CN103717213A

CN103717213A - 布洛芬的透皮组合物及其使用方法

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Publication number: CN103717213A
Application number: CN201280027488.6A
Authority: CN
Inventors: 陈海刚; 格丽斯·温克莱; 克里斯托弗·赖利
Original assignee: APONIA LABORATORIES Inc
Current assignee: APONIA LABORATORIES Inc
Priority date: 2011-05-03
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2032-05-03
Also published as: NZ618259A; PT2704703T; BR112013028435A2; CL2013003163A1; KR101926211B1; EP2704703A1; RS59484B1; CA2835062C; MX365427B; PE20180399A1; CA2835062A1; US10821071B2; DK2704703T3; EA201391623A1; US20160331678A1; ME03540B; US20220387301A1; PL2704703T3; LT2704703T; HRP20191806T1

Abstract

本申请公开了包含布洛芬或其盐和胶凝剂的透皮组合物，其可用于治疗人和动物的疾病，所述疾病例如疼痛、炎症、关节炎、肌肉痉挛及相关症状。

Description

布洛芬的透皮组合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求在2011年5月3日提交的申请序列号61／482,058的优先权，其明确地通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于透皮施用的组合物中的布洛芬或其盐，特别是布洛芬的S对映体。本发明特别地涉及布洛芬凝胶制剂。

背景技术

布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)是用于治疗人和动物的疼痛、炎症、关节炎、肌肉痉挛及相关症状的常见非甾体抗炎药物(nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID)。布洛芬是“S”对映体和“R”对映体的外消旋混合物。

布洛芬最常见经口施用。局部施用布洛芬可向受感染组织提供局部的和增强的药物递送。但是，局部施用布洛芬可能缓慢并小量地透过皮肤。克服布洛芬对于人和动物皮肤的较差渗透性是布洛芬透皮递送的很大挑战。需要提供更有效地用于透皮递送布洛芬的组合物。

附图简述

图1是说明将本发明的不同布洛芬凝胶制剂与比较制剂(comparativeformulation)相比的对于布洛芬通过人皮肤之体外24小时比较渗透研究的结果的图。

发明简述

在多个实施方案中，本发明提供了透皮组合物(transdermalcomposition)，其包含布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)或其盐、胶凝剂(gelling agent)和非挥发性溶剂。在另一些实施方案中，本发明提供了透皮凝胶组合物，其包含布洛芬、胶凝剂、低级烷基二醇和低级烷基醇。在另一些实施方案中，透皮组合物包含一种或更多种皮肤渗透促进剂(skin penetration enhancer)。

发明详述

本文使用的术语“制剂”和“组合物”是可互换的。

本文使用的术语“局部施用”或“透皮施用”意思是直接接触，在皮肤组织(尤其是在外层皮肤(表皮)或膜)上成层(layering)或涂抹。

本文使用的所有百分比是按总组合物的重量计的，除非另外指明。

在某些实施方案中，本发明的组合物是可涂抹的半固体凝胶。本文使用的术语“凝胶”指的是含胶凝剂的不均匀混合物，其中至少一种成分溶解在液相中。

用于根据本发明的布洛芬包括布洛芬的可药用盐和酯，包括包含布洛芬的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物和基本上纯的S-布洛芬。“基本上纯的S-布洛芬”是指按重量计至少90％的S-布洛芬和按重量计10％或更少的布洛芬的R-对映体、按重量计至少95％的S-布洛芬和按重量计5％或更少的布洛芬的R-对映体或者按重量计至少98％的S-布洛芬和按重量计2％或更少的布洛芬的R-对映体。

本发明组合物包含的布洛芬的量为按重量计组合物的约1％至约30％。在另一些实施方案中，组合物包含的布洛芬的量为按重量计组合物的约5％至约20％、约5％至约15％、以及约8％至约11％。

布洛芬由于其相对亲酯的性质而具有较差的水溶性。鉴于此，重要的是要考虑到布洛芬组合物中成分的混合物能够在室温下溶解按重量计至少5％的布洛芬。在一个实施方案中，室温下在组合物成分的混合物中的布洛芬溶解度按重量计大于组合物之布洛芬的10％。在某些实施方案中，室温下在组合物成分的混合物中的布洛芬溶解度按重量计大于20％。组合物成分的混合物可包含载剂以及任选地包含一种或更多种其他赋形剂。在某些实施方案中，载剂包含非挥发性溶剂和低级烷基醇。在另外的某些实施方案中，载剂包含一种或更多种低级烷基醇。

所述低级烷基醇可以是例如乙醇、正丙醇、异丙醇及其混合物。所述组合物可包含低级烷基醇，例如异丙醇。另外，所述组合物可包含乙醇。在一个实施方案中，组合物包含超过一种的低级烷醇，例如乙醇和异丙醇的混合物。可添加足量的低级烷基醇，因此量可以变化。通常，组合物中低级烷基醇的存在量按重量计可以为组合物的约25％至约70％。在某些实施方案中，组合物中低级烷基醇的存在量按重量计可以为组合物的约35％至约40％、约40％至约60％或60％至70％。

在某些实施方案中，组合物可包含非挥发性溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、丙二醇、己二醇和苯甲醇。组合物中非挥发性溶剂的存在量按重量计可以为例如组合物的约20％至约60％。在某些实施方案中，组合物中非挥发性溶剂的存在量按重量计可以为组合物的约30％至约55％、约40％至约50％或42％至48％。在另一些实施方案中，组合物包含的DMSO或N-甲基吡咯烷酮的量为按重量计组合物的约30％至约55％、约40％至约50％或约42％至约48％。

组合物中可包含本领域中已知的抗氧化剂或螯合剂，特别是当组合物中存在DMSO时。

在某些实施方案中，组合物可包含非挥发性溶剂和一种或更多种低级烷基醇，例如DMSO和异丙醇的混合物。在另一个实施方案中，组合物可包含DMSO、异丙醇和乙醇的混合物。

组合物可不含水，例如无水凝胶。在另一些实施方案中，组合物可包含水。通常，当水存在时，组合物中水的重量百分比小于低级烷基醇的重量百分比。组合物可包含的水的量为按重量计组合物的约0.1％至约30％。在某些实施方案中，组合物可包含的水的量为按重量计组合物的约0.1％至约1％、约1％至约5％、约5％至约15％、约8％至约12％、约15％至约30％或约15％至约25％。

当组合物中存在水时，组合物可具有3.0至7.0、更具体地4.0至5.0的表观pH*。

所述组合物可包含胶凝剂。合适的胶凝剂的非限制性实例包括羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)。一种示例的胶凝剂是羟丙基纤维素(

羟丙基纤维素，由Hercules，Wilmington，Del.制备)。胶凝剂可包括聚丙烯酸聚合物(polyacrylic acid polymer，PAA)，例如卡波普聚合物(Carbopol polymer)，其为丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联的聚合物。交联的聚丙烯酸聚合物的一个非限制性实例是Noveon，Inc.制备的

980聚合物。

组合物中胶凝剂的存在量按重量计可以为例如组合物的约0.1％至约10％。在某些实施方案中，组合物可包含的胶凝剂的量为按重量计组合物的约1％至约5％、约1.5％至约3％或约3.5％至约4.5％。

本发明的组合物可包含二醇，尤其是低级烷基二醇。低级烷基二醇(即，C₂至C₄烷基二醇)的非限制性实例包括乙二醇、丙二醇(1，2-丙二醇)、1，3-丁二醇、甘油或其混合物。低级烷基二醇的一个非限制性实例是丙二醇。低级烷基二醇可具有润湿剂性质并且可在应用后对皮肤产生保湿作用。另外地或替代地，低级烷基二醇可作为组合物中的载剂或溶剂。低级烷基二醇的存在量按重量计可以为组合物的约1％至约40％。在某些实施方案中，低级烷基二醇的存在量按重量计可以为组合物的约5％至约25％、约5％至约15％或约15％至约25％。

组合物可包含皮肤渗透促进剂(渗透促进剂)。皮肤渗透促进剂指的是提高布洛芬通过皮肤表面之转运速率的试剂。皮肤渗透促进剂可以以任意量存在，其量按重量计可以为组合物的例如约0.1％至约50％。在某些实施方案中，皮肤渗透促进剂的存在量按重量计可以为组合物的约0.1％至约25％、约0.5％至约10％或约1％至约5％。皮肤渗透促进剂的非限制性实例包括：亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；醚，例如二甘醇单乙醚(例如

，由Gattefossé，Cedex，France制备)；以及表面活性剂，例如月桂酸钠、月桂基硫酸钠、

20、40、60、80(由Croda Inc，Edison，NJ，U.S.A.制备)；醇，例如乙醇、丙醇、苯甲醇；脂肪酸，例如月桂酸、油酸、戊酸和异硬脂酸；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其他含氮化合物，例如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；链烷酮。Smith等的“Percutaneous Penetration Enhancers，eds.”(CRC Press，1995)提供了关于促进剂领域和其他背景信息的综述。

组合物还可包含保湿剂(moisturizer)。保湿剂／润肤剂(emollient)的非限制性实例包括但不限于肉豆蔻酸异丙酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸月桂酯、甘油、羊毛脂、棕榈酸异丙酯、月桂酸己酯、异硬脂醇、辛基十二醇、己基癸醇、油醇(oleyl alcohol)、油酸癸酯、中链甘油三酯、亚油酸及其混合物。

本发明的组合物还可包含有机碱。有机碱可在无水组合物中用作离子对试剂。不希望受到理论的限制，假设包含有机碱导致碱与布洛芬的羧酸根形成复合物并限制布洛芬的电离电位。有机碱可以是伯胺、仲胺或叔胺。有机碱的非限制性实例包括三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺和氨丁三醇月桂基胺氧化物(tromethamine lauramine oxide)。在一个实施方案中，有机碱是三乙醇胺。

碱在组合物中的存在量可以变化。通常，碱的存在量按重量计可以为组合物的约0.1％至约10％或约3％至8％。

本发明含DMSO的组合物的粘度可以为约40,000cps至约400,000cps，或约100,000cps至约300,000cps，或约150,000cps至约250,000cps。本发明的基于醇的组合物的粘度可以为约5,000cps至约100,000cps、约10,000cps至约50,000cps或约15,000cps至约35,000cps。基于醇的组合物的低粘度(例如低于约100,000cps)可有助于组合物的可涂抹性(spreadability)。低粘度还可导致组合物中的布洛芬更加迅速地扩散并更迅速地从制剂中释放。

本发明还提供了本文所述布洛芬组合物的生产方法。在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、DMSO和胶凝剂混合以产生凝胶。方法还可包括向所述凝胶中添加低级烷基醇和/或皮肤渗透促进剂。

在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、低级烷基醇、低级烷基二醇混合以产生凝胶。方法还可包括向凝胶中添加皮肤渗透促进剂。在一个实施方案中，方法包括向凝胶中添加水，并且凝胶的pH为约pH4.0至约pH5.0。

在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、低级醇、非挥发性溶剂混合，并且在例如50℃至70℃、55℃至65℃或约60℃的热水中加胶凝剂作为分散体(dispersion)。

在另一个方面，本发明提供了用于减轻疼痛或炎症的方法，其包括向需要减轻疼痛或炎症的对象的皮肤表面施用本发明的局部用组合物(topical composition)。所述皮肤表面可以是例如颈部、背部、臂部、手部、足部、腿部或关节部。所述皮肤表面还可与多种病症有关，例如撕裂伤、割伤、瘀伤(bruise)或昆虫刺伤。可根据需要将足以使得布洛芬达到减轻疼痛或炎症之治疗有效浓度的量的组合物施加到对象的皮肤表面上。所述组合物可用于治疗人和动物的疼痛、炎症、关节炎、肌肉痉挛及相关症状。

实施例

以下实施例仅说明本发明，无论如何不应将其视为对本发明范围的限制，因为根据本公开内容和所附权利要求这些实施例以及实施例的其他等同物对于本领域技术人员将变得明显。除非另外指明，否则本申请中使用的所有百分比是重量比重量(w／w)百分比。

所有成分得自商业供应商。例如，S-(+)-布洛芬得自Shasun，(R／S)-布洛芬和丙二醇NF得自Fisher scientific(Spectrum)，异丙醇NF得自Fisher Scientific(Mallinckrodt)，肉豆蔻酸异丙酯NF和三乙醇胺NF得自Fisher Scientific，羟丙基纤维素NF(Grade HXF)得自DowPharmaceuticals(Ashland)，羟丙基纤维素NF(Grade H)得自Nisso(Nippon Soda Co.Ltd.)。

实例1

制剂1-17的制备

制剂1：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂2：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂3：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂4：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂5：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂6：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂7：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂8：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂9：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂10：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂11：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂12：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂13：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂14：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂15：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂16：

通过将以下组分混合来制备制剂。

制剂17：

通过将以下组分混合来制备制剂。

比较制剂：

Ibuleve最大强度凝胶含10％w／w布洛芬和其他成分，包括工业用甲基化酒精(industrial methylated spirit)、卡波姆胶、二乙胺和纯化水。Ibuleve由DDD Limited，Watford，Herts，WD187JJ，UK制备。

实施例2

体外皮肤渗透研究。

将示踪量的放射性标记的(¹⁴C)-R／S-布洛芬或(¹⁴C)-S-布洛芬(American Radiolabeled Chemicals，St Louis，MO)以约0.50μCi／剂量添加到制剂1至8中。将单一临床相关剂量(5mg／cm²)施加到从选择性手术(elective surgery)后之单一供体获得的经植皮刀切离(dermatomed)的人皮肤上。

通过将经植皮刀切离的组织固定在32℃的Bronaugh流入式扩散池(Bronaugh flow-through diffusion cell)(0.9cm直径或0.64cm²面积)中来评估经皮吸收。对各制剂进行6次重复。将新鲜接受液(receptor fluid)pH7.4的含0.1％w／v叠氮化钠和1.5％(w／v)Oleth-20的PBS以1.0mL／小时的标称流速连续泵送到皮肤下，并以6小时间隔收集。在暴露24小时之后，通过重复的胶带剥脱(3条／池)去除保留在皮肤表面的残余制剂。随后，通过轻轻剥离将表皮与真皮物理分离。使用Solune350(PerkinElmer，Chicago，IL.)消化胶带条、表皮和真皮样品。使用Ultima Gold XR闪烁体和Tricarb2900TR液体闪烁计数器(Perkin Elmer，Chicago，IL.）检测胶带条、表皮、真皮和接受液样品中放射性的量。另外进行质量平衡。

附图1是比较经过24小时的时间扩散透过人皮肤之布洛芬的累积量(施用剂量％)的图。结果表明制剂1、2以及5至8比比较制剂具有提高的布洛芬透皮吸收。例如，制剂5和7提供了优秀的布洛芬皮肤渗透，其在24小时后使布洛芬的皮肤渗透增加至少100％。制剂6和8在24小时后使布洛芬的皮肤渗透增加约70％。制剂1和2在24小时后使布洛芬的皮肤渗透增加约20％至50％。制剂3和4表现出的累积布洛芬渗透量与比较制剂相似。

实施例3

凝胶制剂稳定性研究

分析制剂1至8在三种不同温度下的布洛芬组分的稳定性。将每一种制剂样品(16g)包装在玻璃闪烁管中，放置在5℃、25℃和40℃下并重复“冰冻和解冻(freeze and thaw)”循环(三个循环)。重复的“冰冻和解冻”循环由在-20℃下存储3或4天，然后在25℃的受控室温下存储3或4个日历日(calendar day)。30后通过UV检测(220nm)的反向HPLC分析样品。确定样品制剂各时间点的布洛芬浓度的百分比。结果归纳在表1和表2中。

凝胶制剂的外观和粘度研究。

通过目检确定制剂的物理外观。使用布氏粘度计(Brookfieldviscometer)测量上述存储条件下的每一种制剂的粘度。粘度参数具体如下：(i)室13R，轴29，13g样品量，在测量前具有2分钟平衡期，或(ii)室6R，轴14，2.5g样品量，在测量前具有2分钟平衡期。结果归纳在表1和2中。

表1：30天时含10％(R／S)-布洛芬的凝胶制剂的稳定性、外观和粘度

表2：30天时含10％(S)-布洛芬的凝胶制剂的稳定性、外观和粘度

上述结果表明，所有制剂在5℃、25℃和40℃下存储30天后并在重复“冰冻和解冻”循环(三个循环)后表现出可接受的物理和化学稳定性特征。

在2个月后根据上述方法进一步研究了制剂1的稳定性和物理特征(外观和粘度)。粘度参数为：室13R，轴29，转速20rpm，13g样品量，在测量前具有2分钟平衡期。结果归纳在表3中。

表3：在1个月和2个月时含10％(R／S)-布洛芬的凝胶制剂1的稳定性、外观和粘度

上述结果表明，制剂1在5℃、25℃和40℃下存储1个月和2个月后并且重复“冰冻和解冻”循环(三个循环)后表现出可接受的物理和化学稳定性特征。表现出可接受的物理和化学稳定性特征。

实施例4

布洛芬在溶剂和溶剂混合物中的溶解度。

在室温下将过量的布洛芬在多种溶剂和溶剂混合物中平衡过夜(＞16小时)。从视觉上评价布洛芬的溶解度。布洛芬溶解度的结果表示在表3和4中。

表4：室温下S-布洛芬的溶解物

表5：室温下(R／S)布洛芬和S-布洛芬在溶剂混合物中的溶解度

表4中的结果表明在测试的所有溶剂混合物中，(R/S)布洛芬和S-布洛芬二者在室温下的溶解度大于20％w/w。

实施例5

制剂18至24的制备

制剂18：

制剂19：

制剂20：

制剂21：

制剂22：

制剂23：

制剂24：

根据下文所述三种制备方法I、II和III中的一种来制备制剂18至24。

制备方法I：将布洛芬溶解在异丙醇中，之后添加其余的液体成分。通过使用磁性搅拌棒搅拌使溶液混合。将溶液保持在室温下(例如，～22℃)，然后在用高架桨式搅拌器(overhead paddle stirrer)搅拌下添加羟丙基纤维素。

制备方法II：如方法I的描述进行本方法，不同之处在于将混合物的温度始终保持在60℃。

制备方法III：将布洛芬溶解在60℃的有机溶剂中。将羟丙基纤维素分散在60℃的水中并用磁力搅拌器搅拌约10分钟以产生不含大颗粒的良好分散体。然后在用高架桨式搅拌器搅拌下将羟丙基纤维素分散体缓慢添加到布洛芬溶液中。然后将所得制剂以1,000至1,500rpm搅拌约10至15分钟直至羟丙基纤维素完全溶解。

使用制备方法II制备制剂18的批次2和制剂21的批次1。

使用制备方法I制备制剂18的批次1。在室温(～22℃)下向布洛芬溶液添加羟丙基纤维素导致羟丙基纤维素的不完全溶解。即使是在将混合物以2,000rpm搅拌30分钟之后，依然观察到大量羟丙基纤维素的未溶解、部分溶剂化的颗粒。通过在冰箱(～5℃)中存储1小时，随后在室温(～22℃)下存储5小时，接着在室温下手动振摇30分钟来使羟丙基纤维素完全溶解在制剂中。

使用制备方法II来制备制剂18的批次2。通过在较高温度(例如，60℃)下添加羟丙基纤维素来改善羟丙基纤维素的溶解速率和程度，但仍不完全溶解。根据制备方法I随着制剂冷却至室温通过手动振摇，更容易地使羟丙基纤维素完全溶解在制剂中。

对于通过首先使羟丙基纤维素分散在60℃的异丙醇中来制备制剂18进行了数次尝试。但是由于所得混合物的迅速胶凝，这些尝试都不成功。

还使用制备方法II来制备制剂21的批次1。

使用制备方法III来制备含20％水的制剂，例如制剂19、20、22、23、24以及制剂21的批次2。

实施例6

目检

表6中提供了在实施例5中制备之制剂的目检结果。

表6.数批次布洛芬局部用凝胶的初始和在室温下24小时后的视觉外观和表观pH*值

通过制备方法III制备的所有制剂不含可见颗粒，在制剂制备完成时和在室温下放置24小时后表现为稍模糊或模糊(hazy)。通过制备方法III制备的制剂21(批次2)不含可见颗粒并且清澈。但是，通过制备方法I制备的制剂21(批次1)稍模糊并含少量透明颗粒(“鱼眼(fish-eye)”)。但是，制剂21批次1中的鱼眼在室温下放置约72小时后消失。

实施例7

下文描述水浓度、布洛芬浓度(5％或10％)、布洛芬立体化学(S-形式相对于R，S-形式)、HPC(0.5％、1.0％或2.0％)、IPA(45.5％至68.0％)和TEA浓度(0％或5％)的作用。

羟丙基纤维素浓度和水浓度的作用

进行局部3×2统计学实验设计(design of experiment，DOE)以确定羟丙基纤维素浓度和水浓度对实施例5中制备之制剂的视觉外观和稠度的作用(见图表1)。在设计中探究了两个水浓度的水平(低，L=0％，高，H=20％)和三个羟丙基纤维素(HPC)的水平(低，L=0.5％，中，M=1.0％，高，H=2.0％)。

图表1.示出水和羟丙基纤维素(HPC)的浓度与制剂的物理状态(粘性液体、较高粘性液体或半固体)之间的关系的设计空间

根据FDA2005年在L.Buhse等Topical Drug Classification，Int.J.Pharm.295，101-112(2005)中公开的局部药物决策树(topical drugdecision tree)的原则，制剂定性地分类为“粘性液体”(VL，自由流动)、“高粘性液体”(HVL，缓慢流动)或“半固体”(SS，不流动)。

图表1表明，含2％HPC(Klucel Grade HXF)以及0％或约20％水的所有制剂在室温下均为半固体。含0.5％或1％HPC以及约20％水的制剂分别是粘性液体或高粘性液体。尽管未定量地测量制剂的粘度，但是不含水的制剂比含20％水的制剂在粘稠度(consistency)方面表现得更浓稠(stiff)并需要更大的力以使其在平表面上铺展开。除了控制制剂的稠度外，HPC浓度还影响视觉外观，模糊程度随着HPC浓度的增加而升高。

将HPC(Klucel Grade HXF， MW：1.15MDa)替换成稍低分子量的HPC(Nisso Grade H，MW：910mD)产生了高粘性液体(比照：半固体凝胶)，表明HPC的分子量和浓度二者都是决定凝胶形式(液体相对于半固体)的重要变量。

三乙醇胺的作用

通过比较制剂22和19的视觉外观来研究三乙醇胺的作用。制剂22含5％三乙醇胺并且与制剂19在组成上最接近，制剂19含相同浓度的R，S-布洛芬(5％)、肉豆蔻酸异丙酯(5％)、羟丙基纤维素(2％)以及稍低浓度的异丙醇(45.5％相对于48.0％)和水(17.5％相对于20.0％)。制剂22和19在视觉上是无法区分的，二者都是可容易地在平面上铺展的半固体凝胶。制剂22含5％三乙醇胺，模糊度比制剂19稍低。这些结果表明包含5％三乙醇胺对于制备的布洛芬凝胶之视觉外观和稠度的作用微乎其微。

布洛芬浓度的作用

制剂23含10％(R，S)-布洛芬并且与制剂19在组成上最接近，制剂19含5％R，S-布洛芬，相同浓度的IPM(5％)、HPC(2％)以及稍低浓度的IPA(45.5％相对于48.0％)和水(17.5％相对于20.0％)。制剂23和制剂19二者都是可容易地在平表面上铺展的半固体凝胶。这些结果表明5至10％范围内的布洛芬浓度对在该研究中制备的布洛芬凝胶之视觉外观或稠度的作用微乎其微。

布洛芬的立体化学的作用

制剂19和24在赋形剂组成上相同，差别仅在于药物的立体化学。制剂19和24分别含5％(R，S)-布洛芬和5％(S)-布洛芬。结果(表2)表明布洛芬的立体化学(R，S相对于S)对在本研究中制备的布洛芬凝胶之视觉外观或稠度的作用微乎其微。

表观pH*值的作用

除了制剂22之外，制剂的表观pH*值在3.59(制剂21)至4.50(制剂18)之间，其符合作为弱酸的5至10％的布洛芬的存在。制剂22较高的表观pH*值可归因于5％三乙醇胺的存在，其也是弱碱。

结论

对基于包含固定浓度的丙二醇(20.0％)、肉豆蔻酸异丙酯(5.0％)以及变化浓度的羟丙基纤维素(0.5％，1.0％，2.0％)、异丙醇(45.5％至68.0％)、水(0％至20.0％)、三乙醇胺(0、5.0％)和R，S-布洛芬(5.0％或10.0％)或S-布洛芬(5.0％)之制剂的局部用凝胶，可得出以下结论。

用2.0％羟丙基纤维素(Klucel HXF)和5.0％或10.0％布洛芬(S-或R，S-)制备的所有制剂在室温下均是半固体凝胶。

将Klucel HXF替换成相同浓度(2.0％)的得自Nisso的较高分子量级别(H)的羟丙基纤维素，产生高粘度液体而不是半固体凝胶。

虽然含2％Klucel羟丙基纤维素(Grade HXF)的所有制剂是半固体凝胶，但是含20.0％水的那些制剂可更容易地在平表面上铺展(表明较低的凝胶粘度)。

R，S-布洛芬的浓度(5.0％相对于10.0％)、布洛芬的立体化学形式(5.0％S-相对于5.0％R，S-)或添加5.0％三乙醇胺对凝胶的视觉外观或稠度没有有意义的作用。另外，在室温下存储超过24小时之凝胶的澄清度随着时间的延长而提高，并且多种制剂的澄清度之间的差异变得不明显。

可使用二容器法(two-vessel method)(根据制备方法III)来制备含20％水的制剂，其中在第一容器中将布洛芬溶解在液体赋形剂中，在第二容器中将羟丙基纤维素分散在60℃的水中。然后将第二容器的内含物添加到含布洛芬溶液之第一容器的内含物中。

通过首先将布洛芬溶解在溶剂中然后直接向布洛芬溶液中添加羟丙基纤维素，可在单一容器中制备不含添加水的制剂。将混合物加热至60℃提高了羟丙基纤维素的溶解速率和程度。但是，羟丙基纤维素在于室温下制备的不含添加水的布洛芬凝胶中的完全溶解需要在室温下存储48小时，随后振摇30分钟。羟丙基纤维素在于60℃下制备的不含添加水的布洛芬凝胶中的完全溶解需要随着凝胶冷却至室温而振摇30分钟。

实施例8

制剂“药物优雅性(pharmaceutical elegance)”的确定

多种物理外观和特征(如澄清度(Cl)、颜色(C)、微粒(P)、稠度(T)、气味(O)、残渣(R)和可接受性(A))被视为局部用制剂之药物优雅性的组分，并且评估了10种制剂的药物优雅性，所述10种制剂包括在之前实施例中制备的制剂9、18、19和21至24和3种市售制剂：Neurofen布洛芬5％凝胶、DOC布洛芬5％凝胶和Boots布洛芬5％凝胶。

基于以下等级量表，每次一个样品地通过人眼检查制剂样品的物理外观，检查时每个样品都放置在相对于白色背景的透明小瓶中：

澄清度(Cl)：清澈=5；稍模糊=4；模糊＝3；非常模糊=2；云块状(cloudy)=1。

颜色(C)：无色=5；淡黄色=4；微黄色=3；黄色=2；深黄色=1。

微粒(P)(使小瓶保持直立并旋转360度)：无可见颗粒=5；少量半透明“鱼眼”(溶剂化的羟丙基纤维素颗粒)=4；数个非常明显的“鱼眼”=3；许多“鱼眼”和少量白色颗粒(未溶解的羟丙基纤维素)=2；许多大的半透明块状物(lump)和白色颗粒=5。

稠度(T)(将小瓶缓慢地上下颠倒并观察凝胶从小瓶底部落下的速率)：半固体(保持在原位或作为块状物落下)=5；高粘度液体(流动很缓慢)=4；粘性液体(流动缓慢)＝3；略微粘性(流动快速)=2；自由流动液体(立即流动)=1。

气味(O)：无气味=5；微弱气味=4；非常明显的气味=3；强气味=2；强的不良气味=1。

干燥后残渣(R)：无=5；稍粘性=4；粘性具有少量残渣=3；粘性具有大量残渣=2；较大粘性具有线状残渣。

药物优雅性分数包括未加权(PE)分数和加权(PE’)分数二者，其由下面的等式计算：

PE=(P+Cl+C+T+O+R) (1)

PE′=PE×A (2)

其中，A是评价制剂的整体可接受性的权因子(A=2可接受，A=1最低限度地可接受，A=0不可接受)。A的评定是基于凝胶的现有经验的主观评价。

表6中中提供了物理外观和特征的目检结果以及计算的未加权(PE)和加权(PE’)的药物优雅性的结果。

表7.制剂的物理外观或特征(澄清度、颜色、气味、稠度、气味、残渣和可接受性)的评估值以及计算的未加权(PE)和加权(PE’)药物优雅性分数

(1)市售产品中赋形剂的浓度不可得

(2)Neurofen中的增稠剂未知

结果和讨论

计算未加权药物优雅性分数(PE)并将制剂由最高(即，最理想的)至最低(最不理想的)排名如下：

Neurofen5％布洛芬凝胶(PE=27)

Boots5％布洛芬凝胶(PE=26)

制剂18(PE=25)

制剂19R(PE=25)

制剂24(PE=25)

制剂22(PE=25)

DOC5％布洛芬凝胶(PE=24)

制剂23(PE=20)

制剂8(PE=20)

制剂21(PE=19)

未加权药物优雅性分数进一步总结在下图表2中。

图表2

注意到5％乙醇胺的存在(制剂22)或将R，S-布洛芬替换成S-对映体不改变未加权的PE分数(25／30)。含10％布洛芬的制剂23(其余制剂含5％布洛芬)的20／30的较低PE分数是由于稍低的澄清度分数(3／5)、微粒分数(3／5)、气味分数(3／5)和残渣分数(3／5)的组合。基于DMSO和油酸的制剂8的较低PE分数(20／30)主要是因为气味(2／5)和残渣(2／5)的低分数。制剂21最低的PE分数(19／30)是由于稠度(1／5)和气味(2／5)的低分数。

被研究的所有制剂被设计成半固体凝胶，只有制剂21是自由流动的液体。

计算加权的药物优雅性分数(PE′)并将制剂(最高(最理想的)至最低(最不理想的))排名如下：

高(PE′=50-54)

Neurofen5％布洛芬凝胶(A=2，PE′=54)

制剂19(A=2，PE′=50)

制剂24(A=2，PE′=50)

制剂22(A=2，PE′=50)

中(PE′=20-26)

Boots5％布洛芬凝胶(A=1，PE′=26)

制剂18(A=1，PE′=25)

DOC5％布洛芬凝胶(A=1，PE′=24)

制剂23(A=1，PE′=20)

低(PE′＝0)

制剂21(PE′＝0)

制剂8(PE′＝0)

加权的药物优雅性分数进一步总结在下图表3中。

图表3

指定给两种市售制剂(DOC5％布洛芬凝胶和Boots5％布洛芬凝胶)以及制剂18和23的中间的加权药物优雅性分数可主要可归因于以下因素：DOC5％布洛芬凝胶，存在微粒和快速流动性质；Boots5％布洛芬凝胶，强烈气味和略微的粘性性质；制剂18和23，模糊、粘稠凝胶，具有／不具有粘性残渣。

制剂21低的加权药物优雅性分数可归因于自由流动的液体形式。制剂8的低分数可归因于高稠度并且可能更难以铺展，另外其是粘性的并在应用后容易留下大量残渣。

结论

在研究的6种制备制剂中，制剂19、制剂22和制剂24三种制剂提供了极好的药物优雅性，并且与商业制剂(Neurofen5％布洛芬局部用凝胶)相比非常有利(图3)。所公开的三种制剂共有的组分是5％布洛芬(R，S-或S-)、5％羟丙基纤维素和20％水。包含5％三乙醇胺表现为不改变药物优雅性，并且从皮肤渗透性角度来说可提供一些另外的益处。

分别不包含水或包含10％R，S-布洛芬的制剂18和23被认为是可接受的，并且与其他两种商业制剂DOC5％布洛芬凝胶和Boots5％布洛芬凝胶非常有利。

包含DMSO／油酸的制剂8的药物优雅性处于临界。

实施例9

体外皮肤刺激EpiSkin测试

在体外皮肤刺激EpiSkin(重建的人表皮)测试中评估两种不同S-布洛芬浓度的制剂和安慰剂(载剂对照)的皮肤刺激可能性。SkinEthic

测试系统已经通过OECD测试方法(439)验证为评价皮肤刺激可能性的体外模型。测试使用来源于健康供体的人角化细胞(humankeratinocyte)，其在体外培养以重建人表皮的功能模型。

根据实施例5中描述的制备方法II以及以下所列制剂内含物来制备制剂25至27。

制剂25：

制剂26：

制剂27(安慰剂)：

制剂27用作作为阴性对照的载剂制剂(潜在的载剂作用)

实验程序

MTT直接还原测试

用于皮肤刺激的

测定的终点是通过测定甲基噻唑二苯基-溴化四唑(MTT)被线粒体还原酶还原成其甲臜代谢物来评估细胞活力。一些化学物具有进行该还原的固有能力。这可不利地影响测定结果，因为MTT可能在不存在可代谢的活细胞的情况下转化成甲臜。因此，在进行

刺激测定之前，必须确定测试项目是否能够将MTT还原成甲瓒。

通过向磷酸盐缓冲盐水(2mL，0.3mg／mL MTT)中的MTT溶液添加制剂和对照(10μL)来评价测试项目对MTT的直接还原。阳性对照是丁子香酚(eugenol)。阴性对照是水。在37℃、5％CO₂水平下的经湿润的培养箱中孵育3小时±5分钟之后，在视觉上评价紫色甲臜的形成。对于每种制剂评价三个重复样品。无测试制剂将MTT还原成甲臜。

刺激测定

根据OECD指定的性能标准进行测定：

OECD(2010)，In Vitro Skin Irritation：Reconstructed Human EpidermisTest Method，OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No.439，OECD，Paris。

测试系统的建立

将

单元(unit)装载在12个单独单元的无菌板中的转运琼脂上。递送后，通过检查pH和温度指示器来对的状况进行评估。将

单元转移到含

维持培养基(2mL)的12孔板上。然后将组织在37℃、5％CO₂水平下的经湿润的培养箱中孵育2至24小时，之后继续进行向测试制剂和对照物质的暴露。阴性对照是Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)，阳性对照是十二烷基硫酸钠的水溶液(SDS，5％，w／v)。

将制剂“不经稀释”地施加到皮肤上。用容积式移液管(positivedisplacement pipette)将未稀释制剂和对照物质的等份(10μL)施加到三个重复的

组织上。使用涂药器(applicator)尖端将制剂和对照轻轻涂抹在暴露皮肤的整个表面。

将

暴露于制剂和对照物质15分钟±30秒。然后用PBS(约25mL)冲洗

表面并放回含新鲜维持培养基(2mL)的孔中。然后将经处理的

单元在37℃、5％CO₂水平下的经湿润的培养箱中孵育42小时±1小时。

MTT测定

经过恢复期后，将

单元轻敲至干并转移至含MTT的EpiSkin测定培养基溶液(2mL，0.3mg／mL)的孔中。然后将组织在37℃、5％CO₂水平下的经湿润的培养箱中孵育3小时±5分钟。在孵育结束时，将

单元在吸收纸(absorbent paper)上轻拍至干，并通过活检穿孔器(biopsy punch)采集膜的中央部分。用镊子使活组织切片上部细胞层与下面的胶原蛋白基质分离，并将两片都放在有标签的微量离心管中。通过在4℃的冰箱中将每一活组织切片在酸化的异丙醇(500μL)中避光孵育68小时来从

中提取甲臜。由参照阴性对照(指定其活力标称值为100％)的光密度吸收读数来计算每一组织的细胞活力。

由MTT测定光密度(OD)读数计算细胞活力。

将光密度(OD_550mm)读数转移到Microsoft Excel中以允许进一步计算。

使用标准统计技术计算OD_空白平均：空白(含酸化异丙醇)孔的平均OD。通过从每一读数减去OD_空白平均的值来计算每一样品或对照的经校正的OD：

OD_校正=OD_原始-OD_空白平均

如下计算每一样品和阳性对照的活力％：

活力％=(OD_校正／平均OD_阴性对照)×100

使用标准统计学技术计算每一种测试制剂、安慰剂(载剂)和阳性对照的平均活力(具有标准差)。如果在暴露和后处理孵育之后组织活力小于或等于(S)50％，则根据GHS第2类别认为制剂是刺激皮肤的。

表8示出了制剂25至27的活力％结果。

表8.EpiSkin培养物的活力百分比

图表4

图表4-

MTT测试样品的活力百分比(平均值SD，n=6)

尽管参照本发明的有效实施方案详细描述并阐明了本发明，但是本领域技术人员将理解的是可进行多种变化、修改、替换和删减而不脱离本发明的精神。因此，本发明旨在将这些等同方案涵盖在所附权利要求的范围内。

Claims

1.用于透皮施用布洛芬或其盐的组合物，其包含：

布洛芬，其量为按重量计所述组合物的约1％至约30％；

胶凝剂；和

非挥发性溶剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬是S(+)-布洛芬。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约5％至约15％。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约8％至约11％。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂包含羟丙基纤维素。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约10％。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约1％至约5％。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂是N-甲基吡咯烷酮。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂的量为按重量计所述组合物的约30％至约55％。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含低级烷基醇。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。

14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇是异丙醇。

15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约25％至约70％。

16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约35％至约40％。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含皮肤渗透促进剂。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含油酸。

19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约25％。

20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约1％至约5％。

21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是无水凝胶。

22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约40,000cps至约400,000cps。

23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约100,000cps至约300,000cps。

24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约150,000cps至约250,000cps。

25.用于透皮施用布洛芬的组合物，所述组合物包含：

布洛芬，其量为按重量计所述组合物的约1％至约30％；

胶凝剂；

低级烷基二醇；和

低级烷基醇，其量为按重量计所述组合物的约30％至约55％；

其中所述组合物的粘度为10,000cps至100,000cps。

26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬是S(+)-布洛芬。

27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约5％至约15％。

28.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约8％至约11％。

29.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其混合物。

30.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂包含羟丙基纤维素。

31.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约10％。

32.根据权利要求25所述的组合物，其中胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约1％至约5％。

33.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇选自丙二醇、聚甲二醇、聚乙二醇及其混合物。

34.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇包含丙二醇。

35.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约1％至约40％。

36.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约5％至约25％。

37.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。

38.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇包含异丙醇。

39.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约25％至约70％。

40.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约60％至约70％。

41.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是凝胶。

42.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是无水的。

43.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含水。

44.根据权利要求43所述的组合物，其中水的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约30％。

45.根据权利要求43所述的组合物，其中所述组合物的pH为4.0至5.0。

46.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物还包含皮肤渗透促进剂。

47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约30％。

48.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含肉豆蔻酸异丙酯。

49.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含Transcutol P。

50.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含Tween20。

51.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含苯甲醇。

52.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1％至约30％。

53.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约1％至约10％。

54.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物还包含碱。

55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱选自伯胺、仲胺和叔胺。

56.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱是三乙醇胺。

57.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约5,000cps至约100,000cps。

58.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为10,000cps至约50,000cps。

59.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约15,000cps至约35,000cps。

60.减轻疼痛或炎症的方法，其包含：

向需要减轻疼痛或炎症的对象的皮肤表面施用根据权利要求1或25中任一项所述的局部用组合物。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在颈部。

62.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在背部。

63.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在臂部。

64.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在手部。

65.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在足部。

66.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在腿部。

67.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在关节部。