 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903792A2 (hu) 2000-03-28
JP2008247912A (ja) 2008-10-16
ES2219758T3 (es) 2004-12-01
NO992290L (no) 1999-07-14
JP2001504499A (ja) 2001-04-03
NO322899B1 (no) 2006-12-18
JP4358305B2 (ja) 2009-11-04
PL191824B1 (pl) 2006-07-31
EP0944398A1 (en) 1999-09-29
DE69728556D1 (de) 2004-05-13
DK0944398T3 (da) 2004-08-02
CA2271139C (en) 2008-03-11
RS49900B (sr) 2008-08-07
CA2271139A1 (en) 1998-06-04
AU723143B2 (en) 2000-08-17
PT944398E (pt) 2004-07-30
SK284135B6 (sk) 2004-09-08
KR100551930B1 (ko) 2006-02-16
KR20000069044A (ko) 2000-11-25
EP0944398B1 (en) 2004-04-07
ZA9710560B (en) 1998-06-10
HUP9903792A3 (en) 2000-05-29
AU4936797A (en) 1998-06-22
CZ289152B6 (cs) 2001-11-14
AUPO379596A0 (en) 1996-12-19
YU22699A (sh) 2002-06-19
ATE263577T1 (de) 2004-04-15
WO1998023291A1 (en) 1998-06-04
DE69728556T2 (de) 2005-02-24
NO992290D0 (no) 1999-05-11
CZ181299A3 (cs) 1999-10-13
US6211250B1 (en) 2001-04-03
AU723143C (en) 2005-01-27
SK64599A3 (en) 2000-06-12
EP0944398A4 (en) 2000-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225586B1 (en) Percutaneous delivery system
FI110161B (fi) Menetelmä joustavan, biologisesti tarttuvan koostumuksen valmistamiseksi paikallista antomuotoa varten
EP0782861B1 (en) Drug compounding ingredients comprising n-substituted-o-toluidine derivative and percutaneously absorbable preparation
EA011244B1 (ru) Новые композиции для местной доставки
HU228863B1 (en) Topical hormonal composition containing synthetic progestogen with systemic effect
AU2016284311A1 (en) Multi-layer topically-applied article for providing a benefit to skin
WO2008067991A2 (en) Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
AU2012260904B2 (en) Compositions for percutaneous administration of physiologically active agents
JP2005538095A (ja) 経皮的及び経爪デリバリーシステム
HU205722B (en) Method for producing self-adhesive device serving for percutaneous feeding agent
RU2497506C2 (ru) Композиции для чрескожного введения
Kaur et al. Topical gels: a review
JPH0478620B2 (hu)
Al-Jarsha et al. A Review on Film Forming Drug Delivery Systems
AU2003246458A1 (en) Percutaneous and perungual delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: STIEFEL RESEARCH AUSTRALIA PTY LTD, AU

Free format text: FORMER OWNER(S): CONNETICS AUSTRALIA PTY LTD, AU; SOLTEC RESEARCH PTY.LTD., AU