CN111432802A - 含有非甾体抗炎药的局部用乳液组合物 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本发明的特征在于一种乳液组合物，所述乳液组合物包含(i)至少3重量％的非甾体抗炎药；(ii)至少15重量％的肉豆蔻酸异丙酯；(iii)至少25重量％的水；和(iv)一种或多种乳化剂；其中所述制剂基本上不含C1‑C4醇。

Description

含有非甾体抗炎药的局部用乳液组合物
背景技术
非甾体抗炎药(诸如布洛芬)通常用于减少疼痛、减轻发烧和减轻炎症。虽然通常口服施用，但还销售了许多局部用含NSAID产品，诸如含有双氯芬酸的VoltarenTM凝胶，以及IbuleveTM霜剂和DolgitTM凝胶，两者均含有布洛芬。这些产品用于局部治疗关节、骨和/或肌肉疼痛。
其它含NSAID的组合物已在以下专利文献中报道，诸如：授予Strategic Sciences和Technologies LLC的美国专利9,161,915，其公开了具有布洛芬和/或布洛芬盐以及一氧化氮供体的局部用药；授予Aponia Laboratories的美国专利9,205,041，其公开了含有布洛芬或其盐以及具有异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的胶凝剂的透皮组合物；以及授予Krauser的美国专利申请20050032900，其公开了布洛芬水包油乳液。
本发明涉及含有高含量肉豆蔻酸异丙酯的新型含NSAID乳液组合物，所述组合物局部施用所述组合物内含有的高百分比NSAID。
发明内容
在一个方面，本发明的特征在于一种乳液组合物，所述乳液组合物包含(i)至少3重量％的非甾体抗炎药；(ii)至少15重量％的肉豆蔻酸异丙酯；(iii)至少25重量％的水；和(iv)一种或多种乳化剂；其中所述制剂基本上不含C1-C4醇。
在另一方面，本发明的特征在于一种组合物，该组合物包含至少3重量％的非甾体抗炎药，其中：(i)在30天的加速稳定性后，小于10％的非甾体抗炎药已转化为酯；并且(ii)当将一定量的含有200mg非甾体抗炎药的组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少5000ng*h/mL的曲线下面积和至少200ng/mL的最大浓度。
在另一方面，本发明的特征在于通过向受试者局部施用此类组合物来治疗受试者的疼痛、炎症或浮肿的方法。在一个实施方案中，此类疼痛选自包括以下的组：关节疼痛、骨疼痛、韧带疼痛、肌腱疼痛和肌肉疼痛。在一个实施方案中，此类疼痛选自关节(诸如膝盖和手)中的骨关节炎的疼痛。
通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信，本领域技术人员可基于本文说明书充分利用本发明。下面的具体实施方案可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入。除非另外指明，否则如本文所用，所有百分比均按重量(例如，％重量/重量)计。
非甾体抗炎药
如上所述，乳液组合物包含非甾体抗炎药(“NSAID”)。NSAID通常基于其化学结构或作用机制进行分类。NSAID的示例包括：水杨酸盐，诸如阿司匹林、二氟尼柳、水杨酸和水杨酰水杨酸；丙酸衍生物，诸如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、噁丙嗪和噁洛芬；乙酸衍生物，诸如双氯芬酸、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸和乙氯芬酸；烯醇酸衍生物，诸如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、保泰松和屈昔康；它们的立体异构体；以及它们的盐。在一个实施方案中，NSAID选自包括以下的组：布洛芬、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、它们的立体异构体以及它们的盐。
在一个实施方案中，乳液组合物包含至少1重量％，诸如至少3重量％、诸如至少5重量％、诸如至少7重量％、以及诸如至少10重量％的一种或多种NSAID。在一个实施方案中，乳液组合物包含至多15重量％，诸如至多10重量％的一种或多种NSAID。在一个实施方案中，乳液组合物包含至少3重量％，诸如至少5重量％以及诸如至少7重量％的布洛芬、其立体异构体及其盐。
乳液组合物
可用于本发明的乳液组合物涉及适于局部施用给皮肤的制剂。乳液组合物的示例包括水包油乳液和油包水乳液。
如上所述，在一个实施方案中，乳液组合物包含肉豆蔻酸异丙酯、水和一种或多种乳化剂。在一个实施方案中，乳液组合物包含至少15重量％的肉豆蔻酸异丙酯，诸如至少20重量％的肉豆蔻酸异丙酯。在一个实施方案中，乳液组合物包含约15重量％至约50重量％的肉豆蔻酸异丙酯。在一个实施方案中，乳液组合物包含至少25重量％的水，诸如至少40重量％的水。在一个实施方案中，乳液组合物包含约15重量％至约80重量％的水。在一个实施方案中，乳液组合物包含约0.5重量％至约5重量％的一种或多种乳化剂。
乳化剂的示例包括：乙二醇硬脂酸酯，诸如乙二醇棕榈酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯(例如，PEG-30二多羟基硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯)；甘油硬脂酸酯；脱水山梨醇硬脂酸酯；二甘醇单乙醚；油酰聚氧甘油酯，诸如亚油酰聚氧-6甘油酯；鲸蜡硬脂基葡糖苷；硬脂基聚氧乙烯醚，诸如硬脂基聚氧乙烯醚-2、硬脂基聚氧乙烯醚-20、硬脂基聚氧乙烯醚-21、硬脂基聚氧乙烯醚-25和异硬脂基聚氧乙烯醚-20；十六烷基聚氧乙烯醚，诸如十六烷基聚氧乙烯醚-2、十六烷基聚氧乙烯醚-10和十六烷基聚氧乙烯醚-20；鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚，诸如鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20和鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-100；十六烷基聚氧乙烯醚，诸如十六烷基聚氧乙烯醚-1和十六烷基聚氧乙烯醚-45；聚山梨酸酯，诸如聚山梨酸酯-20、聚山梨酸酯-60和聚山梨酸酯-80；卵磷脂、脱水山梨糖醇诸如脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯和脱水山梨糖醇异硬脂酸酯；油基聚氧乙烯醚，诸如油基聚氧乙烯醚-2、油基聚氧乙烯醚-10和油基聚氧乙烯醚-20；以及月桂基聚氧乙烯醚，诸如月桂基聚氧乙烯醚-4。
在一个实施方案中，乳液组合物还包含一种或多种增稠剂。增稠剂的示例包括丙烯酸聚合物，诸如卡波姆980和丙烯酸/丙烯酰胺聚合物；树胶，诸如黄原胶、结冷胶和瓜尔胶；甘油基二十二烷酸酯；纤维素，诸如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素；泊洛沙姆；胶原；明胶；琼脂；角叉菜胶；果胶：聚乙烯；以及聚乙烯醇。
乳液组合物还可包含一种或多种：螯合剂，诸如乙二胺四乙酸二钠；pH调节剂，诸如三乙醇胺、二乙胺、辛胺和二异丙醇胺；防腐剂，诸如苯甲酸钠；NSAID增溶剂，诸如丙二醇；以及润肤剂，诸如有机硅液和鲸蜡醇。
在一个实施方案中，乳液组合物具有4-8，诸如5-7的pH范围。用于测试乳液组合物的pH的方法可如以下实施例2中所述进行测试。
申请人发现，一些NSAID(诸如布洛芬)可与某些醇形成酯。在一个实施方案中，乳液组合物基本上不含C1-C4醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。在一个实施方案中，乳液组合物基本上不含C1-C16醇，诸如上述C1-C4醇和脂肪醇，诸如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇和鲸蜡醇。在一个实施方案中，乳液组合物基本上不含能够酯化乳液组合物内的非甾体抗炎药的醇。所谓“基本上不含”是指浓度小于5重量％，诸如小于2重量％、诸如小于1重量％、诸如小于0.5重量％、诸如0重量％(即无)。
稳定性
在一个实施方案中，在30天的加速稳定性之后，诸如在91天的加速稳定性之后，诸如在182天的加速稳定性之后，小于10％(诸如小于5％、诸如小于1％)的非甾体抗炎药已转化为酯。用于测试乳液组合物的加速稳定性的方法在下面的实施例2中示出。
生物利用率
在一个实施方案中，当将一定量的含有200mg非甾体抗炎药的组合物局部施用于小型猪时，乳液组合物具有至少5000ng*h/mL、诸如至少7000ng*h/mL、诸如至少9000ng*h/mL的血药曲线下面积(“AUC”)。在一个实施方案中，将一定量的含有200mg非甾体抗炎药的组合物局部施用于小型猪时乳液组合物的AUC为将200mg非甾体抗炎药口服施用于小型猪时的AUC的至少5％、诸如至少7％、诸如至少9％。
在一个实施方案中，当将一定量的含有200mg非甾体抗炎药的组合物局部施用于小型猪时，乳液组合物具有至少200ng/mL、诸如至少250ng/mL、诸如至少300ng/mL的最大血药浓度(“Cmax”)。在一个实施方案中，将一定量的含有200mg非甾体抗炎药的组合物局部施用于小型猪时乳液组合物的Cmax为将200mg非甾体抗炎药口服施用于小型猪时的AUC的至少1％、诸如至少1.5％、诸如至少2％。用于测试乳液组合物的AUC和Cmax的方法在下面的实施例2中示出。
实施例1：含有布洛芬而无丙二醇的乳液的制备
使用以下工序和表1中的材料制备乳液组合物。
1.将肉豆蔻酸异丙酯、甘油基二十二烷酸酯、PEG-6硬脂酸酯和乙二醇棕榈硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯、亚油酰聚氧-6甘油酯和布洛芬在配备有螺帽的4盎司透明广口瓶中混合。这些被认为是油相材料。
2.将苯甲酸钠、乙二胺四乙酸二钠和纯化水在配备有螺帽的单独的4盎司透明广口瓶中混合。这些被认为是水相材料。
3.将来自步骤1和2的广口瓶置于热水浴中并加热至大约70℃。
4.将固体组分溶解于溶液中。
5.移除水相材料并使用高剪切混合器混合，并混合大约3分钟。加入卡波姆980并混合大约3分钟。
6.在混合的同时，将油相材料缓慢倾注到水/卡波姆混合物中并使用高能量混合大约3分钟。
7.加入三乙醇胺并混合3分钟。
表1
Figure BDA0002520521950000051
a：可以商品名
Figure BDA0002520521950000052
888从Gattefosse,Inc.商购获得
b：可以商品名
Figure BDA0002520521950000061
63从Gattefosse,Inc.商购获得
c.可以商品名
Figure BDA0002520521950000062
M2125CS从Gattefosse,Inc.商购获得
d.可以商品名
Figure BDA0002520521950000063
从Ashland,Inc.商购获得
通过在分析之前首先加入并混合等量的去离子水和乳液组合物，计算出乳液组合物的pH为6.01。
实施例2：体内小型猪研究
本研究的目的是评价布洛芬在以单剂量口服或皮下给予小型猪时的药代动力学。将局部用样品(即，表2的三种局部用水包油霜膏样品和可商购获得的产品DolgitTM霜膏(5％布洛芬)和IbuleveTM霜膏(5％布洛芬)皮下施用于动物36小时(在最后的收集时间点之后冲洗动物)。样品2a-2c的每种材料的重量百分比示于表3a中。使用实施例1中所用的类似混合工序来制备这些样品。对于包含丙二醇、鲸蜡醇、聚山梨酸酯80、Transcutol HPTM或LabrasolTM的样品，它们被包括在油相材料中。对于含有有机硅液的样品，将其在最后以高速混合到主乳液中大约3分钟直至完全共混。对于含有二乙胺的样品，将其与三乙醇胺一起添加。
通过在分析之前首先添加并混合等量的去离子水和乳液组合物，计算出乳液组合物的pH值为6.77(样品2a)、5.7(样品2b)和6.65(样品2c)。
在给药之前，通过用小型动物剪毛器紧紧剪毛来制备动物的背部表面。在剪切过程中小心避免皮肤磨损。通过用一次性塑料施用装置轻轻刺穿将样品以均匀的层直接施加到皮肤的每个指定区域上。用适当样品的均匀薄膜覆盖400cm2的目标区域。样品2a-2c以2.67g(即200mg布洛芬)给药，并且IbuleveTM和DolgitTM均以4g(即200mg布洛芬)给药。所有动物均具有完整的皮肤。用难处理的油墨标记施用部位的拐角，以允许根据需要经常正确识别经处理和未经处理的皮肤。在适当的暴露时间后，通过用在反渗透水中浸泡的纱布轻轻擦拭该部位，然后用干纱布轻轻擦拭，除去残余的测试材料。
表2
Figure BDA0002520521950000064
Figure BDA0002520521950000071
a：可以商品名Transcutol HPTM从Gattefosse,Inc.商购获得
b：可以商品名LabrasolTM从Gattefosse,Inc.商购获得
c：可以商品名Dow CorningTMQ7-9120从Dow Corning商购获得
还通过使用“药丸枪(pill gun)”向动物施用200mg布洛芬(MotrinTMIB)的口服片剂。将片剂置于“药丸枪”的分体式橡胶吸咀中，并打开动物的口部。将吸咀朝口后部放置在舌部上方，并且通过压下柱塞来压出片剂。一旦施用片剂，就用反渗透水冲洗每个剂量以促进吞咽。
在四只小型猪上测试局部用测试样品和口服测试样品中的每一者，并且研究结果在下表3a中示出。
表3a
Figure BDA0002520521950000072
Figure BDA0002520521950000081
a：括号中的数字是标准误差
b：括号中的数字是标准误差
c：括号中的数字是Tmax的范围
如表3a所示，与IbuleveTM或DolgitTM相比，样品2a-2c均出乎意料地具有优异的Cmax、AUC和相对生物利用率。例如，样品2a的Cmax是IbuleveTM的2.62倍，并且AUC是IbuleveTM的2.55倍。
还在加速稳定性条件下测试样品2a-2c以确定布洛芬酯形成的量。将大约1盎司的样品在具有封盖的玻璃广口瓶中于保持在40℃的实验室烘箱中保存3个月(91天)。结果在下表3b中示出(值为转化为所列酯的布洛芬的百分比)。为了进行加速稳定性分析，高效液相色谱(HPLC)配备有Waters UPLC C18，2.1ID×50mm，保持在40℃，1.7μm粒度柱，以及0.1％三氟乙酸水溶液和0.1％三氟乙酸乙腈溶液的流动相梯度，其中流动相在8分钟内以95:5至5:95的比率改变。使用0.65mL/min的流速和0.2μL的注射体积，并且将UV检测器设定在264nm的波长处。
表3b
酯 样品2a 样品2b 样品2c
布洛芬-二甘醇单乙醚 ND 0.49 0.34
布洛芬-鲸蜡醇 ND 3.97 ND
布洛芬-丙二醇 0.65 0.86 0.61
ND-未检测到
上述结果证实布洛芬将与醇二甘醇单乙醚、鲸蜡醇和丙二醇形成酯。值得注意的是，发现样品2a和2c具有比样品2b更低的布洛芬至布洛芬-丙二醇酯的转化率，申请人相信这是由于存在亲脂性pH调节剂二乙胺所引起。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其它方面、优点和修改均在权利要求书内。

Claims (21)

1.一种乳液组合物，所述乳液组合物包含：
(i)至少3重量％的非甾体抗炎药；
(ii)至少15重量％的肉豆蔻酸异丙酯；
(iii)至少25重量％的水；和
(iv)一种或多种乳化剂；
其中所述制剂基本上不含C1-C4醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、它们的立体异构体以及它们的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药选自布洛芬、其立体异构体及其盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含至少7重量％的所述布洛芬、其立体异构体及其盐。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少20重量％的所述肉豆蔻酸异丙酯。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含至少20重量％的所述肉豆蔻酸异丙酯。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少40重量％的所述水。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含至少40重量％的所述水。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述一种或多种乳化剂中的至少一种为硬脂酸乙二醇酯。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中所述一种或多种乳化剂中的至少一种为硬脂酸乙二醇酯。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本上不含能够酯化所述非甾体抗炎药的醇。
12.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物基本上不含能够酯化所述非甾体抗炎药的醇。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中在30天的加速稳定性后，小于10％的所述非甾体抗炎药已转化为酯。
14.根据权利要求4所述的组合物，其中在30天的加速稳定性后，小于10％的所述非甾体抗炎药已转化为酯。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中当将一定量的含有200mg所述非甾体抗炎药的所述组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少5000ng*h/mL的血药曲线下面积。
16.根据权利要求4所述的组合物，其中当将一定量的含有200mg所述非甾体抗炎药的所述组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少5000ng*h/mL的血药曲线下面积。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中当将一定量的含有200mg所述非甾体抗炎药的所述组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少200ng/mL的最大血药浓度。
18.根据权利要求4所述的组合物，其中当将一定量的含有200mg所述非甾体抗炎药的所述组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少200ng/mL的最大血药浓度。
19.一种治疗受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用根据权利要求1所述的组合物。
20.一种乳液组合物，所述乳液组合物包含至少3重量％的非甾体抗炎药，其中：
(i)在30天的加速稳定性后，小于10％的所述非甾体抗炎药已转化为酯；并且
(ii)当将一定量的含有200mg所述非甾体抗炎药的所述组合物局部施用于小型猪时，所述组合物具有至少5000ng*h/mL的血药曲线下面积和至少200ng/mL的最大血药浓度。
21.根据权利要求20所述的乳液组合物，其中所述组合物包含至少7重量％的所述布洛芬、其立体异构体及其盐。
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