CN109414405A - 递送系统 - Google Patents

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Abstract

根据本公开，提供了制剂，所述制剂包含：(a)至少一种活性剂；(b)油和任选的用于油的增稠剂；(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；其中：所述制剂包含<10wt％的水；并且所述制剂任选地形成触变性稀化凝胶。还提供了包含油和有机溶剂的凝胶、用于制备所述凝胶的方法以及用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法。

Description

递送系统
技术领域
本公开涉及用于局部施用一种或多种活性物质的制剂和用于使用(例如，用于人和/或兽医使用)此类制剂以通过皮肤和/或指甲透皮递送一种或多种活性物质的方法。
技术背景
本文提供的信息和引用的参考文献仅用于帮助读者理解，并不构成承认任何这些参考文献或信息是本公开的现有技术。
发明内容
通过皮肤和/或指甲递送药物和其他组分可最大限度地减少对胃肠系统造成的副作用和痛苦，并将肝毒性减到最低程度。定向定位递送还可以改善响应时间并将实现有效缓解所需的剂量减到最低。有效的局部递送系统可能潜在地取代某些药物的口服递送。
实际上，存在这样的可能性：定位局部递送活性物质诸如阿片类药物可允许使用较低剂量的活性物质来实现期望的治疗效果(例如，缓解疼痛)。其他益处是降低阿片类药物成瘾问题、减少戒断以及缓解便秘—所有这些都是口服阿片类药物的显著副作用。
根据本公开，还设想到不使用或使用最少的水系统(其中使用水活性保存产品)，因此在溶剂相和油相中对化学防腐剂的需求减到最低或消除。可以选择稳定的油(或油稳定剂诸如混合生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯、BHA或BHT)以使氧化降解最小化。出人意料地，可以溶解并局部递送高浓度的活性物质(例如：萘普生(15％)、对乙酰氨基酚(30％)、布洛芬(25％))。溶解高浓度活性物质的能力使得可以降低实现功效所需的总剂量。溶解高浓度活性物质的能力还实现了每剂量递送最少量的赋形剂。产品中仅含有低浓度的活性物质意味着需要更大量的赋形剂才能提供正确的剂量。产品中高浓度活性物质的定向定位递送(采用与相同活性物质的有效口服剂量相比较低的总剂量)可以应用于多药物和多组分组合的递送。可以容易地获得不同的药物类别(或本文未明确列出的不同药物类别的组合)，尤其是当总活性物质口服剂量小于30mg时。
根据本公开的一个方面，提供了制剂，其包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油和任选的用于油的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述制剂包含<10wt％的水；并且
所述制剂任选地形成触变性稀化凝胶。
上述每种元素的用量可以广泛变化；参见例如表1中列出的范围。如本领域技术人员容易认识到的，“活性物质”的浓度可根据所用活性化合物的类别而广泛变化。此外，本文所述范围中的任一个可与本文所述的任何其他范围组合。
表1
本文设想的制剂促进活性剂的快速渗透，同时产生最小程度的皮肤敏感和/或刺激。
如本文所用，“活性剂”包括任何药物、组分或它们的组合，或可溶解于油相和/或有机溶剂相中的任何活性剂的不同盐(例如萘普生和萘普生钠)，包括用于人和/或兽医应用的药物和组分，例如NSAID、抗组胺药、皮质类固醇、氢化可的松、麻醉剂、镇痛药、阿片类药物、抗生素、抗真菌剂、阿昔洛韦、米诺地尔(minoxidyl)、黄体酮、孕激素和孕激素、雌激素、肌肉松弛剂、肽(露那辛(Lunasin))、蛋白质(例如肉毒素、胰岛素等)、维生素、矿物质、草药提取物、大麻二酚、大麻素等，以及任何两种或更多种不同药物类别的混合物或不同药物类别的组合，尤其是当组合活性物质口服剂量小于30mg时。
活性剂的示例性组合包括NSAID和抗组胺药；NSAID和阿片类药物；多种抗真菌剂；曲马多和对乙酰氨基酚；替诺西康和溴马西泮；氟西汀和阿米替林；替扎尼定和阿米替林；加巴喷丁和阿米替林；药代动力学(即起效和作用持续时间)不同的来自相同药物类别的药物的组合，诸如立即释放阿片类镇痛药与延时释放阿片类镇痛药的组合；来自不同药物类别的两种或多种药物的组合，诸如阿片类药物与三环抗抑郁药的组合；通过不同途径递送的药物的组合，诸如局部用剂(利多卡因或辣椒素)与口服剂(加巴喷丁)的组合；固定比率的药物组合(例如，短效阿片类镇痛药可与以下组合：布洛芬或对乙酰氨基酚(例如羟考酮/布洛芬；曲马多/对乙酰氨基酚)、镇痛药(例如薄荷醇、水杨酸甲酯、阿司匹林(水杨酸乙酰酯)、(所有水杨酸盐)、辣椒素)和任何NSAID；任何NSAID和至少一种蛋白质；加巴喷丁+利多卡因；环苯扎林+萘普生(或任何其他NSAID)；环苯扎林+利多卡因；任何NSAID(例如萘普生或APAP(对乙酰氨基酚))和麻醉剂(例如利多卡因或丁卡因)；肉毒素和利多卡因；抗真菌剂组合(例如纳他霉素、咪康唑、Tinacide、托萘酯和/或疗霉舒)；任何NSAID和一种或多种类固醇；硫酸镁(泻盐)+任何NSAID(例如萘普生、布洛芬)；水杨酸胆碱镁(三水杨酸胆碱镁(Trilisate))+利多卡因；APAP(对乙酰氨基酚)+麻醉剂；透明质酸+NSAID；维生素A+维生素D3+NSAID；硫酸铜+抗真菌剂；等，或任何多药物和多组分组合，尤其是当活性物质总口服剂量小于30mg时。
对于某些活性剂，在本文设想的制剂中其负载水平可以落在约0.001wt％至约40wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.001wt％至约30wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.001wt％至约20wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.001wt％至约10wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.01wt％至约40wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.01wt％至约30wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.01wt％至约20wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.01wt％至约10wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.1wt％至约40wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.1wt％至约30wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.1wt％至约20wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约0.1wt％至约10wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约1wt％至约40wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约1wt％至约30wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约1wt％至约20wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约1wt％至约10wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约5wt％至约40wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约5wt％至约30wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约5wt％至约20wt％的范围内；在某些方面和实施方案中，本文设想的制剂中的活性剂的负载水平可以落在约5wt％至约10wt％的范围内。
如本文结合数值所使用的，术语“大约”和“约”表示指示值的+/-10％，包括所述指示值。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是NSAID(例如氟比洛芬、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、噻洛芬酸、乙酰水杨酸、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟芬那酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、纳布美通、羟基保泰松、苯基丁氮酮、吡罗昔康、美洛昔康、双水杨酯、水杨酸钠、舒林酸、替诺昔康、托美汀、罗非昔布(万络(Vioxx))、依托昔布(安痛易(Arcoxia))、塞来昔布(西乐葆(Celebrex))、伐地昔布(Bextra)等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是抗组胺药(例如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是类固醇，例如皮质类固醇(例如氢化可的松、地塞米松、氟甲松、泼尼松龙、甲泼尼龙、丙酸氯倍他索、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、二醋酸二氟拉松、醋酸氟轻松、糠酸莫米他松、曲安奈德、黄体酮、孕激素、孕激素、雌激素等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是麻醉剂(例如苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、狄布卡因、丁卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、布比卡因等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是镇痛药(例如水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、1-薄荷醇、d,1-樟脑、辣椒素等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是阿片类药物(例如吗啡、氢吗啡酮、可待因、芬太尼和舒芬太尼、氢可酮、奥施康定、羟考酮等)。就阿片类药物而言，本文设想的方法和制剂可能是特别有益的，其中阿片类药物的局部递送使得可以采用较低剂量的药物，同时仍然实现期望的治疗效果(例如，缓解疼痛)。要实现的其他益处包括降低阿片类药物成瘾问题、减少与戒断相关的症状以及缓解便秘—所有这些都是口服阿片类药物的显著副作用。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是抗生素和/或抗真菌剂(例如四环素、青霉素、头孢菌素、环孢菌素、克霉唑、甲硝唑、咪康唑、甲巯咪唑等)。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是阿昔洛韦。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是米诺地尔。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是维生素。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是矿物质。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是草药提取物或标准化草药提取物。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是大麻素。
在某些方面和实施方案中，本文所采用的活性剂是肽(例如露那辛)或蛋白质(例如肉毒素、胰岛素等)。多种蛋白质可设想用于本文并且特别有用，因为口服递送蛋白质和肽是极具挑战性的。消化系统的本质旨在在吸收这些多肽之前将它们分解成氨基酸。药物的低生物利用率仍然是一个活跃的研究领域。研究人员已对GIT中的若干位点进行了研究，但在对递送多种蛋白质和多肽的广泛适用性方面没有取得重大突破。
设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂包括在欧盟和/或美国获准用于临床使用的那些，包括单克隆抗体(mAb)、基于抗体的药物、Fc融合蛋白、抗凝血剂、血液因子、骨形态发生蛋白、工程化蛋白质支架、酶、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素、血栓溶解剂等。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是单克隆抗体(mAb)或基于抗体的药物。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是Fc融合蛋白。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是抗凝血剂。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是血液因子。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是骨形态发生蛋白。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是工程化蛋白质支架。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是酶。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是生长因子。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是激素。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是干扰素。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是白细胞介素。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂是血栓溶解剂。
设想用于本文递送的基于蛋白质的治疗剂还可以基于它们的活性分子机制进行分类，分类如下：(a)非共价结合靶标，例如mAb；(b)影响共价键，例如酶；以及(c)未经特定相互作用施以活性，例如血清白蛋白。目前市场上的大多数蛋白质治疗剂都是重组的，其中数百种在临床试验中用于治疗癌症、免疫病症、感染和其他疾病。目前正在开发新的工程化蛋白质，包括双特异性mAb和多特异性融合蛋白、与小分子药物缀合的mAb和具有优化药代动力学的蛋白质。然而，在过去的几十年中，没有概念上新的方法学发展能与基因工程相比从而使重组治疗性蛋白质得到发展。似乎需要在方法学和机制理解方面进行范式改变，以克服主要挑战，包括对治疗的抗性、对靶标的触及、生物系统的复杂性以及个体差异。
如本文所用，“油”和/或“油相”是指可溶于油的任何成分，并且可包括油溶性活性物质。本文发现油相/有机溶剂相/活性物质的比率为40/40/20+/-20％可形成良好稳定的凝胶。活性物质诸如NSAID(例如，萘普生15％和布洛芬25％)可以以相当高的水平采用。如果油相降至30％以下，则凝胶趋于薄化。设想用于本文的示例性油或脂肪酸包括油酸、棕榈酸、芝麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、其中脂肪酸月桂酸、油酸、棕榈酸和蓖麻油酸的组合大于40％的任何植物油或植物油组合、蓖麻油等。
设想用于本文的油或油相通常以约15.0wt％-50.0wt％的范围存在；在一些实施方案中，设想用于本文的油或油相以约20.0wt％-40.0wt％的范围存在。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是油酸。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是芝麻油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是辛酸/癸酸甘油三酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是鲸蜡醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是鲸蜡硬脂醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是任何植物油或植物油组合，其中脂肪酸月桂酸、油酸、棕榈酸和蓖麻酸的组合大于40％。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油相是蓖麻油。
如本文所用，当在本文所设想的制剂中存在时，“用于油的增稠剂”和/或“用于油相的增稠剂”包括二丁基月桂酰基谷氨酰胺、二丁基乙基己醇谷氨酰胺、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆337、泊洛沙姆408、无定形二氧化硅、聚酰胺8等。在某些方面和实施方案中，可能不需要油相增稠剂，因此它对形成凝胶制剂是任选的。在某些方面和实施方案中，溶剂相中的聚酰胺在10％-20％之间的较高浓度下可足以形成凝胶。这在某些方面和实施方案中是有利的，因为油相增稠剂二丁基月桂酰基谷氨酰胺和二丁基乙基己醇谷氨酰胺尚未获准用作药物赋形剂，如此可以理想地避免它们。由于聚酰胺8获准用作用于植物油的增稠剂，因此它预期将与聚酰胺3一起用于溶剂相。因此，聚酰胺3或泊洛沙姆可能是如本文所设想的制剂形成凝胶所需的唯一增稠剂。
当存在时，设想用于本文的用于油的增稠剂(和/或用于油相的增稠剂)通常以约0.5wt％-15.0wt％的范围存在；在一些实施方案中，用于油的增稠剂以约1.0wt％-10.0wt％的范围存在；在一些实施方案中，用于油的增稠剂以约2.0wt％-5.0wt％的范围存在。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是二丁基月桂酰基谷氨酰胺。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是二丁基乙基己醇谷氨酰胺。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是泊洛沙姆124。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是泊洛沙姆188。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是泊洛沙姆237。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是泊洛沙姆337。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是泊洛沙姆408。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是聚酰胺8。
在某些方面和实施方案中，当设想用于本文时，用于油相的增稠剂是无定形二氧化硅。
如本文所用，“有机溶剂”包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、乙酸乙酯、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油等。
设想用于本文的有机溶剂通常以约5.0wt％-60wt％的范围存在；在一些实施方案中，有机溶剂以约15.0wt％-50wt％的范围存在；在一些实施方案中，有机溶剂以约30wt％-50wt％的范围存在；在一些实施方案中，有机溶剂以约20wt％40wt％的范围存在。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是二甲基异山梨醇(DMI)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是乙醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是乙酸乙酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是1,2-丙二醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是1,3-丙二醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的有机溶剂是甘油。
为了在用于局部施用本文设想的活性物质的制剂的施用和渗透期间帮助保持皮肤水合，将湿润剂和保湿剂结合到溶剂相中将是有利的，使得皮肤的外层(表皮)更柔软并且更柔韧。设想用于本文的湿润剂和保湿剂包括神经酰胺、透明质酸、芦荟、乳酸钠、乳酸、PCA钠(焦谷氨酸钠(或锌))、丙二醇、己二醇、丁二醇、三乙酸甘油酯(glysteryltriacetate)、蜂蜜、聚合多元醇(诸如聚葡萄糖和海藻糖(tetralose))、尿素、糖醇(诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇(malitol))等。
如本文所用，“用于有机溶剂相的增稠剂”包括聚酰胺-2、聚酰胺-3、聚酰胺-4、聚酰胺-6、聚酰胺-8、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆337、泊洛沙姆408、羟丙基纤维素(Klucel,Hercules Aqualon Corp.)、羟丙甲纤维素USP(MethocelE3Premium LV,Dow Chemical)、卡波姆(Carbopol,Noveon Corp.)、甲基纤维素USP等。
用于有机溶剂相的增稠剂通常以约2.0wt％-20.0wt％的范围存在；在一些实施方案中，用于有机溶剂相的增稠剂以约4.0wt％-20wt％的范围存在；在一些实施方案中，用于有机溶剂相的增稠剂以约8.0wt％-15wt％的范围存在；在一些实施方案中，用于有机溶剂相的增稠剂以约6.0wt％-12wt％的范围存在。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-2。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-3。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-4。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-6。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-8。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是泊洛沙姆124。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是泊洛沙姆188。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是泊洛沙姆237。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是泊洛沙姆337。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是泊洛沙姆408。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是羟丙基纤维素(Klucel,Hercules Aqualon Corp.)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是羟丙甲纤维素USP(Methocel E3Premium LV,Dow Chemical)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是卡波姆(Carbopol,Noveon Corp.)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是甲基纤维素USP。
如本文所用，“油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂”包括高油酸低芥酸菜籽油、橄榄油、芝麻籽油、米糠油、棕榈油、油酸、角鲨烷、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、胡莫柳酯、C12-15烷基苯甲酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5、椰油甘油酯(Cocoglyceride)、己二酸二丁酯、己二酸二癸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、异硬脂醇、羊毛脂油、月桂醇聚醚-4、月桂醇、互叶白千层(茶树)叶油、薄荷醇-L、水杨酸甲酯、氰双苯丙烯酸辛酯、油醇聚醚-3、PEG-100硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PPG 425(PPG-7)、丙二醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、硬脂酸、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等。
尽管DMSO在本领域中被认为是最好的渗透促进剂之一，但由于皮肤敏感和刺激，它具有一定的局限性。在油相中存在附加组分诸如高油酸/棕榈脂肪酸似乎减少了与使用DMSO相关的刺激的发生。DMSO和DMI的组合似乎也最大程度地减少了皮肤刺激的发生。DMI也是一种良好的渗透促进剂。实际上，针对渗透促进活性已评估了许多化合物，包括亚砜(诸如二甲基亚砜DMSO)、氮酮(例如月桂氮卓酮)、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮2P)、醇和烷醇(乙醇或癸醇)、二醇(例如丙二醇PG，局部施用剂型中的常见赋形剂)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。针对皮肤渗透促进剂已确定了许多潜在的作用部位和作用方式；细胞间脂质基质，其中加速剂可破坏包装基序；细胞内角蛋白结构域；或通过作为膜内渗透物的溶剂加大药物分配到组织中。另外的潜在作用机制，例如利用促进剂作用于角质细胞之间的桥粒连接或改变皮肤内的代谢活性，或对药物在其载体中的热力学活性/溶解度施加影响也是可行的。
设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂通常以约2.0wt％-20.0wt％的范围存在；在一些实施方案中，油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂以约4.0wt％-12.0wt％的范围存在。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是高油酸低芥酸菜籽油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是橄榄油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是芝麻籽油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是米糠油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是棕榈油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是油酸。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是角鲨烷。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是鲸蜡醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是鲸蜡硬脂醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是山嵛酸甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是蓖麻油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是辛酸/癸酸甘油三酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是胡莫柳酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是C12-15烷基苯甲酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是鲸蜡硬脂醇聚醚-5。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是椰油甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是己二酸二丁酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是己二酸二癸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是二丙二醇二苯甲酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是异硬脂醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是羊毛脂油。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是月桂醇聚醚-4。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是月桂醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是互叶白千层(茶树)叶油、橙油、柠檬油或任何其他含有萜烯(例如d-柠檬烯、月桂烯、芳樟醇等)的基本芳香油等。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是薄荷醇-L。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是水杨酸甲酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是氰双苯丙烯酸辛酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是油醇聚醚-3。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是PEG-100硬脂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是聚山梨醇酯20。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是聚山梨醇酯80。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是PPG 425(PPG-7)。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是丙二醇异硬脂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是脱水山梨糖醇油酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是硬脂酸。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是硬脂醇聚醚-10。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是硬脂醇聚醚-2。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是硬脂醇。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是鲸蜡硬脂基葡糖苷。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是磷脂酰胆碱。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是磷脂酰丝氨酸。
前述皮肤渗透促进剂是也可溶于有机溶剂相的油相成分，并有助于将皮肤刺激和敏感减到最低。
植物油(油酸和棕榈脂肪酸含量高的油相)可与有机溶剂相混溶，所述有机溶剂相可包括DMSO、DMI、DMF和/或乙醇(DMSO、DMF和DMI是良好的渗透促进剂，乙醇是可溶于DMSO、DMF和DMI中的良好溶剂)。出于油相成分在聚酰胺聚合物中的溶解度选择其他油相成分。在一些实施方案中，本文采用的油增稠剂是二丁基月桂酰基谷氨酰胺和二丁基乙基己醇谷氨酰胺(购自Ajinamoto)、聚酰胺8等。这些剂可以在低浓度下使油相成分增稠，同时可溶于有机溶剂相中。这些聚合物对使油增稠特别有效。如本领域所知，对于水包油或油包水乳液，使用乳化剂结合油相和水相。对于有机溶剂包油“乳液”，利用交叉溶解度将两相保持在一起，否则这两层将分离。
具有二嵌段结构的Kraton G苯乙烯-乙烯-丙烯(SEP)聚合物、Kraton乙烯/丙烯(EP)星型聚合物、Kraton G苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)聚合物等是用于有机溶剂相的增稠剂。Kraton A聚合物具有独特的与天然的极性酯油相容的中间嵌段结构，因此可用作用于油相的增稠剂。
将在油相中起作用并且是渗透促进剂(并且可从Gatefosse商购获得)的示例性药物赋形剂包括：PEG-8蜂蜡、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单辛酸酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、鲸蜡醇和乙氧基化脂肪醇(鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-20)的混合物、甘油单酯和甘油二酯、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯和甘油二酯、单硬脂酸甘油酯(和)硬脂酸酯的混合物、中链甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、油酰基聚乙二醇-6甘油酯、油酰基聚氧乙烯-6甘油酯、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯、聚氧乙烯-6甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈硬脂酸酯、二异硬脂酸三甘油酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、聚甘油基-3-二油酸酯等，以及这些物质中的任何两种或更多种的混合物。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是磷脂酰胆碱，其可以在制剂中使用以结合第三脂质体相。次级活性物质或其他活性物质可被称为脂质体的小球体溶解并包围或结合到多层脂质体中。通常在60℃以下在“有机溶剂包油”凝胶结构已形成后将此第三脂质体相加入制剂中。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是PEG-8蜂蜡。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇单辛酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇单辛酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是二山嵛酸甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是山嵛酸甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是鲸蜡醇和乙氧基化脂肪醇(鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-20)的混合物。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是甘油单酯和甘油二酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是单硬脂酸甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是甘油单酯和甘油二酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是单硬脂酸甘油酯(和)硬脂酸酯的混合物。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是中链甘油三酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是中链脂肪酸甘油三酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是油酰基聚氧乙烯-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是聚氧乙烯-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇单月桂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇单月桂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是丙二醇单棕榈硬脂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是二异硬脂酸三甘油酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是聚甘油基-3-二异硬脂酸酯。
在某些方面和实施方案中，设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是聚甘油基-3-二油酸酯。
在本公开的某些实施方案中，在本文设想的制剂中存在<10wt％的水；在某些实施方案中，存在<1wt％的水。水的量可以潜在地决定药物或其他组分通过皮肤递送的速率。在没有水或有极少量水的情况下，活性物质迅速发生渗透。随着水浓度增加，活性物质的递送速率降低。随着DMSO/水平衡变化，DMSO作为渗透促进剂的效果欠佳。
如本文所用，“触变性或热稀化凝胶”是指通过在约70℃-130℃范围内的温度下将聚合物溶解在油相和有机溶剂相中，然后将两相混合并使凝胶冷却而形成的稳定凝胶；其中所述凝胶具有在暴露于热和/或剪切时(例如通过施用于有需要的受试者的皮肤和/或指甲上)快速液化的能力。
如本文所用，活性剂的“快速”渗透是指活性剂递送至局部部位所需的时间，通常为60分钟或更短。
如本文所用，“最小皮肤刺激”是指如例如通过施用区域的发红或施用区域的皮炎或瘙痒等所测量的，施用根据本公开的制剂/乳液/凝胶的受试者所经历的刺激的程度。
根据本公开的另一个实施方案，提供了包含油和有机溶剂的凝胶，所述凝胶包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油相和任选的用于油相的增稠剂；
(c)连续有机溶剂相和用于连续有机溶剂相的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述凝胶包含<10wt％的水；并且
所述凝胶任选地是触变性或热稀化凝胶。
所得到的凝胶促进活性剂的快速渗透，同时产生最小程度的皮肤敏感和/或刺激。
根据本公开的另一个实施方案，还提供了用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括将如本文所述的凝胶局部施用于有需要的受试者。
根据本公开的另一个实施方案，提供了用于制备包含油和有机溶剂的凝胶的方法，所述方法包括在适于形成凝胶的条件下混合以下成分：
(a)至少一种活性剂；
(b)油和任选的用于油的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂。
用于产生用于透皮递送的可行有机溶剂包油凝胶的示例性方案包括以下步骤：
(1)选择可与一种或多种溶剂相成分混溶或溶解的任何一种或多种油相成分或它们的组合。参加“油相剂”清单；
(2)选择适当浓度的当加热到<120℃的温度时可溶于油相中的一种或多种聚合物或它们的组合。参见“油相增稠剂”清单；
(3)选择适当浓度的当加热到<100℃的温度时可溶于溶剂相中的一种或多种聚合物或它们的组合。参见“有机溶剂相增稠剂”清单；
(4)选择适当剂量的当在温度<80℃时加入油相和/或有机溶剂相中时可溶于油相和/或有机溶剂相的一种或多种活性物质或它们的组合。参见“活性剂”；
(5)还可在<80℃的温度下将所述一种或多种活性物质溶解于第三或脂质体相。脂质体相包括磷脂酰胆碱。
(6)在<80℃的温度下将油相加入有机溶剂相中，和/或在<60℃的温度下在将油相加入有机溶剂相中之后加入脂质体相。混合物形成透明的、半透明或不透明的溶液，所述溶液在冷却至室温时形成粘性凝胶。凝胶可以是触变性的，其具有通常在60分钟内的快速透皮递送活性物质的特性。
所含活性物质具有>/＝10重量％或>/＝20mg/0.2克凝胶的在油相和/或有机溶剂相和/或脂质体相中的溶解度的任何药物或营养品都是可能的。实际上，只要活性物质的浓度<10重量％并形成稳定的凝胶，任何药物或营养品(无论是否在本文中明确阐述)都可以通过本文所述的方法来递送。
根据本公开的另一个实施方案，提供了用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的凝胶，所述凝胶包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油相和任选的用于油相的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述凝胶包含<10wt％的水；并且
所述凝胶任选地形成触变性稀化凝胶。
所得到的凝胶促进活性剂的快速渗透，同时产生最小程度的皮肤敏感和/或刺激。
根据本公开的另一个实施方案，提供了用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括将如本文所述的凝胶局部施用于有需要的受试者。
术语“治疗”是指预防疾病、病症或疾患在可能有倾向患所述疾病、病症或疾患但尚未被诊断为患有所述疾病、病症或疾患的细胞、组织、系统、动物或人中发生；使疾病、病症或疾患稳定，即阻止其发展；并且/或者缓解疾病、病症或疾患的一种或多种症状，即引起疾病、病症或疾患的消退。
如本文所用，“预防”病症或疾患的治疗剂是指这样的化合物：在统计样品中相对于未治疗的对照样品减少治疗样品中病症或疾患的发生，或相对于未治疗的对照样品延迟病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低病症或疾患的一种或多种症状的严重性。
具体实施方式
根据本公开的某些方面和实施方案，提供了制剂，其中：
-本文所采用的活性剂为至少一种NSAID；
-设想用于本文的油相是油酸和/或棕榈酸，或高油酸/棕榈酸植物油和/或蓖麻油；
-设想用于本文的用于油相的增稠剂是二丁基月桂酰基谷氨酰胺；
-设想用于本文的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基异山梨醇(DMI)；
-设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺或泊洛沙姆(例如聚酰胺-2、聚酰胺-3、聚酰胺-4、聚酰胺-6、聚酰胺-8等)；
-设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是辛酸/癸酸甘油三酯；并且可选地
-设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是磷脂酰胆碱或薄荷醇。
根据本公开的某些方面和实施方案，提供了制剂，其中：
-本文所采用的活性剂为至少一种阿片类药物；
-设想用于本文的油相是油酸和/或棕榈酸，或高油酸/棕榈酸植物油或蓖麻油；
-设想用于本文的用于油相的增稠剂是任选的，但当存在时是二丁基月桂酰基谷氨酰胺；
-设想用于本文的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)和/或二甲基异山梨醇(DMI)或它们的任何组合；
-设想用于本文的用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺或泊洛沙姆(例如聚酰胺-2、聚酰胺-3、聚酰胺-4、聚酰胺-6、聚酰胺-8等)；
-设想用于本文的油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是辛酸/癸酸甘油三酯；并且可选地
-设想用于本文的将在油相中起作用的药物赋形剂是磷脂酰胆碱或薄荷醇。
以下提供实施例以进一步说明本公开的方面。这些实施例是非限制性的并且不应理解为限制本公开的任何方面。
实施例1
用于局部施用一种或多种活性物质的示例性制剂的制备
如本文设想的许多示例性制剂总结在下表2中，并如下制备：
A.称取油相成分并混合，加热至100℃直至溶解；
B.称取溶剂相成分、混合并加热至75℃-80℃或直至所有溶剂相成分溶解；
C.将温度维持在65℃。将活性物质加入溶液(B)中，混合直至溶解；
D.将(A)油相混合物加入(C)溶剂相与活性物质的混合物中，在低RPM下保持混合直至形成凝胶；
将混合物冷却至室温并包装。
表2
*所有值均以wt％给出
实施例2
其他示例性制剂的制备
如本文设想的其他示例性制剂如上所述制备并总结在下表3中。
表3
*所有值均以wt％给出
实施例3
其他示例性制剂的制备
如本文设想的其他示例性制剂如上所述制备并总结在下表4中。
表4
*所有值均以wt％给出
实施例4
其他示例性制剂的制备
如本文设想的其他示例性制剂如上所述制备并总结在下表5中。
表5
*所有值均以wt％给出
实施例5
15％萘普生凝胶和30％对乙酰氨基酚凝胶的案例研究
所有局部用凝胶的使用均在医生监督和受试者知情同意下完成。
对于15wt％萘普生疼痛凝胶(参见上表2中的制剂1A)，从无空气容器一泵等于0.4克，其中含有60mg萘普生。
对于30wt％对乙酰氨基酚疼痛凝胶(参见上表2中的制剂1F)，从无空气容器一泵等于0.4克，其中含有120mg对乙酰氨基酚。
有关局部施用萘普生的详细信息
受试者：男，59岁
定位局部施用区域：右髋部腹股沟区域
使用频率：早晨和睡前
剂量：一泵，0.4克，60mg萘普生
疼痛缓解的持续时间：10-12小时
施用前疼痛程度：7(量级1-10最严重)
施用后疼痛程度：2(量级1-10最严重)
起效时间：30至60分钟
副作用：无
有关局部施用对乙酰氨基酚的详细信息
定位局部施用区域：右髋部腹股沟区域
使用频率：早晨和睡前
剂量：一泵，0.4克，120mg对乙酰氨基酚
疼痛缓解的持续时间：0
施用前疼痛程度：7(量级1-10最严重)
施用后疼痛程度：7(量级1-10最严重)
副作用：无
受试者由于髋关节活动性和活动范围减小而接受矫形专家诊治。先采用物理疗法和西乐葆，作为将来髋部手术的前驱。
开始使用西乐葆并在3天后由于嗜睡和胃肠道副作用而停止。未使用或采用其他口服或局部用产品来克服髋部不适—这些产品包括阿片类药物、镇痛药和局部用止痛药。
由于工作中的强体力劳动，受试者持续不适。
受试者开始在工作前和睡前使用0.4g的15wt％萘普生凝胶(60mg萘普生)持续2天，并且在施用凝胶2次后感觉疼痛量级从7降至2。在治疗过程中疼痛得到了很大改善；并且受试者在疼痛缓解下能够在工作中进行活动。继续使用使得受试者每天仅使用60mg的15％萘普生凝胶就能维持显著的疼痛缓解。
在停用萘普生凝胶1天后，受试者开始使用30％对乙酰氨基酚凝胶，方式为从无空气容器中施加1个完整泵的对乙酰氨基酚凝胶(0.4g，或120mg对乙酰氨基酚)。凝胶在早晨于工作前施用一次，并在睡前再施用一次。施用前，疼痛程度为7(量级为1-10，零表示无疼痛)。施用后疼痛程度仍为7。施用对乙酰氨基酚凝胶后，受试者缓解甚微。疼痛程度在一整天保持为7。使用对乙酰氨基酚凝胶2天后疼痛缓解甚微，停用对乙酰氨基酚凝胶并恢复使用萘普生凝胶。使用15％萘普生凝胶，在萘普生凝胶疗法过程中疼痛得到缓解，疼痛程度控制在2。
此实施例证明本文设想的制剂可用于局部递送活性物质诸如NSAID萘普生。
实施例6
维生素B12凝胶的案例研究
所有局部用凝胶的使用均在医生监督和受试者知情同意下完成。
将每泵200mg的含有200mcg甲基钴胺素的局部用维生素B12制剂(参见表4中的制剂3F)在早晨和晚上各一次施用于受试者的大腿。分析受试者血液中的维生素B12，血液浓度记录为278pg/ml。持续施用局部用维生素B12凝胶制剂14天，维生素B12血液浓度记录为441pg/ml。受试者遵循他的正常日常生活，没有使用其他补充剂，也没有改变他的正常饮食。
在此说明性描述的本发明可以在缺少本文未具体公开的任何要素或多种要素、限制或多种限制的情况下实施。已采用的术语和表达被用作描述性术语而非用于限制，并且无意在使用这些术语和表达时排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分，但是应当认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过优选实施方案和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变型，并且这些修改和变型被认为是在由所附权利要求所限定的本发明的范围内。
本文所提及或引用的文章、专利和专利申请以及所有其他文献和电子版可用信息的内容以引用的方式整体并入本文，其程度犹如明确地并单独地指出将各个别出版物以引用的方式并入本文一般。申请人保留将来自任何这些文章、专利、专利申请或其他文献的任何和全部的材料和信息完全并入本申请的权利。
在此说明性描述的本发明可以在缺少本文未具体公开的任何要素或多种要素、限制或多种限制的情况下实施。因此，例如术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被理解为开放性的，而非限制性的。另外，本文所采用的术语和表达被用作描述性术语而非用于限制，并且无意在使用这些术语和表达时排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分，但是应当认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过优选实施方案和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的本发明的实施方式的修改和变型，并且这些修改和变型被认为是在由所附权利要求所限定的本发明的范围内。
本发明已在本文中进行了广泛性和一般性的描述。落在一般性公开范围内的每个较窄的种类和亚类群组也形成本发明的部分。这包括具有附带条件或否定限制的本发明的一般性描述，以从类属中除去任何主题而不管删除的材料在本文中是否进行了具体叙述。
此外，当根据马库什组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将认识到本发明还因此根据马库什组的任何个别成员或成员亚组进行了描述。
其他实施方案在以下权利要求内阐述。

Claims (15)

1.一种用于人或兽医使用的制剂，所述制剂包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油和任选的用于油的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述制剂包含<10wt％的水；并且
所述制剂任选地形成触变性稀化凝胶。
2.如权利要求1所述的制剂，其中活性剂的负载水平落在约0.001wt％至约40wt％的范围内。
3.如权利要求1所述的制剂，其中活性剂的负载水平落在约0.01wt％至约30wt％的范围内。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述活性剂是NSAID、抗组胺药、皮质类固醇、氢化可的松、麻醉剂、镇痛药、阿片类药物、抗生素、抗真菌剂、阿昔洛韦、米诺地尔、黄体酮、孕激素、孕激素、雌激素、肽、蛋白质、维生素、矿物质、草药提取物、大麻二酚、大麻素或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述油是冬青油、芝麻油、油酸、棕榈酸、橄榄油、辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、其中脂肪酸月桂酸、油酸、棕榈酸和蓖麻油酸的组合大于40％的任何植物油或植物油组合、蓖麻油或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述“用于油的增稠剂”和/或“用于油相的增稠剂”是二丁基月桂酰基谷氨酰胺、二丁基乙基己醇谷氨酰胺、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆337、泊洛沙姆408、聚酰胺8、无定形二氧化硅、Kraton聚合物或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
7.如权利要求1所述的制剂，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、乙酸乙酯、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
8.如权利要求1所述的制剂，其中所述用于有机溶剂相的增稠剂是聚酰胺-2、聚酰胺-3、聚酰胺-4、聚酰胺-6、聚酰胺-8、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆337、泊洛沙姆408、羟丙基纤维素(Klucel,Hercules Aqualon Corp.)、羟丙甲纤维素USP(Methocel E3Premium LV,Dow Chemical)、卡波姆(Carbopol,Noveon Corp.)、甲基纤维素(USP)、Kraton聚合物或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂是高油酸低芥酸菜籽油、橄榄油、芝麻籽油、米糠油、棕榈油、油酸、角鲨烷、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、胡莫柳酯、C12-15烷基苯甲酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5、椰油甘油酯、己二酸二丁酯、己二酸二癸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、异硬脂醇、羊毛脂油、月桂醇聚醚-4、月桂醇、互叶白千层(茶树)叶油、薄荷醇-L、水杨酸甲酯、氰双苯丙烯酸辛酯、油醇聚醚-3、PEG-100硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PPG 425(PPG-7)、丙二醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、硬脂酸、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或这些物质中的任何两者或更多者的混合物。
10.一种包含油和有机溶剂的凝胶，所述凝胶包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油相和任选的用于油相的增稠剂；
(c)连续有机溶剂相和用于连续有机溶剂相的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述凝胶包含<10wt％的水；并且
所述凝胶任选地是触变性和/或热稀化凝胶。
11.一种用于制备包含油和有机溶剂的凝胶的方法，所述方法包括在适于形成凝胶的条件下混合以下成分：
(a)至少一种活性剂；
(b)油和任选的用于油的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂。
12.一种用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的凝胶，所述凝胶包含：
(a)至少一种活性剂；
(b)油相和任选的用于油相的增稠剂；
(c)有机溶剂和用于有机溶剂的增稠剂；以及
(d)油和/或溶剂可溶性皮肤渗透促进剂；
其中：
所述凝胶包含<10wt％的水；并且
所述凝胶任选地是触变性稀化凝胶。
13.一种用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的制剂局部施用于有需要的受试者。
14.一种用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括将根据权利要求10所述的凝胶局部施用于有需要的受试者。
15.一种用于将活性剂局部递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括将根据权利要求12所述的凝胶局部施用于有需要的受试者。
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