KR20210039407A - 국소 조성물 - Google Patents

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KR20210039407A
KR20210039407A KR1020217005508A KR20217005508A KR20210039407A KR 20210039407 A KR20210039407 A KR 20210039407A KR 1020217005508 A KR1020217005508 A KR 1020217005508A KR 20217005508 A KR20217005508 A KR 20217005508A KR 20210039407 A KR20210039407 A KR 20210039407A
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discontinuous liquid
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나이젤 크러츨리
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엠씨2 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

국소 조성물
본 발명은 국소 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 기존 크리사보롤 제제와 비교하여 개선된 피부 침투, 안정성 및/또는 환자 순응도를 갖는, 크리사보롤을 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염은 흔한, 만성적으로 재발하는 염증성 피부 질환이다. 질환의 정확한 원인은 논의의 여지가 있지만, 이는 습진성 병변, 건성 피부 및 극심한 소양증 (가려움증)을 특징으로 한다. 또한 아토피성 피부염의 유병률이 최근 몇 년에 걸쳐 증가해 왔다는 강력한 증거가 있다. 병태는 경도에서 중증까지 다양할 수 있으며, 삶의 질 저하로 이어진다.
현행 치료 프로그램은 에몰리언트 크림의 사용 및 여기에 이어서 등급별로 다른 요법을 보충하는 것을 포함한다. 마일드 코르티코스테로이드 예컨대 히드로코르티손 아세테이트의 국소 적용이 통상적으로 후속 단계이며, 필요한 경우에만 점점 더 강력한 코르티코스테로이드가 활용된다. 그러나, 국소 코르티코스테로이드와 연관된 다수의 잠재적 결점이 있다. 특히 보다 강력한 코르티코스테로이드에 적용되는 이들 결점은 피부 얇아짐, 속성내성 및 리바운드 현상을 포함할 수 있다. 이들 및 다른 잠재적 부작용으로 인해, 코르티코스테로이드는 얼굴 부위에의 사용에 권장되지 않는다. 얼굴에 발생하는 아토피성 피부염이 환자의 삶의 질에 가장 해로울 수 있다는 사실에도 불구하고 그러하다. 게다가, 아토피성 피부염이 만성 질환임에도 불구하고, 코르티코스테로이드는 연속적인 사용이 권고되지 않는다.
최근에, 크리사보롤은 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 적어도 2세 환자에서의 경도 내지 중등도 아토피성 피부염의 치료에 대해 승인된 바 있다. 크리사보롤은 비-스테로이드성 국소 포스포디에스테라제-4 (PDE-4) 억제제이다. 그의 작용 메카니즘이 아직 완전히 이해되지는 않았지만, 크리사보롤은 표적 세포에서 PDE-4를 억제하는 것으로 생각된다. 이는, 결과적으로, 아토피성 피부염의 징후 및 증상을 유발하는 것으로 생각되는 염증유발 시토카인의 생산을 감소시키는 것으로 생각된다. 크리사보롤은 또한 다른 염증성 피부과 병태 예컨대 건선에 대해서도 개발되고 있다.
FDA-승인된 크리사보롤 제제 (상표명 유크리사(Eucrisa)®)는 2%의 크리사보롤 수준을 갖는 비-수성 국소 연고이다. 물의 부재는 가수분해로 인한 화학적 분해 또는 pH 비상용성의 가능성을 제한하고, 부형제의 대부분의 밀폐성 성질이 활성제의 침투를 보조하는 고도의 밀폐를 야기한다. 그러나, 대부분의 연고와 마찬가지로, 물의 결여 및 파라핀 및 왁스 성분의 존재는 제제에 불량한 심미적 프로파일을 제공한다 (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3rd Edition (2012), p13). 이는 잠재적으로 환자 순응도를 제한할 수 있다.
US 2016/0318955 A1에는 항염증제로서의 붕소-함유 소분자가 개시되어 있으며, 크리사보롤이 예시된다. 상기 문헌은 그에 개시된 붕소 화합물이 크림으로 제제화될 수 있다는 것을 추가로 시사하며, 일부 붕소-함유 소분자를 함유하는 크림 제제의 예를 제공하나 크리사보롤 자체를 함유하지는 않는다. 크림 제제는 오일 상이 고체 유화 및 구조화 작용제 (실시예 28B 및 29의 8 wt% 글리세릴 모노스테아레이트)의 포함에 의해 고체화되는 모든 수중유 분산액이다. 고체 유화제는 오일 상으로 혼입되기 위해 가열되어야 하지만, 후속적으로 유화 후 냉각되면 오일 상을 고체화한다. WO 2017/093857 A1에서 이들 두 예가 반복되나, 활성제로서 크리사보롤을 이용한다.
크림은, 이들이 일반적으로 보다 우수한 심미적 프로파일을 가지며 개선된 환자 순응도를 도출한다는 점에서 비-수성 연고보다 유리하다. 그러나, US 2016/0318955 A1에는 크림의 물리적/화학적 안정성 또는 약물이 용액으로 유지되는지의 여부에 대해 어떠한 언급도 없다. 크리사보롤은, 특히 상대적으로 높은 농도 (예를 들어 2%)로 존재할 때, US 2016/0318955 A1에 개시된 크림 제제로부터 결정화되는 경향을 가질 것이라고 생각된다. 이는, 결과적으로, 제제의 물리적 불안정성을 초래할 수 있다. 크리사보롤의 불량한 용매화는 또한 피부 침투에 있어서 부정적 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 선행 기술 연고 제제보다 더 우수한 심미성을 갖는, 크리사보롤을 피부 내로 전달할 수 있는 제제를 제공하는 것이다. 다시 말해서, 본 발명의 하나의 목적은 선행 기술 연고 제제보다 더 우수한 환자 순응도를 갖는 크리사보롤 제제를 제공하는 것이다.
대안적 및/또는 추가적 목적은 선행 기술 크림 및/또는 연고 제제보다 더 우수한 피부 투과를 갖는 크리사보롤 제제를 제공하는 것이다.
대안적 및/또는 추가적 목적은 크리사보롤이 완전히 용매화되거나 또는 적어도 기존 크림 제제에서보다 더 많이 용매화된 크림 제제를 제공하는 것이다.
대안적 및/또는 추가적 목적은 기존 크림 제제와 비교하여 개선된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 갖는 크림 제제를 제공하는 것이다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 제공한다.
유리하게도, 본 발명자들은 불연속 액체 오일 상을 포함하는 본 발명이 US 2016/0318955 A1에 개시된 고체화된 오일 상을 함유하는 제제와 비교하여 개선된 피부 투과를 달성한다는 것을 밝혀내었다. 액체 오일 상의 사용이 크리사보롤의 피부 투과를 개선시킨다는 본 발명자들의 발견은, 이러한 효과가 유사한 대안적 제약 활성 성분에 대해 공지되지 않았기 때문에, 놀랍고 예상밖이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 고체 유화 및 구조화 작용제가 조성물을 물리적으로 안정화시키는 작용을 하지만, US 2016/0318955 A1에 개시된 수준으로의 그의 혼입은 활성제의 침투를 억제하는 것으로 생각된다. 특히, 고체 유화 및 구조화 작용제에 의해 유발된 오일 상의 고체화는 크리사보롤이 피부 내로 확산하는 능력을 제한하는 것으로 생각된다. 실제로, 크리사보롤의 확산은 고체화된 오일 상에 의해 비정상적으로 억제되는 것으로 보인다.
본 발명자들은 또한 US 2016/0318955 A1에 개시된 고체 오일 상보다 오히려 불연속 액체 오일 상의 사용이 조성물의 물리적 안정성을 손상시키지 않는다는 것을 밝혀내었다. 이는 고체 상이 제제를 물리적으로 안정화시킬 것이라고 예상된다는 점을 고려하면 놀랍다.
이제부터 본 발명이 추가로 기재될 것이다. 하기 단락들에서 본 발명의 다양한 측면/실시양태가 더욱 상세히 정의된다. 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 이와 같이 정의된 각각의 측면/실시양태는 임의의 다른 측면/실시양태 또는 측면들/실시양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 또는 유리한 것으로서 나타내어진 임의의 특색은 바람직하거나 또는 유리한 것으로서 나타내어진 임의의 다른 특색 또는 특색들과 조합될 수 있다.
본 발명은 국소 적용을 위한 조성물을 제공한다. 국소 적용을 위한 조성물은 인간 또는 동물 신체의 부분에 직접 적용하기에 적합한 조성물로서 본원에 정의된다. 바람직하게는, 조성물은 피부, 예를 들어 얼굴, 두피, 발, 팔다리 또는 몸통에 직접 적용하기에 적합하다.
조성물은 연속 수성 상 및 불연속 액체 오일 상을 포함한다. 다시 말해서, 조성물은 연속 수성 상 중 불연속 액체 오일 상의 분산액을 포함한다. 상은 물리적으로 구별된다. 연속 수성 상은 바람직하게는 물을 포함하지만, 이는 대안적으로 또는 추가적으로 극성 수혼화성 용매 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 중에 연속 수성 상의 포함은, 연고와는 대조적으로, 조성물이 로션 또는 크림의 형태로 제공되는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 선행 기술의 연고에 비해 개선된 심미적 프로파일을 가지며, 그로 인해 환자 순응도를 개선시킨다. 바람직하게는, 조성물은 로션 또는 크림의 형태이다.
불연속 액체 오일 상은 균질하다는 것이 이해되어야 한다. 다시 말해서, 이는 고체 함유물 또는 침전물을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 불연속 액체 오일 상은 25℃의 온도에서 액체이다. 바람직하게는, 불연속 액체 오일 상은 25℃의 온도 및 105 Pa의 압력에서 액체이다. 바람직하게는, 불연속 액체 오일 상은 1 atm의 압력에서 22℃ 미만, 보다 바람직하게는 20℃ 미만의 융점을 갖는다.
조성물은 크리사보롤을 포함한다. 크리사보롤의 화학 구조는 도 1에 도시되어 있다. 크리사보롤의 공급원은 바람직하게는 무수 크리사보롤이나, 크리사보롤의 다른 공급원도 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 특히, 본원에 사용된 용어 "크리사보롤"은 유리 산, 그의 염 (예컨대 제약상 허용되는 염), 전구약물, 에스테르, 용매화물 및 수화물을 포괄한다. 그러나, 본원에 기재된 조성물에 혼입될 크리사보롤의 양은 크리사보롤의 무수 형태를 기준으로 한다. 최종 조성물 중에 목적하는 양을 제공하기 위해 사용된 공급원에 따라 조성물의 제조에 사용되는 양을 조정하는 것은 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것이다.
바람직하게는, 크리사보롤은 조성물의 중량 기준으로 1 내지 5 wt%, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5 wt%, 보다 더 바람직하게는 1.5 내지 4 wt%, 가장 바람직하게는 1.5 내지 3.5 wt%의 양으로 존재한다. 본 발명자들은 본 발명에 의해, 크리사보롤이 상대적으로 높은 농도로 존재할 때에도, 그를 조성물 중에 완전히 용매화하여 유지할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 크리사보롤의, 바람직하게는 적어도 95 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 98 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 99 wt%가 조성물 중에 용해된다. 다시 말해서, 크리사보롤의, 바람직하게는 적어도 95 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 98 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 99 wt%가 조성물 중에 용액으로 존재한다. 바람직하게는, 크리사보롤은 4 내지 20℃의 온도 범위에 걸쳐 이들 수준에서 용해된다.
바람직하게는, 크리사보롤은 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재한다. "우세하게"란, 조성물 중 크리사보롤의 적어도 90 wt%, 바람직하게는 적어도 95 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 99 wt%가 불연속 액체 오일 상에 존재한다는 것을 의미한다.
높은 크리사보롤 농도에서 크리사보롤의 우수한 용매화를 달성하기 위해 본 발명자들에 의해 개발된 하나의 전략은 불연속 액체 오일 상 중에 크리사보롤을 용매화하는데 높은 오일 로딩량 및/또는 오일의 특정한 조합을 사용하는 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 불연속 액체 오일 상은 조성물의 중량 기준으로 적어도 40 wt%, 바람직하게는 적어도 50 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 60 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 65 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 70 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 불연속 액체 오일 상은 조성물의 중량 기준으로 최대 80 wt%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태에서, 크리사보롤은 바람직하게는 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재한다.
불연속 액체 오일 상은 오일, 바람직하게는 제약상 허용되는 오일을 포함한다. 바람직하게는, 오일은 조성물의 중량 기준으로 적어도 40 wt%, 바람직하게는 적어도 50 wt%, 바람직하게는 적어도 60 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 65 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 70 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 오일은 조성물의 중량 기준으로 최대 80 wt%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태에서, 연속 수성 상은 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 10 wt% 미만, 바람직하게는 5 wt% 미만, 보다 바람직하게는 2 wt% 미만, 가장 바람직하게는 1 wt% 미만의, C1-C4 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노 에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트 및 이들 중 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 수혼화성 용매를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 오일의 예는 코코넛 오일, 스쿠알란, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 개질된 트리글리세리드, 카프릴산 카프르산 글리세리드, 분별화된 트리글리세리드, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리리놀레에이트, 글리세릴 트리리놀레네이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 리놀레산 글리세리드, 포화 폴리글리콜화된 글리세리드, 주로 C8-C12 지방산 쇄를 함유하는 합성 중쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 트리글리세리드, 개질된 트리글리세리드, 분별화된 트리글리세리드, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 미네랄 오일, 디메티콘, 시클로메티콘, 수소화된 폴리이소부텐, 헵타메틸노난, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 오일의 추가의 예는 디부틸 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 피마자 오일, 올레산, 올레일 알콜, 및 임의적으로 상기 언급된 오일 중 1종 이상과의 혼합물로서의 그의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오일은 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 세바케이트를 포함한다. 이들 실시양태에서, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 세바케이트는 바람직하게는 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 60 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 70 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 75 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 세바케이트는 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 최대 80 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는 오일은 디이소프로필 아디페이트를, 보다 바람직하게는 상기 언급된 양으로 포함한다. 이들 바람직한 오일은 크리사보롤에 대해 우수한 용해도 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그럼에도 불구하고, 이들 오일이 높은 비율의 오일 상으로서 사용되는 경우에는 안정한 분산액을 수득하기가 어려운 것으로 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에서 이들 오일이 높은 비율의 불연속 액체 오일 상으로서 혼입될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
이들 실시양태에서, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 세바케이트에 추가하여, 오일은 바람직하게는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일, 보다 바람직하게는 피마자 오일을 추가로 포함한다. 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일은 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 세바케이트의 점도를 증가시키며, 이로써 그의 가공성을 개선시킨다. 이는 또한, 특히 낮은 수준의 계면활성제가 사용될 때, 조성물의 물리적 안정성을 개선시킬 수 있다. 놀랍게도 예상외로, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일의 포함은 활성제의 개선된 진피 확산을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 오일은 디이소프로필 아디페이트 및 피마자 오일을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
바람직하게는, 오일은 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트를 포함한다. 이들 실시양태에서, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트는 바람직하게는 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 60 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 70 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 75 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트는 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 최대 80 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는 오일은 디이소프로필 아디페이트를, 보다 바람직하게는 상기 언급된 양으로 포함한다. 이들 바람직한 오일은 크리사보롤에 대해 우수한 용해도 프로파일을 가지며, 실시예 6에 제시된 바와 같이, 시험관내 모델에서 활성제의 우수한 진피 확산을 달성하는 것으로 밝혀졌다. 그럼에도 불구하고, 이들 오일이 높은 비율의 오일 상으로서 사용되는 경우에는 안정한 분산액을 수득하기가 어려운 것으로 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에서 이들 오일이 높은 비율의 불연속 액체 오일 상으로서 혼입될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
이들 실시양태에서, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트에 추가하여, 오일은 바람직하게는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일, 보다 바람직하게는 피마자 오일을 추가로 포함한다. 이들 추가적인 오일의 효과는 상기에 설명되어 있다. 바람직하게는, 오일은 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트 및, 존재하는 경우에, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 바람직하게는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및/또는 피마자 오일은 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 10 wt%, 바람직하게는 적어도 25 wt%의 총량으로 존재한다.
특정의 특히 바람직한 실시양태에서, 오일은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함한다:
(i) 5 내지 45 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
(ii) 5 내지 45 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트; 및
(iii) 5 내지 45 wt%의 총량의 피마자 오일 및/또는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드.
바람직하게는 오일은 성분 (i) 내지 (iii)으로, 바람직하게는 상기 언급된 양으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다.
특정의 특히 바람직한 실시양태에서, 오일은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함한다:
(i) 5 내지 45 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
(ii) 5 내지 45 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트; 및
(iii) 5 내지 45 wt%의 총량의 피마자 오일.
바람직하게는 오일은 성분 (i) 내지 (iii)으로, 바람직하게는 상기 언급된 양으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다.
특정의 특히 바람직한 실시양태에서, 오일은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함한다:
(i) 5 내지 33 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
(ii) 5 내지 33 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트; 및
(iii) 5 내지 33 wt%의 총량의 피마자 오일 및/또는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드.
바람직하게는 오일은 성분 (i) 내지 (iii)으로, 바람직하게는 상기 언급된 양으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다.
특정의 특히 바람직한 실시양태에서, 오일은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함한다:
(i) 5 내지 33 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
(ii) 5 내지 33 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트; 및
(iii) 5 내지 33 wt%의 총량의 피마자 오일.
바람직하게는 오일은 성분 (i) 내지 (iii)으로, 바람직하게는 상기 언급된 양으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 조성물의 중량 기준으로 적어도 10 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 20 wt%의 물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 최대 60 wt%, 보다 바람직하게는 최대 40 wt%의 물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 불연속 액체 오일 상 및/또는 연속 수성 상에 혼입될 수 있다. 적합한 계면활성제는 알킬 폴리글리콜 에테르, 알킬 폴리글리콜 에스테르, 에톡실화된 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 25 내지 60개의 에톡시 기를 함유하는 수소화된 피마자 오일/폴리옥시에틸렌 글리콜 부가물, 25 내지 45개의 에톡시 기를 함유하는 피마자 오일/폴리옥시에틸렌 글리콜 부가물, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어 스팬 20 또는 스팬 80), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (예를 들어 플루로닉 L121 또는 플루로닉 F68), 또는 그의 혼합물을 포함한다. 대안적으로, 가교 공중합체를 포함하는 계면활성제가 사용될 수 있으며, 상기 가교 공중합체는 아크릴산 단량체 단위를 포함한다. 이들의 예는 페물렌 Tr-1 및 페물렌 Tr-2 (루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corporation))를 포함한다. 다른 적합한 계면활성제가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는, 조성물은 2종 이상의 계면활성제, 예를 들어 불연속 액체 오일 상에 혼입된 제1 계면활성제 및 연속 수성 상에 혼입된 제2의 상이한 계면활성제를 포함한다. 제1 및 제2 계면활성제는 바람직하게는 상기 목록으로부터 선택된다. 제1 계면활성제는 불연속 액체 오일 상 중에 용이하게 용해 또는 분산되며, 바람직하게는 라우레트-4 (폴리옥시에틸렌 (4) 모노도데실 에테르), 폴리소르베이트 80, 스팬 80, 페물렌 Tr-2 및 이들 중 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제2 계면활성제는 연속 수성 상 중에 용이하게 용해 또는 분산되며, 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 플루로닉 L121, 플루로닉 F68, PEG-40 수소화된 피마자 오일, 스팬20, 페물렌 Tr-2 및 이들 중 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 계면활성제는 라우레트-4 (폴리옥시에틸렌 (4) 모노도데실 에테르)이고, 제2 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 5 wt% 미만, 보다 바람직하게는 3 wt% 미만의 총 계면활성제 함량을 갖는다. 바람직하게는, 총 계면활성제 함량은 적어도 0.1 wt%이다. 보다 낮은 수준의 계면활성제의 사용은 조성물에 의해 유발되는 피부 자극도를 최소화한다. 이는 환자가 이미 염증이 발생된 피부를 갖는 경우에 특히 유리하다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 5 wt% 미만, 보다 바람직하게는 2 wt% 미만, 가장 바람직하게는 1 wt% 미만의 글리세릴 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 세틸 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 이들 성분이 조성물에 존재할 필요는 없지만, 이들이 존재한다면, 그의 합한 양이 5 wt% 미만이어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 유리하게는, 이들 고체화 성분의 사용을 피하는 것이 크리사보롤의 피부 투과를 개선시키는데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 5 wt% 미만, 보다 바람직하게는 2 wt% 미만, 가장 바람직하게는 1 wt% 미만의, 25℃에서 고체인 왁스 성분을 포함한다. 유리하게는, 이러한 고체화 성분의 사용을 피하는 것이 크리사보롤의 피부 투과를 개선시키는데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 조성물은 제2 불연속 액체 오일 상을 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서, 제2 불연속 액체 오일 상은 제1 불연속 액체 오일 상과는 물리적으로 구별된다. 제2 불연속 액체 오일 상은, 예를 들어, 에몰리언트 오일 (사용 '감'을 개선시키기 위함), 피부 탈수를 방지하고 활성제에 의한 피부 침투를 증진시키기 위한 밀폐성 오일, 피부에 적용될 때 열감 또는 냉감을 제공하는 작용제 또는 선스크린과 같은 작용제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제2 불연속 액체 오일 상은 미네랄 오일을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 바람직하게는, 제2 불연속 액체 오일 상은 조성물의 중량 기준으로 10 내지 30 wt%, 보다 바람직하게는 15 내지 25 wt%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 활성제를 포함한다. 용어 "추가의 제약 활성제"는 작용제 자체 뿐만 아니라 그의 염 (예컨대 제약상 허용되는 염), 전구약물, 에스테르, 용매화물 및 수화물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 추가의 제약 활성제는 아토피성 피부염 또는 건선의 치료에 유용할 수 있다. 크리사보롤과 조합하여 사용하기 위한 추가의 제약 활성제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
국소 코르티코스테로이드 예컨대 플루오시노니드, 데스옥시메타손, 모메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 디프로프리오네이트, 알클로메타손, 데소니드, 히드로코르티손 및 마프라코라트;
국소 칼시뉴린 억제제 예컨대 타크롤리무스, 피메크롤리무스 및 시클로스포린;
국소 PDE4 억제제 예컨대 아프레밀라스트 및 로플루밀라스트;
국소 JAK 키나제 억제제 예컨대 토파시티닙, 바리시티닙 및 우파다시티닙; 및
비타민 D 유사체 예컨대 칼시포트리엔.
단일 조성물에 크리사보롤 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제를 제공하는 것은 크리사보롤 및 추가의 제약 활성제(들)의 동시 투여를 가능하게 한다.
바람직하게는, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 국소 조성물을 위한 적합한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 조성물의 적용으로부터 초래되는 임의의 피부 손상을 회복시키는 작용제를 포함한다.
상기에 언급된 바와 같이, 조성물은 수중유 분산액의 형태이다. 바람직하게는, 조성물은 에멀젼의 형태이다. 에멀젼은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
대안적으로, 조성물은 폴리아프론 분산액의 형태일 수 있다. 본원에 사용된 폴리아프론 분산액이란 (a) 친수성 액체 혼화성 상, (b) 제1 상과 불혼화성이거나 또는 실질적으로 불혼화성인 제2 소수성 상, 및 (c) 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 특정한 종류의 소수성 액체-중-친수성 액체 또는 친수성 액체-중-소수성 액체 분산액을 의미하며, 여기서 분산 상 또는 불연속 액체 오일 상은 작은 (예를 들어 마이크로미터 내지 서브-마이크로미터의 직경, 그러나 보다 통상적으로는 적어도 1 마이크로미터의 직경) 액적의 형태이고, 전체로서는 폴리아프론 분산액을 통상적이거나 또는 흔한 에멀젼 및 다른 분산액 유형과 구별하는 하기 특징을 갖는다:
1. 이들은 안정한 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 분산 상의 부피 분율 (φip)은 0.7 초과이며 0.97만큼 높을 수 있다. (φip는 분율로서 표현된, 불연속 대 연속 수성 상의 부피 비임).
2. φip가 0.7 초과인 폴리아프론 분산액의 미시적 외관은, 기체 포말의 외관과 유사하게, 다면체 형상으로 함께 친밀하게 밀착된 개별 액적의 응집체의 것이다. 이러한 형태에서, 분산액은 겔-유사 특성을 가지며, 겔 폴리아프론 분산액 (GPD)으로서 지칭된다.
3. 안정한 폴리아프론 분산액은 전체 조성물의 중량 기준으로 3% 미만, 보다 전형적으로는 2% 미만의 계면활성제 농도로 형성될 수 있다.
4. 겔 폴리아프론 분산액 (상기 2에 기재된 바와 같음)은 계면활성제를 더 첨가하지 않고도 보다 많은 연속 수성 상의 첨가에 의해 어느 정도까지 희석될 수 있으며, 이때 겔-유사 특성은 사라진다. φip가 0.7 미만으로 감소되면, 내부 상의 개별 액적은 분리되어 구형 액적의 형태를 취하게 되며, 이는 안정적으로 온전하게 유지되지만, 그럼에도 불구하고 느슨한 회합으로 함께 합쳐지고, (2개 상의 상대적 밀도에 따라) 희석된 분산액의 상부로 부유하거나 또는 하부로 가라앉을 수 있다. 이러한 희석된 형태에서 각각의 액적은 콜로이드성 액체 아프론 (CLA)으로서 지칭된다. 희석된 분산액의 단순한 진탕은 즉시 콜로이드성 액체 아프론의 균질하고 안정한 분산액이 재형성되도록 한다.
폴리아프론 분산액은 하기 참고 문헌 [Sebba: "Biliquid Foams", J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 및 "The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks "Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams", PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley "The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films", PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 및 Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136]에 개시되어 있다. 아프론은 또한 US-A-4,486,333 및 WO 97/32559에 개시되어 있다.
폴리아프론 분산액은 때때로 '이중액체 포말', '고 내부 상 에멀젼 (HIPE)', '고 내부 상 비 에멀젼 (HIPRE)' 및 '겔 에멀젼'으로서 지칭된다. US 5,573,757에서 폴리아프론 분산액을 포함하는 조성물이 "점탄성 겔"로서 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 폴리아프론 분산액을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 물 중에 분산가능하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 물 중에 희석가능하다. 이는, 예를 들어 모발을 젖은 상태로 둠으로써 모발을 통한 두피로의 조성물의 적용을 개선시키거나, 또는 요구 또는 필요가 발생할 임의의 국소 표면으로부터 제제를 헹구는 것으로부터, 또는 의류의 우발적인 오염으로부터 제품을 헹구는 것으로 용이하게 제거하는 것에 의해 본 발명의 용도의 유연성을 증가시킨다. 이들 이점은 사용자의 사용중 경험을 개선시키며 환자 순응도를 개선시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 겔화제 및/또는 레올로지 개질제, 예컨대 점도 개질제를 추가로 포함한다. 겔화제는, 예를 들어, 알기네이트 검 또는 그의 염, 구아 검, 로커스트 빈 검, 크산탄 검, 아카시아 검, 젤라틴, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 그의 염, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, "카르보머" (아크릴산의 가교 중합체의 염), 또는 글리세릴 폴리메타크릴레이트 또는 글리콜 중 그의 분산액으로부터 선택될 수 있다. 다른 적합한 겔화제가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 추가적으로, 겔화제 중 일부 (예를 들어, 카르보머)는 또한 화학적 완충제로서 기능하며, 따라서 저장 및 사용 동안 조성물의 pH의 원치 않는 변동을 방지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 점도 개질제가 사용되는 경우에, 이는 바람직하게는 중합체성 셀룰로스 증점제이다. 겔화제 및/또는 레올로지 개질제의 포함은 크림화에 대한 추가의 안정성을 제공하며, 활성제 농도가 조성물 전체에 걸쳐 균일하도록 보장한다. 이들 성분의 사용은 WO97/32559에 기재되어 있다. 겔화제/증점제의 선택은 또한 용이하게 부을 수 있는 묽은 로션에서부터 유동에 상당한 저항성을 갖는 농후한 크림으로의 제제 점도의 제어를 가능하게 한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 조성물의 중량 기준으로 0.05 내지 5.0 wt%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.0 wt%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 1.0 wt%의 겔화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 조성물은 겔의 점조도를 갖는다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 첨가제 예컨대 보존제 (예를 들어 미생물학적 변질을 방지하기 위함), 완충제 (pH를 제어하고 피부의 산성막에 대한 불안정성 및 손상을 피하기 위함) 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 보존제가 사용되는 경우에, 이는 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 0.1 내지 1 wt%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1 wt%, 보다 더 바람직하게는 0.6 내지 0.8 wt%의 양으로 존재한다. 보존제는 바람직하게는 벤질 알콜 또는 페녹시에탄올, 보다 바람직하게는 페녹시에탄올이다. 이들 첨가제는 조성물의 연속 또는 불연속 액체 오일 상에 포함될 수 있다. 이들 첨가제의 포함은 효과적이며 유용한 것으로 밝혀진 물질의 수준 및 유형으로 이루어질 것이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 다른 성능 이점에 대한 손상을 방지하도록 이들 첨가제의 선택 및 양에 주의를 기울여야 한다.
바람직하게는, 조성물은 약 4 내지 약 6.5, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 6, 가장 바람직하게는 약 5.5의 pH를 갖는다. 실시예 7에 제시된 바와 같이, 크리사보롤은 이들 범위 내에 있는 수용액 중에서 최적의 안정성을 갖는다. 임의의 적합한 산 또는 염기가 pH를 적절한 값 또는 pH 범위로 조정하는데 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 전형적으로 조성물의 pH는, 적합하게는 트리에탄올아민일 수 있는 염기의 첨가에 의해 상승될 필요가 있을 것이다. 다른 적합한 염기는 트리스히드록시메틸아미노메탄 (트리스), 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유리하게도 바람직하게는, 조성물의 pH는 적합한 완충제의 수성 상으로의 혼입에 의해 안정화될 수 있다. 명시된 범위 내의 pH를 갖는 적합한 완충제 시스템은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
바람직하게는, 조성물은, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 5℃ ± 3℃에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. "화학적으로 안정한"이란 t=0에서의 측정 대비 100%±5%의 크리사보롤에 대한 HPLC 검정을 의미한다.
바람직하게는, 조성물은, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. 다시, "화학적으로 안정한"이란 t=0에서의 측정 대비 100%±5%의 크리사보롤에 대한 HPLC 검정을 의미한다.
바람직하게는, 조성물은 40℃ ± 3℃에서 적어도 6개월 동안 화학적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. "화학적으로 안정한"이란 상기와 동일한 의미로 간주된다.
바람직하게는, 조성물은, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 5℃ ± 3℃에서 적어도 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. "물리적으로 안정한"이란, 조성물이 t=0으로부터의 육안적 겉보기 레올로지 또는 외관 변화 없이 균질한 크림으로 보인다는 것을 의미한다. 바람직하게는, "물리적으로 안정한"이란 또한, 조성물이 현미경 하에 관찰될 때 결정 또는 고체 미립자를 함유하는 것으로 보이지 않고/거나 조성물이 t=0으로부터 유의한 변화를 겪지 않은 입자 크기 분포 프로파일을 갖는다는 것을 의미한다. 입자 크기 분포는 현미경검사 또는 레이저 회절에 의해, 예컨대 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000 또는 말번 마스터사이저 3000을 사용하여 결정될 수 있다.
바람직하게는, 조성물은, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. 다시, "물리적으로 안정한"이란, 조성물이 t=0으로부터의 육안적 겉보기 레올로지 또는 외관 변화 없이 균질한 크림으로 보이고, 바람직하게는 조성물이 현미경 하에 관찰될 때 결정 또는 고체 미립자를 함유하는 것으로 보이지 않고/거나 조성물이 t=0으로부터 유의한 변화를 겪지 않은 입자 크기 분포 프로파일을 갖는다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 조성물은, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 40℃ ± 3℃에서 적어도 6개월 동안 물리적으로 안정하다. 안정성은 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장 후 측정된다. "물리적으로 안정한"이란 상기와 동일한 의미로 간주된다.
안정성 측정을 위해, 유리 용기는 바람직하게는, 유리 용기에 조성물을 충전한 후, 하지만 조성물의 저장 전에 질소가 살포된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함하며:
2 내지 4 wt%의 크리사보롤, 및
적어도 60 wt%의 불연속 액체 오일 상;
여기서 크리사보롤은 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재하고,
여기서 오일은 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 60 wt%의 디이소프로필 아디페이트를 포함하고,
여기서 조성물은 로션 또는 크림의 형태이다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함하며:
2 내지 4 wt%의 크리사보롤,
적어도 50 wt%의 불연속 액체 오일 상, 및
2 wt% 미만, 가장 바람직하게는 1 wt% 미만의 글리세릴 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 세틸 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물;
여기서 크리사보롤은 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재하고,
여기서 오일은 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 60 wt%의 디이소프로필 아디페이트를 포함하고,
여기서 조성물은 로션 또는 크림의 형태이다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로 1.5 내지 5 wt%의 크리사보롤을 포함하며, 여기서 크리사보롤은 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재하고, 여기서 오일은 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함하고:
(i) 5 내지 45 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
(ii) 5 내지 45 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트; 및
(iii) 5 내지 45 wt%의 총량의 피마자 오일 및/또는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드,
여기서 조성물은 폴리아프론 분산액을 포함하지 않는다.
추가의 측면에 따르면, 제1 측면에 따른 제1 조성물 및 추가의 제약 활성제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 조합물이 제공된다. 추가의 제약 활성제는 아토피성 피부염 또는 건선의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 작용제의 적합한 예는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 제1 측면과 관련하여 본원에 기재되어 있다. 인지될 것처럼, 별개의 조성물에 크리사보롤 및 추가의 제약 활성제를 제공하는 것은 크리사보롤 및 추가의 제약 활성제가 순차적으로 투여되는 것을 가능하게 한다. 이는 또한, 예를 들어 사용자가 투여 전에 별개의 조성물을 혼합하는 경우에 크리사보롤 및 추가의 제약 활성제가 동시에 투여되는 것을 가능하게 한다.
추가의 측면에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물이 제공된다.
추가의 측면에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물의 용도가 제공된다.
추가의 측면에 따르면, 아토피성 피부염 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물이 제공된다.
추가의 측면에 따르면, 인간 또는 동물 대상체에서 아토피성 피부염 또는 건선을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에 따르면, 인간 또는 동물 대상체에서의 아토피성 피부염 또는 건선의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물은 또한 다른 염증성 피부과 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합물은 모발을 통해 두피 또는 다른 피부 표면에 적용될 수 있다. 바람직하게는 이러한 실시양태에서 모발은 젖어 있다 (예를 들어 샴푸와 함께 또는 샴푸 없이 물을 사용한 다음, 타월 건조함으로써). 이어서, 제품을 적합한 양으로 두피에 적용한 다음, 모발을 통해 두피에 스며들도록 마사지할 수 있다. 이어서, 모발을 자연 건조되도록 두거나 또는 헤어 드라이어를 사용하여 건조시킬 수 있다. 유리하게도, 제제의 수분산성 형태가 이러한 방법을 사용하여 피부 상의 활성제의 균등한 분포를 가능하게 한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물 또는 조합물을 건조 모발을 통해 두피에 스며들도록 마사지하고 적합한 기간 (8 내지 12시간일 수 있음) 동안 둔 후에, 초과량 또는 잔류량을 샴푸와 함께 또는 샴푸 없이 물로 헹굴 수 있다. 바람직하게는 조성물 또는 조합물은 인간 또는 동물에게 단위 투여 형태로 적용된다.
조성물 또는 조합물은 바람직하게는 적어도 1주 1회, 보다 바람직하게는 적어도 1일 1회 투여된다.
바람직하게는, 조성물 또는 조합물은 피부에 직접 투여된다. 바람직하게는, 조성물 또는 조합물은 피부에 직접 투여되고 문질러 발린다.
조성물 또는 조합물은 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 조성물 또는 조합물은 인간 대상체에게 1 내지 50 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 2 내지 20 mg/kg/일의 크리사보롤의 투여량을 제공하도록 투여된다. 이들 투여량은 특히 아토피성 피부염, 건선 및/또는 다른 염증성 피부과 병태를 치료하는데 적합하다.
추가의 측면에 따르면, 20 내지 300 g의 본원에 기재된 조성물을 포함하는 패키지가 제공된다. 바람직하게는, 패키지는 20 내지 200 g, 보다 바람직하게는 50 내지 100 g의 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 패키지는 병, 튜브, 에어리스 펌프, 사쉐, 보틀, 터브, 펌프 작동 밀봉 용기, 또는 스프레이 어플리케이터이다. 예를 들어, 튜브는 조성물의 국소 적용을 위해 스퀴징될 수 있다.
추가의 측면에 따르면, 하기 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법이 제공된다:
(i) 크리사보롤 및/또는 계면활성제를 임의적으로 포함하는 친수성 용매를 제공하는 단계;
(ii) 크리사보롤 및/또는 계면활성제를 임의적으로 포함하는 소수성 용매를 제공하는 단계; 및
(iii) 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 형성하기에 적합한 조건 하에 친수성 용매를 소수성 용매와 혼합하는 단계.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 제조된 조성물은 제1 측면과 관련하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물이다. 이러한 수중유 분산액을 제조하는 방법은 관련 기술분야에, 예를 들어 문헌 [G. Godwin, Harry's Cosmeticology 7th Edition, 1982]에 공지되어 있다. 다른 제조 방법이 적절하다면 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
제1 측면과 관련하여 언급된 바와 같이, 조성물은 폴리아프론 분산액일 수 있다. 폴리아프론 분산액을 제조하는 적합한 방법은 US-A-4486333에 기재되어 있다. 다른 제조 방법이 적절하다면 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
바람직하게는, 상기 방법은 조성물을 패키징하는 것을 추가로 포함한다.
상기 측면은 본원에 개시된 상기 측면 중 임의의 것과 자유롭게 조합될 수 있다.
본 발명은 이제부터 하기 비제한적 도면과 관련하여 기재될 것이다:
도 1은 크리사보롤의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 실시예 6에 기재된 샘플의 평균 확산을 제시하는 그래프이다. y-축은 μg/cm2 단위로, 확산된 평균 누적 크리사보롤을 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다. 데이터 포인트에서, 다이아몬드형 (비어 있음)은 본원에 기재된 실시예 4를 나타내고, 삼각형은 US 2016/0318955의 실시예 28b에 기반한 샘플을 나타내고, 원형은 US 2016/0318955의 실시예 29에 기반한 샘플을 나타내고, 다이아몬드형 (채워져 있음)은 상업적으로 입수가능한 유크리사® 연고를 나타내고, 정사각형은 본원에 기재된 실시예 5를 나타낸다.
본 발명은 이제부터 하기 비제한적 실시예와 관련하여 기재될 것이다.
실시예 1
하기 성분을 조합함으로써 본 발명에 따른 국소 적용을 위한 조성물 10 그램을 제조하였다:
8.75 g 폴리아프론 분산액
1.1 g 겔 믹스
0.15 g NaOH (20% aq)
물 q.s.
폴리아프론 분산액은 하기 조성을 가졌다:
Figure pct00001
폴리아프론 분산액을 40℃ 가열을 사용하여 용기에서 오일 상 성분을 함께 혼합함으로써 제조하고, 완전히 용해될 때까지 자기 추적자를 이용하여 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 별개의 용기에서 수성 상 성분을 프로펠러식 블레이드를 갖는 오버헤드 교반기를 사용하여 70rpm에서 혼합하였다. 균질화되면 교반기 속도를 300rpm으로 증가시키고, 오일 상을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 시스템을 추가로 20분 동안 혼합하여 균등한 액적 크기 분포를 보장하였다. 최종 폴리아프론 분산액은 백색 점성 크림의 외관을 가졌다.
겔 믹스는 하기 조성을 가졌다:
Figure pct00002
나트로솔, 페녹시에탄올 및 물을 자기 추적자 및 40℃ 가열을 사용하여 나트로솔이 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서 계속 교반하면서 시스템이 냉각되도록 하고, 카르보머를 첨가하였다. 카르보머가 덩어리의 어떠한 흔적도 없이 완전히 분산될 때까지 혼합을 계속하였다.
이어서, 겔 믹스를 폴리아프론 분산액에 첨가하고, 5분 동안 오버헤드 교반기 (70rpm)를 사용하여 혼합한 후에, 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다.
생성된 조성물은 편광 하에 결정의 징후 없이 안정한 것으로 보였다.
실시예 2
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 제조하였다:
Figure pct00003
실시예 1의 방법을 사용하여 폴리아프론 분산액을 제조하였다.
분산액이 완전히 용매화되고 덩어리가 없을 때까지 카르보머를 물 중에 자기 추적자를 사용하여 분산시킴으로써 겔 상을 제조하였다. 별개의 용기에서 크리사보롤을 자기 추적자를 사용하여 프로필렌 글리콜 중에 용해시켰다. 이어서, 적합한 혼합 하에 이들 둘을 조합하였다.
이어서, 폴리아프론 분산액을 겔 상으로 혼합하고, 트롤아민/물을 첨가하여 pH를 증가시킴으로써 증점제를 활성화시키며, 이로써 시스템을 증점화시켰다.
생성된 조성물은 편광 하에 결정의 징후 없이 안정한 것으로 보였다.
실시예 3
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 제조하였다:
Figure pct00004
API 용액을 자기 추적자를 이용한 단순 교반 (가열이 요구되지 않음)에 의해 제조하였다.
카르보머가 완전히 분산될 때까지 카르보머를 완만한 교반 하에 물에 첨가한 후에, 프로필렌 글리콜을 첨가함으로써 겔 상을 제조하였다.
폴리아프론 분산액을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
천천히 겔 상을 API 용액에 첨가하고, 이어서 폴리아프론 분산액, 이어서 조정제 상을 첨가함으로써 최종 시스템을 제조하였다. 모두 중간 정도의 교반 하에 수행하였다.
샘플을 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 저장하였다. 샘플을 함유하는 각각의 용기를 표준 실험실 인큐베이터 (예를 들어, 멤머트(Memmert) IF260PLUS 인큐베이터) 내 40℃의 일정한 온도에서 저장하였다. 각각의 샘플의 저장 기간은 3개월이었다.
저장 기간 후에 각각의 샘플 중 크리사보롤의 화학적 안정성을 HPLC 방법에 의해 측정하였다. HPLC 방법은 하기와 같았다:
Figure pct00005
이동상 제조:
이동상 A: 탈이온수 1 L 중 트리플루오로아세트산 2 mL. 사용 전에 잘 혼합한다.
이동상 B: 100% 아세토니트릴
2% 농도 제제를 위한 샘플 제조:
아세토니트릴을 샘플 희석제로서 사용한다.
모든 샘플을 호박색 유리제품에서 제조한다.
절차:
1. 플라스크의 목부 상의 샘플을 최소화하면서, 20 mL 호박색 부피 플라스크에 0.1 g (±0.012 g)의 샘플을 칭량하여 넣는다.
2. 희석제를 소정의 부피가 되도록 첨가하고, 전도에 의해 혼합한다.
3. 자기 교반기를 첨가하고, 400 rpm에서 1시간 동안 교반한다.
4. 0.45 μm PTFE 시린지 필터를 통해 호박색 HPLC 바이알 내로 여과한다.
표준물 제조:
아세토니트릴을 샘플 희석제로서 사용한다.
모든 표준물을 호박색 유리제품에서 제조한다.
100 μg/mL의 표적 농도의, 아세토니트릴 중 크리사보롤의 용액
실시예 3의 경우에, 40℃에서 3개월 동안 저장 (상기 참조) 후에 측정된 크리사보롤 피크 순도 (즉, 백분율로서 표현된, 크로마토그램의 모든 API 관련 피크의 총 면적과 비교된 관심 피크의 면적)는 97.1%였다.
실시예 4
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 제조하였다:
Figure pct00006
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 조성물을 제조하였다.
실시예 3에 기재된 조건 하에 40℃에서 3개월 동안 저장 후에 측정된 크리사보롤 피크 순도는 99.0%였다.
실시예 5
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 제조하였다:
Figure pct00007
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 조성물을 제조하였다.
실시예 3에 기재된 조건 하에 40℃에서 3개월 동안 저장 후에 측정된 크리사보롤 피크 순도는 99.3%였다.
실시예 6
특정 제제를 인공 막을 통한 프란츠(Franz) 셀 시험관내 확산 실험으로 시험하였다. 사용된 막은 머크 밀리포어(Merck Millipore)로부터의 스트라트-M 멤브레인(Strat-M Membrane)이었고, 이는 인간 피부에서의 확산을 예측하는 경피 확산 시험을 위한 합성, 비-동물 기반 모델로서 기재된다. 75% 프로필렌 글리콜 및 25% 물의 용액을 수용 상으로서 사용하였다. 0.64 cm2의 표면적 및 대략 2 cm3의 수용 부피를 갖는 셀을 사용하였다. 대략 30 mg의 제제를 시간 0 hr에서 적용하고, 셀을 교반하고, 계속해서 37℃에서 인큐베이션하였다. 수용 상을 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 샘플링하고 대체하였다. 크리사보롤 농도를, 하기 파라미터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 것과 유사한 방법을 사용하여 HPLC에 의해 결정하였다:
Figure pct00008
이어서, 각각의 샘플에 대한 막의 cm2당 평균 누적 크리사보롤을 플롯팅하였다 (도 2 참조). 시험된 제제는 본원에 기재된 실시예 4 및 5, US 2016/0318955에 따라 제조된 2종의 제제 (실시예 28B 및 29, 그러나 붕소-기재 활성제가 크리사보롤로 대체됨) 및 상업적으로 입수가능한 유크리사® 연고였다 (모두 2.0 wt%의 크리사보롤 함량을 가짐).
액체 오일-상 제제 (본원에 기재된 실시예 4 및 5)가 시험관내 확산 특성의 관점에서 유크리사® 연고 및 US 2016/0318955에 개시된 것들에 기반한 제제에 비해 우월하다는 것을 도 2로부터 알 수 있다.
실시예 7
크리사보롤의 1% 용액을 50% 에탄올 및 시트레이트 완충제를 이용하여, pH 5.5로 제조하였다. 이어서, 시스템을 실시예 3의 조건 하에 1개월 동안 40℃에서 저장하였고, 이는 84% 피크 순도를 제공하였다. 등가물 용액을 제조하여, pH 4.5, 6.5, 7.5 및 8.5에서 시험하였다. 결과가 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00009
상기 결과는 크리사보롤이 수성 매질에 노출될 때 분해에 취약하고 그의 화학적 안정성이 pH 5.5에서 가장 높다는 것을 제시한다.
실시예 8
본원에 기재된 실시예 5의 제제, 및 US 2016/0318955의 실시예 28B 및 29의 크리사보롤 등가물 (실시예 6 참조)을 그의 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 샘플을 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 실온에서 24시간 동안 저장하였다. 이어서, 샘플을 실시예 3의 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 2개의 불순물 피크의 백분율이 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00010
표에 제시된 바와 같이, US 2016/0318955의 실시예 29에 기반한 샘플은 추가적인 불순물 뿐만 아니라 현미경 하에 분명히 보이는 결정을 갖는 것으로 시험된 가장 불안정한 샘플이었다. 결정이 오일 상 내에 캡슐화되지 않았기 때문에 이들이 물에 노출될 것이므로 2가지 관찰은 관련있을 수 있다 (실시예 7 참조). 이는 상대적 체류 시간 (RRT) 0.73에서의 불순물이 다른 포뮬라보다 유의하게 더 높은 이유를 설명할 수 있다. 0.73RRT에서 검출된 불순물은 수성 노출과 관련된 분해 불순물인 것으로 생각된다.
US 2016/0318955의 실시예 28B에 기반한 샘플은 RRT 0.92에서 높은 수준의 불순물을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 불순물의 원인은, 현재로서는, 알 수 없다.
병행하여, 샘플을 4℃에서 2개월 동안 저장하였다. US 2016/0318955의 실시예 28B에 기반한 샘플 (크리사보롤 등가물)의 경우에, 현미경 하에 검사 시 시간 경과에 따라 무정형 고체 덩어리가 발생하는 것으로 관찰되었다. 이들 덩어리는 US 2016/0318955의 실시예 29에 기반한 샘플에서 거의 즉시 관찰된 것들과 외관이 유의하게 상이하였다 (상기 참조). 이들 무정형 고체 덩어리는 다른 샘플에서는 관찰되지 않았다.
실시예 9
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 에멀젼 조성물을 제조하였다:
Figure pct00011
조성물을 제조하는 방법은 하기와 같았다:
적합한 용기에 60℃±5에서 정제수, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필렌 글리콜 및 에데테이트 이나트륨을 조합하였다.
제2의 적합한 용기에 올레일 알콜, 벤질 알콜, 디이소프로필 아디페이트, 옥틸도데칸올, 부틸화된 히드록시톨루엔, 라우레트-4 및 크리사보롤을 투명한 용액이 수득될 때까지 60℃±5에서 조합하였다. 페물렌 TR-2를 오일 상에 신속히 분산시키고, 이어서 오일 상을 바로 균질화기 혼합에 의해 수성 상으로 혼합하였다. 온도를 5분 동안 60℃±5에서 유지하였다. 혼합물을 프로펠러로 교반하면서 냉각되도록 하고, 트롤아민 용액을 첨가하고, 조성물이 실온이 될 때까지 혼합을 계속하였다.
실시예 10
미니피그에서의 국부 피부 투과 연구를 수행하여, 상기 실시예 4 및 9에 따라 제조된 조성물 및 US 2016/0318955의 실시예 28B에 따라 제조된 조성물 (그러나 붕소-기재 활성제가 2 wt% 크리사보롤로 대체됨)의 국부 피부 투과를 평가하였다. 특히, 연구는 7일 동안 미니피그에게 2.5 x 2.5 cm의 면적으로 진피 적용에 의해 1일 2회 투여한 후 크리사보롤의 진피 흡수를 평가하도록 수행되었다.
방법:
4마리의 암컷 괴팅겐(Goettingen) 미니피그를 연구에 사용하였다. 각각 2.5 x 2.5 cm로 측정되는 16개의 적용 부위를 각 동물의 등쪽에 타투하고, 상기 기재된 3종의 제제 각각을 각 동물의 8개의 상이한 적용 부위에 적용하였다.
동물에게 하기 스케줄에 따라 투약하였다:
Figure pct00012
모든 제제는 2 wt% 크리사보롤을 함유하였다.
하기를 평가하였다: 사망률, 임상 징후, 체중, 및 치료 및 미치료된 피부의 육안 관찰 및 조직병리학을 이용한 부검. 생물분석을 위한 피부 생검체는 제8일에 수집하였다. 게다가, 적용 부위를 치료에 대한 반응에 대해 검사하였고, 홍반, 부종 및 다른 진피 반응에 대해 점수화하였다.
생물분석을 위한 생검체를 제8일에 세척으로부터 4시간 +/- 10분 후에 모든 적용 부위에서 채취하였다. 각각의 샘플링 시간에, 각각의 적용 부위로부터 2개 (1개는 예비용임)의 생검체를 채취하였다. 각각의 샘플링 시간에 각 동물로부터 총 24개의 생검체를 채취하였다. 생검체는 적용 부위의 중심으로부터 채취하였다. 피부 샘플의 수집 전에, 상업용 접착 테이프를 사용하여 2개의 생검체당 20회의 스트리핑에 의해, 생검체가 채취되는 적용 부위의 부분에서 각질층을 피부로부터 분리하였다.
생검체를 5 mm의 직경을 갖는 펀치를 사용하여 수집하였다. 생검체로부터 스칼펠을 사용하여 가능한 최선의 방식으로 표피를 진피로부터 분리하였다. 이후에, 스칼펠을 사용하여 피하 조직을 진피로부터 제거한 다음, 폐기하였다. 생검체의 중량을 측정하고, 액체 질소를 사용하여 즉시 순간 동결시키고, 분석할 때까지 -80℃ 이하에서 저장하였다. 조직 샘플을 인증된 생물분석 검정을 사용하여 크리사보롤의 수준에 대해 분석하였다.
결과:
7일 동안 시험 생성물의 1일 2회 적용 후 미니피그 피부 생검체에서 측정된 크리사보롤의 수준:
Figure pct00013
상기 연구를 토대로 본 발명의 조성물이 기존 크리사보롤 크림 제제 예컨대 US 2016/0318955에 개시된 것들보다 개선된 생체내 피부 투과를 나타낸다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 11
본원에 기재된 실시예 9의 제제 및 US 2016/0318955의 실시예 28B의 크리사보롤 등가물 (본원의 실시예 10 참조)을 그의 화학적 안정성에 대해 시험하였다. 샘플을 용기의 총 사용가능한 부피의 5 부피% 이하를 차지하는 헤드스페이스를 갖는 밀폐된, 기밀의 유리 용기 내에 실온에서 3개월 동안 저장하였다. 이어서, 샘플을 실시예 3의 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 2개의 불순물 피크의 백분율이 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00014
표에 제시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 실온에서 3개월 동안의 저장 후에 선행 기술의 조성물보다 유의하게 개선된 화학적 안정성을 나타냈다.
실시예 12
하기 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 에멀젼 조성물을 제조하였다:
Figure pct00015
오일 상을 단순 교반으로 구성하였다. 수성 상은 중간 정도의 교반 하에 물 중에 페물렌, 시트르산나트륨, 시트르산 및 페녹시에탄올을 분산시킴으로써 구성하였다. 이어서, 수산화나트륨을 첨가하였다. 이어서, 오일 상을 교반 하에 수성 상에 천천히 첨가하였다. 이어서 최종적으로, pH를 필요한 경우에 조정하거나 또는 물로 양을 맞추었다.
상기 상세한 기재는 설명 및 예시의 방식으로 제공된 것이며, 첨부된 청구범위의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 본원에 예시된 본 발명의 바람직한 실시양태에서의 많은 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있다.

Claims (19)

  1. 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 불연속 액체 오일 상이 25℃에서 액체인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 크리사보롤이 조성물의 중량 기준으로 1 내지 5 wt%, 바람직하게는 1.5 내지 3.5 wt%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 크리사보롤이 불연속 액체 오일 상에 우세하게 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1종 이상의 추가의 제약 활성제를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 불연속 액체 오일 상이 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트를 포함하며, 바람직하게는 여기서 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트는 불연속 액체 오일 상의 중량 기준으로 적어도 60 wt%의 총량으로 존재하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 불연속 액체 오일 상이 조성물의 중량 기준으로 하기를 포함하는 것인 조성물:
    (i) 5 내지 45 wt%의 양의 디이소프로필 아디페이트;
    (ii) 5 내지 45 wt%의 총량의 디에틸 세바케이트 및/또는 디부틸 아디페이트; 및
    (iii) 5 내지 45 wt%의 총량의 피마자 오일 및/또는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량 기준으로 5 wt% 미만, 바람직하게는 3 wt% 미만의 총 계면활성제 함량을 갖는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 가교 공중합체를 포함하는 계면활성제를 포함하며, 상기 가교 공중합체는 아크릴산 단량체 단위를 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 기준으로 5 wt% 미만의 글리세릴 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 세틸 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 중량 기준으로 적어도 10 wt%의 물을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 로션 또는 크림의 형태인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 크리사보롤의 적어도 95 wt%가, 바람직하게는 4 내지 20℃의 온도 범위에 걸쳐 조성물 중에 용해되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하고/거나; 조성물이, 60% RH ± 5%에서 측정 시, 40℃ ± 3℃에서 적어도 6개월 동안 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정한 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 폴리아프론 분산액을 포함하지 않는 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 아토피성 피부염 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  18. 20 내지 300 g의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 패키지.
  19. 하기 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법:
    (i) 크리사보롤 및/또는 계면활성제를 임의적으로 포함하는 친수성 용매를 제공하는 단계;
    (ii) 크리사보롤 및/또는 계면활성제를 임의적으로 포함하는 소수성 용매를 제공하는 단계; 및
    (iii) 연속 수성 상, 불연속 액체 오일 상 및 크리사보롤을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물을 형성하기에 적합한 조건 하에 친수성 용매를 소수성 용매와 혼합하는 단계.
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