JP2016525553A - 皮膚肥厚の治療法 - Google Patents

Abstract

患者の皮膚肥厚を治療又は削減のための、方法、組成物及び製品を記載する。また、紫外線照射による皮膚障害を阻害する方法についても記載する。本方法は、患者に、ブリモニジンなどの、αアドレナリン受容体作動薬を含む組成物を局所投与することを含む。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１３年７月２６日に提出の、米国仮特許出願第６１／８５８，８８５号の優先権を主張する。それぞれの開示は、そっくりそのままここに参照によって組み込まれる。

皮膚肥厚は、様々な原因によって引き起こされる、異常な細胞増殖を介して起こる。紫外線照射を含むが、これに限定されない。表皮成長因子受容体、又はＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ１とも呼ばれる）は、細胞の表面蛋白質であり、表皮成長因子及びトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）など、その特定リガンドと結合することによって、活性化される。ＥＧＦＲの活性化は、細胞増殖、細胞死の抑制、及び増加する表皮肥厚（epidermal hyperplasia）、即ち、通常の配置で正常な細胞の数とサイズの増加、を引き起こす。皮膚が、紫外線照射による刺激されると、ＥＧＦＲは、角化細胞増殖（keratinocyte proliferation）を増加させ、アポトーシスを抑制して、表皮肥厚を増加（augment）及び加速する。（Ｔ．Ｂ．Ｅｌ−アバセリ及びＬ．Ａ．ハンセン（T.B. El-Abaseri and L.A. Hansen）,「ＥＧＦＲの活性化及び紫外線は皮膚癌を誘起する」（”EGFR Activation and Ultraviolet Light Induced Skin Carcinogenesis,” Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2007, Article ID 97939, 4 pages, 2007）紫外線照射により刺激されると、角化細胞は、ＥＧＦＲ依存性のプロセスを介して活性化し、大量の角化細胞を製造し始める。皮膚が紫外線照射にさらされると、細胞を、いつもより長生きさせ、また病気の形成につながる可能性のある遺伝子の突然変異を引き起こす、ＥＧＦＲ依存経路により、アポトーシスが抑制される。角化細胞の増殖と共に、アポトーシスの抑制は、皮膚の厚さやその他の皮膚障害や状態のリスクを著しく増加する。

表皮肥厚は、角化細胞の基底層の傷害に部分的に起因することができる。皮膚が紫外線照射にさらされた直後に、角化細胞は分裂し、より速いペースで増殖を開始する。ＥＧＦＲに依存したプロセスは、通常細胞から、表皮肥厚に罹患した細胞、癌細胞の高められた生産へと、いかなるタイプの細胞における細胞産生における増加の引き金を引くことができる。遺伝的にイニシエーションされたマウス皮膚発がんモデルにおいて、紫外線誘起活性化されたＥＧＦＲの、薬理学上の抑制は、腫瘍化及びＭＡＰ（mitrogen-activated protein）キナーゼとホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ シグナル伝達経路の活性化を、抑える。(T.B. El-Abaseri and L.A. Hansen, 2007, 上記（supra)）.

α−アドレナリン受容体作動薬は、高血圧、うっ血性心不全（congestive heart failure）、狭心症（angina pectoris）、痙攣（spasticity）、緑内障、下痢を含む、状態の治療のため、及びアヘンの禁断症状（opiate withdrawal symptoms）の抑制に使用されてきた。(Ｊ．Ｐ．ハイブルとＲ．Ｒ．ラフォロ（J.P. Heible and R.R. Ruffolo）「α−アドレナリン受容体と作用する薬物の治療上の適用」Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, p.180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, Ｐ．ロマックスとＥ．Ｓ．ベゼル、Ｅｄ。カーガー（P. Lomax and E.S. Vesell Ed., Karger）, 1991). 米国公開公報第２００５０２７６８３０号は、α２−アドレナリン受容体作動薬とそれらの炎症性皮膚障害の治療と抑制のための使用を開示する。

皮膚肥厚の進行を、効果的に治療又は抑制する方法及び組成物の必要がある。本発明は、このような改善方法及び組成物に関する。
発明の簡単な概要

ブリモニジンなどのαアドレナリン受容体作動薬による治療は、紫外線照射にさらされたマウスなどの哺乳動物において、皮膚肥厚や他の皮膚障害の大幅な減少になった。

１つの一般的な側面で、本発明の実施態様は、必要とする患者の皮膚肥厚の進行を、減少又は抑制する方法に関し、局所的に、患者の皮膚領域に、有効量の、少なくとも、１つのαアドレナリン受容体作動薬と薬学上許容される担体を含む外用組成物を投与することを含み、前記皮膚領域は、皮膚肥厚を有するか、又は、有しやすい。

好ましい実施態様では、皮膚肥厚は、太陽への露出などの紫外線照射によって、誘起されたものである。より好ましくは、αアドレナリン受容体作動薬は、ブリモニジンである。

別の一般的な側面で、本発明の実施態様は、必要とする患者の、紫外線照射によって、誘起された、皮膚障害の抑制する方法に関連し、局所的に、患者の皮膚領域に、有効量の、少なくとも１つのαアドレナリン受容体作動薬と薬学上許容される担体を含む局所用組成物を投与することを含む。好ましい実施態様では、低級の（low grade）皮膚障害が、太陽への露出により、誘起されたものである。低級の皮膚障害とは、例えば、紅斑や剥離、しわや、皮膚の白く隆起領域（white raised area on skin）又は皮膚肥厚の、グレード１のようなものを意味する。より好ましくは、αアドレナリン受容体作動薬は、ブリモニジンである。

別の一般的な面で、本発明の実施態様は、必要とする患者において、ＥＧＦＲ応答を制御し、それにより、患者のＥＧＦＲに伴う病気又は状態を治療する方法に関する。本方法は、有効量のαアドレナリン受容体作動薬と薬学上許容される担体を含む組成物を、患者に投与することを含む。

本発明の、他の側面、機能及び有利な点は、発明の詳細な説明、及びその好ましい実施態様及び添付のクレームを含む、次の開示から明らかになる。
発明の詳細な説明

様々な出版物、記事及び特許が、背景及び明細書を通して引用又は記載されている。これらの各参照文献は、本出願において、全体として、参照により組み込まれる。本件特許出願に含まれる、文献、行為、材料、デバイス、記事その他についての議論は、本発明の文脈を提供する目的である。このような議論は、開示又はクレームされた任意の発明に関して、これらの一部又は全部が、先行技術の一部を形成することを承認するものではない。

別に定義されていない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明に関連する当業者に一般に理解されているのと同じ意味を持つ。それ以外の場合、ここで使用されるある用語は、明細書に規定された意味を有する。本明細書に引用された、全ての特許、公開された特許出願及び出版物は、本明細書に完全に記載されたように、参照により組み込まれる。本明細書及び添付のクレームに使用されているように、単数形”ａ”、”ａｎ”及び”ｔｈｅ”は、文脈が明らかにそれ以外の場合を示さない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。

ここで使用される、「αアドレナリン受容体作動薬（ adrenergic receptor agonist）」又は「αアドレナリン受容体の作動薬（agonist of α adrenoceptor）」は、αアドレナリン受容体に結合し、刺激する化合物を意味する。「αアドレナリン受容体作動薬」は、α１アドレナリン受容体に選択的、α２アドレナリン受容体、又は、α１アドレナリン受容体とα２アドレナリン受容体の両方に非選択的であることができる。

ここで使用されるように、化合物名は、化合物の、全ての可能な異性体形態 （例えば、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はラセミ混合物）、エステル、プロドラッグ、代謝物、又は薬学上許容される塩を意味する。例えば、「ブリモニジン」は、化合物（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンと、ブリモニジン酒石酸塩のような該化合物のいかなる薬学上許容される塩でありうる。

本発明の１つの実施態様では、αアドレナリン受容体作動薬は、公開された、米国特許出願第２００５０２７６８３０号に記載された、αアドレナリン受容体作動薬を含み、それらに限定されない。該米国特許出願は、ここに、完全に、参照により組み込まれる。

代表的な、本発明に使用することができる、αアドレナリン受容体作動薬は、表１に掲げるものを含み、それらに限定されない。

好ましくは、αアドレナリン受容体作動薬は、α２アドレナリン受容体作動薬であり、最も好ましくは、ブリモニジン（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン及び、ブリモニジン酒石酸塩などのその薬学上許容される塩である。

本発明で使用できる、αアドレナリン受容体作動薬の他の例は、デクスメデトミジン、メデトミジン，ロミフィジン，クロニジン，デトミジン，ロフェキシジン、キシラジン、チザニジン，グアンファシン及びアミトラズを含むが、これらに限定されない。

ここで使用される「薬学上許容される塩」とは、哺乳類の局所使用するため、安全かつ効果的で、目的の生物学的活性を有する、利点のある化合物のそれらの塩を意味する。薬学上許容される塩は、特定された化合物に存在する、酸性又は塩基性基の塩を含み、薬学上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシアニン酸（gentisinate）塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸（glucaronate）塩、サッカリン塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びパモ酸（即ち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ)酸）塩を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学上許容される塩を形成できる。適切な塩基塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。薬学上許容される塩についての総説は、BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)を参照し、参照によりここに組み込まれる。

本明細書で使用するとき、用語「水和物」は、更に非共有分子間力（non-covalent intermolecular forces）によって結合される、化学量論的（stoichiometric）又は非化学量論的な（non-stoichiometric）量の水を含む、利点のある化合物、又はその薬学上許容される塩を意味する

本明細書で使用される、用語「患者」は、本発明の実施態様による、化合物又は製剤が投与される、又は、された、任意の哺乳類を意味し、好適には、ヒトを意味する。

ここで使用される、用語「組成物」は、特定の量の、特定成分を含む製品だけでなく、直接又は間接に、特定の量の、特定成分との組み合わせからなる、任意の製品を意味すると意図される。

ここで使用される、「薬学上許容される担体」は、本発明において、薬学上又は化粧品において使用に適し、不当な又は受け入れられない毒性、非互換性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことがない、担体を意味する。この用語は、記載されている成分を制限するものではない。

本発明の１つの一般的な側面は、それが必要である患者の、皮膚肥厚、好ましくは、紫外線照射により誘起される皮膚肥厚、の進行の減少又は抑制する方法に関連する。本方法は、患者の皮膚領域に、少なくとも１つのαアドレナリン受容体作動薬の有効量と薬学上許容される担体を含む局所用組成物を、局所的で投与することを含み、上記皮膚領域は、皮膚肥厚を有するか又は有しやすい。

本発明のもう１つの一般的な側面は、患者の皮膚領域に、少なくとも１つのαアドレナリン受容体作動薬の有効量と薬学上許容される担体を含む局所用組成物を、局所的に投与することを含む、必要とする患者において、紫外線照射により誘起された他の皮膚の障害を抑制又は阻害する方法に関する。

ここで使用される「紫外線照射により誘起された皮膚障害」とは、皮膚を紫外線照射にさらしたことに起因して、発生した、又は、酷くなった皮膚障害を意味する。但し、異なる病因（etiology）の皮膚障害等を除く。紫外線照射により誘起された、いかなる皮膚障害は、低いグレード、例えば、紅斑や剥離、しわや、皮膚の白く隆起領域又は皮膚肥厚の、グレード１のようなものを含み、こられに限定されないが、いずれも、本発明によって、抑制され、減少されることができる

本発明の一実施態様において、局所用組成物は、紫外線照射前に、皮膚領域に投与される。

本発明の別の実施態様は、局所用組成物は、紫外線照射後、皮膚領域に投与される。

本発明の更に別の実施態様は、局所用組成物は、紫外線照射前後に、皮膚領域に投与される。

ここで使用される「局所適用（topical application）」、「局所投与（topical administration）」又は「局所適用する（topically applying）」は、直接、治療が必要な皮膚やその他の上皮に、適用又は投与することを意味する。本発明の実施態様によると、局所用組成物は、例えば、手、アプリケーター又はその他の手段により、直接、治療が必要な皮膚や上皮に、塗布又は塗り込み、局所に投与できる。

ここで使用される、「皮膚肥厚」は、紫外線照射による、皮膚の細胞又は組織の数及び／又は容量における、直接又は間接的な、いかなる異常な増加を含む。好適には、「皮膚肥厚」は、皮膚癌、良性皮膚腫瘍及びプレ悪性皮膚腫瘍を含む皮膚の腫瘍に付随するものではなく、酒さ、紅斑、毛細血管拡張乾癬（telangiectasiaspsoriasis）、紫斑病、皮膚のたるみやしわ、に付随する「皮膚肥厚」でもない。「皮膚肥厚」は、例えば、表皮（epidermis）、真皮（dermis）、及び角皮下層（hypodermis）のような、皮膚のいかなる層における細胞又は組織の数及び／又は容量における、異常な増加でありうる。皮膚における細胞や組織は、例えば、角化細胞、メルケル細胞、メラニン細胞、ランゲルハンス細胞、脂肪細胞、結合組織（connective tissue）等でありうる。

本発明の実施態様によると、「皮膚肥厚」は、太陽への露出、ホルモンの不均衡、ビタミン及び／又は抗酸化剤の欠乏、表皮肥厚（epidermal hyperplasia）、角化細胞の増殖、ＥＧＦＲ依存性細胞分裂及びこれらの組み合わせ、から成る群から選択されるような、１以上の状態を付随することができる。ここで使用される用語「皮膚肥厚」には、ＥＧＦＲがキーとなる進行の役割（progression role）を果たすことが、証明されているか証明されていない、上皮肥厚（epithelium hyperplasia）、増殖、腫瘍性形質転換前（pre-neoplasic transformation）を含む。用語「皮膚肥厚」は、また、腫瘍形成を除き、上皮の肥厚（epithelial thickening）、特に表皮（epidermis）の、につながる、細胞の修飾（cellular modifications）の全てのステップを指す。「皮膚肥厚」は、１つ以上の病気や障害に付随することができ、ＣＲＥＳＴ症候群（CREST syndrome）、魚の目とタコ（corns and calluses）、いぼ（warts）、じんましん（hives）、角化症（keratosis）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、湿疹（eczema）、強皮症（scleroderma）、皮膚脂肪硬化症（lipoderamtoscelerosis）、しみ（age spot）又は黒子（lentigo）を含むが、これらに限定されない。

ここで使用される「肥厚（hyperplasia）」は、正常な組織や臓器における細胞生産の増加を意味する。用語「肥厚」は、いかなる皮膚細胞の腫瘍又は癌性変化を含まない。

本発明の一実施態様は、患者において、上皮又は表皮の肥厚の進行を阻止又は抑制方法に関係し、αアドレナリン受容体作動薬の有効量と薬学上許容される担体を含む、組成物を、必要とする患者に、局所的で投与することを含む。

ここで使用される「表皮又は上皮肥厚（epidermal or epithelial hyperplasia）」は、臓器や組織における通常の配置（arrangement）において、細胞の数、細胞の大きさ及び形における異常な増加、結果として、臓器や組織の容積の増加を意味する。それは、また、細胞の発育過度性肥大hypergenesisとして記述することができる。表皮又は上皮（Epidermal or epithelial）の肥厚（hyperplasia）は、需要の増加（increased demand）（即ち、皮膚の損失を補うため）から、障害の補填（即ち、皮膚又は上皮（epithelium）の基底細胞層の負傷）までの何かによって引き起こされることができる。

ここで使用される、「抑制inhibit」又は「抑制inhibiting」は皮膚肥厚の進行の減少を意味する。

ここで使用される、患者の皮膚肥厚の進行の、減少又は抑制に関して、「αアドレナリン受容体作動薬の有効量」とは、患者の皮膚肥厚の進行を、阻止又は遅延するのに十分な、αアドレナリン受容体作動薬の量を意味する。

本発明のもう１つの一般的な側面は、患者のＥＧＦＲ応答を制御し、それにより、結果として、患者のＥＧＦＲに付随する疾患又は状態を治療又は阻止する方法に関する。それは、αアドレナリン受容体作動薬の有効量と薬学上許容される担体を含む、組成物を、必要とする患者に、投与することを含む。

ここで使用される、「ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態」とは、ＥＧＦＲの活性を制御することによって治療できる、任意の疾患又は状態でありうる。好ましくは、「ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態」は、皮膚癌、良性皮膚腫瘍及び悪性化前の皮膚腫瘍を含む、皮膚癌に付随するものではなく、また、酒さ、紅斑、毛細血管拡張乾癬（telangiectasiaspsoriasis）、紫斑病（purpura）、皮膚のたるみ（sagging skin）やしわに付随した、「ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態」でもない。「ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態」の例としては、これらの組織にある、局所の及び転移性（metastatic）の腫瘍を含む、口腔（oral cavity）、頭頸部の組織（head and neck tissues）、食道（esophagus）の癌のような非皮膚癌；及び皮膚肥厚のような、その他細胞増殖性障害、を含む。「ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態」は、また、肥厚、増加した増殖（increased proliferation）、及び腫瘍形成前の病変（pre-neoplasic lesion）を含む。

本発明によると、患者のＥＧＦＲ応答の制御方法において、αアドレナリン受容体作動薬を、患者に、任意の投与経路により、投与できる。これには、局所、皮膚上（epicutaneous）、経皮（transdermal）、皮下（subcutaneous）又は筋肉（intramuscular）の投与を含み、これらに限定されない。

好ましい実施態様では、本αアドレナリン受容体作動薬は、紫外線で損傷した皮膚領域に、皮膚に局所適用運搬される。

本発明の一実施態様は、患者の増加増殖に関連するＥＧＦＲ主導の上皮病変（EGFR driven epithelial pathologies）の制御方法に関連する。これには、α２アドレナリン受容体作動薬の有効量と薬学上許容される担体を含む、組成物を、患者に、局所投与することを含む。

ここで使用される、「制御（regulate）」又は「制御（regulating）」は、組成物を適用した後の制御された応答を達成することを意味する。

ここで使用される、「ＥＧＦＲ」は、表皮成長因子受容体、上皮成長因子のファミリーに属する細胞表面（cell-surface）受容体、を指す。ＥＧＦＲは、４つの受容体のうち、ＥｒｂＢファミリーの一員である：ＥＧＦＲは、また、ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１；ＥｒｂＢ２又はＨＥＲ２／ｃ−neu；ＥｒｂＢ３又はＨＥＲ３；及び、ＥｒｂＢ４又はＨＥＲ４を指す。

ここで使用される、患者におけるＥＧＦＲ応答の制御に関して、「αアドレナリン受容体作動薬の有効量」とは、患者の疾患又は状態が阻止又は治療されるように、ＥＧＦＲ応答を制御するのに十分な、αアドレナリン受容体作動薬の量を意味する。

本発明に使用される、αアドレナリン受容体作動薬の有効量は、以下のような因子により変わることを、当業者は理解する。例えば、年齢、ダイエット、健康などの治療される特定の患者、さらされる紫外線照射の度合い、治療又は抑制が求められている皮膚肥厚の重症度と合併症、使用されるαアドレナリン受容体作動薬、使用される製剤等、である。本開示において、標準的な手順は、患者に組成物を投与した効果を評価して実行される。従って、当業者は、患者に投与されるαアドレナリン受容体作動薬の有効量を決めることができる。そのような効果は、例えば、患者の皮膚肥厚の進行を減少又は抑制において、又は、in vivo又はin vitroのＥＧＦＲ活性の測定等において、αアドレナリン受容体作動薬の臨床的に観察可能な有益な効果である。

臨床的に観察可能な有益な効果は、本発明の組成物を、皮膚肥厚に関連する兆候及び/又は症状が観察された後に、患者に投与したとき、その兆候及び/又は症状がさらに発達又は悪化するのを阻止するか、本件発明の実施態様に従って、特定の組成物を投与しない場合に比べて、より程度が低い発達になる、という状況でありうる。臨床的に観察可能な有益な効果は、また、本発明の組成物を、皮膚肥厚に関連する兆候及び/又は症状が観察される前に、患者に投与したとき、本件発明の組成物を投与しない場合に比べて、その兆候及び/又は症状の発生又はその後の発生が阻止され、より低い程度で起こる、ということでありうる。

本発明の方法は、皮膚又は上皮（epithelium）の肥厚の進行を阻止又は抑制するために、又は、皮膚又は上皮の肥厚の存在する兆候及び/又は症状を治療するために、１以上の他の治療法や薬物と組み合わせて使用できる。
そのような他の治療法又は薬物の例は、レチノイドとその誘導体、日焼け止め（sun-screens）又はサンブロック（sun-blocks）、抗炎症剤、ビタミンＤ等のビタミン、ニトログリセリン等を含み、これらに限定されない。

本発明の方法は、別の抗増殖剤のような、患者のＥＧＦＲ応答を制御するための１以上の他の治療又が薬物と組み合わせて使用できる。

他の薬物又は治療は、活性成分又は薬剤が共同して、皮膚肥厚及びそれに付随する兆候及び/又は症状を治療又は阻止するように作用できるように、αアドレナリン受容体作動薬の投与と同時に、同時に、順次、隔時に、患者に投与できる。例えば、他の薬物又は治療及びαアドレナリン受容体作動薬は、同一又は別々の製剤で、同時又は別の時に投与することができる。

追加の治療又は薬物を運搬するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。そのような経路は、経口、口腔内、直腸、非経口（parenteral）、局所、皮膚上（epicutaneous）、経皮、皮下、筋肉内、鼻腔内、舌下、バッカル、硬膜内（intradural）、眼内、呼吸器内（intrarespiratory）又は鼻吸入（nasal inhalation）を含み、これらに限定されない。

本発明の実施態様による組成物は、αアドレナリン受容体作動薬の有効量又は治療上の有効量及び薬学上許容される担体を含む。

本発明の実施態様による特定の化合物の局所投与に使用される担体は、医薬の局所投与の分野で公知の、任意の担体であり得、多価アルコール又は水のような薬学上許容される溶剤；クリームやローションのようなエマルジョン（油中水又は水中油のエマルジョン）；マイクロ エマルジョン；ゲル；軟膏；リポソーム；粉末；及び水溶液又は懸濁液を含み、これらに限定されない。薬学上許容される担体は、必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含み、賦形剤には、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香料、保存剤、染料及び被膜剤を含み、これらに限定されない。

本発明の実施態様による、局所用組成物は、本分野において公知の方法、例えば、レミントン（REMINGTON）: 薬局の科学と実践（THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY）1577-1591, 1672-1673, 866-885 (アルフォンソ・Ｒ・ジェンナーロ編（Alfonso R. Gennaro ed.）19th ed. 1995); 経皮吸収型と局所薬物送達システム（TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS） (ゴーシュ（Ghosh）, T. K., et al. ed. 1997)のような、標準の参照テキストに提供されている方法により（両文献は、ここに、参照により組み込まれる）、薬学上許容される担体を、α２アドレナリン受容体作動薬の治療上の有効量と混合することにより製造される。

１つの実施態様において、本発明の局所用組成物は、エマルションの形態である。クリーム及びローションのようなエマルジョンは、本発明で使用するための適切な局所用製剤である。エマルジョンは、少なくとも、２つの不混和性の相を含む、分散システムであり、１つの相は、他方の相に、直径０．１μｍから１００μｍの範囲のdropletsとして分散する。乳化剤（emulsifying agent）は、基本的に、安定性を改善するために含まれる。水が、分散相（dispersed phase）で、油が分散媒（dispersion medium）の場合、そのエマルジョンは、水中油型エマルジョンと呼ぶ。油が、液滴として、水相中に分散している場合は、そのエマルジョンは、油中水型エマルジョンを呼ぶ。クリーム及びローションのようなエマルジョンは、局所用担体として使用でき、それらの製造は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されており、ここに、参照により組み込まれる。

別の実施態様において、本発明の局所用組成物は、ゲルの形態である。例えば、２相のゲル（two-phase gel）又は単相ゲル（single-phase gel）である。ゲルは、半固体システム（semisolid systems）で、無機微粒子（small inorganic particles）又は液体が貫入している（interpenetrated by a liquid）大きい有機分子の懸濁液から成る。ゲル塊（mass）が、分離（discrete）無機微粒子のネットワーク（a network of small discrete inorganic particles）を含む場合、二相のゲルに分類される。単相ゲルは、分散した高分子（dispersed macromolecules）と液体との間に明らかな境界が存在しないような、液体中に均一（uniformly）に分布する有機高分子（organic macromolecules）からなる。本発明での使用に適したゲルは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されており、ここに、参照により、本明細書に組み込まれる。本発明で使用するその他の適切なゲルは、米国特許６，３８７，３８３号（２００２年５月１４日発行）；米国特許６，５１７，８４７号（２００３年２月１１日発行）及び米国特許６，４６８，９８９（２００２年１０月２２日発行）に開示されており、各特許は、ここに、参照により、本明細書に組み込まれる。

一実施態様において、局所用組成物は、更に、水と薬学上許容されるゲル化剤の水ゲル化量（water-gelling amount）を含む、水性ゲルを含み、そのような薬学上許容されるゲル化剤は、カルボマー（carbomers）、グリセリンポリアクリレート、及びこれらの混合物から成る群から選択される。そして、局所用組成物は、生理学上許容されるｐHを有する。

ここで使用される、「カルボマー」は、分散性はあるが、水に不溶性の、様々な高分子酸のＵＳＰの呼び名である。酸の分散が、塩基で中和されると、清澄で安定なゲルが形成される。カルボマー９３４Ｐは、生理的に不活性で、一次刺激源や増感剤（primary irritant or sensitizer）ではない。他のカルボマーは、９１０、９４０、９４１及び１３４２を含む。本発明の実施態様による組成物に使用される、高分子増粘剤（Polymer thickeners）（ゲル化剤）には、化粧品及び製薬業界で頻繁に使用される親水性（hydrophilic）及び含水アルコール（hydroalcoholic）なゲル化剤のような当業者に知られているものを含む。好ましくは、親水性又は含水アルコール（hydroalcoholic）なゲル化剤は、「CARBOPOL^(R)」（B.F. グッドリッチ，クリーブランド，オハイオ州）、「HYPAN^(R)」（キングストン テクノロジー、デイトン、ニュージャージー州）、「NATROSOL^(R)」（アクアロン、ウィルミントン、デラウェア州）、「KLUCEL^(R)」（アクアロン、ウィルミントン、デラウェア州）、又は「STABILEZE^(R)」（ＩＳＰ テクノロジー、ウェイン、ニュージャージー州）を含む。好ましくは、ゲル化剤は、本組成物の重量の約０．２％から約４％を含む。より具体的には、好ましい「CARBOPOL^(R)」の組成重量割合の範囲は、約０．５％から約２％であり、一方、「NATROLSOL^(R)」及び「KLUCEL^(R)」の好ましい組成重量割合の範囲は、約０．５％から約４％である。「HYPAN^(R)」及び「STABILEZE^(R)」の両方の好ましい組成重量割合の範囲は、０．５％から約４％である。

「カーボポール^(R) （CARBOPOL^(R)）」は、一般名称カルボマーを与えられた、多数の架橋アクリル酸ポリマーの１つである。これらのポリマーは、水に溶け、そして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、又は他のアミン塩基のような苛性物質（caustic material）で中和されると、清澄又は僅かに濁った（hazy）ゲルを形成する。「KLUCEL^(R)」は、水に分散し、完全に水和すると、均一なゲルを形成するセルロース高分子である。その他の好ましい、ゲル化ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、ＭＶＥ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、ＰＶＭ／ＭＡ共重合体、又はそれらの組み合わせを含む。

別の好ましい実施態様において、本発明の局所用組成物は、軟膏の形態である。軟膏は、あっても少量の水を含む、油性の（oleaginous）半固体である。好ましくは、軟膏は、ワックス、ワセリン（petrolatum）のような炭化水素基剤（hydrocarbon based）、又はゲル化された鉱物油である。本発明での使用に適した軟膏は、本分野で良く知られており、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されており、ここに、参照で組込まれる。

本発明のある実施態様において、本発明の局所用組成物は、少なくとも１つのクリームや軟膏を含み、それぞれ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、水、及びそれらの混合物から成る群から選択される試薬を含み、そして、局所用組成物は生理学的に許容可能なｐＨを有する。

別の実施態様において、本発明の局所用組成物は、水溶液又は懸濁液の形態であり、好ましくは、水溶液である。本発明での使用に適した水性の局所用製剤は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されており、ここに、参照により、本明細書に組み込まれる。他の好適な水性の局所用担体システムは、米国特許５，４２４，０７８号（１９９５年６月１３日発行）；米国特許５，７３６，１６５号（１９９８年４月７日発行）；米国特許６，１９４，４１５号（２００１年２月２７日発行）；米国特許６，２４８，７４１号（２００１年６月１９日発行）；及び米国特許６，４６５，４６４号（２００２年１０月１５日発行）で開示されている、それらを含み、これら全ては、ここに、参照により、本明細書に組み込まれる。

本発明の局所用製剤のｐＨは、好ましくは、例えば、約５〜約８、より好ましくは、約５．５〜約６．５の範囲内の生理的に許容されるｐＨである。ｐＨを安定するために、好ましくは、緩衝液の有効量が含まれる。一実施態様では、緩衝剤は、製剤の約０．０５から約１重量％の量で、本水溶液の局所用製剤に存在する。酸や塩基は、必要に応じて、ｐＨを調整するために使用することができる。

張性調整剤（Tonicity-adjusting agents）は、本発明の水性局所用製剤に含めることができる。適切な張性調整剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、及びプロピレングリコールを含み、これらに限定されない。張性調整剤の量は、製剤の目的とする性質によって大きく異なる。１つの実施態様において、張性調整剤は、製剤の約０．５から約０．９の重量％の量で、水性局所用製剤に存在する。

好ましくは、本発明の水溶液の局所用製剤は、約１５ｃｐｓから約２５ｃｐｓの範囲で、粘度を持つ。本発明の水溶液の粘度は、粘度調整剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマーズ、カルボキシメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロースを含み、これに限定されない、を追加することによって調整できる。

好ましい実施態様では、本発明の水溶液の局所用製剤は、塩化ベンザルコニウム又は二酸化塩素のような防腐剤、ポリビニルアルコールのような粘度調整剤、及びクエン酸ナトリウム及びクエン酸のような緩衝システムなどを含む等張生理食塩水である。

本発明の実施態様による、局所用組成物は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); and TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (Ghosh, T. K. et al. ed. 1997)において、リストされたような、薬学的に許容される賦形剤（ここに、参照により組み込まれる）を含むことができ、斯かる賦形剤は、保護剤、吸着剤、粘滑剤（demulcents）、柔軟剤（emollients）、防腐剤、酸化防止剤、保湿剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚浸透剤（skin-penetration agents）、及び界面活性剤、を含み、これらに限定されない。

１つの実施態様において、本発明の局所用組成物は、更に、防腐剤、局所麻酔剤及び皮膚保湿剤から成る群から選択される、１つ以上の薬物を含む。

適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（cetrimide）、塩化デカリニウム、及び塩化セチルピリジニウムのような、第四級アンモニウム化合物；硝酸フェニル水銀（phenylmercuric nitrate）、酢酸フェニル水銀（phenylmercuric acetate）及びチメロサールのような水銀剤（mercurial agents）；例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールのようなアルコール剤；例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル（esters of parahydroxybenzoic acid）の抗菌エステル（antibacterial esters）；及びクロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸及びポリミキシンのような他の抗微生物剤を含むが、これらに限定されない。

本発明の実施態様による、局所用組成物は、α２アドレナリン受容体作動薬、及び必要に応じて、１つ以上の他の薬学的活性成分のような薬剤又はそれらの薬学上許容される塩を含むことができ、これらは、副腎皮質ステロイド、及びベタメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノロン アセトニド、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンのような他の抗炎症剤；樟脳、メントール、リドカイン、及びジブカイン、及びプラモキシンのような局所麻酔薬及び鎮痛剤；シクロピロクス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ニスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコナゾール、及びアムホテリシンＢのような抗真菌薬；ムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、及びスルファジアジン銀（silver sulfadiazine）のような抗生物質と抗感染剤（anti-infectives）；ヨウ素、ヨードチンキ、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、及び塩化セチルピリジニウムのような防腐剤を含み、これらに限定されない。

好ましい実施態様では、本発明の実施態様による局所用組成物は、さらに、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、好適には、ブリモニジン又は、製剤中の別の色のついて成分の色をマスクするのに十分で、肌に刺激が発生しない量を含む。二酸化チタンは、目に、軽度の刺激及び発赤を起こす可能性があり、したがって、ＴｉＯ_２−を含む局所的に投与可能な組成物と目との接触を、避ける必要がある。

使用される化合物の活性、特定の局所用製剤の特性、及び治療又は抑制される皮膚障害の個性（identity）及び重症度に応じて、訓練を受けた医療専門家によって、投与量や投与頻度は、決定される。

本発明の、一実施態様において、局所用組成物は、０．０１重量％乃至５重量％のα２アドレナリン受容体作動薬のようなαアドレナリン受容体作動薬を含む。例えば、本組成物は、重量で、０．０１％ ０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％のα２アドレナリン受容体作動薬を含むことができる。

本開示において、皮膚肥厚を抑制又は阻害するために、例えば、本発明の局所用組成物は、局所的に、直接、本分野においてよく知られた任意の常法で、日光に暴露された領域又その他の影響を受けた領域に適用される。その方法は、例えば、スポイト（dropper）又は綿棒（applicator stick）を用いたり、エアゾール式塗布（aerosol applicator）を介してミストとして、皮膚内又は経皮パッチを介して、又は、単純に、影響を受けた領域の上に、本発明の製剤を指で塗布することによる。一般的に、影響を受けた皮膚領域に適用される本発明の局所用製剤の用量は、皮膚の表面領域の約０．１ｇ／ｃｍ^２から約５ｇ／ｃｍ^２、好ましくは、皮膚の表面領域の０．２ｇ／ｃｍ^２から約０．５ｇ／ｃｍ^２の範囲である。通常、治療期間において、１日１〜４回の適用が推奨される。

本発明の局所用製剤は、プラスチック スクイズ ボトル（plastic squeeze bottle）やチューブに、充填され、包装される。本発明の局所用製剤を包装するため適切な容器施栓系（container-closure systems）は、例えば、ウィートン プラスチックプロダクツ社、０８３３２ ニュージャージー州ミルビル ウィートン アベニュー１１０１から、購入できる。

好ましくは、例えば、パンフレットやパッケージ ラベルのような、指示書（instructions）は、本発明の製剤に同梱される。ラベルした指示書は、皮膚肥厚及びそれに付随する、兆候及び／又は症状を抑制又は阻害するのに十分な量及び期間について、本発明の局所用製剤の適用方法を説明する。好ましくは、ラベルには、薬理、薬剤耐性、薬物動態、吸収、バイオアベイラビリティ、及び禁忌（contraindications）が含まれる。

本発明は、以下の、非限定の実施例への参照によってよりよく理解されるが、実施例は、引続きその後に続くクレームでより詳しく説明されるように、単に、本発明の例示であることを、当業者は容易に理解できる。

実施例１
水溶液の局所用製剤

本実施例は、本発明で使用できる水溶液の局所用製剤を示す。

最初の水溶液の局所用製剤は、以下を含む。：ブリモニジン酒石酸塩（重量比で、０．０１％乃至５％）；防腐剤として、Ｐｕｒｉｔｅｇ（０．００５重量％）（安定化二酸化塩素）；及び、不活性成分：ホウ酸；塩化カルシウム；塩化マグネシウム；塩化カリウム；精製水；ホウ酸ナトリウム；カルメロース ナトリウム；塩化ナトリウム；塩酸及び／又は水酸化ナトリウムにより、ｐＨを、５．６乃至６．６に調整する。モル浸透圧濃度は、２５０−３５０ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内である。

２番目水溶液の局所用製剤は、以下を含む。：ブリモニジン酒石酸塩（重量比で、０．２％乃至２％）；防腐剤として、塩化ベンザルコニウム（０．００５重量％）：及び、不活性成分；ホウ酸；塩化カルシウム；塩化マグネシウム； 塩化カリウム；精製水；ホウ酸ナトリウム；カルメロース ナトリウム；塩化ナトリウム；；塩酸及び／又は水酸化ナトリウムにより、ｐＨを、５．６乃至６．６に調整する。モル浸透圧濃度は、２５０−３５０ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内である。

実施例２
クリーム又は軟膏の局所用製剤

本実施例は、本発明で使用できる、クリーム又は軟膏の局所用製剤を示す。

最初のクリームの局所用製剤（親水性軟膏）は、以下の表２に記載される。

本製剤を製造するために、ステアリルアルコールと白色ワセリンを、蒸気浴で溶かし、約７５℃に加温した。事前に水に溶解し、７５℃に加温した、他の成分を、その後、加え、混合物を、凝結するまで攪拌した。混合物を、その後、攪拌しながら、冷却し、そして、ブリモニジン酒石酸塩を、濃縮溶液として追加した。

軟膏局所用製剤（親水性軟膏）は、下の表３に記載される。

本製剤を製造するために、ステアリルアルコールとホワイトワックスを、蒸気浴上一緒に混合した。その後、コレステロールを追加し、完全に溶解するまで攪拌した。その後、白色ワセリンを追加し、混合した。混合物を、蒸気浴から外し、それが凝結するまで攪拌した。継続して攪拌し、ブリモニジン酒石酸塩を、濃縮スラリーとして追加した。

実施例３
ゲルの局所用製剤

本実施例は、本発明で使用できる、ゲルの局所用製剤を示す。

最初のゲル製剤は、以下の表４に記載される。

２番目のゲル製剤は、以下の表５に記載する。

全ての成分が一緒に混合され、約７のｐＨに達するまで、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加え、ゲルが形成する。

３番目のゲル製剤は、以下の表６に記載される。

４番目のゲル製剤を、以下の表７で記載する。

全成分は一緒に混合され、攪拌された。約７のｐＨが達成されるまで、トリエタノールアミンが追加された。

実施例４
泡の局所用製剤

本実施例は、本発明で使用できる、泡の局所用製剤を示す。

最初の泡の製剤は、以下の表８に記載される。

水を、８０−８５℃に加熱した。その後、ステアリン酸を追加した。ステアリン酸を溶けたら、ラウレス−２３を追加、溶融し、よく混合した。次に、トリエタノールアミンを追加し、得られた組成物を、石鹸を形成するまで、約３０分間、よく混合した。得られた石鹸を、その後、約６５℃にまで冷却した。その後、ラウリル硫酸ナトリウムを追加した。組成物は、その後、よく混合した。次に、ＢＨＴとブリモニジン酒石酸塩を追加し、混合した。その後、得られた組成物を、室温まで冷却し、香料を追加した。製品は、常法により、アーロン Ａ−３１高圧ガス（Aeron A-31 Propellant）を用い、エアロゾル缶の形態で、製造され、機械的に５分間振盪した。製品は、円錐状のスプレー（cone-shaped spray）として投与され、素早く皮膚の広い領域をカバーする、豊かな泡の層（layer of rich lather）として皮膚上に、適用される。そして、適用後約２分以内に、症状を緩和が始まる。

２番目の泡の製剤は、以下の表９に記載される。

水溶液相は、次のように製造する。水を、８０℃に加熱し、その後、パルミチン酸を追加した。パルミチン酸を溶かし、ラウレス−２３を、追加、溶融し、よく混合した。次に、トリエタノールアミンが追加され、得られた組成物は、石鹸を形成するまで、約１５分、よく混合した。

ステアリルアルコール、鉱物油、ラウラミド ＤＥＡ、セチル ジメチコンコポリオール、ペグ−１５０ ジステアレート、及びＢＨＴを混合し、油相を形成するまで、５５℃で加熱した。油相と水相を、８０℃で一緒にし、約１５分、よく混合した。その後、結果の混合物を室温に冷却し、イミダゾリジニルウレア、メチルパラベン、及びプロピルパラベンを追加し、よく混ぜた。ブリモニジン酒石酸塩を、その後、追加し、よく混合した。次に、香料を追加し、穏やかに混合する。その後、アロエを、化粧水make-up waterに溶解し、
これを、本製品製剤を形成するまで、ゆっくり混合する。その後、最初の泡製剤において記載したように、エアロゾル缶にパッケージ化された。

製品は、円錐状のスプレー（cone-shaped spray）として投与され、素早く皮膚の広い領域をカバーする、豊かな泡の層（layer of rich lather）として皮膚上に、適用される。そして、適用後約２分以内に、症状を緩和が始まる。

３番目の非石鹸状の（non-soapy）泡製剤は、次の表１０に記載される。

アルコール相は、ＰＶＭ／ＭＡ共重合体のエチル エステルを、エタノールに溶解し、その後、ジメチコンが追加され、よく混合することによって製造される。 水相は、６５℃に、水を加熱することによって製造され、その後、ＰＶＰ／ＶＡ共重合体を添加し、よく混合する。油相は、オレス−２０、コカミド ＭＥＡ、及びステアレス−１６を、６０℃で混合して、ブレンドを形成することによって製造された。油相は、その後、６５℃で、水相に追加し、よく混合した。次に、混合物に、メチルパラベンが追加され、混合される。その後、アミノメチルプロパノール、ステアラルコニウムクロリド、及びパンテノールが追加され、均一になるまで、混合された。得られた組成物は、室温まで冷却され、その後、アルコール相が追加され、よく混合した。香料を、その後、追加し、製品を形成するために優しく混合した。製品は、その後、スプレー缶にパッケージされた。

製品は、円錐状のスプレー（cone-shaped spray）として投与され、素早く皮膚の広い領域をカバーする、豊かな泡の層（layer of rich lather）として皮膚上に、適用される。そして、適用後約２分以内に、症状を緩和が始まる。

実施例５
ブリモニジンを用いた光による研究（Photo Study）

アルビノ無毛の、ＳＫＨ１−ｈｒマウス（３６／性／群（36/sex/group））は、紫外線照射、及びブリモニジン ゲル若しくはプラセボを用い、表１１のデザインに従い、４０週間処理された。マウスは、さらに、治療なしで、１２週間、観察された。毎週、月曜日、水曜日及び金曜日においては、紫外線照射の約１時間前に、毎週、火曜日と木曜日においては、紫外線照射の約１時間後に、局所治療を行った。表１１を参照する。

動物を含む全ての手順は、事前承認済みのプロトコルに従い、完全認定動物施設（a fully accredited animal facility）で行った。

Ｎ／Ａ：適用しない

ＢＳＡ：体表面積（body surface area）

ＲＢＵ：ロバートソン−ベルガー ユニットRobertson-Berger Unit（紫外線照射の有効性の測定；４００ＲＢＵは、以前に日焼けしていないヒトの皮膚における、１つの最小紅斑量（one minimal erythema dose）に、近似する（approximates）。）

＊毎週、月曜日、水曜日及び金曜日：被験物質の投与後約１時間に紫外線照射の暴露。
毎週、火曜日と木曜日：被験物質の投与前約１時間に紫外線照射の暴露。

表１２の結果に示すように、ブリモニジン０．１８％、１％及び２％（ｗ／ｗ）の濃度での局所投与は、驚くほど 紫外線誘起の皮膚肥厚に対して、用量依存的な低減を齎した。紫外線照射の暴露は、表における全ての試験群において、６００ＲＢＵ／週であった。

０．１８％（ｗ／ｗ）のブリモニジン酒石酸塩による治療は、紫外線誘起皮膚肥厚を統計的に下げなかったが、この治療群における皮膚肥厚の発症率は、まだ、紫外線対照群における発生率より際立って低かった。１％と２％（ｗ／ｗ）のブリモニジン酒石酸塩で治療した両群は、紫外線対照群と比較して、紫外線誘起皮膚肥厚を統計的に下げた。
プラセボ対照群は、紫外線対照群のみと比較して、効果はなかったので、観察された減少は、明らかにブリモニジンに関連した。このことは、αアドレナリン受容体作動薬が、紫外線誘起皮膚肥厚のような皮膚肥厚の減少に有効であることを示す。

皮膚肥厚に加えて、低い程度の紅斑又は剥離、皮膚の白く隆起領域（white raised area on skin）又はしみのような、紫外線照射によって誘起される他の皮膚疾患は、また、プラセボ対照の投与群と比較して、１％又は２％（ｗ／ｗ）のブリモニジン酒石酸塩の投与群において減少した。

理論に拘束されることを希望しないが、紫外線誘起皮膚肥厚において観察された減少は、少なくとも一部は、ＥＧＦＲの応答を制御するためであると見える。ＥＧＦＲの応答の制御は、例えば、ＥＧＦＲに関連する角化細胞の増殖の阻害、又は皮膚が紫外線照射された場合の、アポトーシスの、ＥＧＦＲに関連する抑制である。したがって、αアドレナリン受容体作動薬は、ＥＧＦＲに付随する疾患又は障害の治療のために、ＥＧＦＲ応答を調節することができる。

その広範な発明的な概念から逸脱することがなく、上記実施態様を変更することができると、当業者によって認識されるであろう。従って、本発明は、開示された特定の実施態様に限定されず、添付の請求項によって定義される本発明の真意（spirit）と範囲内にある変更をカバーすることを意図するものと理解する。

Claims (25)

1. 必要とする患者の皮膚肥厚の進行を減少又は阻害する方法であって、少なくとも１つのαアドレナリン受容体作動薬の有効量及び薬学上許容される担体を含む、局所用組成物を、患者の皮膚領域に、局所投与することを含む方法。前記の皮膚領域は、皮膚肥厚を有するか、その傾向がある。但し、皮膚肥厚は、皮膚癌、酒さ、紅斑、毛細血管拡張症（telangiectasias）、乾癬（psoriasis）、紫斑病（purpura）、皮膚のたるみ（sagging skin）及びしわ、からなる群から選択される、１以上のものと付随しない。
2. 局所用組成物が、水溶液局所用製剤、局所ゲル製剤、クリームの局所用製剤、及び軟膏製剤から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
3. 皮膚肥厚が、日光の暴露、ホルモンの不均衡、ビタミン欠乏、及び/又は抗酸化物質、表皮肥厚、角化細胞の増殖、ＥＧＦＲ依存性細胞分裂、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、１以上の状態と付随する、請求項１に記載の方法。
4. 皮膚肥厚が、ＣＲＥＳＴ症候群（CREST syndrome）、魚の目とタコ（corns and calluses）、いぼ（warts）、じんましん（hives）、角化症（keratosis）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、湿疹（eczema）、強皮症（scleroderma）、皮膚脂肪硬化症（lipoderamtoscelerosis）、しみ（age spot）又は黒子（lentigo）及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、１以上の状態と付随する、請求項１に記載の方法。
5. 皮膚肥厚が、紫外線照射によって誘起された、請求項１に記載の方法。
6. 少なくとも、１つのαアドレナリン受容体作動薬が、α２−アドレナリン受容体の選択的作動薬である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
7. 組成物が、重量で、約０．０１％乃至約５％の、α２アドレナリン受容体作動薬を含む、請求項６に記載の方法。
8. 組成物が、重量で、約０．１％乃至約２％の、α２アドレナリン受容体作動薬を含む、請求項７に記載の方法。
9. 少なくとも、１つのαアドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジンである、請求項６乃至８のいずれか１項に記載の方法。
10. 少なくとも１つのα−アドレナリン受容体作動薬が、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
    （８−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
    （８−ブロモ−キノキサリン−５−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
    （５−ブロモ−３−メチル−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
    （５−ブロモ−２−メトキシ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン、
    （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（８−メチル−キノキサリン−６−イル）−アミン、
    （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−キノキサリン−５−イル−アミン、
    ナファゾリン、
    テトラヒドロゾリン、
    オキシメタゾリン、
    キシロメタゾリン、
    エピネフリン、
    ノルエピネフリン、
    フェニレフリン、
    メトキサミン、
    メフェンテルミン（mephentermine）、
    メタラミノール（metaraminol）、及び
    ミドドリン。
11. 皮膚肥厚の進行を減少又は阻害に有用な、少なくとも、１つの追加の薬剤を、さらに、患者に、投与することを含む、請求項１に記載の方法。
12. 追加の薬剤が、レチノイド及びその誘導体、日焼け止め、サンブロック（sun-blocks）、抗炎症剤、ビタミン及びニトログリセリンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 追加の薬剤及び少なくとも、１つのαアドレナリン受容体作動薬が、同じ局所用組成物として、患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
14. 追加の薬剤が、別の局所用組成物として、患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
15. 局所用組成物が、皮膚領域に、毎日２回、投与される、請求項１に記載の方法。
16. 必要とする患者の、紫外線照射により誘起された、皮膚障害を阻害する方法であって、少なくとも１つのαアドレナリン受容体作動薬の有効量及び薬学上許容される担体を含む、局所用製剤を、患者の皮膚領域に、局所投与することを含む方法。
17. 皮膚障害が、日光暴露（sun exposure）により誘起された、グレード１の紅斑、グレード１の剥離（flaking）、しわ、皮膚の白く隆起領域、又は皮膚肥厚である、請求項１６に記載の方法。
18. αアドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジンである、請求項１６及び１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 必要とする患者において、ＥＧＦＲ応答を制御し、それによって、患者のＥＧＦＲに付随する疾病又は状態を治療又は阻害する結果を齎す方法であって、αアドレナリン受容体作動薬の有効量及び薬学上許容される担体を含む組成物を、患者に投与することを含む方法。但し、ＥＧＦＲに付随する疾患又は状態は、皮膚癌、酒さ、紅斑、毛細血管拡張（telangiectasias）、 乾癬（psoriasis）、紫斑病（purpura）、皮膚のたるみ（sagging skin）及びしわ、からなる群から選択される、１以上のものに付随するものではない。
20. ＥＧＦＲ応答が、紫外線照射により誘起される、請求項１９に記載の方法。
21. 組成物が、患者に、局所で投与される、請求項１９及び２０のいずれか１項に記載の方法。
22. αアドレナリン受容体作動薬が、ブリモニジンである、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 組成物が、重量で、約０．０１％乃至約５％の、α２アドレナリン受容体作動薬を含む、請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 組成物が、重量で、約０．１％乃至約２％の、α２アドレナリン受容体作動薬を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 患者の疾患又は状態を治療又は阻害するのに有用な、少なくとも、１つの追加の薬剤を、患者に投与することを含む、請求項１９に記載の方法。