BR112020025884A2 - composição para aplicação tópica, embalagem, e, método para a fabricação de uma composição - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma composição para aplicação tópica compreendendo uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.

Description

COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, EMBALAGEM, E, MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO

[001] A presente invenção se refere a uma composição tópica. Em particular, a invenção se refere a uma composição tópica compreendendo crisaborol tendo permeação na pele aprimorada, estabilidade e/ou aquiescência do paciente comparada com as formulações de crisaborol existentes.

[002] Dermatite atópica é uma doença inflamatória da pele, cronicamente recidivante, comum. A causa exata da doença é uma questão de debate mas ela é distinguida por lesões eczematosas, pele seca e prurido intenso (coceira intensa). Há também forte evidência que a prevalência de dermatite atópica têm aumentado no decorrer dos anos recentes. A condição pode variar de suave a grave com subsequente detrimento da qualidade de vida.

[003] Os programas de tratamento atuais incluem o uso de cremes emolientes e então suplementação deste com outras terapias em uma escala gradual. A aplicação tópica de um corticosteroide suave como acetato de hidrocortisona é habitualmente a etapa seguinte, com corticosteroides crescentemente potentes sendo utilizados apenas se necessários. Há, contudo, numerosas desvantagens potenciais associadas com os corticosteroides tópicos. Estas desvantagens, que se aplicam especialmente aos corticosteroides mais potentes, podem incluir adelgaçamento da pele, taquifilaxia e fenômenos de rebote. Devido a esses e outros efeitos colaterais potenciais, os corticosteroides não são recomendáveis para uso sobre as áreas faciais. Isto é não obstante o fato de que a dermatite atópica que se desenvolve sobre a face pode ser a mais prejudicial para uma qualidade de vida do paciente. Ademais, os corticosteroides não são recomendados para uso contínuo, mesmo que a dermatite atópica seja uma doença crônica.

[004] Recentemente, crisaborol tem sido aprovado pela US Food and

Drug Administration (FDA) para o tratamento de dermatite atópica suave a moderada em pacientes de pelo menos dois anos de idade. O crisaborol é um inibidor tópico não esteroidal de fosfodiesterase-4 (PDE-4). Embora seu mecanismo de ação não seja ainda completamente entendido, acredita-se que o crisaborol inibe PDE-4 em células-alvo. É considerado que isto, por sua vez, reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias que, supostamente, causam os sinais e sintomas de dermatite atópica. O crisaborol está também sendo desenvolvido para outras condições dermatológicas inflamatórias como psoríase.

[005] A formulação de crisaborol aprovada pela FDA (nome comercial Eucrisa&) é uma pomada tópica não aquosa tendo um teor de crisaborol de 2%. A ausência de água limita as possibilidades de degradação química devido à hidrólise ou à incompatibilidade de pH e a natureza oclusiva da maior parte dos excipientes cria um alto grau de oclusão que auxilia a permeação do agente ativo. Contudo, como a maioria das pomadas, a falta de água e a presença de componentes parafina e cera concede à formulação um perfil estético insatisfatório (S.E. Wolverton, “Comprehensive Dermatologic Drug Therapy”, 3"* Edition (2012), p13). Isto pode potencialmente limitar a aquiescência do paciente.

[006] US 2016/0318955 Al descreve moléculas pequenas contendo boro como agentes anti-inflamatórios, e exemplifica crisaborol. O documento adicionalmente sugere que os compostos de boro descritos no mesmo podem ser formulados como cremes, e provê exemplos de formulações de creme contendo algumas moléculas pequenas contendo boro mas não o próprio crisaborol. As formulações de creme são todas dispersões de óleo em água nas quais a fase oleosa é solidificada pela inclusão de um agente emulsificante e estruturante sólido (8% em peso de monoestearato de glicerila nos Exemplos 28B e 29). O agente emulsificante sólido necessita ser aquecido para ser incorporado na fase oleosa, mas então a fase oleosa solidifica-se sob esfriamento após a emulsificação. Em WO 2017/093857 Al esses dois exemplos são repetidos mas com crisaborol como o agente ativo.

[007] Cremes são mais vantajosos que as pomadas não aquosas no sentido de que eles geralmente têm um melhor perfil estético e provocam aprimorada aquiescência do paciente. Contudo, US 2016/0318955 A1 não fez menção à estabilidade física/química dos cremes ou se o fármaco permanece em solução. Acredita-se que o crisaborol teria uma tendência para se cristalizar das formulações de creme descritas em US 2016/0318955 Al, particularmente quando presente em uma concentração relativamente alta (por exemplo 2%). Isto, por sua vez, poderia ocasionar instabilidade física da formulação. Solvatação insatisfatória do crisaborol pode também ter um efeito negativo sobre a permeação na pele.

[008] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é prover uma formulação que pode liberar crisaborol para dentro da pele com melhor estética do que as formulações de pomada da técnica anterior. Em outras palavras, um objetivo da presente invenção é prover uma formulação de crisaborol tendo aquiescência do paciente melhor do que as formulações de pomada da técnica anterior.

[009] Um objetivo alternativo e/ou adicional é prover uma formulação de crisaborol tendo penetração na pele melhor do que as formulações de creme e/ou de pomada da técnica anterior.

[0010] Um objetivo alternativo e/ou adicional é prover uma formulação de creme na qual o crisaborol está completamente solvatado ou pelo menos mais solvatado do que nas formulações de creme existentes.

[0011] Um objetivo alternativo e/ou adicional é prover uma formulação de creme tendo estabilidade química e/ou física aprimorada em comparação com as formulações de creme existentes.

[0012] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção provê uma composição para aplicação tópica compreendendo uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.

[0013] Vantajosamente, os presentes inventores verificaram que a presente invenção, que inclui uma fase oleosa descontínua, alcança aprimorada penetração na pele comparada com as formulações contendo uma fase oleosa solidificada descritas em US 2016/0318955 Al. A verificação dos presentes inventores de que o uso de uma fase oleosa líquida aprimora a penetração de crisaborol na pele é surpreendente e inesperada, porque este efeito é desconhecido para os ingredientes farmaceuticamente ativos alternativos similares. Sem o desejo de se ater à teoria, acredita-se que embora o agente emulsificante e estruturante sólido sirva para fisicamente estabilizar a composição, sua incorporação nos teores descritos em US 2016/0318955 Al inibe a permeação do agente ativo. Em particular, acredita-se que a solidificação da fase oleosa causada pelo agente emulsificante e estruturante sólido restringe a capacidade do crisaborol para se difundir para dentro da pele. De fato, parece que a difusão do crisaborol é incomumente inibida por uma fase oleosa solidificada.

[0014] Os presentes inventores também verificaram que o uso de uma fase oleosa descontínua, no lugar da fase oleosa sólida descrita em US 2016/0318955 Al, não prejudica a estabilidade física da composição. Isto é surpreendente porque seria suposto que uma fase sólida fisicamente estabiliza a formulação.

[0015] A presente invenção será agora descrita adicionalmente. Nos seguintes parágrafos diferentes aspectos/modalidades da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto/modalidade pode ser combinado com qualquer outro aspecto/outra modalidade ou outros aspectos/outras modalidades a não ser que seja claramente indicado em contrário. Em particular, qualquer recurso indicado como sendo preferido ou vantajoso pode ser combinado com qualquer outro recurso ou quaisquer outros recursos indicado(s) como sendo preferido(s) ou vantajoso(s).

[0016] A presente invenção provê uma composição para aplicação tópica. Uma composição para aplicação tópica é definida na presente invenção como uma composição que é adequada para aplicação direta em uma parte do corpo humano ou animal. Preferivelmente, a composição é adequada para aplicação direta na pele, por exemplo na face, no escalpo, nos pés, nos braços/nas pernas ou no tronco.

[0017] A composição compreende uma fase aquosa contínua e uma fase oleosa descontínua. Em outras palavras, a composição compreende uma dispersão de uma fase oleosa descontínua em uma fase aquosa contínua. As fases são fisicamente diferentes. A fase aquosa contínua preferivelmente compreende água, embora ela possa, alternativamente ou adicionalmente, compreender um solvente polar miscível com água como aqueles descritos na presente invenção. A inclusão de uma fase aquosa contínua na presente composição permite que ela seja provida na forma de uma loção ou de um creme, ao contrário de uma pomada. Portanto, a presente composição tem um perfil estético aprimorado relativo às pomadas da técnica anterior, aprimorando assim a aquiescência do paciente. Preferivelmente, a composição está na forma de uma loção ou de um creme.

[0018] Deve ser entendido que a fase oleosa líquida descontínua é homogênea. Em outras palavras, ela não contém inclusões sólidas ou precipitados sólidos. Preferivelmente, a fase oleosa líquida descontínua é um líquido a uma temperatura de 25ºC. Preferivelmente, a fase oleosa líquida descontínua é um líquido a uma temperatura de 25ºC e a uma pressão de 10º Pa. Preferivelmente, a fase oleosa líquida descontínua tem um ponto de fusão de menor que 22ºC, mais preferivelmente menor que 20ºC, à pressão de 101 kPa (1 atm).

[0019] A composição compreende crisaborol. A estrutura química do crisaborol é representada na Figura 1. A fonte de crisaborol é preferivelmente crisaborol anidro, embora será reconhecido que outras fontes de crisaborol podem ser usadas. Em particular, o termo “crisaborol” conforme usado na presente invenção abrange o ácido livre, sais (como sais farmaceuticamente aceitáveis), pró-fármacos, ésteres, solvatos e hidratos do mesmo. Contudo, as quantidades de crisaborol a serem incorporadas nas composições descritas na presente invenção são baseadas na forma anidra do crisaborol. Estaria dentro das capacidades da pessoa versada ajustar a quantidade usada na preparação da composição dependendo da fonte usada para prover a quantidade desejada na composição final.

[0020] Preferivelmente, o crisaborol está presente em uma quantidade de 1 a 5% em peso da composição, mais preferivelmente de 1,5 a 5% em peso, ainda mais preferivelmente de 1,5 a 4% em peso, e com a máxima preferência de 1,5 a 3,5% em peso. Os presentes inventores verificaram que a presente invenção permite que o crisaborol permaneça completamente solvatado na composição mesmo quando ele está presente em concentrações relativamente altas. Preferivelmente pelo menos 95% em peso do crisaborol está dissolvido na composição, mais preferivelmente pelo menos 98% em peso, e com a máxima preferência pelo menos 99% em peso. Em outras palavras, preferivelmente pelo menos 95% em peso do crisaborol está em solução na composição, mais preferivelmente pelo menos 98% em peso, e com a máxima preferência pelo menos 99% em peso. Preferivelmente, o crisaborol está dissolvido nesses teores ao longo de uma faixa de temperatura de 4 a 20ºC.

[0021] Preferivelmente, o crisaborol está predominantemente na fase oleosa líquida descontínua. Por “predominantemente” quer-se dizer que pelo menos 90% em peso do crisaborol na composição está presente na fase oleosa líquida descontínua, preferivelmente pelo menos 95% em peso, e mais preferivelmente pelo menos 99% em peso.

[0022] Uma estratégia desenvolvida pelos inventores para alcançar boa solvatação do crisaborol em altas concentrações de crisaborol é usar um alto carregamento de óleo e/ou uma combinação específica de óleos para solvatar o crisaborol na fase oleosa líquida descontínua. Portanto, em algumas modalidades, a fase oleosa líquida descontínua está presente em uma quantidade de pelo menos 40% em peso da composição, preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 65% em peso, e com a máxima preferência pelo menos 70% em peso. Preferivelmente, a fase oleosa líquida descontínua está presente em uma quantidade de no máximo 80% em peso da composição. Nestas modalidades, o crisaborol está preferivelmente predominantemente na fase oleosa líquida descontínua.

[0023] A fase oleosa líquida descontínua compreende um óleo, preferivelmente um óleo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 40% em peso da composição, preferivelmente pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 65% em peso, e com a máxima preferência pelo menos 70% em peso. Preferivelmente, o óleo está presente em uma quantidade de no máximo 80% em peso da composição. Nestas modalidades, a fase aquosa contínua preferivelmente compreende menos que 10% em peso, preferivelmente menos que 5% em peso, mais preferivelmente menos que 2% em peso, e com a máxima preferência menos que 1% em peso da composição de um solvente polar miscível com água selecionado do grupo consistindo em álcoois-C1-Ca, poli(glicol etilênico), glicol etilênico, glicol propilênico, glicol butilênico, glicol pentilênico, glicerol, éter monoetílico de glicol dietilênico, carbonato de propileno e misturas de dois ou mais dos mesmos.

[0024] Exemplos de óleos que podem ser usados na presente invenção incluem óleo de coco, esqualano, miristato de isopropila, isoestearato de isopropila, palmitato de isopropila, triglicerídeos modificados, glicerídeos caprílicos cápricos, triglicerídeos fracionados, tricaprato de glicerila,

tricaproato de glicerila, tricaprilato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, trilaurato de glicerila, trilinoleato de glicerila, trilinolenato de glicerila, trioleato de glicerila, triundecanoato de glicerila, glicerídeos linoleicos, glicerídeos poliglicosilados saturados, triglicerídeo sintético de cadeia média contendo predominantemente cadeias de ácidos graxos-Cg-Cp, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de cadeia longa, triglicerídeos “modificados, triglicerídeos —fracionados, isoestearato de isoestearila, adipato de di-isopropila, óleo mineral, dimeticona, ciclometicona, poli-isobuteno hidrogenado, heptametilnonano, e misturas dos mesmos. Outros exemplos de óleos que podem ser usados na presente invenção incluem adipato de dibutila, sebacato de dietila, óleo de rícino, ácido oleico, álcool oleílico, e misturas dos mesmos, opcionalmente em uma mistura com um ou mais dos óleos citados anteriormente.

[0025] Em algumas modalidades, o óleo compreende adipato de di- isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila. Nestas modalidades, o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila estão preferivelmente presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso da fase oleosa líquida descontínua, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 75% em peso. Preferivelmente, o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila estão presentes em uma quantidade total de no máximo 80% em peso da fase oleosa líquida descontínua. Preferivelmente o óleo compreende adipato de di-isopropila, mais preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente. Foi verificado que esses óleos preferidos têm um bom perfil de solubilidade para o crisaborol. Todavia, é sabido que é difícil a obtenção de dispersões estáveis nas quais esses óleos são usados como uma alta proporção da fase oleosa. Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que esses óleos podem ser incorporados como uma proporção alta da fase oleosa líquida descontínua na presente invenção.

[0026] Nestas modalidades, adicionalmente ao adipato de di- isopropila e/ou ao sebacato de dietila e/ou ao sebacato de dibutila, o óleo preferivelmente compreende, ainda, triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou óleo de rícino, mais preferivelmente óleo de rícino. Os triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou o óleo de rícino aumentam a viscosidade do adipato de di-isopropila e/ou do sebacato de dietila e/ou do sebacato de dibutila, aprimorando assim a processabilidade. Ele pode também aprimorar a estabilidade física da composição especialmente quando teores baixos de tensoativos são usados. Surpreendentemente e inesperadamente, foi verificado que a inclusão de triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou de óleo de rícino provê aprimorada difusão dérmica do agente ativo. Em algumas modalidades, o óleo compreende ou consiste em adipato de di-isopropila e óleo de rícino.

[0027] Preferivelmente, o óleo compreende adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila. Nestas modalidades, o adipato de di-isopropila e/ou o sebacato de dietila e/ou o adipato de dibutila estão preferivelmente presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso da fase oleosa líquida descontínua, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 75% em peso. Preferivelmente, o adipato de di-isopropila e/ou o sebacato de dietila e/ou o adipato de dibutila estão presentes em uma quantidade total de no máximo 80% em peso da fase oleosa líquida descontínua. Preferivelmente o óleo compreende adipato de di-isopropila, mais preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente. Foi verificado que esses óleos preferidos têm um bom perfil de solubilidade para o crisaborol e alcançam boa difusão dérmica do agente ativo em um modelo in vitro, conforme mostrado no Exemplo 6. Todavia, é sabido que é difícil a obtenção de dispersões estáveis nas quais esses óleos são usados como uma alta proporção da fase oleosa.

Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que esses óleos podem ser incorporados como uma alta proporção da fase oleosa líquida descontínua na presente invenção.

[0028] Nestas modalidades, adicionalmente ao adipato de di- isopropila e/ou ao sebacato de dietila e/ou ao adipato de dibutila, o óleo preferivelmente compreende, ainda, triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou óleo de rícino, mais preferivelmente óleo de rícino. Os efeitos desses óleos adicionais são explicados acima. Preferivelmente, o óleo consiste essencialmente em ou consiste em adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila, e, se presentes, em triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou óleo de rícino. Preferivelmente os triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou o óleo de rícino estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 10% em peso da fase oleosa líquida descontínua, preferivelmente pelo menos 25% em peso.

[0029] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso; (11) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e (111) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílicos/cápricos em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.

[0030] Preferivelmente o óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (i) a (iii), preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente.

[0031] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso;

(11) sebacato de dietila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e (111) óleo de rícino em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.

[0032] Preferivelmente o óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (1) a (iii), preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente.

[0033] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 33% em peso; (1i) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 33% em peso; e (111) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílicos/cápricos em uma quantidade total de 5 a 33% em peso.

[0034] Preferivelmente o óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (1) a (iii), preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente.

[0035] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 33% em peso; (1i) sebacato de dietila em uma quantidade total de 5 a 33% em peso; e (111) óleo de rícino em uma quantidade total de 5 a 33% em peso.

[0036] Preferivelmente o óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (i) a (iii), preferivelmente nas quantidades citadas anteriormente.

[0037] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende pelo menos 10% em peso água em peso da composição, mais preferivelmente pelo menos 20% em peso. Preferivelmente, a composição compreende no máximo 60% em peso água em peso da composição, mais preferivelmente no máximo 40% em peso.

[0038] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende um tensoativo. O tensoativo pode ser incorporado na fase oleosa líquida descontínua e/ou na fase aquosa contínua. Os tensoativos adequados incluem um éter alquílico de poliglicol, um éster alquílico de poliglicol, um álcool etoxilado, um éster de polioxietileno-sorbitano-ácido-graxo, um éster de polioxietileno-ácido-graxo, um tensoativo iônico ou um tensoativo não iônico, um aduto de óleo de rícino hidrogenado/polioxietilenoglicol contendo de 25 a 60 grupos etoxilay um aduto de óleo de rícino hidrogenado/polioxietilenoglicol contendo de 25 a 45 grupos etoxila, um éster de sorbitano-ácido-graxo (por exemplo Span 20 ou Span 80), um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo Pluronic L121 ou Pluronic F68), ou uma mistura dos mesmos. Alternativamente um tensoativo compreendendo um copolímero reticulado, pode ser usado, o copolímero reticulado compreendendo unidades de monômero ácido acrílico. Exemplos desses incluem Pemulen Tr-l e Pemulen Tr2 (Lubrizol Corporation). Será entendido que outros tensoativos adequados podem ser usados.

[0039] Preferivelmente, a composição compreende dois ou mais tensoativos, por exemplo um primeiro tensoativo incorporado na fase oleosa líquida descontínua, e um segundo tensoativo diferente incorporado na fase aquosa contínua. Os primeiro e segundo tensoativos são preferivelmente selecionados da lista acima. O primeiro tensoativo facilmente se dissolve ou se dispersa na fase oleosa líquida descontínua e é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em Lauret-4 (éter monododecílico de polioxietileno-

(4)), polissorbato 80, Span 80, Pemulen Tr-2 e misturas de dois ou mais dos mesmos. O segundo tensoativo facilmente se dissolve ou se dispersa na fase aquosa contínua e é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em Polissorbato 20, Pluronic L121, Pluronic F68, PEG-40-óleo-de-rícino- hidrogenado, Span 20, Pemulen Tr-2 e misturas de dois ou mais dos mesmos. Com a máxima preferência, o primeiro tensoativo é Lauret-4 (éter monododecílico de polioxietileno-(4)), e o segundo tensoativo é Polissorbato

20.

[0040] Preferivelmente, a composição tem um teor total de tensoativo de menor que 5% em peso da composição, mais preferivelmente menor que 3% em peso. Preferivelmente, o teor total de tensoativo é pelo menos 0,1% em peso. O uso de teores mais baixos de tensoativo minimiza a irritação da pele causada pela composição. Isto é especialmente vantajoso se o paciente já tiver pele inflamada.

[0041] Preferivelmente, a composição compreende menos que 5% em peso da composição, mais preferivelmente menos que 2% em peso, e com a máxima preferência menos que 1% em peso, de monoestearato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, ácido esteárico, ricinoleato de cetila, estearato de glicol propilênico, estearato de PEG-2, monoestearato de sorbitano, isoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, isoestearato de PEG-6, estearato de PEG-8, ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Deve ser entendido que esses componentes não necessitam estar presentes na composição mas que, se eles estiverem presentes, a quantidade combinada deles precisa ser menor que 5% em peso. Vantajosamente, foi verificado que a evitação do uso desses componentes solidificadores serve para aprimorar a penetração do crisaborol na pele.

[0042] Preferivelmente, a composição compreende menos que 5% em peso da composição, mais preferivelmente menos que 2% em peso, e com a máxima preferência menos que 1% em peso, de um componente cera que é sólido a 25ºC. Vantajosamente, foi verificado que a evitação do uso de um tal componente solidificador serve para aprimorar a penetração do crisaborol na pele.

[0043] Preferivelmente, a composição compreende adicionalmente uma segunda fase oleosa líquida descontínua. Nesta modalidade, a segunda fase oleosa líquida descontínua é fisicamente diferente da primeira fase oleosa líquida descontínua. A segunda fase oleosa líquida descontínua pode, por exemplo, compreender agentes como óleos emolientes (para aprimorar o “tato em uso), óleos oclusivos para prevenir a desidratação da pele e para intensificar a permeação na pele pelo agente ativo, agentes que proveem sensação de aquecimento ou de esfriamento quando aplicados na pele ou filtros solares. Preferivelmente, a segunda fase oleosa líquida descontínua compreende ou consiste em óleo mineral. Preferivelmente, a segunda fase oleosa líquida descontínua está presente em uma quantidade de 10 a 30% em peso da composição, mais preferivelmente de 15 a 25% em peso.

[0044] Preferivelmente, a composição compreende um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. Deve ser entendido que o termo “outro agente farmaceuticamente ativo” abrange o próprio agente e também sais (como sais farmaceuticamente aceitáveis), pró-fármacos, ésteres, solvatos e hidratos do mesmo. O outro agente farmaceuticamente ativo pode ser útil para o tratamento de dermatite atópica ou de psoríase. Exemplos de outros agentes farmaceuticamente ativos para uso em combinação com crisaborol incluem, mas não se limitam a: - Corticosteroides tópicos como Fluocinonida, Desoximetasona, Mometasona, Triancinolona, Betametasona, Betametasona Diproprionato, Alclometasona, Desonida, Hidrocortisona e Mapracorate; - Inibidores tópicos de calcineurina como “Tacrolimo, Pimecrolimo e Ciclosporina; - Inibidores tópicos de PDE4 como Apremilaste e

Roflumilaste; - Inibidores tópicos de Janus quinase (JAK) como Tofacitinibe, Baricitinibe e Upadacitinibe; e - Análogos de vitamina D como Calcipotrieno.

[0045] A provisão do crisaborol e dos um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos em uma única composição permite a administração simultânea de crisaborol e do(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s).

[0046] Preferivelmente, a composição compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes adequados para composições tópicas são conhecidos na técnica e incluem agentes que reparam qualquer dano da pele que resulta da aplicação da composição.

[0047] Conforme notado acima, a composição está na forma de uma dispersão de óleo em água. Preferivelmente, a composição está na forma de uma emulsão. Emulsões são conhecidas na técnica.

[0048] Alternativamente, a composição pode estar na forma de uma dispersão poliaphrônica (polyaphron dispersion). Por dispersão poliaphrônica, conforme usada na presente invenção, quer-se dizer um tipo específico de dispersão de líquido hidrofílio em líquido hidrofóbico ou de líquido hidrofóbico em líquido hidrofílico compreendendo (a) uma fase miscível em líquido hidrofílico, (b) uma segunda fase hidrofóbica que é imiscível ou substancialmente imiscível com a primeira fase e (c) um ou mais tensoativos, em que a fase oleosa líquida dispersada ou descontínua está na forma de gotículas pequenas (por exemplo diâmetro submicrométrico a micrométrico, mas mais habitualmente diâmetro de pelo menos 1 micrometro), e a dispersão total tendo as seguintes características, que diferenciam as dispersões poliaphrônicas das emulsões convencionais ou comuns e de outros tipos de dispersão:

1. Elas são capazes de existir em uma forma estável na qual a fração em volume da fase dispersada (di) é maior que 0,7 e pode ser tão alta quanto 0,97. (0; é a razão entre o volume da fase aquosa descontínua e o volume da fase aquosa contínua expressada como uma fração).

[0049] 2. A aparência microscópica das dispersões poliaphrônicas nas quais &i, é maior que 0,7 é aquela de um agregado de gotículas individuais, pressionadas estreitamente juntas em formatos poliédricos, assemelhando-se à aparência de uma espuma de gás. Nesta forma, a dispersão tem propriedades do tipo-gel e é chamada de uma Dispersão Poliaphrônica Tipo Gel (GPD).

[0050] 3. As dispersões poliaphrônicas estáveis podem ser formadas com uma concentração de tensoativo menor que 3% e mais tipicamente menor que 2% em peso da composição total.

[0051] 4. As Dispersões Poliaphrônicas Tipo Gel (conforme descritas em 2 acima) podem ser diluídas em qualquer extensão pela adição de mais fase aquosa contínua sem a adição de mais tensoativo, quando as propriedades do tipo-gel desaparecem. Logo que à&i, é reduzida para abaixo de 0,7, as gotículas individuais da fase interna tornam-se separadas para adquirirem a forma de gotículas esféricas, que permanecem estáveis e intactas mas que podem, todavia, se agruparem em associações frouxas e flutuam para o topo ou afundam para o fundo da dispersão diluída (dependendo das densidades relativas das duas fases). Nesta forma diluída, cada gotícula é chamada de um Colloidal Liquid Aphron (CLA). A simples agitação da dispersão diluída faz com que uma dispersão estável, homogênea, de Colloidal Liquid Aphrons seja reformada instantaneamente.

[0052] As dispersões poliaphrônicas são descritas nas seguintes referências da literatura de autoria de Sebba: “Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 e “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and

Structure of Biliquid Foams”, PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 e Lye e Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Aphrons são também descritos em US-A-4.486.333 e WO 97/32559.

[0053] As dispersões poliaphrônicas são algumas vezes chamadas de “Espumas Bilíquidas', “Emulsões de Alta Fase Interna' (HIPEs)', “Emulsões de Alta Razão de Fase Interna (HIPREs)' e “Emulsões de Gel”. Em US

5.573.757 uma composição compreendendo uma dispersão poliaphrônica é descrita como um “gel viscoelástico”.

[0054] Em algumas modalidades, a composição não compreende uma uma dispersão poliaphrônica. Em algumas modalidades, a composição não compreende uma dispersão poliaphrônica compreendendo uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.

[0055] Preferivelmente, a composição da presente invenção é dispersável em água. Preferivelmente a composição da presente invenção é diluível em água. Isto aumenta a flexibilidade de uso da invenção, por exemplo no aprimoramento da aplicação da composição no escalpo através do cabelo ao se deixar o cabelo úmido, ou da remoção da preparação, por enxágue, de qualquer superfície tópica se desejado ou necessário, ou pela fácil remoção do produto por enxágue do vestuário acidentalmente contaminado. Estas vantagens aprimoram a experiência em uso dos usuários e aprimoram a aquiescência do paciente.

[0056] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende adicionalmente um agente gelificante e/ou um agente modificador de reologia, como um modificador de viscosidade. O agente gelificante pode, por exemplo, ser selecionado dentre gomas de alginato ou sais delas, goma guar, goma de alfarroba, goma xantana, goma acácia, gelatina, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,

carboximetilcelulose ou seus sais, bentonitas, silicatos de alumínio e magnésio, “Carbômeros” (sais de polímeros reticulados de ácido acrílico), ou poli(metacrilatos de glicerila) ou dispersões deles em glicóis. Deverá ser entendido que outros agentes gelificantes adequados podem ser usados. Adicionalmente, foi verificado que alguns dos agentes gelificantes (por exemplo, carbômeros) podem também funcionar como agentes tamponantes químicos prevenindo, assim, a variação no pH da composição durante o armazenamento e o uso. Se um modificador de viscosidade é usado, este é preferivelmente um espessante celulósico polimérico. A inclusão de um agente gelificante e/ou um agente modificador de reologia provê estabilidade adicional contra cremeação e garante que a concentração de agente ativo é uniforme em toda a composição. O uso desses componentes é descrito em WOS97/32559. A escolha dos agentes gelificantes/espessantes também permite o controle da viscosidade da formulação desde uma loção não espessa que é facilmente derramável até uma loção espessa com uma resistência significativa ao fluxo.

[0057] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende de 0,05 a 5,0% em peso da composição de um agente gelificante, mais preferivelmente de 0,1 a 2,0% em peso e com a máxima preferência de 0,2 a 1,0% em peso. Em uma modalidade da presente invenção a composição tem a consistência de um gel.

[0058] As composições da presente invenção podem também conter outros aditivos como conservantes (por exemplo para prevenir deterioração microbiana), agentes tamponantes (para o controle de pH e para a evitação de instabilidade e de dano ao manto ácido da pele) e antioxidantes. Se um conservante é usado, ele está preferivelmente presente em uma quantidade de 0,1 a 1% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 1% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,6 a 0,8% em peso, em peso da composição. O conservante é preferivelmente álcool benzílico ou fenoxietanol, mais preferivelmente fenoxietanol. Esses aditivos podem ser incluídos na fase aquosa líquida contínua ou na fase oleosa líquida descontínua da composição. Deverá ser entendido que a inclusão desses aditivos será nos teores e com o tipo de materiais que são verificados como sendo eficazes e úteis. É necessário ter cuidado na escolha e na quantidade desses aditivos para prevenir que sejam prejudicadas as outras vantagens de desempenho da presente invenção.

[0059] Preferivelmente, a composição tem pH de cerca de 4 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 6, e com a máxima preferência de cerca de 5,5. Conforme mostrado no Exemplo 7, o crisaborol tem ótima estabilidade em solução aquosa dentro destas faixas. Deverá ser entendido que qualquer ácido adequado ou qualquer base adequada pode ser usado(a) para ajustar o pH para o valor de pH apropriado ou para a faixa de pH apropriada. Tipicamente o pH da composição necessitará ser aumentado pela adição de uma base, que adequadamente pode ser trietanolamina. Outras bases adequadas incluem, mas não se limitam a tris-hidroximetilaminometano (tris), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Vantajosamente e preferivelmente, o pH da composição pode ser estabilizado pela incorporação de um agente tamponante na fase aquosa. Os sistemas tamponantes adequados tendo um pH dentro da faixa especificada são conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica.

[0060] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 12 meses a 5ºC + 3ºC, conforme medida em Umidade Relativa (UR) de 60% + 5%. A estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. Por “quimicamente estável” quer-se dizer um ensaio por HPLC para crisaborol de 100%+5% relativo à medição em t=0.

[0061] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25ºC + 2ºC, conforme medida em UR (Umidade Relativa) de 60% + 5%. A estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. De novo, por “quimicamente estável” quer-se dizer um ensaio por HPLC para crisaborol de 100%+5% relativo à medição em t=0.

[0062] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40ºC + 3ºC. A estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. “Quimicamente estável” tem o mesmo significado conforme acima.

[0063] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 5ºC + 3ºC, conforme medida em UR de 60% + 5%. À estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. Por “fisicamente estável” quer- se dizer que a composição se apresenta como um creme homogêneo sem graves alterações de aparência ou reológicas evidentes a partir de t=0. Preferivelmente, por “fisicamente estável” quer-se também dizer que a composição não se apresenta como contendo cristais ou partículas sólidas quando vista sob um microscópio, e/ou que a composição tem um perfil de distribuição de tamanho de partícula que não tem experimentado alterações significativas a partir de t=0. A distribuição de tamanho de partícula pode ser determinada por microscopia ou difração de laser, como usando um Malvern Mastersizer 2000 ou um Malvern Mastersizer 3000.

[0064] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25ºC + 2ºC, conforme medida em UR de 60% + 5%. A estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. De novo, por “fisicamente estável” quer-se dizer que a composição se apresenta como um creme homogêneo sem graves alterações de aparência ou reológicas evidentes a partir de t=0, e preferivelmente que a composição não se apresenta como contendo cristais ou partículas sólidas quando vista sob um microscópio, e/ou que a composição tem um perfil de distribuição de tamanho de partícula que não tem experimentado alterações significativas a partir de t=0.

[0065] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40ºC + 3ºC, conforme medida em UR de 60% + 5%. À estabilidade é medida após o armazenamento em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. “Fisicamente estável” tem o mesmo significado conforme acima.

[0066] Para as medições de estabilidade, o recipiente de vidro é preferivelmente aspergido com nitrogênio após o recipiente ter sido cheio com a composição mas antes do armazenamento da composição.

[0067] Em uma modalidade especialmente preferida a composição compreende, em peso da composição: de 2 a 4% em peso de crisaborol, e pelo menos 60% em peso de fase oleosa líquida descontínua; sendo que o crisaborol está predominantemente na fase oleosa líquida descontínua, sendo que o óleo compreende pelo menos 60% em peso de adipato de di-isopropila em peso da fase oleosa líquida descontínua, e sendo que a composição está na forma de uma loção ou de um creme.

[0068] Em uma outra modalidade especialmente preferida a composição compreende, em peso da composição:

de 2 a 4% em peso de crisaborol, pelo menos 50% em peso de fase oleosa líquida descontínua, e menos que 2% em peso, e com a máxima preferência menos que 1% em peso, de monoestearato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, ácido esteárico, ricinoleato de cetila, estearato de glicol propilênico, estearato de PEG-2, monoestearato de sorbitano, ou misturas de dois ou mais dos mesmos; sendo que o crisaborol está predominantemente na fase oleosa líquida descontínua, sendo que o óleo compreende pelo menos 60% em peso de adipato de di-isopropila em peso da fase oleosa líquida descontínua, e sendo que a composição está na forma de uma loção ou de um creme.

[0069] Em uma outra modalidade especialmente preferida a composição compreende de 1,5 a 5% em peso de crisaborol em peso da composição, sendo que o crisaborol está predominantemente na fase oleosa líquida descontínua, sendo que o óleo compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso; (11) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e (ii) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílicos/cápricos em uma quantidade total de 5 a 45% em peso, sendo que a composição não compreende uma dispersão poliaphrônica.

[0070] De acordo com um outro aspecto, é provida uma combinação compreendendo uma primeira composição de acordo com o primeiro aspecto e uma segunda composição compreendenlo um outro agente farmaceuticamente ativo. O outro agente farmaceuticamente ativo pode ser útil para o tratamento de dermatite atópica ou de psoríase. Exemplos adequados de tais agentes são conhecidos pela pessoa versada e são descritos na presente invenção em relação ao primeiro aspecto. Como será reconhecido, a provisão do outro agente farmaceuticamente ativo em composições separadas permite que o crisaborol e o outro agente farmaceuticamente ativo sejam administrados sequencialmente. Ela também permite que o crisaborol e o outro agente farmaceuticamente ativo sejam administrados simultaneamente, por exemplo se o usuário misturar as composições separadas antes da administração.

[0071] De acordo com um outro aspecto, é provida uma composição ou combinação conforme descrita na presente invenção para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

[0072] De acordo com um outro aspecto, é provido um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia, o método compreendendo administrar a um sujeito que necessita da mesma uma quantidade eficaz de uma composição ou combinação conforme descrita na presente invenção.

[0073] De acordo com um outro aspecto, é provido o uso de uma composição ou combinação conforme descrita na presente invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento de um sujeito humano ou animal por terapia.

[0074] De acordo com um outro aspecto, é provida uma composição ou uma combinação conforme descrita na presente invenção para uso no tratamento de dermatite atópica ou de psoríase.

[0075] De acordo com um outro aspecto, é provido um método de tratamento de dermatite atópica ou de psoríase em um sujeito humano ou animal compreendendo administrar a um sujeito que necessita da mesma uma quantidade eficaz de uma composição ou combinação conforme descrita na presente invenção.

[0076] De acordo com um outro aspecto, é provido o uso de uma composição ou combinação conforme descrita na presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica ou de psoríase em um sujeito humano ou animal.

[0077] A composição ou combinação conforme descrita na presente invenção pode também ser usada para tratar outras condições dermatológicas inflamatórias.

[0078] A composição ou combinação conforme descrita na presente invenção pode ser aplicada no escalpo ou outra superfície da pele através do cabelo. Preferivelmente nesta modalidade o cabelo é umedecido (por exemplo pelo uso de água com ou sem xampu, e então é secado com toalha). O produto pode ser, então, aplicado no escalpo em uma quantidade adequada e então massageado para dentro do escalpo através do cabelo. O cabelo pode ser então deixado secar naturalmente ou pode ser secado usando um secador de cabelo. Vantajosamente, a forma dispersável em água da formulação permite uma distribuição uniforme dos agentes ativos sobre a pele usando este processo. Alternativamente, ou adicionalmente, a composição ou combinação pode ser massageada para dentro do escalpo através do cabelo seco e deixada durante um período adequado (que pode ser de 8 a 12 horas) após o qual o excesso ou restante pode ser removido por enxágue com água com ou sem xampu. Preferivelmente a composição ou combinação é aplicada em um humano ou animal em forma de dosagem unitária.

[0079] A composição ou combinação é preferivelmente administrada pelo menos uma vez por semana, mais preferivelmente pelo menos uma vez por dia.

[0080] Preferivelmente, a composição ou combinação é administrada diretamente à pele. Preferivelmente, a composição ou combinação é diretamente administrada à pele e friccionada para dentro da pele.

[0081] A composição ou combinação pode ser administrada na forma de um borrifo.

[0082] Preferivelmente, a composição ou combinação é administrada a um sujeito humano para prover uma dosagem de crisaborol de 1 a 50 mg/kg/dia, mais preferivelmente de 2 a 20 mg/kg/dia. Estas dosagens são especialmente adequadas para tratamento de dermatite atópica, de psoríase e/ou de outras condições dermatológicas inflamatórias.

[0083] De acordo com um outro aspecto, é provida uma embalagem compreendendo de 20 a 300 g da composição descrita na presente invenção. Preferivelmente, a embalagem compreende de 20 a 200 g da composição, mais preferivelmente de 50 a 100 g. Preferivelmente, a embalagem é um pote, um tubo, uma bomba sem ar, um sachê, uma garrafa, um tubo, um recipiente acionado por bomba, ou um aplicador de borrifo. Por exemplo, um tubo pode ser pressionado para aplicação tópica da composição.

[0084] De acordo com um outro aspecto, é provido um método para fabricação de uma composição, o método compreendendo: () prover um solvente hidrofílio, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; (4) prover um solvente hidrofóbico, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; e (111) misturar o solvente hidrofílico com o solvente hidrofóbico sob condições adequadas para formar uma composição para aplicação tópica compreendendo uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.

[0085] Preferivelmente, a composição produzida pelo método é a composição conforme descrita na presente invenção em relação ao primeiro aspecto. Métodos para a preparação de tais dispersões de óleo em água são bem conhecidos na técnica, por exemplo em “G. Godwin, Harry's Cosmeticology 7" Edition, 1982”. Deverá ser entendido por aquelas pessoas versadas na técnica que outros métodos de fabricação podem ser usados, conforme apropriados.

[0086] Conforme anotado em relação ao primeiro aspecto, a composição pode ser uma dispersão poliaphrônica. Métodos adequados para a preparação de dispersões poliaphrônicas são descritos em US-A-4486333. Deverá ser entendido por aquelas pessoas versadas na técnica que outros métodos de fabricação podem ser usados, conforme apropriados.

[0087] Preferivelmente, o método compreende adicionalmente embalar a composição.

[0088] Os aspectos anteriores podem ser livremente combinados com quaisquer dos aspectos anteriores descritos na presente invenção.

[0089] A presente invenção será agora descrita em relação às seguintes figuras não limitadoras: A Figura | representa a estrutura química de crisaborol.

[0090] A Figura 2 é um gráfico mostrando a difusão média das amostras descritas no Exemplo 6. O eixo-y indica o crisaborol cumulativo médio difundido em ug/em?. As barras de erro indicam o erro padrão. Nos pontos de dados, o losango (não preenchido) representa o Exemplo 4 descrito na presente invenção, o triângulo representa a amostra baseada no Exemplo 28b de US 2016/0318955, o círculo representa a amostra baseada no Exemplo 29 de US 2016/0318955, o losango (preenchido) representa a pomada Eucrisa& comercialmente disponível, e o quadrado representa o Exemplo 5 descrito na presente invenção.

[0091] A presente invenção será agora descrita em relação aos exemplos não limitadores. Exemplo 1

[0092] 10 gramas de uma composição para aplicação tópica de acordo com a presente invenção foram preparados pela combinação dos seguintes componentes: 8,75 g de dispersão poliaphrônica 1,1 g de mistura de gel

0,15 g de NaOH (20% aq) água q.s.

[0093] A dispersão poliaphrônica teve a seguinte composição: Massa na % na composição composição final final (E E Fase oleosa Adipato de di-isopropila 50,00 Triglicerídeo cáprico/caprílico 20,00 Lo dd Lo ae agia Lo | sn [| 8a |

[0094] A dispersão poliaphrônica foi preparada pela misturação dos componentes da fase oleosa juntos em um vaso usando aquecimento a 40 e a mistura foi agitada com uma barra de agitação magnética até completa dissolução. A mistura foi então permitida esfriar para a temperatura ambiente. Em um vaso separado os componentes da fase aquosa foram misturados usando um agitador suspenso com uma lâmina do tipo hélice a 70rpm. Logo que a mistura tornou-se homogênea, a velocidade do agitador foi aumentada para 300rpm e a fase oleosa foi lentamente adicionada durante 20 minutos. O sistema foi misturado durante mais 20 minutos para garantir uma distribuição uniforme de tamanho de gotícula. A dispersão poliaphrônica final teve a aparência de um creme viscoso branco.

[0095] A mistura de gel teve a seguinte composição: Quantidade (g) | Massa na composição [% na composição final| final (g) Carbômero (Ultrez 10) 0,02288 0,2288 Natrosol 250L 0,00462 0,0462 Lo 10000 1,100 11,00

[0096] O Natrosol, o Fenoxietanol e a água foram misturados usando uma barra de agitação magnética e aquecimento a 40ºC até que o Natrosol estivesse completamente dissolvido. Ainda sob agitação, o sistema foi então permitido esfriar e o carbômero foi adicionado. A misturação foi continuada até que o carbômero estivesse completamente dispersado sem evidência de massas informes.

[0097] A mistura de gel foi então adicionada à dispersão poliaphrônica e misturada usando um agitador suspenso (70rpm) durante 5 minutos antes da neutralização com a solução de hidróxido de sódio.

[0098] A composição resultante apresentou-se estável sem sinais de cristais sob luz polarizada. Exemplo 2

[0099] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: Quantidade (g)[ % na composição final | Fase oleosa Dispersão Poliaphrônica =| Fase aguesa Lo — - «es | “so |

LA

LA Fase de Gel Glicol propilênico 24,70 Carbômero (Ultrez 10)

LA Ajuste Lo 1 1 100 [| 100 |)

[00100] A dispersão poliaphrônica foi preparada usando o método do Exemplo 1.

[00101] A fase de gel foi preparada pela dispersão do carbômero na água usando uma barra de agitação magnética até que a dispersão estivesse completamente solvatada e isenta de massas informes. Em um vaso separado o crisaborol foi dissolvido no glicol propilênico usando uma barra de agitação magnética. Sob misturação adequada, a fase de gel e a solução de crisaborol foram então combinadas.

[00102] A dispersão poliaphrônica foi então misturada para dentro da fase de gel e a trolamina/água foi adicionada para aumentar o pH para ativar o espessante, espessando, assim, o sistema.

[00103] A composição resultante apresentou-se estável sem sinais de cristais sob luz polarizada. Exemplo 3

[00104] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: Quantidade (g) |% na composição final Solução API Éter monoetílico de glicol 20,00 20,00 dietilênico Lodo Carbômero (Ultrez 10) Fase de Gel 15,00 Glicol propilênico 15,00 Lodo Fase oteasa

LA Dispersão Poliaphrônica | Fase aguesa Éter monoetílico de glicol 3,23 3,23 dietilênico Lodo Ajuste (para pH5,5) Neutro] TE (50%a.q.) Aga gs gs Lo 1 wo [| 10060

[00105] A solução API foi preparada por agitação simples com uma barra de agitação magnética (sem aquecimento necessário).

[00106] A fase de gel foi preparada pela adição do carbômero à água com agitação suave até que o carbômero estivesse completamente dispersado antes da adição do glicol propilênico.

[00107] A dispersão poliaphrônica foi preparada conforme descrito no Exemplo 1.

[00108] O sistema final foi preparado pela adição lenta da fase de gel á solução API, seguida pela dispersão poliaphrônica, seguida pelo ajuste da fase. Tudo realizado sob agitação moderada.

[00109] A amostra foi armazenada em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. Cada recipiente contendo uma amostra foi armazenado a uma temperatura constante de 40ºC em uma incubadora padrão de laboratório (por exemplo, “Memmert IF260PLUS Incubator”). O período de armazenamento de cada amostra foi de três meses.

[00110] A estabilidade química do crisaborol em cada amostra após o armazenamento foi medida por um método de HPLC. O método de HPLC foi como segue: Sistema de UPLC Detector de Arranjo de Fotodiodos da Waters Sistema de UPLC Acquity H-Class da Waters Programas de Computador de Processamento de Dados Empower 3 da Waters Waters Acquity UPLC CSH CI8 1,7um 2,1 mmx100mm Fase Móvel Fase Móvel A: 0,2% de Ácido trifluoroacético em Água desionizada Fase Móvel B: 100% de Acetonitrila Gradiente Lo BB as La Bs as Preparação da fase móvel:

[00111] Fase Móvel A: 2 mL de ácido trifluoroacético em 1 L de água desionizada. Misturar bem antes do uso.

[00112] Fase Móvel B: 100% de acetonitrila. Preparação da amostra para formulação de concentração de 2%:

[00113] Acetonitrila é usada como o diluente da amostra.

[00114] Preparar todas as amostras em recipientes de vidro âmbar. Procedimento:

[00115] 1. Pesar 0,1 g (+0,012 g) de amostra para dentro de balão volumétrico âmbar de 20 mL, minimizando a amostra sobre o pescoço do balão.

[00116] 2. Adicionar diluente para completar o volume, e misturar por inversão.

[00117] 3. Adicionar uma barra de agitação magnética e agitar durante 1 hora a 400 rpm.

[00118] 4. Filtrar através de filtro de seringa de PTFE de 0,45 um para dentro de frascos âmbar para HPLC. Preparação de padrão:

[00119] Acetonitrila é usada como o diluente da amostra.

[00120] Preparar todos os padrões em recipientes de vidro âmbar.

[00121] Uma solução de crisaborol em acetonitrila em uma concentração alvo de 100 ug/mL.

[00122] Para o Exemplo 3, a pureza de pico de crisaborol (isto é, a área do pico de interesse comparada com a área total de todos os picos relacionados com API no cromatograma, expressada como uma percentagem) medida após o armazenamento durante 3 meses a 40ºC (veja acima) foi de 97,1%. Exemplo 4

[00123] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: Quantidade (g) | % na composição final

LA Fase oleosa [Dispersão poliaphrônicaà — > FHidroxianisol butitado Pogoda |

LA [| Fase aquosa Lo

Lo Carbômero Ultrez 10 Natrosol 250L Gel Não Neutralizado Ex 3385 Citrato de sódio desidratado 0,123 Ácido cítrico (anidro) 0,071

LA Ajuste (para pH5,5) | Hidróxido de sódio (solução qo. aquosa 20%) Aga gs gs Lo 40,00 100,00

[00124] A composição foi preparada usando um método análogo ao Exemplo 1.

[00125] A pureza de pico de crisaborol medida após o armazenamento durante 3 meses a 40ºC sob as condições descritas no Exemplo 3 foi de 99,0%. Exemplo 5

[00126] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: Quantidade | % na composição g final

LA Lo Fase oleosa Adipato de di-isopropila 19,00 Sebacato de dietila | 760 | 1900 | Triglicerídeos cápricos/caprílicos (Miglyol Dispersão 810 TM) poliaphrônica Hidroxianisol butilado Lo [Fase aquosa Poloxâmero 407 11,78

LA

LA Carbômero Ultrez 10 Natrosol 250L Gel Não Nevtatizad A AA 24 Citrato de sódio desidratado 0,123 Ácido cítrico (anidro) 0,071 Ajuste (para pH5,5) | Hidróxido de sódio (solução aquosa 20%) | qs “| qs Na Dr PS ar |

LE O 40,00 100,00

[00127] A composição foi preparada usando um método análogo ao Exemplo 1.

[00128] A pureza de pico de crisaborol medida após o armazenamento durante 3 meses a 40ºC sob as condições descritas no Exemplo 3 foi de 99,3%. Exemplo 6

[00129] Certas formulações foram testadas em um experimento de difusão em célula Franz in vitro através de uma membrana artificial. À membrana usada foi uma Membrana Strat-M da Merck Millipore e é descrita como um modelo sintético, não baseado em animal, para o teste de difusão transdérmica que é preditivo de difusão em pele humana. Uma solução de 75% de glicol propilênico e 25% de água foi usada como a fase receptora. Células com uma área superficial de 0,64 cm? e um volume receptor de aproximadamente 2 cm? foram usadas. Aproximadamente 30 mg de formulação foram aplicados no tempo de O hora e as células foram agitadas e incubadas a 37ºC durante todo o experimento. A fase receptora foi amostrada e substituída a 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas. A concentração de crisaborol foi determinada por HPLC usando um método similar aquele do Exemplo 3 mas usando os seguintes parâmetros: Detector de Arranjo de Fotodiodos da Waters Sistema de UPLC Sistema de UPLC Acquity H-Class da Waters Processamento de Dados Empower 3 da Waters Fase Móvel A: 0,2% de Ácido trifluoroacético em Água Fase Móvel desionizada Fase Móvel B: 100% de acetonitrila Gradiente Lo o dB gg Volume de Injeção 2 uL para difusão através de membrana StratM

[00130] Crisaborol cumulativo médio por cm? de membrana para cada amostra foi então representado por gráfico (veja a Figura 2). As formulações testadas foram os Exemplos 4 e 5 descritos na presente invenção, duas formulações preparadas de acordo com US 2016/0318955 (Exemplos 28B e 29, mas com agente ativo à base de boro substituído por crisaborol) e uma pomada Eucrisa& comercialmente disponível (todas tendo um teor de crisaborol de 2,0% em peso).

[00131] Pode ser visto a partir da Figura 2 que as formulações em fase oleosa líquida (Exemplos 4 e 5 descritos na presente invenção) são superiores em termos de propriedades de difusão in vitro em comparação com as formulações baseadas naquelas descritas em US 2016/0318955 e com a pomada Eucrisa€&. Exemplo 7

[00132] Uma solução de 1% de crisaborol foi preparada com 50% de etanol e um agente tamponante citrato para pH 5,5. O sistema foi então armazenado a 40ºC durante um mês sob as condições do Exemplo 3 e proveu uma pureza de pico de 84%. Soluções equivalentes foram preparadas e testadas em pH 4,5, 6,5, 7,5 e 8,5. Os resultados são mostrados na seguinte tabela:

[00133] Os resultados mostram que o crisaborol é vulnerável à degradação quando exposto a um meio aquoso e que a sua estabilidade química é mais alta em pH 5,5. Exemplo 8

[00134] As formulações do Exemplo 5 descrito na presente invenção, e equivalentes de crisaborol dos Exemplos 28B e 29 de US 2016/0318955 (veja o Exemplo 6) foram testadas para as estabilidades química e física delas. As amostras foram armazenadas à temperatura ambiente durante 24 horas em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre compreendendo não mais que 5% em volume do volume total usável do recipiente. As amostras foram então analisadas usando o método de HPLC do Exemplo 3. As percentagens de dois picos de impureza são mostradas na seguinte tabela: Lo |) TtrRo3 | TRRO092 | E agro oo

[00135] Conforme mostrado na tabela, a amostra baseada no Exemplo 29 de US 2016/0318955 foi a amostra mais instável testada com não apenas impurezas adicionais mas também tendo cristais evidentes sob o microscópio. As duas observações podem ser relacionadas porque os cristais serão expostos à água visto que eles não estão encapsulados dentro da fase oleosa (c.f. Exemplo 7). Isto pode explicar o porquê a impureza em tempo de retenção relativo (TRR) 0,73 é significativamente mais alta que a das outras fórmulas. Acredita-se que a impureza detectada em TRR 0,73 é uma impureza de degradação relacionada à exposição aquosa.

[00136] Foi verificado que a amostra baseada no Exemplo 28B de US 2016/0318955 apresenta um teor alto da impureza de TRR 0,92. A causa desta impureza é, no momento, desconhecida.

[00137] Em paralelo, as amostras foram armazenadas durante 2 meses a 4ºC. Para a amostra baseada no Exemplo 28B de US 2016/0318955 (equivalente de crisaborol), foi observado o desenvolvimento ao longo do tempo de massas informes sólidas amorfas quando examinada sob um microscópio. Estas massas informes foram significativamente diferentes em aparência daqueles observadas quase imediatamente na amostra baseada no Exemplo 29 de US 2016/0318955 (veja acima). Estas massas informes sólidas amorfas não foram observadas nas outras amostras. Exemplo 9

[00138] Foi preparada uma composição de emulsão para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: Lo] %empso | Monoestearato de glicerita SET | Pemulen TR-2 Carbopo! Ultrez 10 Trolamina 25% Glicol Propilênico Octildodecano!* | *eomponentes da fase oleosa

[00139] O método para a preparação da composição foi como segue: Em um vaso adequado a 60ºC+5ºC, água purificada, metilparabeno, propilparabeno, glicol propilênico e edetato dissódico foram combinados.

[00140] Em um segundo vaso adequado o álcool oleílico, o álcool benzílico, o adipato de di-isopropila, o octildodecanol, o hidroxitolueno butilado, o Lauret-4 e o crisaborol foram combinados a 60ºC+5ºC até que fosse obtida uma solução transparente. O Pemulen TR-2 foi rapidamente dispersado para dentro da fase oleosa e então a fase oleosa foi rapidamente misturada para dentro da fase aquosa com misturação por homogeneizador. À temperatura foi mantida a 60ºC+5ºC durante 5 minutos. À mistura foi permitida esfriar enquanto sob agitação com uma hélice, a solução de trolamina foi adicionada e a misturação foi continuada até que a composição estivesse à temperatura ambiente. Exemplo 10

[00141] Um estudo de penetração em pele local em miniporcos foi conduzido para avaliar a penetração em pele local da composição preparada de acordo com os Exemplos 4 e 9, acima, e de uma composição preparada de acordo com o Exemplo 28B de US 2016/0318955 (mas com agente ativo à base de boro substituído por 2% em peso de crisaborol). Em particular, o estudo foi conduzido para avaliar a absorção dérmica do crisaborol após ser administrado duas vezes por dia por aplicação dérmica sobre áreas de 2,5 cm x 2,5 cm em miniporcos durante 7 dias. Método:

[00142] Quatro (4) miniporcos fêmeas Góttingen foram usados no estudo. 16 Sítios de aplicação cada um medindo 2,5 em x 2,5 cm foram tatuados sobre o dorso de cada animal, e cada uma das três formulações, descritas acima, foi aplicada em 8 sítios de aplicação diferentes em cada animal.

[00143] Os animais foram dosados de acordo com o seguinte cronograma: : Formulação aplicação com a invenção)

[00144] Todas as formulações continham 2% em peso de crisaborol.

[00145] Os seguintes foram avaliados: mortalidade, sinais clínicos, peso corporal e necropsia com observações macroscópicas de pele tratada e de pele não tratada e histopatologia. As biopsias de pele para bioanálise foram coletadas no Dia 8. Além disso, os sítios de aplicação foram examinados para reação ao tratamento e pontuados para eritema, edema e outras reações dérmicas.

[00146] As biopsias foram obtidas para bioanálise de todos os sítios de aplicação 4 horas + 10 minutos após a lavagem no Dia 8. Em cada tempo de amostragem, foram coletadas duas (uma para propósitos de cópia de segurança) biopsias de cada sítio de aplicação. No total 24 biopsias de cada animal em cada tempo de amostragem. As biopsias foram coletadas do centro dos sítios de aplicação. Antes da coleta das amostras de pele, o estrato córneo foi separado da pele na parte do sítio de aplicação, onde as biopsias foram coletadas, por 20 extirpações por duas biopsias, usando uma fita adesiva comercial.

[00147] As biopsias foram coletadas usando um saca-bocado com um diâmetro de 5 mm. Das biopsias, a epiderme foi separada da derme na melhor maneira possível usando um escalpelo. Após isto, o tecido subcutâneo foi removido da derme usando um escapelo, e então foi rejeitado. As biopsias foram pesadas e imediatamente instantaneamente congeladas usando nitrogênio líquido a -80ºC ou abaixo até as análises. As amostras de tecido foram analisadas para os teores de crisaborol usando um ensaio bioanalítico validado. Resultados:

[00148] Teor de crisaborol medido nas biopsias de pele de miniporcos após duas aplicações diárias de produtos de teste durante 7 dias: [Lo — — Concentração Média (ng/g) |

[00149] Com base neste estudo pode ser concluído que as composições da presente invenção apresentam penetração na pele in vivo melhor que as formulações de creme de crisaborol existentes como aqueles descritas em US 2016/0318955. Exemplo 11

[00150] A formulação do Exemplo 9, descrito na presente invenção, e o equivalente de crisaborol do Exemplo 28B de US 2016/0318955 (veja o Exemplo 10 da presente invenção) foram testados para a estabilidade química deles. As amostras foram armazenadas à temperatura ambiente durante 3 meses em um recipiente de vidro hermético, fechado, com espaço livre não maior que 5% em volume do volume total usável do recipiente. As amostras foram então analisadas usando o método de HPLC do Exemplo 3. As percentagens de dois picos de impureza são mostradas na seguinte tabela: Impureza em | Impureza em | % Ensaio TRR 0,73 TRR 0,92 Exemplo 28B de US 2016/0318955 | 10 | 12,11 87,25 Exemplo 9 (de acordo com a invenção) 99,35

[00151] Conforme mostrado na tabela, a composição de acordo com a invenção apresentou estabilidade química, após o armazenamento durante 3 meses à temperatura ambiente, significativamente melhor que a composição da técnica anterior. Exemplo 12

[00152] Uma composição de emulsão para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes foi preparada: [Lo |] | Quantidade(gg —|% na composição final as oeasa | Adipato de di-isopropila 19,00 = o 10 | Sebacato de dietila 19,00 19,00 Triglicerídeos cápricos/caprílicos 9,50 9,50 (Miglyol 810 TM) Hidroxianisol butilado ã LA Dispersão [| Fase aqguesa | Pemulen TR-2 Citrato de sódio 0,071 0,071 Natrosol 250L Solução aquosa de 46,11 Lo Hidróxido de sódio S ; Ajuste (para pH6) (solução aquosa 20%) q as. Lo tl | / 100,00 100,00

[00153] A fase oleosa foi preparada com simples agitação. A fase aquosa foi preparada por dispersão dos Pemulen, citrato de sódio, ácido cítrico e fenoxietanol na água com agitação moderada. O hidróxido de sódio foi então adicionado. A fase oleosa foi então lentamente adicionada à fase aquosa com agitação. O pH foi então finalmente ajustado se necessário ou a quantidade foi completada com água.

[00154] A descrição precedente detalhada é provida à guisa de explicação e de ilustração, e não é pretendida para limitar o escopo das reivindicações anexas. Muitas variações nas modalidades presentemente preferidas ilustradas na presente invenção serão evidentes para uma pessoa comumente versada na técnica, e permanecem dentro do escopo das reivindicações anexas e dos equivalentes delas.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para aplicação tópica, caracterizada pelo fato de que compreende uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa líquida descontínua é um líquido a 25ºC.

3. Composição de acordo com a reivindicação | ou 2, caracterizada pelo fato de que o crisaborol está presente em uma quantidade de 1 a 5% em peso da composição, preferivelmente de 1,5 a 3,5% em peso.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o crisaborol está predominantemente na fase oleosa líquida descontínua.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa líquida descontínua compreende adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila, preferivelmente por o adipato de diisopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila estarem presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso da fase oleosa líquida descontínua.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa líquida descontínua compreende, em peso da composição: (1) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso; (11) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e

(11) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílicos/cápricos em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que tem um teor de tensoativo total de menos que 5% em peso da composição, preferivelmente de menos que 3% em peso.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que compreende um tensoativo compreendendo um copolímero reticulado, o copolímero reticulado compreendendo unidades de monômero ácido acrílico.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que compreende menos que 5% em peso da composição de monoestearato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, ácido esteárico, ricinoleato de cetila, estearato de glicol propilênico, estearato de PEG-2, monoestearato de sorbitano, ou misturas de dois ou mais dos mesmos.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 10% em peso água em peso da composição.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de estar na forma de uma loção ou de um creme.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% em peso do crisaborol está dissolvido na composição, preferivelmente ao longo de uma faixa de temperatura de 4 a 20ºC.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de ser quimicamente e/ou fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25ºC +

2ºC, conforme medida em UR de 60% + 5%; e/ou em que a composição é quimicamente e/ou fisicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40ºC + 3ºC, conforme medida em UR de 60% + 5%.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a composição caracterizada pelo fato de que não compreende uma dispersão poliaphrônica.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de dermatite atópica ou de psoríase.

18. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende de a 300 g da composição como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores.

19. Método para a fabricação de uma composição, o método caracterizado pelo fato de que compreende: () prover um solvente hidrofílico, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; (11) prover um solvente hidrofóbico, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; e (iii) misturar o solvente hidrofílico com o solvente hidrofóbico sob condições adequadas para formar uma composição para aplicação tópica compreendendo uma fase aquosa contínua, uma fase oleosa descontínua e crisaborol.