CN101588791A - 双氯芬酸凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含双氯芬酸钠的凝胶制剂，该制剂具有优异的透皮通量性质，可用于疼痛，例如骨关节炎中疼痛的局部治疗。

Description

双氯芬酸凝胶
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年10月17日提交的美国临时申请号60/829,756的优先权，该临时申请的全部内容被纳入本文作为参考。
发明领域
本发明一般涉及用于治疗骨关节炎的组合物和方法。
发明背景
1.骨关节炎
骨关节炎(OA)是一种慢性关节病，其特征是关节软骨的进行性退化。症状包括关节痛和活动受阻。OA是全世界范围内导致残疾的最主要原因之一，对卫生保健系统是一种巨大的财政负担。估计仅在美国就有超过1千5百万成人患有该疾病。参见Boh L.E.Osteoarthritis.，DiPiro J.T.，Talbert R.L.，Yee G.C.，等编，《药物治疗：一种病理生理学方法》(Pharmacotherapy：apathophysiological approach)，第4版，Norwalk(CT)：Appleton和Lange，第1441-59页(1999)。
口服非甾体抗炎药(NSAID)是控制OA的重要药物。其具有镇痛、抗炎和解热作用，可用于减轻疼痛和炎症。然而，NSAID与严重潜在的副作用有关，包括恶心、呕吐、消化性溃疡、GI出血和心血管事件。
局部NSAID提供了实现局部治疗效果的可能，同时减轻或消除全身副作用的风险。对采用该方法治疗OA存在广泛的兴趣，但支持局部NSAID在OA治疗中的效力的数据有限。例如，对各种专用于治疗OA的局部NSAID的13例随机化安慰剂对照试验(RCT)的研究表明，它们在OA长期使用中通常不太有效(Lin等，局部非甾体抗炎药在骨关节炎治疗中的效力：随机化对照试验的事后分析(Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in thetreatment of osteoarthritis：meta-analysis of randomized controlled trials)，BMJ，doi：10.1136/bmj.38159.639028.7C(2004))。
有三种结局可用于衡量OA治疗效力：疼痛、躯体功能和患者整体评价。参见Bellamy N.，Kirwan J.，Boers M.，Brooks P.，Strand V.，Tugwell P.等，衡量膝、髋和手部骨关节炎III期临床试验核心结局的建议(Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinicaltrials in knee，hip and hand osteoarthritis)，《Consensus development atOMERACT III.》，J Rheumatol，24：799-802(1997)。为适于长期使用，治疗必须在持续时间范围内在这三个方面显示效力。例如在美国，食品和药品管理局(FDA)要求OA治疗必需在12周的时间内优于安慰剂。虽然局部NSAID在OA治疗中具有显著潜力，但在本申请提交时，在美国还没有一种局部NSAID被批准用于OA治疗。
美国专利4,575,515和4,652,557揭示了局部NSAID组合物，其包含1.5％双氯芬酸钠、45.5％二甲亚砜、11.79％乙醇、11.2％丙二醇、11.2％甘油和水，该组合物能有效治疗慢性OA。参见Towheed，Journal ofRheumatology 33：3567-573(2006)和基于实践中心的俄勒冈州证据(OregonEvidence Based Practice Center)题为“骨关节炎镇痛药的比较安全性和效力(Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthrits”，AHRQ出版号06-EHC009-EF。该特定组合物在这里称为“比较液体制剂”或在实施例部分中称为“比较例”。然而，这些现有技术的组合物存在一些缺陷，因为其干燥慢且松软。它们需要每天3-4次频繁给药以实现OA治疗效力，这增加了与潜在的皮肤刺激物的接触并增加了皮肤刺激性的风险。
一般来说，局部NSAID没能实现其在OA治疗中的效力可能部分因为与将有效量的分子递送通过皮肤以产生治疗效果有关的困难以及导致治疗本身耐受的方式。一般认为，OA的临床效果要求活性成分的吸收以及足够量的活性成分穿透进入下面的炎症组织，包括关节滑膜和滑液中。参见Rosenstein，风湿病治疗中的局部药剂(Topical agents in the treatment of rheumaticdisorders)，Rheum.Dis.Clin North Am.，25：899-918(1999)。
然而，皮肤是药物渗透的显著屏障，虽然近四十多年进行了大量研究，但一般透皮药物递送的成功案例仍然非常有限，仅一小部分的透皮药物产品市售可得。
关于皮肤应用的局部剂型，可能发生许多相互作用，包括运载体-皮肤、运载体-药物和药物-皮肤相互作用。每一种作用都可能影响活性成分从局部剂型的释放(Roberts，M.S.：经皮吸收中的结构-渗透性考虑(Structure-permeability considerations in percutaneous absorption)，Prediction ofPercutaneous Penetration，R.C.Scott等编，第2卷，第210-228，IBCTechnical Services，伦敦，1991)。因此，许多因素可能影响吸收速率和渗透深度，这些因素包括活性成分、运载体、pH以及活性成分在运载体和皮肤中的相对溶解性(Ostrenga J.等，运载体组合物I的意义：局部运载体组合物、皮肤渗透性和临床效力之间的关系(Significance of vehicle composition I：relationship between topical vehicle composition，skin penetrability，and clinicalefficacy)，Journal of Pharmaceutical Sciences，60：1175-1179(1971))。更具体说，药物属性如溶解性、分子大小和电荷，以及运载体属性如药物溶出速率、铺展能力、粘附性、改变膜通透性的能力等因素对渗透性具有显著影响。
制剂中看似微小的改变可能导致显著变化。例如，Naito指出，简单地改变组合物中使用的胶凝剂可导致局部NSAID制剂的渗透性的显著变化(Naito等，双氯芬酸钠软膏的经皮吸收(Percutaneous absorption of diclofena sodiumointment)，Int.Jour.of Pharmaceutics，24：115-124(1985))。类似地，Ho指出，改变醇、丙二醇和水的比例可导致渗透性的显著变化(Ho等，共溶剂对凝胶体系中双氯芬酸钠的体外经皮渗透性的影响(The influence of cosolvents onthe in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system)，J.Pharm.Pharmacol.，46：636-642(1994))。注意，这些改变影响三种独立的变量：(i)药物在运载体中的溶解度，(ii)分配系数，和(iii)对皮肤结构改变的作用。
Ho等(1994)还指出，(i)运载体的pH，(ii)药物溶解度，(iii)凝胶基质的粘度可能影响凝胶剂型的渗透。pH值影响药物离子化和非离子化形式的平衡，这两种形式具有不同的渗透性质(Obata，International JournalofPharmaceutics，89：191-198(1993))。粘度可能影响药物透过凝胶基质的扩散以及药物从运载体进入皮肤的释放。药物在运载体中的溶解度将影响药物在制剂和接受者膜/组织之间的分配系数(Ho等，1994)。
化学渗透促进剂是可逆地降低皮肤屏障的一种方式。其他方法包括：电离子透入法、超声、电穿孔、加热和显微针。至少鉴定了250种能够提高皮肤渗透性的促进剂。一般分类包括：吡咯烷酮、脂肪酸、酯和醇、亚砜、精油、萜、噁唑烷、表面活性剂、多元醇、氮酮和衍生物、以及表皮酶。
渗透促进剂降低皮肤屏障功能的机制尚不完全清楚(参见Williams和Barry“渗透促进剂(Penetration Enhancers)”Advanced Drug Delivery Reviews56：603-618(2004))，但已提出该机制可分为三种广义类型：脂质分解、增加角化细胞通透性和促进药物向组织中的分配。
化学渗透促进剂使用中的挑战在于，几乎没有促进剂具有在耐受水平上诱导药物转运的显著或治疗促进作用。这是因为扰乱皮肤屏障的作用将具有导致皮肤刺激的可能性。随着扰乱程度增加，皮肤刺激性也将成为一个大问题。这在目的是使活性成分渗透进入关节组织以及由于疾病性质药物必须长期使用的局部OA治疗中尤其成问题。发明人开发了与过去已知的组合物相比每单位剂量递送更多活性成分的方法和组合物，预计这将导致皮肤刺激性发生率降低。
本发明组合物采用常用于NSAID治疗的双氯芬酸钠。双氯芬酸具有四种不同的盐，用不同溶剂配制成溶液时它们的渗透性存在显著差异。例如，Minghetti指出，与有机碱形成的双氯芬酸盐最适于局部应用(Minghetti等，不同运载体配制的四种双氯酚酸盐的经皮渗透性离体研究(Ex vivo study oftrandermal permeation of four diclofenac salts from different vehicles)，Jour.ofPharm.Sci，DOI 10.1002/jps.20770(2007))。
其他研究提出用微乳制剂来递送双氯芬酸钠(Kantarci等，双氯酚酸钠从新型微乳制剂透过兔皮肤的体外渗透性(In vitro permeation of diclofenac sodiumfrom novel microemulsion formulations through rabbit skin)，Drug DevelopmentResearch，65：17-25(2005)；和Sarigullu I.等，双氯芬酸钠从各种制剂透过大鼠皮肤的经皮递送(Tansdermal delivery of diclofenac sodium through rat skinfrom various formulations)，APS PharmSciTech，7(4)文章88，E1-E7(2006))。
其他局部双氯芬酸组合物见述于许多专利，包括美国专利4,543,251，美国专利4,670,254，美国专利5,374,661，美国专利5,738,869，美国专利6,399,093和美国专利6,004,566。美国专利申请20050158348提出将各种溶剂用于凝胶制备，但也指出这些溶剂因为皮肤刺激性所以潜力有限。该文献还指出，凝胶组合物与作用快速终结相关联，因为溶液中的活性剂沉淀在上皮层中，限制了深层组织抗炎作用。经设计，本发明凝胶能够在深层组织中发挥相反，即延长作用和抗炎作用。
2.双氯芬酸的凝胶制剂
过去的文献都没有公开本发明的组合物或其在OA治疗中的应用。相反，这些过去的文献着重指出对于长期使用而言局部OA治疗中显著未满足的需要以及一般的经皮运输的复杂性，其中通过改变组合物各元素或其相对比例可观察到渗透性的显著变化。
鉴于上述内容，非常需要开发适用于OA治疗长期使用的局部NSAID。该挑战已开发了能够将活性剂以足够浓度递送到下层组织从而长期治疗OA的优化制剂，同时降低或尽可能减少扰乱皮肤屏障导致的不能忍受的皮肤刺激的发生率，同时提供能够导致或鼓励患者顺应性的制剂和剂型。本发明满足了这些和其他需要。
发明概述
本发明克服了现有技术的缺点，提供了用于治疗骨关节炎的双氯芬酸钠凝胶制剂，该制剂与过去所述组合物相比，具有较好的干燥时间、较高的粘度、较高的经皮通量和较大的体内药动学吸收率。而且，本发明优选的双氯芬酸钠凝胶提供了其他优点，包括6个月有益的稳定性，表现为粘度没有任何显著改变、低温时不发生相分离和结晶以及低杂质含量。而且，与过去所述组合物相比，本发明凝胶制剂能够较好地粘附于皮肤、更容易铺展、更快干燥并具有更高的体内吸收率。因此，与过去所述的制剂相比，本发明凝胶制剂提供了将双氯芬酸钠制剂递送通过皮肤以治疗骨关节炎的较优方式。
这样，在一个实施方式中，本发明提供了一种凝胶制剂，其包含、由或基本上由以下组分构成：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(v)增稠剂；
(vi)任选的甘油；和
(vii)水。
在另一实施方式中，本发明提供了在患有关节疼痛的对象中治疗骨关节炎的方法，该方法包括局部给予对象的受患关节区域治疗有效量的凝胶制剂，该制剂包含、由或基本上由以下组分构成：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(v)增稠剂；
(vi)任选的甘油；和
(vi)水，
从而治疗骨关节炎。
另一个实施方式提供了双氯芬酸钠在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，该药物包含一种凝胶制剂，该制剂包含、由或基本上由以下组分构成：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(v)增稠剂；
(vi)任选的甘油；和
(vii)水。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种凝胶制剂，该制剂包含、由或基本上由以下组分构成：双氯芬酸钠溶液和至少一种增稠剂，所述增稠剂可选自：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物。
在该实施方式的一方面，双氯芬酸钠溶液包含、由或基本上由以下组分构成：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(iv)任选的甘油；和
(v)水。
在上述实施方式的一方面，增稠剂可选自：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物。
在上述凝胶实施方式的一方面，双氯芬酸钠含量为1-5％w/w，如1、2、3、4或5％w/w；DMSO含量为30-60％w/w；乙醇含量为1-50％w/w；丙二醇含量为1-15％w/w；甘油含量为0-15％w/w，增稠剂的含量使得凝胶的最终粘度为10-50000厘泊；加水至100％w/w。另一方面，甘油含量为0-4％w/w。又一方面，不含甘油。
在上述实施方式的另一方面，双氯芬酸钠含量为2％w/w；DMSO含量为45.5％w/w；乙醇含量为23-29％w/w；丙二醇含量为10-12％w/w；羟丙基纤维素(HY119)含量为0-6％w/w；甘油含量为0-4％，加水至100％w/w。在其它方面，凝胶制剂中不含甘油。又一方面，凝胶的最终粘度为500-5000厘泊。
上述凝胶制剂的一个特征在于，当这种制剂应用于皮肤时，与过去描述的组合物(例如，美国专利4,575,515和4,652,557)相比，干燥速率较快且经皮通量较高。优选实施方式的其它特征包括双氯芬酸钠降解减少，pH 6.0-10.0，例如约pH 9.0的条件下，6个月的时间内降解小于0.04％。
在某些实施方式中，本发明凝胶制剂包含1-5％甘油，当所述凝胶制剂应用于皮肤时，其干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。在一些方面，在有限或无限剂量或这两种情况下通过弗朗茨扩散池试验(Franz cell procedure)测定，干燥速率导致24小时后原料残留至多50％，透皮通量比比较液体制剂高1.5或更高。
在其它实施方式中，凝胶制剂及其使用方法使得当制剂局部应用时在12周的时间内提供疼痛减轻效果。在各个方面，凝胶制剂每天施用两次，疼痛可能是骨关节炎导致的疼痛。
通读下面的附图说明和发明详述，这些和其他目的、实施方式和优点将变得更加显而易见。
附图简要说明
图1是HEC和PVP凝胶通量率的直方图。弗朗茨扩散池中每个扩散池给予15毫克。
图2是用卡波泊尔(Carbopol)981和阿尔特茨(Ultrez)10制备的凝胶的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池200μl。
图3是卡波泊尔971和卡波泊尔981凝胶的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池50μl。
图4是各种凝胶和比较液体制剂的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池10毫克。
图5是各种凝胶和比较液体制剂的pH对通量率的影响的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池7毫克。
图6是各种凝胶的通量率直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池7毫克。
图7是各种双氯酚酸制剂的通量率的直方图。比较液体制剂(1.5％双氯芬酸钠)的剂量为每个扩散池20毫克，索拉雷茨(Solaraze)
Figure A20078004640300151
(市售3％双氯芬酸钠凝胶)的剂量为每个扩散池10毫克，本发明制剂F14/2的剂量为每个扩散池15毫克。在此剂量下，所有扩散池给予等量的双氯芬酸钠。
图8是多剂量试验中通量率的直方图。在0、4、8和12小时，比较液体制剂的剂量为每个扩散池0.9毫克。0和6小时，本发明制剂F14/2的剂量为每个扩散池1.5毫克。
图9是各种双氯酚酸制剂的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池20毫克。
图10是从Baboota等所述凝胶和本发明凝胶获得的双氯酚酸通量率的数据的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池4毫克。
图11是三种双氯芬酸钠凝胶制剂和一种双氯芬酸钠液体制剂随时间的干燥曲线。
图12显示了给予液体或凝胶制剂后双氯芬酸钠的体内稳态血浆浓度。
发明详述
I.定义
本文所用术语“透皮”一般包括通过皮肤的过程。术语“透皮”和“经皮”在整篇说明书中可互换使用。
本文所用术语“局部制剂”一般包括可施用于皮肤或粘膜的制剂。局部制剂例如可用于赋予患者治疗效果或赋予消费者美容效果。局部制剂可用于物质的局部和经皮给药。
本文所用术语“局部给药”一般包括将诸如治疗活性剂等物质递送至身体皮肤或局部区域。
本文所用术语“透皮给药”一般包括经皮肤给药。希望全身递送活性剂时常常采用透皮给药，但透皮给药也适用于将活性剂递送至皮肤下层组织而全身吸收最小。
本文所用术语“渗透促进剂”一般包括能够促进诸如活性剂等分子(例如药物)转运进入或通过皮肤的试剂。在体内不同部位，无论是皮肤还是皮肤下面可能发生各种状况，因而需要靶向递送化合物。例如，在骨关节炎的治疗中，将活性剂递送至相对较深的下层关节组织可能是实现治疗效果所必需的。因此，可使用“渗透促进剂”帮助将活性剂直接递送至皮肤或下面的组织或通过全身分布间接递送至疾病部位。渗透促进剂可以是纯物质或者可包括不同化学物质的混合物。
本文所用术语“有限剂量”一般包括施用有限储量的活性剂。活性剂储量随时间消耗，使得在达到最大吸收速率后活性剂吸收速率逐渐降低。
本文所用术语“无限剂量”一般包括施用较大储量的活性剂。储量不会随时间发生明显消耗，从而提供在长时间连续稳态的活性剂吸收。
本文所用术语“比较液体制剂”或“比较例”指诸如美国专利4,575,515和4,652,557中所述的制剂，其包含1.5％双氯芬酸钠、45.5％二甲基亚砜、11.79％乙醇、11.2％丙二醇、11.2％甘油和水。
II.凝胶制剂
1.制剂组成
为了提供具有改善的干燥时间、提高的透皮通量和较大的体内药动学吸收、较高的粘度、良好的皮肤粘附性、容易铺展，同时随时间维持稳定的双氯芬酸钠凝胶制剂，本发明人发现以下组分的有益组合出乎意料地能用于制备本发明的凝胶组合物。
本发明提供了凝胶制剂，该制剂包含活性剂，优选非甾体抗炎药或其药学上可接受的盐。更具体说，非甾体抗炎药是双氯芬酸，可以各种盐形式，包括钠盐、钾盐和二乙胺形式存在。在优选实施方式中，采用双氯芬酸钠盐。双氯芬酸钠的用量可约为0.1％-10％，如1、2、3、4或5％w/w。已知使用钠盐会导致水性凝胶稳定性方面的问题，因为较高的盐浓度由于与某些增稠剂之间的相互作用可引起凝胶基质的分解。
在另一实施方式中，本发明包含渗透促进剂。渗透促进剂可以是二甲亚砜(“DMSO”)或其衍生物。DMSO的含量为1-70重量％，更优选25-60重量％，例如25、30、40、45、50、55或60％w/w。优选地，本发明中使用的DMSO的浓度约为40-50％w/w，如41、42、43、44、45、46、47、48、49和50％，以及所有其间的分数，例如44、44.5、45、45.5、46、46.5％等。
在某些实施方式中，本发明包含低级烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们的混合物。在某些实施方式中，烷醇含量约为1-50％w/w。优选地，乙醇用量约为1-50％w/w，如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50％w/w，以及所有其间的分数。
在某些实施方式中，本发明包含多元醇，例如二醇。合适的二醇包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、己三醇以及它们的组合。优选地，丙二醇的用量约为1-15％w/w，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15％w/w以及所有其间的分数。
在某些实施方式中，本发明包含浓度0-12％w/w的甘油(在这里也成为丙三醇)。优选地，甘油用量在0-4％w/w，如0、1、2、3或4％w/w以及所有其间的分数。在一些实施方式中，制剂中不含甘油。
在优选实施方式中，本发明提供了一种制剂，该制剂包含双氯芬酸溶液和至少一种用于制备凝胶的增稠剂。本发明所述的至少一种增稠剂可以是丙烯酸聚合物(例如，从俄亥俄州克利夫兰的诺芬有限公司(Noveon Inc.ofCleveland，Ohio)购得的卡波泊尔聚合物，诺芬(Noveon)聚卡波非和派姆伦(Pemulen)聚合物乳化剂)、丙烯酸聚合物衍生物、纤维素聚合物、纤维素聚合物衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖或它们的混合物。优选地，所述至少一种增稠剂是羟丙基纤维素(HPC)，用后最终粘度为10-50000厘泊(cps)。更优选地，最终粘度为500-20000cps。
本发明凝胶制剂可任选地包含至少一种抗氧化剂和/或一种螯合剂。
本发明中使用的优选的抗氧化剂可选自下组：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗坏血酸钙、类胡萝卜素、曲酸、硫代乙醇酸、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-80以及它们的混合物。
优选的螯合剂可选自下组：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA钙二钠、HEDTA、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、磷酸三钠、柠檬酸二铵、粘酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、腐殖酸、环糊精、柠檬酸钾、EDTMP钾、柠檬酸钠、EDTMP钠以及它们的混合物。
此外，本发明局部制剂也可包含pH调节剂。在一个具体的实施方式中，pH调节剂是碱。合适的pH调节性碱包括碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物如碱金属和碱土金属氢氧化物以及过渡金属氢氧化物。或者，pH调节剂也可以是酸、酸式盐或它们的混合物。而且，pH调节剂也可以是缓冲剂。合适的缓冲剂包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、乙酸盐/乙酸缓冲剂、磷酸盐/磷酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、碳酸盐/碳酸缓冲剂、铵盐/氨缓冲剂等。pH调节剂的用量足以将组合物的pH调节至约为pH 4.0-10.0，更优选约pH 7.0-9.5。在某些实施方式中，混合组分未调节的pH在8和10之间，例如9，无需加入任何pH调节剂。
2.凝胶制剂的特征
a)透皮通量
如以下实施例所示，与过去所示制剂相比，本发明的双氯芬酸钠凝胶制剂具有出乎意料有效的透皮通量率。
因此，在一个实施方式中，本发明凝胶制剂包含非甾体抗炎药和至少一种增稠剂，根据有限剂量弗朗茨扩散池试验测定，其通量等于或大于比较液体制剂的通量。优选地，其通量大于比较液体制剂的通量。更优选地，通量至少是比较液体制剂通量的1.5倍。换言之，(i)包含非甾体抗炎药和至少一种增稠剂的凝胶制剂的通量与(ii)比较液体制剂的通量的比例优选大于1.0，更优选至少约为1.5。
在另一个实施方式中，本发明还提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，其包含双氯芬酸溶液和至少一种增稠剂，根据有限剂量弗朗茨扩散池试验测定，其通量至少等于单独双氯芬酸溶液的通量。优选地，双氯芬酸钠凝胶制剂的通量至少是单独双氯芬酸钠溶液的通量的2.0倍。更优选地，本发明提供了双氯芬酸钠凝胶制剂，其通量至少是单独双氯芬酸钠溶液的通量的4.0倍。换言之，(i)双氯芬酸钠凝胶制剂的通量与(ii)双氯芬酸钠溶液的通量的比例至少约为1.0，优选至少约2.0，更优选至少约4.0。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，其包含双氯芬酸钠和至少一种增稠剂，根据多次有限剂量弗朗茨扩散池试验测定(在0和6小时给予2.5mg/cm2)，24小时的通量至少为0.1μg/hr/cm2，优选24小时的通量至少为0.2μg/hr/cm2。
b)粘度
在另一实施方式中，本发明提供了一种凝胶制剂，其包含非甾体抗炎药(NSAID)和至少一种增稠剂，所述凝胶制剂的粘度至少为100cP。优选地，凝胶制剂的粘度至少为500cP。更优选地，凝胶制剂粘度至少为1000cP。在其它实施方式中，粘度为5000-10,000、10,000-15,000或15,000-20,000cP。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸凝胶制剂，其包含双氯芬酸溶液和至少一种增稠剂，所述凝胶制剂的粘度约为1000cP，根据多次有限剂量的弗朗茨扩散池试验测定(在0和6小时给予2.5mg/cm2)，24小时的通量至少为0.2μg/cm2/hr。
c)稳定性
药物产品组合物的稳定性对药物开发的长度和成本、支持按规定提交申请所需的研究项目、以及最终的安全性和可批准性具有重要影响。
例如，重要的是，尽可能减少由于组合物中各种成分之间的相互作用而随时间形成的杂质和降解产物的量。这在设计成提高皮肤渗透性的组合物中尤其重要。
因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，室温下储存6个月后该凝胶制剂降解小于1％。更优选地，室温下6个月后降解率小于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或小于0.1％以及所有其间的分数。
d)干燥时间
相对于过去所述的组合物，例如美国专利4,575,515和4,652,557中所述的组合物(在这里被称为“比较液体制剂”或“比较例”)，本发明组合物更快干燥，同时实现较高的药物透皮通量。意外的是，较高的通量率和较快的干燥可一起实现，因为已知皮肤水合将提高透皮通量或渗透。快速蒸发导致的皮肤干燥倾向于降低皮肤上残留药物的透皮转运。在两肢上测定等量的两种产品，干燥时间的差异是明显的。30分钟内，本发明组合物几乎完全干燥，却仍然存在显著量的过去所述的液体制剂。
为了更加定量地比较干燥时间，进行并排比较。为此，发明人将等量(100毫克)的现有技术制剂和本发明组合物置于面积10cm2的称量器皿中，称重随时间变化剩余的量，来确定制剂的残留重量。采用该方法，差异立即显现，4小时后差异变得显著(表11和图10)。
e)药动学
在动物中比较本发明组合物的双氯芬酸钠的吸收与美国专利4,575,515和4,652,557所述比较组合物的吸收。本发明凝胶在每个剂量基准上具有优于所述专利的比较液体组合物的吸收。在绝对项方面，本发明凝胶临床剂量的稳态最大实测血浆浓度(Cmax)为81ng/ml，曲线下面积(AUC)为584ng/ml。比较组合物分别为12ng/ml和106ng/ml。
这些结果证明活性剂递送过程中运载体的性质。与每天给予2次凝胶(总共4.0毫升)相比，即使溶液组合物每天给予4次(总共5.2毫升)，仍然是凝胶所得结果更高。
III凝胶制剂的制备
在另一实施方式中，本发明提供了制备双氯芬酸钠凝胶制剂的方法。本发明凝胶制剂优选通过以下步骤进行制备：(i)将增稠剂、其衍生物和/或它们的混合物分散在二甲亚砜中，搅拌1小时；(ii)将双氯芬酸钠溶解在醇水混合液(例如乙醇/水混合液)中；(iii)将丙二醇和甘油分散到(ii)的NSAID溶液中；和(iv)将所得NSAID溶液混入增稠剂/二甲亚砜掺混物中，环境温度下搅拌1小时。或者，本发明凝胶制剂可通过以下步骤进行制备：(i)将NSAID(如双氯芬酸钠)溶解在DMSO的醇溶液(例如乙醇/二甲亚砜混合液)中；(ii)将增稠剂、其衍生物和/或它们的混合物分散在水/丙二醇/甘油的溶液中，搅拌1小时；(iii)将步骤(i)的NSAID溶液混入步骤(ii)的增稠剂掺混物中，环境温度下搅拌1小时。这些混合过程期间也可采用加热操作，以助于凝胶制剂的形成。
双氯芬酸钠的含量约为0.1-10％w/w，例如0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、30、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0和9.0％w/w。
IV使用方法
本发明组合物尤其适用于骨关节炎(OA)的长期治疗。它们也可用于其他慢性关节疾病的治疗，所述疾病的特征为关节痛、关节软骨变形、活动受损和僵硬。合适的关节包括：膝关节、肘关节、手部关节、腕关节和髋关节。
由于较高通量和较大体内吸收的性质，相信本发明的制剂的给药剂量可以低于过去所述制剂。具体说，预计在OA的治疗中，本发明的组合物可以每天给药2次或每天给药一次。这代表了一种显著进步，因为较低的给药频率与较好的患者顺应性相关联，而患者顺应性则是治疗慢性疾病过程中的一种重要因素。
每次给药合适的量通常取决于关节大小，随个体及各个关节不同，然而合适的量可以是0.5-4.0μl/cm2。优选地，合适的量为2.0-3.0μl/cm2。
需要时，本发明的组合物可储存在瓶或罐或FDA批准的其他容器中，这些容器可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装或分配器中也可附有管理药品制造、使用或销售的政府部门规定形式的与容器相关的说明，该说明指出管理局批准该组合物形式用于人或兽医给药。例如，这种说明可以是美国食品药品管理局批准用于处方药的标签，或批准的产品插件。也可制备配制在相容性药学载体中的包含本发明制剂的组合物，置于合适的容器中并贴上用于指定疾病的治疗的标签。
提供以下实施例，用于阐述而不是限制本发明。
V实施例
实施例1：材料和方法
表1提供了以下实施例中所采用的材料的列表：
表1：材料
  缩写   化合物   FW   来源   销售编号   CAS
  BHA   丁基化羟基茴香醚   180.24   西格玛公司(Sigma)   B1253   25013-16-5
  BHT   丁基化羟基甲苯   220.36   光谱公司(Spectrum)   BH110-07   128-37-0
  Carb940   卡波泊尔940   诺芬公司(Noveon)   卡波泊尔940   9003-01-4
  Carb971   卡波泊尔971   诺芬公司   卡波泊尔971   9003-01-4
  缩写   化合物   FW   来源   销售编号   CAS
  Carb974   卡波泊尔974   诺芬公司   卡波泊尔974   9003-01-4
  Carb981   卡波泊尔981   诺芬公司   卡波泊尔981   9003-01-4
  Carb1342   卡波泊尔1342   诺芬公司   卡波泊尔1342   9003-01-4
  Diclo   双氯芬酸钠   318.1   拉起公司(Labochim)   15307-79-6
  DMSO   二甲亚砜(USP)   78.1   盖罗公司(Gaylord)   EM-2951   67-68-5
  EDTA   乙二胺四乙酸二钠二水合物   VWR   MK139504   6381-92-6
  EtOH   乙醇(USP)   46.1   光谱公司   G1015   64-17-5
  Gly   甘油(USP)   92.1   P&G公司(Proctor andGamble)   Superol V   56-81-5
  Guar   瓜尔胶   光谱公司   G1044   9000-30-0
  HEC   羟乙基纤维素-Natrasol250M   赫氏公司(Hercules)   Natrasol 250M   9004-62-0
  HPMC   羟丙基甲基纤维素   陶氏化学公司   MethocelE4M   9004-65-3
  HY117   羟丙基纤维素   95,000   光谱公司   HY117   9004-64-2
  HY119   羟丙基纤维素   370,000   光谱公司   HY119   9004-64-2
  Locu   刺槐豆胶   光谱公司   L1135   9000-40-2
  Peg300   聚(乙二醇)300(USP)   ～300   光谱公司   PO108   25322-68-3
  PG   丙二醇(USP)   76.1   陶氏化学公司   57-55-6
  PVA   聚乙烯醇   44.1   西格玛公司   81386   9002-89-5
  PVP   聚乙烯吡咯烷酮   360,000   西格玛公司   81440   9003-39-8
  P407   泊洛沙姆407   光谱公司   P1126   9003-11-6
  阿尔特茨10   阿尔特茨10   诺芬公司   阿尔特茨10   9003-01-4
除非另有说明，制备各个实施例的一般方法如下所述。
在50毫升玻璃管中制备的各个制剂的最终重量为25克。
22℃，用装有LV31号转轴的Brookfield DV-III Ultra可编程流变仪在10rpm的条件下测定粘度。对于稳定性测试，将凝胶储存在环境温度或在50℃的烘箱中。评价随时间的脱色或外观变化(包括相分离)。
所有实验中DMSO的浓度是一致的(45.5％w/w)。丙二醇为11或11.2％w/w。乙醇浓度变化范围11-30％w/w。甘油浓度变化范围0-11.2％w/w。双氯芬酸钠浓度为1.5％(w/w)或2％(w/w)。调整水以补偿溶液中非活性剂、增稠剂和双氯芬酸钠的含量。
采用弗朗茨扩散池实验来分析各种凝胶制剂中的双氯芬酸钠透过基膜的通量率。弗朗茨扩散池是测定经皮通量率的常用且公知的方法。一般的弗朗茨扩散池方法在Franz，T.J.，经皮吸收：与体外数据的相关性(Percutaneousabsorption：on the relevance of in vitro data)，J Invest Derm，64：190-195(1975)中叙述。下面是本发明实施例中采用的方法。
联合使用含3毫升接收孔体积的弗朗茨扩散池和中厚尸体皮肤(0.015”-0.018”，AS公司(AlloSource))。供应孔面积约为0.5cm2。接收孔中装入掺有0.01％叠氮化钠的等渗的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。弗朗茨扩散池的边缘用真空脂涂覆以确保完全密封，并用弹簧夹施以均一压力夹紧(SS#18 VWR 80073-350)。组装好弗朗茨扩散池之后，用PBS使皮肤预先水合45分钟。然后除去PBS，将适当量的制剂加到皮肤上。剂量水平从2mg/cm2(视作有限剂量)到200mg/cm2(视作无限剂量)。然后对供应孔加盖以防止蒸发。在搅拌的干燥模块中，用搅拌棒连续搅动，使弗朗茨扩散池的接收孔维持在37℃(皮肤表面温度约为31℃)。在各个时间点从接收孔中取样。一式六份进行测定。用高效液相色谱测定样品中双氯芬酸的浓度。本发明制剂在有限剂量极限内优于比较例，与无限剂量不同，有限剂量是预测体内环境中制剂性能的好得多的预测指标。
A)源自比较液体基础溶液的凝胶制剂
实施例2：在比较液体制剂基础溶液中使用各种增稠剂的凝胶制剂
首先，测定几种增稠剂，包括卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、刺槐胶、纤维素聚合物和聚乙烯醇在形成使用比较液体制剂作为基础溶液的双氯芬酸钠凝胶中的有效性。在本实施例的凝胶制剂中，制备比较液体制剂溶液，然后将增稠剂直接加入该基础溶液中。为了促进增稠剂的掺入，进行超声和加热(在60℃)以及剧烈涡旋/匀浆化的操作。
一些增稠剂，尤其是瓜尔胶、刺槐豆胶、甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇和泊洛沙姆407不能形成稳定的凝胶。具体说，观察到立即分离、无效增稠和增稠剂的不溶解。用一些纤维素聚合物，包括羟乙基纤维素(纳卓胶(Natrosol)HHX)和羟丙基纤维素(HY119)可形成具有最初稳定性的凝胶。能形成最初稳定的凝胶的其他增稠剂有PVP和丙烯酸聚合物增稠剂。
下面提供了每种增稠剂制成的凝胶制剂的详细内容。
HEC增稠剂：将低分子量羟乙基纤维素(具体是250M Pharm型羟乙基纤维素(HEC)(纳卓胶(Natrosol)))分散在二甲亚砜、丙二醇、甘油和水的混合液中，使其溶胀约1小时。将双氯芬酸钠溶解在乙醇中并加入该HEC/溶剂掺混物中，得到最终的制剂。虽然HEC凝胶形成相对较容易并显示优良的通量特征，但该凝胶带微黄色且长期储存易于发生相分离。表2显示了这些制剂的组成，图1显示了与比较液体制剂相比，这些组合物所得的通量值。
PVP增稠剂：将比较液体基础制剂的所有其他组分混合之后加入至多8％w/v的PVP。PVP凝胶在性质上透明，但干燥时会产生不良的胶粘感。表2和图1显示了该凝胶的组成和通量数据。在本实施例中，弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池15毫克。由图1可见，PVP凝胶性能相当好，但不良的美学品质使其对于商业应用来说并不理想。
Figure A20078004640300252
表2：用于产生图1所示通量率数据的HEC和PVP凝胶的组成
卡波泊尔增稠剂：卡波泊尔通过以下方法形成：(1)将丙烯酸聚合物分散在水、甘油和丙二醇的混合液中，然后搅拌1小时；(2)制备1.5％双氯芬酸钠溶解在乙醇和DMSO中的第二溶液；(3)将双氯芬酸溶液混入卡波泊尔相。形成卡波泊尔凝胶的另一种方法如下所述：(1)将卡波泊尔分散到二甲亚砜中，搅拌1小时；(2)将双氯芬酸钠溶解在乙醇/水/丙二醇混合液中；(3)将甘油分散到双氯芬酸溶液中；和(4)将双氯芬酸溶液混入聚合物/二甲亚砜掺混物中，环境温度下搅拌1小时。这些混合方法可以在室温下进行或者需要时在升高的温度下进行。采用各种卡波泊尔来制备凝胶，包括：卡波泊尔1342、941、971、981、974和阿尔特茨10(诺芬有限公司(Noveon，Inc.))。所有卡波泊尔凝胶是透明的，对冻融循环和在升高的温度(50℃)下储存1个月都是稳定的，并具有优良的流动特征。表2、3和4显示这些凝胶的组成，图1、2和3显示其相对通量。用1.5％w/w双氯芬酸钠制备凝胶时，卡波泊尔浓度约＞0.3％w/w时可形成稳定而透明的凝胶。对于2％w/w双氯芬酸钠的凝胶，需要约＞0.9％w/w卡波泊尔来制备稳定的凝胶。形成凝胶所需的卡波泊尔的精确量取决于所用卡波泊尔的类型。
对于表3的制剂，弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池200μl。卡波泊尔凝胶一致地显示高于比较制剂的通量率(见图2)。与含有较低重量百分比的相同卡波泊尔的组合物相比，较稠厚的凝胶(即含较高重量百分比的卡波泊尔)倾向于具有较低的通量。
Figure A20078004640300261
表3：用于产生图2所示通量率数据的卡波泊尔981和阿尔特茨10凝胶的组成
抗氧化剂和螯合剂也可加入卡波泊尔、HEC或PVP凝胶中。将EDTA加入卡波泊尔凝胶本身将导致轻微混浊的凝胶。在较高的温度下孵育可导致BHA凝胶颜色改变。BHT和EDTA的混合物加入卡波泊尔凝胶中未显示任何变色且保持透明。对于表4的制剂，弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池50μl。图3显示了这些凝胶的通量率。加入螯合剂和防腐剂对通量率没有影响。
Figure A20078004640300271
表4：用于产生图3所示通量率数据的卡波泊尔971和卡波泊尔981凝胶的组成
B.比较实施例
实施例3：各种DMSO凝胶制剂与比较液体制剂的经皮通量的比较
制备一系列双氯芬酸凝胶制剂，其中基础溶液源自比较基础溶液。具体说，改变丙二醇、乙醇、甘油、水和双氯芬酸的重量百分比。在这些新制剂中，组成化合物的重量百分比如下：45.5％DMSO、20-30％乙醇、10-12％丙二醇、0-4％甘油、2％双氯芬酸钠、增稠剂，用水补足100％w/w。
在这种新的基础溶液中测试几种增稠剂。许多增稠剂无法形成稳定的凝胶；具体说，卡波泊尔凝胶未能保持稳定。然而，纤维素凝胶在形成凝胶方面一致地有效。这些凝胶中最美观的是用羟丙基纤维素(HY117、HY119、HY121)形成的凝胶。这些凝胶可容易地铺展，性质均一，快速干燥，并具有优良的流动特征。
通过将所有组成部分混合在一起，然后加入增稠剂，进行搅拌来形成羟丙基纤维素凝胶。该凝胶也可通过将羟丙基纤维素分散到水相，然后加入溶剂来形成。加热以促进凝胶形成。羟丙基纤维素凝胶透明且容易流动。它们至少六个月保持稳定，表现为：无相分离，pH变化可忽略，少量降解产物(＜0.04％)。由表5-10的制剂得到的图4-9的数据表明，本发明双氯芬酸钠的羟丙基纤维素凝胶制剂也提供差不多相当于比较液体制剂4倍的透皮通量率。
进行研究以确定与美国专利4,575,515和4,652,557的比较液体制剂(在表5-10中是“比较例”)相比，本发明各种双氯芬酸凝胶制剂的相对透皮通量。因此，采用上述弗朗茨扩散池试验来比较各种双氯芬酸凝胶制剂与比较液体制剂的双氯芬酸通量率。
对于表5的制剂，弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池10毫克。新凝胶(F14/2)的基础溶液不同于比较液体制剂，显示更快的干燥时间和更好的通量动力学(见图4)。这些凝胶的通量率不如卡波泊尔凝胶(F971)那样高，但干燥时间明显更快。
Figure A20078004640300281
表5：用于产生图4所示通量率数据的各种凝胶和比较液体制剂的组成
对于表6的制剂，弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池7毫克。降低pH显示通量率显著提高(见图5)。
表6：用于产生图5所示通量率数据的各种凝胶和比较液体制剂的组成
对于表7的制剂，弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池7毫克。图6显示了这些制剂中的每一种的所得通量率。
Figure A20078004640300291
表7：用于产生图6所示通量率数据的各种凝胶的组成
对于表8的制剂，比较液体制剂(1.5％双氯芬酸钠)的剂量为每个扩散池20毫克。索拉雷茨(市售3％双氯芬酸钠凝胶)剂量为每个扩散池10毫克，F14/2剂量为每个扩散池15毫克。在此剂量下，所有扩散池含有等量的双氯芬酸钠。F14/2继续显示超过其他制剂的优异性能(见图7)。
Figure A20078004640300293
表8：用于产生图7所示通量率数据的各种双氯芬酸制剂的组成
对于表9的制剂，在0、4、8和12小时，比较液体制剂的剂量为每个扩散池0.9毫克。在0和6小时，F14/2的剂量为每个扩散池1.5毫克。所述凝胶的累积剂量显著高于比较溶液，通量增加约1.5倍(见图8)。
Figure A20078004640300301
表9：图8多次给药实验中使用的制剂组成
对于表10的制剂，弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池20毫克。这些制剂所得通量率显示在图9中。
Figure A20078004640300302
表10：各种双氯芬酸制剂的通量结果。弗朗茨扩散池剂量为每个扩散池20毫克。
实施例4：各种双氯芬酸凝胶透皮通量的比较数据
进行研究以确定与过去所述制剂如Baboota所述双氯芬酸二乙胺凝胶制剂(Baboota等，Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.，28：109-114(2006))相比，本发明双氯芬酸凝胶制剂的相对透皮通量。因此，采用上述弗朗茨扩散池试验来比较Baboota所述三种双氯芬酸制剂与本发明凝胶运载体的通量率。使用双氯芬酸的二乙胺形式作为活性剂，因为它是Baboota所用的形式。本研究中所用制剂的准确组成在下表11中给出。Baboota制剂标为FY1、FY2和FY3，而用本发明运载体与双氯芬酸二乙胺作为活性剂的凝胶制剂标为G14/2_m。本研究中也包括比较液体制剂(“比较例”)。Baboota制剂组成与本发明所述组成之间的主要差异在于，本发明制剂中DMSO浓度较高(45.5％w/w相对于10％w/w)。
由图10所示数据可知，虽然Baboota制剂也是凝胶，但本发明运载体提供显著更高的通量率。12小时后，本发明凝胶提供26.8μg/cm2的累积剂量，而Baboota中性能最好的凝胶也只有8.9μg/cm2。因此，本发明凝胶的通量率和双氯芬酸累积剂量比类似凝胶(例如Baboota所述凝胶)高几乎3倍。注意，这些实验在有限剂量下进行，在周期性施用但并不表示连续接触皮肤的非阻塞性组合物的临床给药中更具代表性。此外，Baboota凝胶还包含较高百分比的活性剂(3.4％w/w)，而采用本发明运载体的组合物中活性剂含量仅为2％w/w。
还观察到其他优势，包括与Baboota凝胶相比本发明凝胶的稠度和稳定性。与本发明凝胶的光滑和均一稠度不同，Baboota凝胶制剂混浊且呈块状，因而不能维持凝胶样稠度。出于这个原因，预计Baboota组合物存在一些稳定性问题和较短的半衰期。
因此，虽然都是凝胶制剂，在进行直接比较时，采用有限剂量方案，与Baboota等所述的另一种凝胶制剂相比，本发明制剂在透皮递送双氯芬酸活性剂方面显然更有效。而且，如图7所示，与目前市场上销售的产品双氯芬酸凝胶索拉雷茨
Figure A20078004640300311
相比，本发明制剂也明显更优。因此，本发明提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，该制剂与Baboota描述的过去所述的双氯芬酸二乙胺凝胶制剂或称为索拉雷茨
Figure A20078004640300312
凝胶的双氯芬酸钠制剂相比，具有出乎意料优异的性质(例如，在诸如透皮通量率、有益的组合物稠度和较高的稳定性和储存期等参数方面)。
Figure A20078004640300321
表11：用于产生图10所示通量率数据的双氯芬酸二乙胺凝胶的组成。对于表11的制剂，弗朗茨扩散池为每个扩散池4毫克的有限剂量。
实施例5：比较液体制剂溶液与相应的凝胶的干燥时间/残留重量的比较
为了评价比较液体制剂与相应凝胶相比的干燥时间，进行本实施例所述的研究。称取等重量(100毫克)的比较液体制剂溶液或双氯芬酸钠凝胶制剂至塑料称量皿中，铺展10cm2的面积，然后暴露于环境条件。在选定的时间点，再次称量塑料称量皿以确定称量皿上剩余的组合物的质量。如下表12的数据和图11所示，意外地发现，即使24小时干燥操作之后，几乎所有(接近90％)重量最初施加的比较液体制剂组合物还保留在称量皿上。因此，比较液体制剂的重量在所测量的时间点范围内几乎没有变化，提示该液体制剂的干燥非常缓慢。
相反，即使在最初的5分钟时间内，三种凝胶制剂显示比液体制剂更快的干燥。4小时的干燥时间后，含2％或4％HPC的两种凝胶中70％的重量被保留，而液体制剂的残留量超过90％。24小时后，这种差异甚至更明显，含2％或4％HPC的两种凝胶制剂中稍大于20％和30％的重量被保留，F971凝胶稍小于60％的重量被保留，而液体制剂的残留量则接近90％。这是一种出乎意料的结果，因为一般认为与半固体凝胶制剂相比，液体制剂的重量损失将更快，因而具有更短的干燥时间。因此，本实施例表明，与比较液体制剂相比，本发明凝胶组合物显示优异的干燥特征。
因此，在某些实施方式中，本发明提供了一种24小时干燥时间后原料中最多50％的重量被保留，优选24小时干燥时间后30-40％或更低重量的原料被保留的制剂。
本发明凝胶制剂改善的干燥时间更便于使用，且预计将达到较好的患者顺应性。因此，本发明提供了一种具有改善的干燥特征，同时也提供改善的药物递送的凝胶制剂，如上述实施例中所显示的有益的透皮通量数据所证明。
干燥时间
Figure A20078004640300331
Figure A20078004640300332
表12：凝胶和比较液体制剂溶液的干燥时间。称取等重量的每种制剂并铺展在称量皿上。然后在一段时间后测定每种残留制剂的重量。本发明凝胶显示比比较液体制剂更快的干燥动力学，F14/2干燥速率最快。这些凝胶还具有改善的“可铺展性”特征，这很可能是干燥速率提高的原因。
实施例6：比较液体制剂与双氯芬酸钠凝胶制剂稳定性特征的比较
本实施例比较了室温下储存6个月后本发明组合物与参比制剂的稳定性。意外地发现，虽然本发明组合物包含较高浓度的活性剂，事实上与参比制剂相比，本发明组合物中降解杂质的浓度较低。还意外地发现，与采用卡波姆胶凝剂制备的组合物相比，采用羟丙基纤维素(HPC)作为胶凝剂的组合物中杂质含量明显较低。
在本研究中，将测试组合物的样品置于塑料螺盖瓶中，密封并在25℃、60％湿度下储存6个月。6个月的储存期之后，通过高效液相色谱(HPLC)测定样品中的杂质含量。发现在约11分钟的洗脱时间，HPLC洗脱出活性剂双氯芬酸钠。发现6个月储存之后，在约6.6分钟洗脱出杂质(称为“杂质A”)，其在各种组合物中的含量如下表13所示。
表13
  组合物   储存6个月后“杂质A”的百分比(wt/wt)
  1.5％双氯芬酸钠作为比较液体制剂溶液   0.034％
  2.0％双氯芬酸钠在0.9％卡波泊尔凝胶中   0.09％
  2.0％双氯芬酸钠在3.5％HPC凝胶中   0.02％
因此，如表13的数据所示，虽然具有较高浓度的活性剂双氯芬酸钠，含3.5％HPC的本发明凝胶制剂显示较高的稳定性程度，表现为与比较液体制剂相比，“杂质A”的百分含量较低。表13所示数据还表明，HPC凝胶制剂比含0.9％卡波泊尔的比较凝胶制剂更稳定，因为HPC凝胶制剂中杂质A的含量低至少4倍。因此，与参比制剂相比，本发明凝胶制剂提供了比参比制剂改善的活性剂稳定性，表现为储存6个月后制剂中的降解比参比制剂中观察到的结果0.034％或0.09％低。而且，储存6个月后本发明凝胶制剂中“杂质A”的含量将导致接触水平大大低于检测限，因而需要额外的非临床测试来测定杂质。
实施例7：液体制剂与凝胶制剂体内表皮(epicutaneous)吸收的比较
进行研究以比较局部应用本发明凝胶和比较溶液后的全身吸收(也称为表皮吸收)。采用6只兰德瑞斯猪每条前肢的平行设计。施用7天药物，第8天另外给药。在第1天取血以确定基线；第6天，第7天和第8天取样以证实稳态，在第7天第0小时、第2小时、第5小时、第7小时、第12小时、第15小时和第24小时另外取样以确定24小时稳态曲线；第8-13天的样品用于确定消除曲线。
本研究中采用的剂量如下：比较溶液组每次每只动物给药3.85毫克双氯芬酸钠，每天4次；凝胶组每次每只动物给药8.08毫克双氯芬酸钠，每天2次；给药面积为5cmx10cm/动物。这些量代表成比例的人用临床剂量。
在每个取样时间点从每只动物收集足量的血，加工成至少2毫升Li-肝素血浆/样品，分成两份试样，每份1毫升。从所有动物的取血时间在表14中显示。
表14：血浆取样方案
  测试天数   取样时间   样品数   试样数
  1   0(第一次给药之前)   24   48
  6   0(第一次给药之前)   24   48
  7   0(第一次给药之前)，第一次给药后2小时第一次给药后5小时(组1是第二次给药之前)，第一次给药后7小时第一次给药后10小时(组1是第三次给药之前，组2、3和4是第二次给药之前)第一次给药后12小时第一次给药后15小时(组1是第四次给药之前)   168   336
  8-13   0(给药之前)，给药后4、8、12、24、48、72、96和120小时   216   432
  总的样品数   432   864
用TopFit 2.11进行血浆数据的药代动力学评价。用非房室模型计算终末半衰期和曲线下面积(AUC)。通过各个血浆浓度-时间曲线(c＝浓度，t＝时间)的对数/线性部分的线性回归分析计算消除速率常数(Kel)和血浆消除半衰期(t1/2)。用以下公式确定半衰期：
t1/2＝ln2/Kel[h]
dc/dt＝(Kel)(c)[h]。
用最后可测量的血浆浓度除以终末消除速率常数，使用线性梯形方法并外推至无穷时间，以计算曲线下面积(AUC)值。零时间的血浆浓度视作试验第8天给药前血浆取样时间的浓度。用以下公式计算曲线下面积(AUC)：
AUC＝[∫c dt](ng/mL)(h)，从零积分至无穷。
计算以下双氯芬酸钠的药动学参数：
AUC0-24(测试第7天)
AUC0-t(测试第8天)
AUC0-inf(测试第8天)
Tmax(测试第7、8天)(达到Cmax的时间)
Cmax(测试第7、8天)(最大实测血浆浓度)
Cmin(测试第7、8天)(最小实测血浆浓度)
C(谷)(测试第6、7和8天)(谷血浆浓度)
Kel(消除半衰期)
T1/2(血浆消除半衰期)。
以对数转化形式的测试第6、7和8天的谷浓度作为因变量，时间作为自变量，对象为随机效果，天数为固定效果，使用ANOVA重复测量法评价稳态的实现。
数据在图12和表16、17中示出。以平均AUC衡量，本发明组合物显示的双氯芬酸钠吸收明显更好。调整剂量时该结果保持不变。
表15：猪中给药
  双氯芬酸钠％(w/w)   施用面积(cm2)   每次施用的产品剂量(mL)   每剂量的双氯芬酸钠(mg)   每天给药次数   每次给予的双氯芬酸(mg)
  凝胶   2.0   50   0.40   8.08   每天两次   16.2
  比较溶液   1.5   50   0.24   3.85   每天四次   15.4
表16：第7天稳态时的PK曲线
  治疗   对象   Tmax(h)   Cmax(pg/ml)   AUC 0-24(pg＊h/ml)
  凝胶   13   12   15379   239818
  14   10   8570   175862
  15   5   6014   104122
  16   5   4827   63842
  17   15   434829   2689765
  18   24   14484   231494
  平均值   12   80684   584151
  SD   7   173549   1033866
  比较溶液   1   10   8302   107122
  2   10   24709   133521
  3   15   14743   160294
  4   0   4350   44267
  5   24   9552   112460
  6   12   8628   77881
  平均值   12   11714   105924
  SD   8   7185   40865
表17：与相应的凝胶相比，接触比较液体制剂达到稳态时的相对生物利用度
  凝胶/比较溶液的比率％
  Cmax   167.7
  Cmax/剂量   161.5
  AUC 0-24   241.1
  AUC 0-24/剂量   232.2
实施例8：双氯芬酸凝胶在骨关节炎治疗中的临床试验
进行临床试验以评价本发明凝胶制剂在患有原发性膝关节骨关节炎(OA)症状的对象中的安全性和效力。具体说，在300位对象中进行2-臂、双盲、安慰剂对照的随机化12周III期临床试验，这些对象随机接受双氯芬酸凝胶制剂、安慰剂凝胶(不含双氯芬酸的凝胶载体)。各对象在其OA膝关节处每次施加2毫升试验凝胶。
用于评价效力的主要变量是WOMAC LK3.1疼痛和身体功能以及患者总体健康状况评价。次要变量是WOMAC僵硬和患者整体评价。主要效力分析是比较双氯芬酸钠凝胶臂与安慰剂凝胶臂中，从基线到对象各主要效力变量的最终评价的变化。
更具体说，双氯芬酸凝胶对膝关节OA症状的效力可通过效力变量问卷确定的对象的主观回答进行测定，包括WOMAC LK3.1OA指数(疼痛、身体功能和僵硬程度)，患者总体健康状况评价和患者整体评价。(参见Bellamy，N.，WOMAC骨关节炎指数使用指南IV(WOMAC Osteoarthritis Index User’sGuide IV)，澳大利亚昆士兰(2003))。
WOMAC LK3.1、患者总体健康状况评价和患者整体评价调查问卷是基于5-点Likert标尺。各数值指定为WOMAC LK3.1评分、患者整体评价评分和患者总体健康状况评价评分，如下所述：
患者总体健康状况评价和
WOMAC LK3.1患者整体评价
无＝0非常好＝0
轻度＝1良好＝1
中度＝2适度＝2
严重＝3差＝3
极端＝4非常差＝4。
WOMAC LK3.1OA指数是分节的多尺度自评指数，具有三个独立尺度：疼痛、僵硬和身体功能，在本研究中可用作效力变量。
在本发明优选的实施方式中，12周的时间内局部施用时本发明凝胶制剂的施用将导致WOMAC标尺上疼痛或身体功能评分下降至少1个Likert标尺单位。甚至更优选地，将导致下降2、3或4个Likert标尺单位。更优选地，本发明凝胶制剂的施用可导致疼痛完全缓解以及身体功能完全或接近完全恢复。
为评价安全性，对副作用频率列表，记录最差皮肤刺激评分，评价生命体征和实验参数的变化。
本发明的上述内容是为了阐述和说明的目的。上述内容的目的并不是将本发明限制在本文所述的一种或多种形式。虽然本发明的内容包括一个或多个实施方式以及某些变化形式和改进形式的描述，但其他变化形式和改进形式也包括在本发明的范围内，通过理解本发明的内容之后，例如包括在本领域技术人员的能力范围内。本发明的目的是获得权利，包括可允许程度上的可选实施方式，包括权利要求书所述的可选的、可互换的和/或相等的结构、功能、范围或步骤，不论这些可选的、可互换的和/或相等的结构、功能、范围或步骤是否在本文所述内容的范围内，不希望公开地致力于任何可专利的发明主题。
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请以其全部内容纳入本文作为参考，如同各个出版物、专利或专利申请分别具体而独立地以其全部内容纳入本文作为参考。

Claims (49)

1.一种凝胶制剂，所述凝胶制剂包含：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(iv)任选的甘油；
(v)增稠剂，其中所述增稠剂选自下组：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物；和
(vi)水。
2.如权利要求1所述的凝胶制剂，其特征在于，双氯芬酸钠含量为1-5％w/w；DMSO含量为30-60％w/w；乙醇含量为1-50％w/w；丙二醇含量为1-15％w/w；存在增稠剂；加水至100％w/w，其中所述凝胶制剂的粘度为10-50,000厘泊。
3.如权利要求2所述的凝胶制剂，其特征在于，双氯芬酸钠含量为2％w/w；DMSO含量为45.5％w/w；乙醇含量为23-29％w/w；丙二醇含量为11％w/w；增稠剂是羟丙基纤维素(HY119)，含量为0-6％w/w；加水至100％w/w，其中所述凝胶制剂的粘度约为500-5000厘泊。
4.如权利要求1-3中任一项所述的凝胶制剂，所述制剂包含1-5％甘油，当所述凝胶制剂施用于皮肤时，所述制剂的干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。
5.如权利要求4所述的凝胶制剂，其特征在于，所述干燥速率导致24小时后原料残留最多50％，经弗朗茨扩散池试验测定，所述透皮通量比所述比较液体制剂高1.5或更高。
6.如权利要求5所述的凝胶制剂，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以有限剂量进行。
7.如权利要求5所述的凝胶制剂，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以无限剂量进行。
8.如权利要求1-3中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，6个月的时间内所述双氯芬酸钠降解不到0.04％。
9.如权利要求1-3中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶制剂的pH为6.0-10.0。
10.如权利要求1-3中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，当所述凝胶制剂局部施用时在12周时间上提供疼痛减轻作用。
11.如权利要求10所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶制剂每天施用两次。
12.如权利要求10所述的凝胶制剂，其特征在于，所述疼痛是由骨关节炎引起的。
13.一种在患有关节疼痛的对象中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括局部给予所述对象的受患关节区域治疗有效量的凝胶制剂，所述制剂包含：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(iv)任选的甘油；
(v)增稠剂，其中所述增稠剂选自下组：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物；和
(vi)水，
从而治疗骨关节炎。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，双氯芬酸钠含量为1-5％w/w；DMSO含量为30-60％w/w；乙醇含量为1-50％w/w；丙二醇含量为1-15％w/w；存在增稠剂；加水至100％w/w，其中所述凝胶制剂的粘度为10-50,000厘泊。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，双氯芬酸钠含量为2％w/w；DMSO含量为45.5％w/w；乙醇含量为23-29％w/w；丙二醇含量为11％w/w；增稠剂是羟丙基纤维素(HY119)，含量为0-6％；加水至100％w/w，其中所述凝胶制剂的粘度约为500-5000厘泊。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述凝胶制剂包含1-5％甘油，施用于皮肤时，所述制剂的干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述干燥速率导致24小时后原料残留最多50％，经弗朗茨扩散池试验确定，所述透皮通量比所述比较液体制剂高1.5或更高。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验在有限剂量下进行。
19.如权利要求17所述的凝胶制剂，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验在无限剂量下进行。
20.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述双氯芬酸钠在6个月的时间内降解不到0.04％。
21.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述凝胶制剂是pH为6.0-10.0。
22.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述局部给药在12周时间上提供疼痛减轻作用。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述凝胶制剂每天施用两次。
24.双氯芬酸钠在制备治疗疼痛的药物中的应用，所述药物包含凝胶制剂，所述凝胶制剂包含：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(iv)任选的甘油；
(v)增稠剂，其中所述增稠剂选自下组：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物；和
(vi)水。
25.如权利要求24所述的应用，其特征在于，双氯芬酸钠含量为1-5％w/w；DMSO含量为1-50％w/w；乙醇含量为30-60％w/w；丙二醇含量为1-15％w/w；存在增稠剂；，加水至100％w/w，其中所述凝胶制剂的粘度为10-50,000厘泊。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于，双氯芬酸钠含量为2％w/w；DMSO含量为45.5％w/w；乙醇含量为23-29％w/w；丙二醇含量为11％w/w；增稠剂是羟丙基纤维素(HY119)，含量为0-6％w/w；加水至100％w/w，所述凝胶制剂的粘度约为500-5000厘泊。
27.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，所述凝胶制剂包含1-5％甘油，施用于皮肤时，所述制剂的干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。
28.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，所述干燥速率导致24小时后原料残留最多50％，经弗朗茨扩散池试验测定，所述透皮通量比所述比较液体制剂高1.5或更高。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以有限剂量进行。
30.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以无限剂量进行。
31.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，6个月的时间内所述双氯芬酸钠降解不到0.04％。
32.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，所述凝胶制剂的pH为6.0-10.0。
33.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，当所述凝胶制剂局部施用时在12周时间上提供疼痛减轻作用。
34.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述凝胶制剂每天施用两次。
35.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述疼痛是由骨关节炎引起的。
36.一种包含双氯芬酸溶液和至少一种增稠剂的凝胶制剂，所述增稠剂选自下组：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物以及它们的混合物。
37.如权利要求36所述的凝胶制剂，其特征在于，所述双氯芬酸溶液包含：
(i)双氯芬酸钠；
(ii)DMSO；
(ii)乙醇；
(iii)丙二醇；
(iv)任选的甘油；和
(v)水。
38.如权利要求37所述的凝胶制剂，其特征在于，所述至少一种增稠剂是羟丙基纤维素。
39.如权利要求38所述的凝胶制剂，其特征在于，双氯芬酸钠含量为1-5％w/w；DMSO含量为30-60％w/w；乙醇含量为1-50％w/w；丙二醇含量为1-15％w/w；存在增稠剂；加水至100％w/w，所述凝胶制剂的粘度为10-50,000厘泊。
40.如权利要求39所述的凝胶制剂，其特征在于，双氯芬酸钠含量为2％w/w；DMSO含量为45.5％w/w；乙醇含量为23-29％w/w；丙二醇含量为11％w/w；增稠剂是羟丙基纤维素(HY119)，含量为0-6％w/w；加水至100％w/w，所述凝胶制剂的粘度约为500-5000厘泊。
41.如权利要求38-40中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶制剂包含1-5％甘油，当所述凝胶制剂施用于皮肤时，所述制剂的干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。
42.如权利要求38-40中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，所述干燥速率导致24小时后原料残留最多50％，经弗朗茨扩散池试验测定，所述透皮通量比所述比较液体制剂高1.5或更高。
43.如权利要求42所述的凝胶制剂，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以有限剂量进行。
44.如权利要求42所述的凝胶制剂，其特征在于，所述弗朗茨扩散池试验以无限剂量进行。
45.如权利要求38-40中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，6个月的时间内所述双氯芬酸钠降解不到0.04％。
46.如权利要求38-40中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶制剂的pH为6.0-10.0。
47.如权利要求38-40中任一项所述的凝胶制剂，其特征在于，当所述凝胶制剂局部施用时在12周时间上提供疼痛减轻作用。
48.如权利要求47所述的凝胶制剂，其特征在于，所述凝胶制剂每天施用两次。
49.如权利要求47所述的凝胶制剂，其特征在于，所述疼痛是由骨关节炎引起的。
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