CN102655881A - 用于治疗或预防炎性皮肤病症的α2肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎药的组合 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了用于炎性皮肤病症或与皮肤病症有关的体征和/或症状的改善治疗和预防的方法和组合物。所述方法包括向皮肤局部施用治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂诸如溴莫尼定和治疗有效量的非甾体抗炎药诸如双氯芬酸的组合。
Description
背景技术
许多炎性皮肤病症经常导致不雅观的和痛苦的皮疹、粉刺、持久的红色静脉和粉刺状皮疹诸如斑点、小瘤和会分泌或结皮的脓疱。例如,红斑痤疮通常涉及脸颊、鼻子、下巴和前额,典型的发病年龄是30至60岁。参见例如Zuber T.
J., Rosacea: Beyond First Blush 32 H OSP. P RACT.
188-189 (1997);THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane等人编辑,第17版,2001)。许多具有红斑痤疮的人不正确地认为他们罹患成人粉刺、晒伤或吹风性皮肤伤或衰老的正常作用。红斑痤疮的症状包括频繁的脸红和脸部皮肤的频繁的刺激和越来越严重的发红(不正常的皮肤发红)和毛细管扩张(由于毛细血管和小动脉的不正常的扩张导致的可见的红线)。可能患丘疹状皮疹,其可能是硬的(称为丘疹或小瘤)或充满脓的(称为脓疱)。此类皮疹经常看似粉刺,但是白头粉刺或黑头粉刺(分别为开放的和闭合的粉刺)不是正常地存在。红斑痤疮的更严重的症状包括以肥大性酒渣鼻(鼻子的皮脂腺和上皮结缔组织的增厚的、分叶状过度生长)为特征的那些症状。如果不处理,红斑痤疮会发展为不可逆的毁容。日光照射、温度的变化或极端、风和某些食物(诸如辛辣食物、咖啡因和酒精)的摄入经常加重红斑痤疮症状。
许多炎性皮肤病症包括脸部炎性皮肤病学病症诸如红斑痤疮没有已知的治疗对策。目前的治疗,其针对控制发红、发炎和皮疹,对许多病人效果有限并且通常仅能使用有限的持续时间。标准的治疗包括避免触发因素诸如日光照射、吹风、酒精摄入、辛辣食物和刺激性的面部清洁剂、洗剂和化妆品。抗生素是传统的第一线疗法。使用口服抗生素诸如四环素、米诺环素、强力霉素或克拉霉素的长期的治疗(5至8周或更长)可以控制皮疹。替代的口服治疗包括维生素A药疗法,诸如异维A酸(isoretinoin)和抗真菌药药疗法。不幸地,此类口服药疗法经常造成副作用并且许多人具有有限的耐药量。局部的治疗,诸如用局部施用的甲硝哒唑、异维A酸、甾体、壬二酸、视黄酸或视黄醛或维生素C制剂的那些,可供使用但是具有有限的功效且不能治疗所有症状。例如,异维A酸具有严重的致畸形副作用并且育儿年龄的女性病人必须使用有效的避孕或避免所述的治疗。手术诸如激光消除血管是典型的最新手段,并且,如果其他治疗方法无效,则可以采用此方法。对于鼻过度增生的病人,外科复位术可以改善病人的美容外形,但是不能治疗疾病本身。混合光脉冲(photoderm)疗法已证明对与某些炎性皮肤病症诸如红斑痤疮有关的症状在某种程度上对某些病人有效。
α2肾上腺素受体的激动剂已在治疗上用于多种病症包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、痉挛状态、青光眼、腹泻,并用于抑制停服麻醉剂症状(J.
P. Heible 和R. R.
Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting
with a- Adrenoceptors, 第180-206页, Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P.
Lomax和E. S. Vesell 编辑,Karger, 1991)。肾上腺素受体激动剂诸如可乐定最初口服使用,尽管贴剂是已知的。
全身性副作用与Α2肾上腺素受体的激动剂的使用相关。所述副作用包括例如β-阻断剂像噻吗洛尔引起的心肺效应;阿托品引起的口干、潮红、发热、心搏过速、尿潴留、抽搐和易怒;去氧肾上腺素引起的高血压;缩瞳药引起的增加流涎、恶心、呕吐、腹泻、胃痉挛、支气管分泌作用、支气管缩窄、哮喘、心搏徐缓、皮肤感觉异常;可乐定引起的低血压;和阿拉可乐定和溴莫尼定引起的口干、疲乏和困倦。参见加拿大专利第CA2326690号。
公开的美国专利申请US20050276830公开α2肾上腺素能受体激动剂和它们用于治疗或预防炎性皮肤病症的用途。
非甾体抗炎剂(NSAID)已用于减少发炎和用作镇痛药。然而,NSAIDS与广谱的不希望的副作用相关。例如,NSAID的使用会造成直接的或间接的胃肠道(GIT)刺激,导致多种不良药物反应(ADR),诸如恶心、消化不良、胃溃疡/出血和腹泻。溃疡的风险随着NSAID的持续时间的加长和剂量的增加而增加。NSAID还与肾ADR的较高发病率有关,诸如盐和液体滞留和高血压,在极少情况下,更严重的肾病症,诸如间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭和急性肾小管坏死。比较NSAID的试验的元分析发现,除了萘普生,选择性Cox-2抑制剂和传统的NSAID都与罹患心血管疾病的风险增加有关(Kearney等人, BMJ
332: 1302-1308 (2006))。
因此,仍然需要没有或仅有极小副作用的用于改善炎性皮肤病症诸如红斑痤疮和它们的症状的新型的方法和组合物。本申请说明了此类方法和组合物。
发明概述
现已发现,α2肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎剂的组合导致治疗炎性皮肤病症的重要改进,同时没有或仅有极小的副作用。
在一个总的方面,本发明的实施方式涉及治疗或预防受试者的炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的方法。所述方法包括向受试者的皮肤区局部施用包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂、治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体的局部组合物,其中,所述皮肤区受到或易受到炎性皮肤病症或与此相关的症状的侵袭。
在另一个总的方面,本发明的实施方式涉及用于治疗或预防受试者的炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的可局部施用的组合物。所述组合物包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂、治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体。
在另一个总的方面,本发明的实施方式涉及用于治疗或预防受试者炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的试剂盒。所述试剂盒包含:
(1)包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体的第一可局部施用的组合物;
(2)包含治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体的第二可局部施用的组合物;和
(3)用于向受试者的皮肤区局部施用所述第一可局部施用的组合物和第二可局部施用的组合物的说明书,其中,所述皮肤区受到或易受到炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的作用。
从以下公开内容包括发明详述和其优选的实施方式和所附权利要求书,本发明的其他方面、特征和益处将显而易见。
附图简述
当结合附图阅读时,将能更好地理解以上的概述以及随后的发明详述。出于说明本发明的目的,本发明的实施方式显示在附图中。然而,应该理解,本发明不限于所显示的精确的配置和手段。
附图中:
图1举例说明溴莫尼定和双氯芬酸单独地或组合地减少小鼠内TPA-诱导的耳水肿的作用:在向耳局部施用化合物后6小时测量耳的厚度;y轴代表从各组的5个小鼠测得的平均耳厚度,x轴代表化合物的浓度;和
图2举例说明溴莫尼定和双氯芬酸单独地或组合地减少小鼠内花生四烯酸-诱导的耳水肿的作用:在向耳局部施用化合物后1小时测量耳的厚度;y轴代表从各组的5个小鼠测得的平均耳厚度,x轴代表化合物的浓度。
发明详述
背景和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利;各参考文献以其全部通过引用结合于此。已包括在本说明书中的文献、法案、材料、设备、制品等的论述是出于为本发明提供背景的目的。此类讨论并非承认任何或所有这些物质相对于已公开的或要求保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另外定义,本文中使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义相同。另外,本文中使用的某些术语具有如说明书所述的意义。本文中引用的所有专利、公开的专利申请和出版物通过引用结合于此,如同它们在此被全部论述。必须注意,如本文中和在所附权利要求书中使用的,单数形式的“一”和“该”包括复数的指代,除非上下文另外清楚地指明。
如本文中使用的,术语“炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状”和“炎性皮肤病学病症”表示与皮肤、指甲或粘膜有关的显示发红、潮红、灼烧、起皮(scaling)、粉刺(面疱(pimple)、丘疹(papule)、脓疱(特别地无白头粉刺和黑头粉刺时))、毛细血管扩张、疮、表面刺激或痛苦、痒和/或发炎的体征和/或症状的任何疾病或医学状况。所述疾病或医学状况的程度或严重性可以不同。示例性的炎性皮肤病症或与此有关的体征和/或症状包括但不限于,皮炎,诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎(statis dermatitis)、慢性单纯性苔藓;毛囊和皮脂腺的病症,诸如粉刺、红斑痤疮和肥大性酒渣鼻、口周皮炎和假须疮;和炎性反应,诸如药物出疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿。在优选的实施方式中,本发明的局部制剂用于治疗或预防面部的炎性皮肤病学病症诸如红斑痤疮。
红斑痤疮有四个亚类:亚类I:毛细血管扩张型红斑痤疮(erythematotelangiectactic rosacea)(ETR):亚类II:丘疹脓疱型红斑痤疮(papulopustular rosacea)(PPR);亚类III:赘疣型红斑痤疮(phymatous rosacea)(PR);和亚类V(ocular rosacea):眼型红斑痤疮。随后,各亚类根据疾病严重程度分等级。参见Wilkin J等人,
2004, J Am Acad Dermatol.
2004 Jun; 50(6):907-12;和Wilkin J 等人, 2002, J Am Acad Dermatol. 2002 Apr; 46(4):584-7)。这种根据临床诊断的分类和分等级系统帮助阐明红斑痤疮的各种组分并在选择疗法中帮助临床医生。但是,未知不同亚类的红斑痤疮代表疾病发展中不同的相继的阶段还是代表不同的疾病。术语“炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状”意在包括所有四个亚类的红斑痤疮。
如本文中使用的,“α2肾上腺素能受体激动剂”或“α2肾上腺素受体的激动剂”表示结合并选择性地刺激α肾上腺素能受体亚类α2的化合物。当被引入哺乳动物特别地人的身体中时,此类化合物可具有强有力的血管收缩作用。
如本文中使用的,术语“非甾体抗炎剂”或“NSAID”指抑制前列腺素(PG)产生的非甾体抗炎化合物,前列腺素充当(除了别的以外)发炎过程中的信使分子。大多数NSAID充当酶环氧合酶(COX)包括COX-1、COX-2和可能地其他COX同工酶的非选择性抑制剂。COX催化主要从花生四烯酸形成PG和血栓素。
如本文中使用的,术语“烷基”指饱和的、单价的、无支链或支链的烃链。烷基的例子包括但不限于,(C1-C3)烷基,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基;和(C4-C8)烷基,诸如2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烷基可以是未取代的或用一个或多个合适的取代基取代的。
如本文中使用的,术语“烷氧基”指烷基的氧醚基。烷氧基的例子包括但不限于,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。烷氧基可以是未取代的或用一个或多个合适的取代基取代的。
当具体的基团是“取代的”(例如烷基、烷氧基),该基团可以具有独立地选自所述取代基列表的一个或多个取代基,优选地1至5个取代基、更优选地1至3个取代基、最优选地1至2个取代基。
关于取代基,术语“独立地”表示,当可能存在多于一个此类取代基时,此类取代基可以是相互相同的或不同的。
如本文中使用的,术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。因此,术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文中使用的,化合物的名称意在包括该化合物所有可能存在的异构形式(例如光学异构体、对映体、非对映体、外消旋物或外消旋混合物)、酯、前药、代谢物形式或药学上可接受的盐。例如,“溴莫尼定”可以是化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺和该化合物的任何药学上可接受的盐,诸如溴莫尼定酒石酸盐;“双氯芬酸”可以是化合物2-[2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基]乙酸和该化合物的任何药学上可接受的盐诸如双氯芬酸的钠盐或钾盐。
短语“药学上可接受的盐”,如本文中使用的,表示对于哺乳动物的局部使用是安全的和有效的并且具有希望的生物活性的关注化合物的盐。药学上可接受的盐包括指定的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于,盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中使用的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于,铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述,参见BERGE等人, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977),该文献通过引用结合于此。
如本文中使用的,术语“水合物”表示关注化合物或其药学上可接受的盐,它们进一步包括化学计算的或非化学计算的量的、通过非共价分子间力与其结合的水。
术语“可局部施用的组合物”、“局部组合物”或“局部制剂”,如本文中使用的,表示药学上和/或化妆品业可接受用于局部递送指定的本发明的化合物的任意制剂或组合物。可用于局部施用的示例性的制剂形式包括但不限于,喷雾剂、雾剂、气溶胶剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、油膏、糊剂、软膏、乳液剂和混悬剂。可局部施用的组合物的选择将取决于多个因素,包括待治疗或预防的症状的性质、待施用的特定化合物和存在的其他赋形剂的物理化学性质、它们在制剂中的稳定性、可用的生产设备和成本约束。
如本文中使用的,术语“组合物”意在包括包含指定的量的指定的成分的产物,以及直接地或间接地由指定量的指定成分的组合引起的任意产物。
如本文中使用的,“卡波姆”是可分散于水但不溶于水的各种聚合物酸的USP命名。当用碱中和所述酸分散体时,形成清澈的稳定的凝胶。卡波姆934P在生理学上是惰性的并且不是原发性刺激物或敏化剂。其他卡波姆包括910、940、941和1342。
如本文中使用的,术语“受试者”表示将被或已被施用本发明的实施方式的化合物或局部制剂的任何动物、优选地哺乳动物、最优选地人。如本文中使用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于,牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等,更优选地人。优选地,受试者需要是或已经是治疗或预防炎性皮肤病症和与此相关的症状的观察或实验的对象。
如本文中使用的,术语“说明书”当用于试剂盒上下文时包括可用于传达试剂盒对于其指定用途的有用性的出版物、记录、图表或任意其他表述介质。说明书可以例如附于或包括在试剂盒的容器内。
在一个实施方式中,“治疗”或“治疗…”指疾病或病症或其至少一种可识别症状的改善、预防或逆转,例如通过减轻皮肤发红来治疗炎性皮肤病症(例如红斑痤疮)。在另一个实施方式中,“治疗”或“治疗…”指与被治疗的疾病或病症相关的至少一个可测量的身体参数的改善、预防或逆转,所述疾病或病症不必可在哺乳动物中或可被哺乳动物所识别。在另一个实施方式中,“治疗”或“治疗…”指从身体上(例如可识别症状的稳定)或从生理上(例如身体参数的稳定)或同时从这两方面出发抑制或减慢疾病或病症的发展。在另一个实施方式中,“治疗”或“治疗…”指延缓疾病或病症的发作。
在某些实施方式中,作为预防性措施施用关注化合物。如本文中使用的,“预防”或“预防…”指减小罹患特定疾病或病症的风险。在该实施方式的优选的模式中,作为预防性措施向具有易患炎性皮肤病症诸如红斑痤疮体质的受试者施用指定的化合物,即使没有或只有极微的所述病症的症状。
如本文中使用的,“治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂”表示在研究者、兽医、医师或其他临床医师正寻找的组织系统、动物或人内引起生物学或医学反应的α2肾上腺素能受体激动剂的量,这包括被治疗的疾病或病症的症状的减轻。在优选的实施方式中,治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂有效地治疗、改善治疗或预防地预防炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状。
如本文中使用的,“治疗有效量的非甾体抗炎剂”表示在研究者、兽医、医师或其他临床医师正寻找的组织系统、动物或人内引起生物学或医学反应的非甾体抗炎剂的量,这包括被治疗的疾病或病症的症状的减轻。在优选的实施方式中,治疗有效量的非甾体抗炎剂有效地治疗、改善治疗或预防地预防炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状。
在一个总的方面,本发明涉及治疗或预防受试者炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的方法。所述方法包括向受试者的皮肤区局部施用包含药学上可接受的载体、治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的非甾体抗炎剂的组合物,其中,所述皮肤区受到或易于受到炎性皮肤病症或与此相关的症状的侵袭。
本发明的其他方面包括可用于治疗或预防受试者炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的组合物例如可局部施用的组合物和试剂盒。本发明的实施方式的组合物或试剂盒包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的非甾体抗炎剂。
本发明的方法和组合物可用于治疗或预防任何炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状,其例子包括但不限于,与细胞增生有关的病症,诸如银屑病、湿疹和皮炎(例如湿疹性皮肤炎、局部的、特应性的或脂溢性的皮炎、变应性或刺激性接触性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、干性湿疹、光敏皮炎、光毒性皮炎、植物光化性皮炎、辐射性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔藓);由皮肤或粘膜的创伤、灼伤、失调或局部缺血引起的硬皮病、溃疡和糜烂;数种形式的鱼鳞癣、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩;内在老化、光老化的皮肤变化;皮肤的机械剪切造成的摩擦气泡和由皮质甾类的局部使用引起的皮肤萎缩,粘膜的发炎诸如唇炎、裂唇、鼻刺激、粘膜炎和外阴阴道炎。
可通过本发明的实施方式的方法治疗或预防的炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的例子包括但不限于,毛囊和皮脂腺的病症,诸如粉刺、红斑痤疮和肥大性酒渣鼻、口周皮炎和假须疮;和炎性反应,诸如药物出疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿。
在优选的实施方式中,本发明的实施方式的方法用于治疗或预防面部的炎性皮肤病学病症,诸如红斑痤疮或与红斑痤疮相关的体征和/或症状例如红斑痤疮的红疹。可用本发明的实施方式的方法治疗或预防的炎性皮肤病症的其他优选的例子包括但不限于,银屑病、特应性皮炎和粉刺。
在本发明的实施方式中,所述α2肾上腺素能受体激动剂包括但不限于,公开的美国专利申请US20050276830中公开的α2肾上腺素能受体激动剂,该专利文献以其全部通过引用结合于此。
在本发明的一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(I)的化合物:
其中,R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基);R4和R5各自独立地是氢、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基);且R6和R7各自独立地是氢、硝基、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在优选的实施方式中,式(I)中R6和R7都是氢。
在另一个优选的实施方式中,式(I)中R4和R5都是氢。
在本发明的一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(Ia)的化合物:
其中,R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基);R4和R5各自独立地是氢、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基);且R6和R7各自独立地是氢、硝基、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在一个优选的实施方式中,式(Ia)中R6和R7都是氢。
在另一个优选的实施方式中,式(Ia)中R4和R5都是氢。
在另一个优选的实施方式中,式(Ia)中R2和R3都是氢并且R1是卤素(优选地溴)。
在本发明的一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(Ib)的化合物:
其中,R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在一个优选的实施方式中,式(Ib)中R2和R3都是氢并且R1是卤素(优选地溴)。
在本发明的一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(Ic)的化合物:
其中,R1是氢、卤素、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在一个优选的实施方式中,式(Ic)中R1是卤素(更优选地溴);且R4和R5各自独立地是氢、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在一个优选的实施方式中,式(Ic)中R4和R5中至少一个是氢。
在本发明的一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(Id)的化合物:
其中,R1是氢、卤素、烷基(优选地未取代的烷基)或烷氧基(优选地未取代的烷氧基)。
在一个优选的实施方式中,式(Id)中R1是卤素(更优选地溴)。
在本发明的另一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(II)的化合物:
其中,A1、A3和A4各自独立地是氢或烷基;且A2独立地是氢或羟基。
在本发明的另一个实施方式中,α2肾上腺素能受体激动剂是式(III)的化合物:
其中,B1、B2和B3各自独立地是氢、羟基或烷氧基(优选地甲氧基);且B4和B5各自独立地是氢或烷基。
可用于本发明的代表性的α2肾上腺素能受体激动剂包括但不限于表1中列出的那些。
表1:代表性的α2肾上腺素能受体激动剂
最优选的α2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定,(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺和其药学上可接受的盐,诸如溴莫尼定的酒石酸盐。
可用于本发明的α2肾上腺素能受体激动剂的其他例子包括但不限于,右美托咪定、美托咪定、罗米非定(romifidine)、可乐定、地托咪定、洛非西定、甲苯噻嗪、替扎尼定、胍法辛和阿米曲士。
在本发明的一个实施方式中,所述非甾体抗炎剂选自双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、萘普生、舒林酸、胆碱次水杨酸盐、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐、双水杨酯、托美汀、水杨酸镁。
优选地,NSAID是双氯芬酸,2-[2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基]乙酸及其药学上可接受的盐,诸如双氯芬酸的钠盐或钾盐。
在一个优选的实施方式中,本发明的方法包括向受试者的皮肤局部施用包含治疗有效量的溴莫尼定、治疗有效量的双氯芬酸和药学上可接受的载体的组合物。
本领域的技术人员将意识到,将用于本发明的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的NSAID可随多种因素而变化,诸如具体的受试者,例如年龄、饮食、健康等;寻求治疗或预防的炎性皮肤病症的严重性和复杂性;所用的制剂等。鉴于本公开内容,可以实施标准的程序来评估向受试者施用局部组合物的作用,由此允许有经验的技术人员确定将施用于受试者的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的NSAID。例如,可直接从受试者观察或监控α2肾上腺素能受体激动剂和NSAID的组合在治疗炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状中的临床上可观察到的有利作用。
临床上可观察到的有利作用可以是这样的情况,当可观察到与炎性皮肤病症相关的体征和/或症状后对受试者施用本发明的组合物时,所述体征和/或症状被防止进一步发展或恶化,或发展到比不施用本发明的实施方式的指定组合物时更轻的程度。临床上可观察到的有利作用也可以是,当可观察到与炎性皮肤病症相关的体征和/或症状前对受试者施用本发明的组合物时,所述体征和/或症状被防止发生,或随后发展到比不施用本发明的组合物时更轻的程度。
在一个实施方式中,与治疗有效量的NSAID组合的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂将使患有炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的受试者的综合征或不适状况减少至少约20%,例如至少约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约100%。
在另一个实施方式中,与治疗有效量的NSAID组合的治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂将防止患有炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的受试者的综合征或不适状况,或使其发病的可能性减少至少约20%,例如至少约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约100%。
本发明的方法可以与用于炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的一种或多种其他治疗和药疗法诸如THE
MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane等人编辑,第17版,2001)中公开的那些结合使用,该文献通过引用结合于此。
其他的药物或治疗可与α2肾上腺素能受体激动剂和NSAID的联合疗法同时或在一定时间间隔内按顺序施用于受试者,使得活性成分或活性剂可以一起发挥作用以治疗或预防炎性皮肤病症(例如红斑痤疮)和与此相关的体征和/或症状。例如,可在相同的或不同的时间、于相同的或独立的制剂中施用所述其他药物或治疗、α2肾上腺素能受体激动剂和NSAID。
可采用任何合适的给药途径来递送附加的治疗或药物,包括但不限于,口服的、口内的、直肠的、肠道外的、局部的、表皮内的(epicutaneous)、经皮肤的、皮下的、肌内的、鼻内的、舌下的、口腔的、硬膜内的、眼内的、呼吸道内的或鼻吸入的途径。
在一个实施方式中,本发明的局部制剂与全身给药的抗生素或类视黄醇联合使用,所述全身给药的抗生素或类视黄醇包括但不限于,口服给药的抗生素,诸如四环素、美满霉素、米诺环素、红霉素和多西环素;和口服给药的类视黄醇,诸如异维A酸(例如阿克特恩(Accutane)或Roaccutance)。
在另一个实施方式中,本发明的局部制剂与其他局部治疗联合使用,所述其他局部治疗包括但不限于,由甲硝唑(metronidizole)、过氧化氢、过氧化二苯甲酰、硫辛酸、壬二酸和硫制备物组成的局部制剂;局部给药的抗生素,诸如甲硝唑、氯洁霉素和红霉素;局部的类视黄醇,诸如维A酸、阿达帕林、他佐罗汀;或局部甾体。
在另一个实施方式中,本发明的局部制剂与混合的光脉冲疗法(photoderm)、脉冲染料激光治疗或电外科联合使用。
本发明的实施方式的可局部施用的组合物包含药学上可接受的载体、治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的非甾体抗炎剂。可用于局部递送本发明的实施方式的指定的化合物的载体可以是用于局部施用药剂的本领域中已知的任何载体,包括但不限于,药学上可接受的溶剂,诸如多元醇或水;乳液(水包油或油包水乳液),诸如乳膏或洗液;微乳状液;凝胶;油膏;脂质体;粉末;和水性溶液或混悬物。药学上可接受的载体包括必需的和惰性的药物赋形剂,包括但不限于,粘合剂、悬浮剂、润滑剂、芳香剂、防腐剂、染料和包衣。
根据本领域中已知的方法例如标准参考文本诸如REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF
PHARMACY 1577-1591 , 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995);Ghosh, T. K.;等人,TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)提供的方法,通过混合药学上可接受的载体和治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的非甾体抗炎剂来制备本发明的实施方式的可局部施用的组合物,这两篇文献由此通过引用结合于此。
在一个实施方式中,本发明的可局部施用的组合物是乳液剂的形式。乳液剂诸如乳膏和洗剂是用于本发明的合适的局部制剂。乳液剂是包含至少两种不混溶的相的分散的体系,一个相作为直径为0.1 μ m至100 μ m的小滴分散在另一个相中。典型地包括乳化剂以改善稳定性。当水是分散的相而油是分散介质时,所述乳液剂被称为油包水乳液剂。当油作为小滴分散在水相中时,所述乳液剂被称为水包油乳液剂。REMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995)中公开了可作为局部载体的乳液剂诸如乳膏和洗液以及它们的制剂,该文献由此通过引用结合于此。
在另一个实施方式中,本发明的可局部施用的组合物是凝胶的形式,例如两相凝胶或单相凝胶。凝胶是由通过液体互相渗透的小的无机颗粒或大的有机分子的悬浮液组成的半固态体系。当凝胶物质包含小的离散的无机颗粒的网络时,它被分类为两相凝胶。单相凝胶由均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成,使得被分散的大分子和液体之间不存在明显的界线。REMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995)中公开了用于本发明的合适的凝胶,该文献由此通过引用结合于此。美国专利第6,387,383号(2002年5月14日出版);美国专利第6,517,847号(2003年2月11日出版)和美国专利第6,468,989号(2002年10月22日出版)中公开了用于本发明的其他合适的凝胶,各专利由此通过引用结合于此。
在一个实施方式中,所述局部组合物还包含包含水和水凝胶化量的药学上可接受的胶凝剂的水基凝胶,所述胶凝剂选自卡波姆、甘油聚丙烯酸酯和它们的混合物,且所述局部组合物具有生理学上可接受的pH。
可用于本发明的实施方式的组合物的聚合物增稠剂(胶凝剂)包括本领域的技术人员已知的那些,诸如经常用于化妆品和医药行业的亲水性的和氢醇的(hydroalcoholic)的胶凝剂。优选地,所述亲水性的或氢醇的胶凝剂包括"CARBOPOL®"
(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、"HYP
AN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.)、"NATROSOL®"
(Aqualon, Wilmington, Del)、"KLUCEL®"
(Aqualon, Wilmington, Del)或"STABILEZE®"
(ISP Technologies, Wayne, N.J.)。优选地,所述胶凝剂构成约0.2重量%至约4重量%的组合物。更具体地,"CARBOPOL®"的优选的组成重量百分数范围是约0.5重量%至约2重量%,而"NATROLSOL®"和"KLUCEL®"的优选的重量百分数范围是约0.5重量%至约4重量%。"HYP AN®"和"STABILEZE®"的优选的组成重量百分数范围都是0.5重量%至约4重量%。
"CARBOPOL®"是被给与通用名卡波姆的许多交联的丙烯酸聚合物中的一种。这些聚合物溶解在水中并在用苛性物质诸如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其他胺碱中和后形成清澈的或稍混浊的凝胶。"KLUCEL®"是分散在水中并在完全水合后形成均匀的凝胶的纤维素聚合物。其他优选的凝胶化聚合物包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物、或它们的组合。
在另一个优选的实施方式中,本发明的可局部施用的组合物是油膏的形式。油膏是含有极少水(如果有的话)的油状半固体。优选地,油膏是以烃为基础的,诸如蜡、矿脂或胶凝的矿物油。用于本发明的合适的油膏是本领域中众所周知的并公开于REMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995)中,该文献由此通过引用结合于此。
在本发明的一个实施方式中,本发明的可局部施用的组合物包含乳膏和油膏中的至少一种,所述乳膏或油膏各自包含选自硬脂酸、十八烷醇、十六烷醇、甘油、水和它们的混合物的试剂,且所述局部组合物具有生理学上可接受的pH。
在另一个实施方式中,本发明的可局部施用的组合物是水性溶液或悬浮液(优选地水性溶液)的形式。用于本发明的合适的水性局部制剂包括REMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995)中公开的那些,该文献由此通过引用结合于此。其他合适的水性局部载体体系包括美国专利第5,424,078 号(1995年6月13日出版);美国专利第5,736,165 号(1998年4月7日出版);美国专利第6,194,415 号(2001年2月27日出版);美国专利第6,248,741 号(2001年6月19日出版);美国专利第6,465,464 号(2002年10月15日出版)中公开的那些,所有专利由此通过引用结合于此。
本发明的局部制剂的pH优选地在生理学上可接受的pH内,例如在约6至约8、更优选地在约6.3至约6.5的范围内。为了稳定pH,优选地包括有效量的缓冲剂。在一个实施方式中,缓冲剂以制剂约0.05至约1重量%的量存在于所述水性局部制剂中。可用酸或碱如所需调节pH。
张力调节剂(tonicity-adjusting agent)可包括在本发明的水性局部制剂中。合适的张力调节剂的例子包括但不限于,氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。张力调节剂的量根据制剂的所需性质可有很大变化。在一个实施方式中,张力调节剂以制剂约0.5至约0.9重量%的量存在于所述水性局部制剂中。
优选地,本发明的水性局部制剂具有约15 cp至约25 cp的粘度。可通过添加粘度调节剂诸如但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素可调节本发明的水性溶液的粘度。
在一个优选的实施方式中,本发明的水性局部制剂是包含防腐剂诸如苯扎氯铵或二氧化氯、粘度调节剂诸如聚乙烯醇和缓冲体系诸如柠檬酸钠和柠檬酸的等渗盐水。
本发明的实施方式的可局部施用的组合物可包含药学上可接受的赋形剂,诸如REMINGTON: THE
SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591 , 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro编辑,第19版,1995);Ghosh, T.
K.;等人,TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY
SYSTEMS (1997)中所列的那些,这两篇文献由此通过引用结合于此,所述赋形剂包括但不限于,防腐剂、吸附剂、润药、软化剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂和表面活性剂。
合适的防腐剂和吸附剂包括但不限于,扑粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲基硅氧烷、硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶汁(aloe vera gel)和其他芦荟产品、维生素E油、尿囊素(allatoin)、甘油、矿脂和氧化锌。
合适的润药包括但不限于,安息香、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
合适的软化剂包括但不限于,动物和植物脂肪和油、十四烷醇、明矾和醋酸铝。
在一个实施方式中,本发明的可局部施用的组合物还包含一种或多种选自防腐剂、局部麻醉剂和皮肤湿润剂的试剂。
合适的防腐剂包括但不限于,季铵化合物,诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、地喹氯铵和西吡氯铵;汞剂,诸如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞;醇试剂,诸如三氯叔丁醇、苯乙醇和苯甲醇;抗菌酯,例如对羟基苯甲酸的酯;和其他抗菌剂,诸如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯(C1O2)(优选地稳定的二氧化氯)是与用于本发明的局部制剂的优选的防腐剂。术语“稳定的二氧化氯”是本行业和本领域的技术人员众所周知的。稳定的二氧化氯包括一种或多种二氧化氯前体诸如一种或多种含二氧化氯的复合物和/或一种或多种含亚氯酸盐的组分和/或一种或多种能在水性介质中分解或被分解以形成二氧化氯的其他实体。美国专利第5,424,078号(1995年6月13日出版),由此通过引用结合于此,公开了稳定的二氧化氯的形式及其生产方法,其可用作水性眼溶液的防腐剂并用于本发明的局部制剂中。美国专利第3,278,447号中描述了某些稳定的二氧化氯产品的制造或生产,由此该文献通过引用结合于此。可用于本发明的实施中的商业上可获得的稳定的二氧化氯是以商标Purogene™或Purite™出售的美国Norman,
Okla.,BioCide
International, Inc.的专有的稳定的二氧化氯。其他合适的稳定的二氧化氯产品包括但不限于,由Rio
Linda Chemical Company, Inc.以商标DuraKlor出售的产品和由International Dioxide, Inc以商标Antheium Dioxide出售的产品。
合适的抗氧化剂包括但不限于,抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂像EDTA和柠檬酸。
合适的湿润剂包括但不限于,甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。
用于本发明的合适的缓冲剂包括但不限于,醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。
合适的增溶剂包括但不限于,季铵氯、环糊精、苄基苯甲酸酯、卵磷脂和聚山梨酯80。
合适的皮肤渗透剂包括但不限于,乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基二甲亚砜、脂肪酸酯(例如十四烷酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯);和N-甲基吡咯烷酮。
本发明的实施方式的可局部施用的组合物可包括药物或它们的药学上可接受的盐,诸如α2肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎剂,和任选的一种或多种其他药学上活性成分,包括但不限于,皮质甾类和其他抗炎剂,诸如倍他米松、二氟拉松、安西缩松、氟轻松、莫米松、氢化可的松、泼尼松和去炎松;局部麻醉剂和镇痛药,诸如樟脑、薄荷醇、利多卡因、地布卡因和丙吗卡因;抗真菌药,诸如环吡酮、氯二甲酚、三醋汀、硫康唑、制霉菌素、十一烯酸、托萘酯、咪康唑、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、酮康唑和两性霉素B;抗生素和抗传染性药物,诸如莫匹罗星、红霉素、氯洁霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽和磺胺嘧啶银;和消毒剂,诸如碘、聚烯吡酮-碘、苯扎氯铵、苯甲酸、氯己定、呋喃西林、过氧苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚和西吡氯铵。
在一个优选的实施方式中,本发明的实施方式的可局部施用的组合物还包含二氧化钛(TiO2),优选地,二氧化钛的量足以掩盖溴莫尼定或制剂中其他有色成分的颜色但不会造成对皮肤的刺激。TiO2可对眼造成轻度刺激和发红,由此,应该避免眼睛接触含TiO2的可局部施用的组合物。
由训练有素的医学专业人员根据所用的化合物的活性、具体局部制剂的特性和被治疗或预防的皮肤病学病症的特性和严重性来确定用药量和给药频率。
在本发明的一个实施方式中,可局部施用的组合物包含0.01重量%至5重量%α2肾上腺素能受体激动剂和0.01重量%至5重量%非甾体抗炎剂。例如,组合物可包含,以重量计,0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4% 或5%的α2肾上腺素能受体激动剂和0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%或5%的非甾体抗炎剂。
在一个优选的实施方式中,可局部施用的组合物包含0.05 -0.5重量%、 0.07% - 0.7重量%或0.1 - 0.6重量%的α2肾上腺素能受体激动剂和0.05 -0.5重量%、 0.1% - 1重量%或0.5 - 2重量%的非甾体抗炎剂。
为了治疗或预防炎性皮肤病症(例如红斑痤疮),根据本公开,例如,本发明的可局部施用的组合物按本领域中众所周知的任何常规的方式直接局部施用到受侵袭的区域,例如通过滴管或敷药棒施用、作为雾剂经气雾剂施加器施用、经真皮内或透皮帖剂施用或简单地用手指将本发明的制剂铺展到受侵袭的区域上。通常,施用到受侵袭的皮肤区域的本发明的局部制剂的量是皮肤表面区域的约0.1
g/cm2至约5 g/cm2、优选地皮肤表面区域的0.2 g/cm2至约0.5
g/cm2。典型地,在治疗期间建议每天施用一至四次。
本发明的另一个方面涉及试剂盒,所述试剂盒包含在一个或多个具有标签的合适的容器中的一种或多种本发明的实施方式的局部制剂和用于治疗或预防炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的说明书。所述试剂盒包含:
(1)包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体的第一可局部施用的组合物;
(2)包含治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体的第二可局部施用的组合物;和
(3)用于向受试者的皮肤区局部施用所述第一可局部施用的组合物和第二可局部施用的组合物的说明书,其中,所述皮肤区受到或易受到炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的侵袭。
在本发明的一个实施方式中,所述第一和第二可局部施用的组合物是同一单个可局部施用的组合物,其包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和治疗有效量的非甾体抗炎剂。所述单个可局部施用的组合物包含在一个由任何药学上合适的材料制成的合适的容器中,诸如滴管、大口瓶或具有适当小的喷嘴尺寸的试管诸如伸长尖头试管。
在另一个实施方式中,所述第一和第二可局部施用的组合物是两种分离的独立的可局部施用的组合物,每种分别包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂或治疗有效量的非甾体抗炎剂。所述两种分离的可局部施用的组合物包含在由任何药学上合适的材料制成的两个合适的单独的容器中,诸如滴管、大口瓶或具有适当小的喷嘴尺寸的试管诸如伸长尖头试管。
本发明的局部制剂可被填充入并包装成塑料压缩瓶或管中。用于包装本发明的局部制剂的合适的容器-闭合系统可商业获得,例如从Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue,
Millville, N.J. 08332获得。
优选地,说明书与本发明的制剂一起包装,例如小册子或包装标签。标签说明书解释如何施用本发明的局部制剂,施用的量和足以治疗或预防炎性皮肤病症(例如红斑痤疮)和与此相关的体征和/或症状的时间段,例如用于向受试者局部施用第一可局部施用的组合物和第二可局部施用的组合物(或者作为一个组合物同时施用或者作为两个组合物同时或在不同的时间点施用)的说明书。优选地,标签包括用药量和施用说明,局部制剂的组成、临床药理学、耐药性、药代动力学、吸收、生物利用度和禁忌症。
通过参考随后的非限制性的例子将能更好地理解本发明,但是本领域的技术人员将容易地理解,例子仅仅是对将在随后的权利要求书中更完整地说明的本发明的说明。
实施例1
凝胶制剂
使用本领域中已知的方法,例如通过混合指定浓度的以下成分来制备示例性的凝胶制剂。
实施例2
在
TPA-
诱导的水肿动物模型中溴莫尼定和双氯芬酸的组合的改善的抗炎活性
使用12-O-十四烷酰基佛波醇-13-醋酸酯(TPA)诱导的水肿动物模型来证明溴莫尼定和双氯芬酸的改善的抗炎作用。
在完全认可的动物实验室中、根据预先批准的议定书进行涉及动物的所有程序。
将水肿诱导剂TPA以0.01重量%的含量溶解在乙醇中以得到TPA溶液(“TPA溶液”)。将试验化合物(溴莫尼定(CD07805)和双氯芬酸(CD08100/02))以所需的浓度单独或联合溶解在TPA溶液中。将阳性对照化合物(戊酸倍他米松(CD0153))以0.01重量%的含量溶解在TPA溶液中。
将20 μl各TPA溶液(阴性对照),溶解在TPA溶液中的试验化合物或溶解在TPA溶液中的阳性对照,局部施用于正常的8-9周大的雌性小鼠(BALB/c ByJ Rj)的耳朵。对10组动物测试不同剂量的不同的化合物,每组有5只小鼠(见表2)。
表2 用于TPA诱导的水肿实验的动物组
CD0153是戊酸倍他米松,TPA是12-O-十四烷酰基佛波醇-13-醋酸酯。
在施用化合物后6小时时测量50只动物每一只的耳厚度。测量后,根据预先批准的议定书用二氧化碳处死动物。
计算由10组的每一组中5只动物测得的耳厚度的平均值。凭借试验化合物减轻TPA诱导的耳水肿的能力,即作为用试验化合物和TPA两者处理的动物的耳厚度相比用TPA单独处理的动物的耳厚度减少的百分率,测量试验化合物的抗炎活性。
如表3和图1中所示,在单独局部施用后,0.2%的溴莫尼定(CD07805)单独使TPA诱导的小鼠耳水肿减少46.3%,证明具有中等的抗炎作用。0.1重量 %、0.3重量%和1重量 %的双氯芬酸(CD08100/02)单独使TPA诱导的小鼠耳水肿分别减少63.8%、60.0%和70.0%,证明具有中等至强的抗炎作用。出人意料地,0.2%溴莫尼定(CD07805)与0.1重量 %、0.3重量%和1重量 %的双氯芬酸(CD08100/02)的组合完全减少(即100%)了TPA诱导的小鼠耳水肿,被测的所有三种双氯芬酸浓度都如此。
表3 TPA诱导的水肿实验的结果
溴莫尼定和双氯芬酸的组合的完全抗炎作用与0.01%戊酸倍他米松(CD0153)的作用相当,0.01%戊酸倍他米松(CD0153)在相同的测试条件下使TPA诱导的小鼠耳水肿减少97.5%。
这些结果证明,α2肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎剂的组合的局部施用导致炎性皮肤病症的治疗得到改善。
实施例3
在花生四烯酸
-
诱导的急性水肿动物模型中溴莫尼定和双氯芬酸的组合的改善的抗炎活性
使用花生四烯酸(AA)诱导的急性水肿动物模型进一步证明溴莫尼定和双氯芬酸的改善的抗炎作用。
在完全认可的动物实验室中、根据预先批准的议定书进行涉及动物的所有程序。
按4重量%的含量将水肿诱导剂花生四烯酸溶解在四氢呋喃(THF):甲醇(1:1)的溶液中以得到花生四烯酸溶液(AA溶液)。将试验化合物(溴莫尼定(CD07805)和双氯芬酸(CD08100/02))以所需的浓度单独或联合溶解在AA溶液中。将阳性对照化合物(吲哚美辛(CD0016))以5重量%的含量溶解在AA溶液中。
将20 μl各TPA溶液(阴性对照),溶解在AA溶液中的试验化合物或溶解在AA溶液中的阳性对照,施用于正常的8-9周大的雌性小鼠(BALB/c ByJ Rj)的右耳内侧。对10组动物测试不同剂量的不同的化合物,每组有5只小鼠(见表4)。
表4 用于AA诱导的水肿实验的动物组
在施用化合物后0、1、2个4小时时测量50只动物每一只的耳厚度。在最后的测量后,根据预先批准的议定书用二氧化碳处死动物。
计算由10组的每一组中5只动物测得的耳厚度的平均值。凭借试验化合物减轻AA诱导的耳水肿的能力,即作为用试验化合物和AA处理的动物的耳厚度相比用AA单独处理的动物的耳厚度减少的百分率,测量试验化合物的抗炎活性。
如表5和图2中所示,在单独局部施用后,0.2%的溴莫尼定(CD07805)单独使AA诱导的小鼠耳水肿减少高达80.8%,证明具有中等至强的抗炎作用。0.1重量%、0.3重量%和1重量 %的双氯芬酸(CD08100/02)单独使AA诱导的小鼠耳水肿分别减少高达71.2%、80.6%和83.9%,也证明具有中等至强的抗炎作用。出人意料地,0.2%溴莫尼定(CD07805)与0.1重量%、0.3重量%和1重量%的双氯芬酸(CD08100/02)的组合完全减少(即高达100%)了AA诱导的小鼠耳水肿,被测的所有三种双氯芬酸浓度都如此。
溴莫尼定和双氯芬酸的组合的抗炎作用强于5%吲哚美辛(CD0016)的作用,5%吲哚美辛(CD0016)在相同的测试条件下使AA诱导的小鼠耳水肿减少高达94.2%。
如表6中所示,在被测的所有三种浓度下和所有三次测量中,溴莫尼定和双氯芬酸的组合大大改善双氯芬酸的抗炎作用。
这些结果证实了得自TPA诱导的耳水肿研究的结果。它们进一步证明,α2肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎剂的组合的局部施用导致炎性皮肤病症的治疗得到改善。
本领域的技术人员将理解,在不脱离主要的本发明的构思的情况下,可对上述实施方式进行改变。因此,应该理解,本发明不限于已公开的具体实施方式,但是希望覆盖在所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的修改。
Claims (21)
1.治疗或预防受试者的炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的方法,所述方法包括向受试者的皮肤区局部施用包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂、治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体的局部组合物,其中,所述皮肤区受到或易受到炎性皮肤病症或与此相关的症状的侵袭。
3.根据权利要求1的方法,其中:
所述α2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧明;和
所述非甾体抗炎剂选自双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、萘普生、舒林酸、胆碱次水杨酸盐、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐、双水杨酯、托美汀和水杨酸镁。
4.根据权利要求3的方法,其中,所述α2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定且所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸。
5.根据权利要求1的方法,其中,所述组合物包含0.01重量%至5重量%的α2肾上腺素能受体激动剂和0.01重量%至5重量%的非甾体抗炎剂。
6.权利要求1的方法,其中,所述炎性皮肤病症是红斑痤疮、银屑病、局部皮炎或粉刺。
7.权利要求1的方法,其还包括向受试者施用一种或多种用于炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或病症的其他治疗和药物。
8.治疗或预防受试者的炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的可局部施用的组合物,所述组合物包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂、治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的可局部施用的组合物,其中:
所述α2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧明;和
所述非甾体抗炎剂选自双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、萘普生、舒林酸、胆碱次水杨酸盐、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐、双水杨酯、托美汀和水杨酸镁。
11.根据权利要求10的可局部施用的组合物,其中,所述α2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定且所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸。
12.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其中,所述组合物的形式选自喷雾剂、雾剂、气溶胶剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、油膏、糊剂、软膏、乳液剂和混悬剂。
13.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其中,所述组合物包含0.01重量%至5重量%的α2肾上腺素能受体激动剂和0.01重量%至5重量%的非甾体抗炎剂。
14.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其还包含包含水和水凝胶化量的药学上可接受的胶凝剂的水基凝胶,所述胶凝剂选自卡波姆、甘油聚丙烯酸酯和它们的混合物,且所述可局部施用的组合物具有生理学上可接受的pH。
15.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其还包含乳膏和油膏中的至少一种,所述乳膏或油膏各自包含选自硬脂酸、十八烷醇、十六烷醇、甘油、水和它们的混合物的试剂,且所述组合物具有生理学上可接受的pH。
16.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其还包含一种或多种选自用于治疗或预防炎性皮肤病症或与此相关的症状的附加的药学活性成分、防腐剂、局部麻醉剂和皮肤湿润剂的试剂。
17.根据权利要求8的可局部施用的组合物,其还包含二氧化钛。
18.治疗或预防炎性皮肤病症或与此相关的体征和/或症状的试剂盒,所述试剂盒包含:
(1)包含治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体的第一可局部施用的组合物;
(2)包含治疗有效量的非甾体抗炎剂和药学上可接受的载体的第二可局部施用的组合物;和
(3)用于向受试者的皮肤区局部施用所述第一可局部施用的组合物和第二可局部施用的组合物的说明书,其中,所述皮肤区受到或易受到炎性皮肤病症或与此相关的症状的侵袭。
20.根据权利要求18的试剂盒,其中
所述α2肾上腺素能受体激动剂选自溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧明;和
所述非甾体抗炎剂选自双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、萘普生、舒林酸、胆碱次水杨酸盐、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐、双水杨酯、托美汀和水杨酸镁。
21.根据权利要求20的试剂盒,其中,所述α2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定且所述非甾体抗炎剂是双氯芬酸。
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---|---|---|---|---|
JP2014523908A (ja) * | 2011-07-14 | 2014-09-18 | アラーガン インコーポレイテッド | オキシメタゾリンのゲル組成物および使用方法 |
WO2013159151A1 (en) * | 2012-04-27 | 2013-10-31 | Troy Laboratories Pty Ltd | Combination meloxicam and xylazine therapy in animals |
CN105188691A (zh) * | 2013-05-06 | 2015-12-23 | 阿勒根公司 | 用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂 |
AU2014292879A1 (en) * | 2013-07-26 | 2016-02-11 | Galderma Research & Development | Compositions for treating skin thickening |
WO2017007910A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Galderma S.A. | Method of reducing hair loss associated with chemotherapy |
WO2018024888A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Nestlé Skin Health Sa | Compositions and the use thereof for treating or preventing rosacea |
WO2020044136A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Cellix Bio Private Limited | Ophthalmic compositions and methods for the treatment of eye disorders and skin diseases |
CN109364207A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-22 | 上海松皓生物科技有限公司 | 一种治疗和缓解痤疮的组合物及制备方法与应用 |
MX2021012824A (es) | 2019-05-01 | 2022-10-19 | Clexio Biosciences Ltd | Métodos para tratar el prurito. |
WO2021061913A1 (en) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Encube Ethicals, Pvt. Ltd. | Diclofenac sodium topical solution |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030087962A1 (en) * | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
WO2004105703A2 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
CN101305982A (zh) * | 2000-08-03 | 2008-11-19 | 陶氏药物科学公司 | 局部凝胶给药体系 |
WO2009032223A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Galderma Laboratories L.P. | Improved brimonidine compositions for treating erythema |
CN101588791A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-11-25 | 纽沃研究公司 | 双氯芬酸凝胶 |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3278447A (en) | 1963-12-02 | 1966-10-11 | Cloro Bac Products Inc | Process for stabilizing chlorine dioxide solution |
US3560501A (en) | 1966-09-15 | 1971-02-02 | Ciba Geigy Corp | Process for making dihydroquinazolines |
BG16042A3 (bg) | 1968-11-12 | 1972-05-20 | Nans Ott | Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони |
US3594380A (en) | 1969-02-18 | 1971-07-20 | American Home Prod | Isoquinolin-1(2h)-ones |
BE766039A (fr) | 1971-04-21 | 1971-09-16 | Labofina Sa | Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres. |
US3740442A (en) | 1972-01-14 | 1973-06-19 | Sandoz Ag | 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation |
BE795970A (fr) | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
US4029792A (en) | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
US4164570A (en) | 1973-09-24 | 1979-08-14 | David Clough | Stabilized aqueous catecholamine solutions |
US4201211A (en) | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
US4285967A (en) | 1978-06-30 | 1981-08-25 | Estee Lauder Inc. | Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes |
US4256763A (en) | 1978-09-19 | 1981-03-17 | Mchugh John E | Treatment of herpes simplex infections and acne |
JPS5798209A (en) | 1980-12-09 | 1982-06-18 | Kowa Co | Remedy for dermatopathy for external use |
US5166331A (en) | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
CA2003198C (en) | 1988-11-29 | 1995-03-21 | Anthony J. Dziabo, Jr. | Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same |
FR2648709A1 (fr) | 1989-06-23 | 1990-12-28 | Boehringer Ingelheim France | Nouvelle utilisation de derives de 1-phenyl-2-aminoethanol en tant que moyens cicatrisants |
US5198442A (en) | 1989-10-12 | 1993-03-30 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
US5077292A (en) | 1989-10-12 | 1991-12-31 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same |
US5204347A (en) | 1989-10-12 | 1993-04-20 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines |
US5326763A (en) | 1989-10-12 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US5112822A (en) | 1989-10-12 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
US5021416A (en) | 1989-10-31 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure |
US5237072A (en) | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
US5130441A (en) | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
DK196591D0 (da) * | 1991-12-05 | 1991-12-05 | Mouritsen & Elsner Aps | Anvendelse af en kendt kemisk forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk paraeparat til topisk applikation |
US5736165A (en) | 1993-05-25 | 1998-04-07 | Allergan | In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions |
EP0723447B1 (en) | 1993-10-13 | 2002-12-11 | Allergan, Inc. | Use of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US6323204B1 (en) | 1993-10-13 | 2001-11-27 | Allergan | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US6117871A (en) | 1993-12-17 | 2000-09-12 | The Procter & Gamble Company | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
WO1996013267A2 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Allergan | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma |
US5696127A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
JPH08208487A (ja) * | 1995-02-01 | 1996-08-13 | Sekisui Chem Co Ltd | 炎症性皮膚疾患治療用外用剤 |
WO1996025163A1 (en) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center | Treatment of herpes simplex viruses |
JPH08259465A (ja) | 1995-03-27 | 1996-10-08 | Sekisui Chem Co Ltd | 皮膚疾患治療用外用剤 |
US6194415B1 (en) | 1995-06-28 | 2001-02-27 | Allergan Sales, Inc. | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury |
US5720962A (en) | 1995-10-04 | 1998-02-24 | Au Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion |
US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
US5753637A (en) | 1996-10-09 | 1998-05-19 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating acne conditions |
US5916574A (en) | 1996-10-09 | 1999-06-29 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating natural poison skin conditions |
JP2001512471A (ja) | 1997-02-21 | 2001-08-21 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | しゅさの処置のための調製物 |
JPH10265365A (ja) | 1997-03-19 | 1998-10-06 | Shiseido Co Ltd | ニキビ用皮膚外用剤 |
US6159944A (en) | 1998-02-27 | 2000-12-12 | Synchroneuron, Llc | Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor |
JP4522580B2 (ja) | 1998-03-11 | 2010-08-11 | 株式会社創研 | 皮膚健全化剤 |
US6432934B1 (en) | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
IN185228B (zh) | 1999-02-03 | 2000-12-09 | Bakulesh Mafatlal Dr Khamar | |
US20020197300A1 (en) | 1999-02-22 | 2002-12-26 | Schultz Clyde L. | Drug delivery system for anti-glaucomatous medication |
WO2000076502A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma |
US6147102A (en) | 1999-10-26 | 2000-11-14 | Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. | Clonidine preparations |
US20030077301A1 (en) | 1999-12-16 | 2003-04-24 | Maibach Howard I. | Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses |
US6294553B1 (en) | 2000-02-15 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating ocular pain |
US6284765B1 (en) | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
US6444681B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-03 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma |
US6468989B1 (en) | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
US7211267B2 (en) | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
US6680062B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-01-20 | Color Access, Inc. | Anti-irritating rosacea treatment |
US20040266776A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Gil Daniel W. | Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions |
US7345065B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
US20040092482A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Gupta Shyam K. | Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions |
US20040156873A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Gupta Shyam K. | Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions |
US20040220259A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-11-04 | Yu Ruey J. | Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels |
WO2004103233A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Cutanix Corporation | Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde |
US20050059664A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists |
US20050020600A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Scherer Warren J. | Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists |
US20050059744A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
US7285544B2 (en) | 2003-11-18 | 2007-10-23 | Bernstein Eric F | Use of nitroxides in treating skin disease |
US20050147570A1 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-07 | Nordsiek Michael T. | Methods of administering diclofenac compositions for treating photodamaged skin, rosacea and/or acne |
US7812049B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
PL1761266T3 (pl) * | 2004-05-25 | 2013-09-30 | Galderma Pharma Sa | Związki, preparaty i sposoby leczenia lub zapobiegania procesom zapalnym skóry |
EP1841320A2 (en) | 2005-01-12 | 2007-10-10 | S.U.L.V.E. Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions useful for treating psoriasis |
US20070082070A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Stookey Evangeline L | Treating skin disorders |
US20070207222A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Tristrata, Inc. | Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders |
EP1998742A2 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-10 | Nuviance, INC. | Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin |
JP4091639B2 (ja) * | 2006-03-16 | 2008-05-28 | 成紀 金 | チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および/または処置剤 |
FR2909876A1 (fr) | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques |
EP2090307A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Bone Therapeutics | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases |
US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030087962A1 (en) * | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
CN101305982A (zh) * | 2000-08-03 | 2008-11-19 | 陶氏药物科学公司 | 局部凝胶给药体系 |
WO2004105703A2 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
US20050276830A1 (en) * | 2003-05-27 | 2005-12-15 | Dejovin Jack A | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders |
CN101588791A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-11-25 | 纽沃研究公司 | 双氯芬酸凝胶 |
WO2009032223A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Galderma Laboratories L.P. | Improved brimonidine compositions for treating erythema |
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