ES2952202T3 - Composición tópica - Google Patents
Composición tópica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2952202T3 ES2952202T3 ES18703825T ES18703825T ES2952202T3 ES 2952202 T3 ES2952202 T3 ES 2952202T3 ES 18703825 T ES18703825 T ES 18703825T ES 18703825 T ES18703825 T ES 18703825T ES 2952202 T3 ES2952202 T3 ES 2952202T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- composition
- chrysaborole
- phase
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 194
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 96
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 52
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 24
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 21
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 18
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 16
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950008199 crisaborole Drugs 0.000 claims description 14
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940100539 dibutyl adipate Drugs 0.000 claims description 11
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 4
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- VCLJODPNBNEBKW-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Chemical compound CC(C)(C)CC(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C VCLJODPNBNEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 1,2,3-trilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920006007 hydrogenated polyisobutylene Polymers 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 2
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N Glycerol triundecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCC MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019049 Hair texture abnormal Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 206010024825 Loose associations Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000035597 cooling sensation Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124448 dermatologic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000010093 eczematous lesion Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229920005676 ethylene-propylene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093629 isopropyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940060384 isostearyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Abstract
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica que comprende una dispersión de poliafrón, en donde la dispersión de poliafrón comprende una fase continua, una fase discontinua y crisaborol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición tópica
La presente invención se refiere a una composición tópica. En particular, la invención se refiere a una composición tópica que comprende crisaborol que tiene una mejor penetración en la piel, estabilidad y/o conformidad del paciente en comparación con las formulaciones de crisaborol existentes.
La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria común de la piel, con recaídas crónicas. La causa exacta de la enfermedad es un tema de debate, pero se caracteriza por lesiones eccematosas, piel seca y prurito intenso (picazón). También hay pruebas sólidas de que la prevalencia de la dermatitis atópica ha ido en aumento en los últimos años. La afección puede variar de leve a grave con el consiguiente perjuicio para la calidad de vida.
Los programas de tratamiento actuales incluyen el uso de cremas emolientes y luego complementar esto con otras terapias en una escala graduada. La aplicación tópica de un corticosteroide suave, como el acetato de hidrocortisona, suele ser el siguiente paso, y los corticosteroides cada vez más potentes se utilizan solo si es necesario. Sin embargo, existen varios inconvenientes potenciales asociados con los corticosteroides tópicos. Estos inconvenientes, que se aplican especialmente a los corticosteroides más potentes, pueden incluir adelgazamiento de la piel, taquifilaxia y fenómenos de rebote. Debido a estos y otros posibles efectos secundarios, no se recomienda el uso de corticosteroides en las áreas faciales. Esto es a pesar del hecho de que la dermatitis atópica que se desarrolla en la cara puede ser la más perjudicial para la calidad de vida del paciente.
Recientemente, el crisaborol ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la dermatitis atópica de leve a moderada en pacientes de al menos dos años de edad. El crisaborol es un inhibidor tópico no esteroideo de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4). Si bien su mecanismo de acción aún no se comprende por completo, se cree que el crisaborol inhibe la PDE-4 en las células diana. Esto, a su vez, se cree que reduce la producción de citoquinas proinflamatorias que se cree que causan los signos y síntomas de la dermatitis atópica. El crisaborol también se está desarrollando para otras afecciones dermatológicas inflamatorias como la psoriasis.
La formulación de crisaborol aprobada por la FDA (nombre comercial Eucrisa ®) es un ungüento tópico no acuoso que tiene un nivel de crisaborol del 2 %. La ausencia de agua limita las posibilidades de degradación química debido a la hidrólisis o la incompatibilidad del pH y la naturaleza oclusiva de la mayor parte de los excipientes crea un alto grado de oclusión que ayuda a la penetración del activo. Sin embargo, como la mayoría de los ungüentos, la falta de agua y la presencia de componentes de parafina y cera dan a las formulaciones un perfil estético deficiente (SE Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3ra Edición (2012), p13). Esto puede limitar potencialmente el cumplimiento del paciente.
El documento US 2016/0318955 A1 describe moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios y ejemplifica el crisaborol. El documento sugiere además que los compuestos de boro descritos en él se pueden formular en cremas y proporciona ejemplos de formulaciones de crema que contienen algunas moléculas pequeñas que contienen boro pero no el crisaborol en sí. Las cremas son ventajosas sobre los ungüentos no acuosos en el sentido de que generalmente tienen un mejor perfil estético y provocan una mejor conformidad del paciente. Sin embargo, el documento US 2016/0318955 A1 no menciona la estabilidad física/química de las cremas o si el fármaco permanece en solución. Se cree que el crisaborol tendría tendencia a cristalizarse en las formulaciones de crema descritas en el documento US 2016/0318955 A1, particularmente cuando está presente en una concentración relativamente alta (por ejemplo 2 %). Esto podría, a su vez, dar lugar a la inestabilidad física de la formulación. La mala solvatación del crisaborol también puede tener un efecto negativo sobre la penetración en la piel y, de hecho, el documento US 2016/0318955 A1 no menciona si el vehículo media una penetración en la piel suficiente.
El documento EP1970048 A1 se refiere a una composición tópica de poliafrón con vitamina D. AKAMA T y otros describe el descubrimiento y el estudio de estructura-actividad de un nuevo agente antiinflamatorio de benzoxaborol (AN2728) para el tratamiento tópico potencial de la psoriasis y la dermatitis atópica en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Ámsterdam, NL, vol. 19, núm. 8, 2129-2132. El documento WO 2017/093857 A1 se refiere a formulaciones farmacéuticas tópicas para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación que pueda administrar crisaborol en la piel con mejor estética que las formulaciones de ungüentos de la técnica anterior. En otras palabras, es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de crisaborol que tenga un mejor cumplimiento por parte del paciente que las formulaciones de ungüentos de la técnica anterior.
Es un objeto alternativo y/o adicional proporcionar una formulación de crisaborol que tenga una mejor penetración en la piel que las formulaciones de crema y/o ungüento de la técnica anterior o al menos proporcionar una alternativa comercialmente útil a la misma.
Es un objeto alternativo y/o adicional proporcionar una formulación de crema en donde el crisaborol esté
completamente solvatado o al menos más solvatado que en las formulaciones de crema existentes.
Es un objeto alternativo y/o adicional proporcionar una formulación de crema que tenga una estabilidad química y/o física mejorada en comparación con las formulaciones de crema existentes. De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición para aplicación tópica que comprende una dispersión de poliafrón, en donde la dispersión de poliafrón comprende una fase continua, una fase discontinua y crisaborol.
Dichas composiciones se pueden proporcionar en forma de crema acuosa, proporcionando un perfil estético mejorado en relación con los ungüentos no acuosos de la técnica anterior. Esto puede mejorar el cumplimiento del paciente. Además, a diferencia de las cremas de la técnica anterior, las composiciones descritas en la presente descripción pueden incorporar una cantidad significativa (por ejemplo, 2-3 % en peso) de crisaborol en forma completamente solubilizada (es decir, el crisaborol no está presente como partículas sólidas o cristales). Debido a que el crisaborol tiene menos tendencia a precipitar que en las cremas de la técnica anterior, se puede mejorar la estabilidad física y/o la penetración en la piel.
La presente invención se describirá ahora más detalladamente. En los siguientes pasajes se definen con más detalle diferentes aspectos/modalidades de la invención. Cada aspecto/modalidad así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto/modalidad o aspectos/modalidades a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
La presente invención proporciona una composición para aplicación tópica. Una composición para aplicación tópica se define en la presente descripción como una composición que es adecuada para aplicación directa a una parte del cuerpo humano o animal. Preferentemente, la composición es adecuada para la aplicación directa sobre la piel, por ejemplo, la cara, el cuero cabelludo, los pies, las extremidades o el tronco.
La composición de la presente invención comprende una dispersión de poliafrón. Por dispersión de poliafrón, como se usa en la presente descripción, se entiende un tipo particular de líquido hidrófilo en líquido hidrófobo o dispersión de líquido hidrófobo en líquido hidrófilo que comprende (a) una fase miscible en líquido hidrófilo, (b) una segunda fase hidrofóbica que es inmiscible o sustancialmente inmiscible con la primera fase y (c) uno o más tensioactivos, en donde la fase dispersa o discontinua tiene forma de gotitas pequeñas (por ejemplo, de diámetro micrónico a submicrónico, pero más generalmente de al menos 1 micrómetro de diámetro), y el conjunto tiene lo siguiente características que distinguen las dispersiones de poliafrón de las emulsiones convencionales o comunes y otros tipos de dispersión:
1. Son capaces de existir en una forma estable en donde la fracción de volumen de la fase dispersa (O íp) es superior a 0,7 y puede llegar a 0,97, (Oip es la relación de volumen de la fase discontinua a la continua expresada como una fracción).
2. La apariencia microscópica de las dispersiones de poliafrón donde Oip es mayor que 0,7 es el de un agregado de gotitas individuales, empujadas juntas en formas poliédricas, asemejándose a la apariencia de una espuma de gas. En esta forma, la dispersión tiene propiedades similares a las de un gel y se denomina dispersión de poliafrón en gel (GPD).
3. Se pueden formar dispersiones de poliafrón estables con una concentración de tensioactivo menos del 3 % y más típicamente menos del 2 % en peso de la composición total.
4. Las dispersiones de poliafrón en gel (como se describe en el punto 2 anterior) se pueden diluir en cualquier medida mediante la adición de una fase continua sin la adición de más tensioactivo, cuando desaparecen las propiedades de tipo gel. Una vez Oip se ha reducido por debajo de 0,7, las gotas individuales de la fase interna se separan para adoptar la forma de gotas esféricas, que permanecen estables e intactas pero que, no obstante, pueden unirse en asociaciones sueltas y flotar hacia la parte superior o hundirse en el fondo de la dispersión diluida (dependiendo de las densidades relativas de las dos fases). En esta forma diluida, cada gota se denomina afrón líquido coloidal (CLA). La simple agitación de la dispersión diluida hace que se vuelva a formar instantáneamente una dispersión homogénea y estable de afrones líquidos coloidales.
Cada una de las características anteriores y una combinación de ellas diferencian claramente las dispersiones de poliafrón de la presente invención de las emulsiones convencionales y otros tipos de dispersión que no tienen todas esas características. Las dispersiones de poliafrón se describen en las siguientes referencias bibliográficas de Sebba: “Biliquid Foams", J. Colloid and Interface Science, 40 (1972)468-474 y “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392- 396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, tesis de doctorado, Universidad de Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films", tesis de doctorado, La Universidad de Leeds, 2006 y Lye y Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Los afrones también se describen en los documentos US-A-4,486,333 y WO 97/32559.
Las dispersiones de poliafrón a veces se denominan 'espumas bilíquidas', 'emulsiones de alta fase interna (HIPE)', 'emulsiones de alta relación de fase interna (HlPRE)' y 'emulsiones de gel'. En el documento US 5,573,757, una composición que comprende una dispersión de poliafrón se describe como “un gel viscoelástico”. Todas las descripciones que se refieren a dispersiones que tienen las características descritas anteriormente son dispersiones
de poliafrón tal como se usan en la presente invención.
La dispersión de poliafrón comprende una fase continua y una fase discontinua, en otras palabras, la composición comprende una dispersión de una fase discontinua en una fase continua. Las fases son físicamente distintas. Preferentemente, la fase discontinua comprende un aceite y la fase continua es acuosa. La inclusión de una fase acuosa en la presente composición permite proporcionarla en forma de loción o crema, en lugar de pomada. Por lo tanto, la presente composición tiene un perfil estético mejorado en relación con los ungüentos de la técnica anterior, mejorando de esta manera la conformidad del paciente. Preferentemente, la composición tiene forma de loción o crema.
Preferentemente, el aceite es un aceite farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de aceites que pueden usarse en la presente invención incluyen aceite de coco, escualano, miristato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicéridos modificados, glicéridos cápricos caprílicos, triglicéridos fraccionados, tricaprato de glicerilo, glicerilo tricaproato, tricaprilato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo, trigaprilato/caprato/estearato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo, trioleato de glicerilo, triundecanoato de glicerilo, glicéridos linoleicos, glicéridos poliglicolizados saturados, triglicéridos sintéticos de cadena media que contienen principalmente C8-C12. cadenas de ácidos grasos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, isoestearato de isoestearilo, adipato de diisopropilo, aceite mineral, dimeticona, ciclometicona, poliisobuteno hidrogenado, heptametilnonano y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de aceites que pueden usarse en la presente invención incluyen adipato de dibutilo, sebacato de dietilo, aceite de ricino, ácido oleico, alcohol oleico y sus mezclas, opcionalmente en una mezcla con uno o más de los aceites antes mencionados. Preferentemente, la composición no comprende un componente de cera que sea sólido a 25 °C.
La dispersión de poliafrón comprende crisaborol. La estructura química del crisaborol se muestra en la Figura 1. La fuente de crisaborol es preferentemente crisaborol anhidro, aunque se apreciará que pueden usarse otras fuentes de crisaborol. En particular, el término "crisaborol" como se usa en la presente descripción abarca el ácido libre, las sales (tales como las sales farmacéuticamente aceptables), los profármacos, los solvatos y los hidratos de los mismos. Sin embargo, las cantidades de crisaborol a incorporar en las composiciones descritas en la presente descripción se basan en la forma anhidra de crisaborol. Estaría dentro de las capacidades del experto en la técnica ajustar la cantidad utilizada en la preparación de la composición dependiendo de la fuente utilizada para proporcionar la cantidad deseada en la composición final.
Preferentemente, el crisaborol está presente en una cantidad de 1 a 5 % en peso de la composición, con mayor preferencia de 1,5 a 5 % en peso, con mayor preferencia de 2 a 4 % en peso, aún con mayor preferencia de 2 a 3,5 % en peso, y con la máxima preferencia de 2,5 a 3,5 % en peso. Los presentes inventores han descubierto que la presente invención permite que el crisaborol permanezca completamente solvatado en la composición incluso cuando está presente en concentraciones relativamente altas. Preferentemente, al menos el 95 % en peso del crisaborol se disuelve en la composición, con mayor preferencia al menos el 98 % en peso y con la máxima preferencia al menos el 99 % en peso. En otras palabras, preferentemente al menos el 95 % en peso del crisaborol está en solución en la composición, con mayor preferencia al menos el 98 % en peso y con la máxima preferencia al menos el 99 % en peso. Preferentemente, el crisaborol se disuelve a estos niveles en un rango de temperatura de 4 a 20 °C.
Preferentemente, el crisaborol se encuentra predominantemente en la fase discontinua. Alternativamente, el crisaborol puede estar predominantemente en la fase continua. Por "predominantemente" se entiende que al menos el 90 % en peso del crisaborol en la composición está presente en la fase discontinua o continua según corresponda, preferentemente al menos el 95 % en peso, y con mayor preferencia al menos el 99 % en peso.
Una estrategia desarrollada por los inventores para lograr una buena solvatación del crisaborol a altas concentraciones de crisaborol es usar una alta carga de aceite y/o una combinación particular de aceites para solvatar el crisaborol en la fase discontinua. Por lo tanto, en algunas modalidades, la fase discontinua está presente en una cantidad de al menos el 40 % en peso de la composición, preferentemente al menos el 50 % en peso, con mayor preferencia al menos el 60 % en peso, aún más preferentemente al menos el 65 % en peso, y con la máxima preferencia al menos 70 % en peso. En estas modalidades, el crisaborol preferentemente se encuentra predominantemente en la fase discontinua.
En estas modalidades, la fase discontinua comprende un aceite. Preferentemente, el aceite está presente en una cantidad de al menos el 40 % en peso de la composición, preferentemente al menos el 50 % en peso, preferentemente al menos el 60 % en peso, aún con mayor preferencia al menos el 65 % en peso y con la máxima preferencia al menos el 70 % en peso. En estas modalidades, la fase continua comprende preferentemente menos del TO % en peso, preferentemente menos del 5 % en peso, más preferentemente menos del 2 % en peso y mucho menos del 1 % en peso de la composición de un solvente polar miscible con agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C4, polietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glicerol, dietilenglicol monoetil éter, carbonato de propileno y mezclas de dos o más de ellos.
En algunas modalidades, el aceite comprende adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o sebacato de dibutilo.
En estas modalidades, el adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el sebacato de dibutilo están presentes preferentemente en una cantidad total de al menos el 60 % en peso de la fase discontinua, con mayor preferencia al menos el 70 % en peso, aún con mayor preferencia al menos 75 % en peso. Preferentemente, el adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el sebacato de dibutilo están presentes en una cantidad total a lo máximo del 80 % en peso de la fase discontinua. Preferentemente, el aceite comprende adipato de diisopropilo, con mayor preferencia en las cantidades antes mencionadas. Se ha encontrado que estos aceites preferidos tienen un buen perfil de solubilidad para el crisaborol. Sin embargo, se sabe que es difícil obtener dispersiones estables cuando estos aceites se utilizan en una proporción elevada de la fase oleosa. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que estos aceites pueden incorporarse como una alta proporción de la fase discontinua en la presente invención.
En estas modalidades, además del adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o sebacato de dibutilo, el aceite preferentemente comprende además triglicéridos caprílicos/cápricos y/o aceite de ricino, con mayor preferencia triglicéridos caprílicos/cápricos. Los triglicéridos caprílicos/cápricos y/o el aceite de ricino aumentan la viscosidad del adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el sebacato de dibutilo, mejorando de esta manera su procesabilidad. También puede mejorar la estabilidad física de la composición, especialmente cuando se usan niveles bajos de tensioactivo. Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto que la inclusión de triglicéridos caprílicos/cápricos proporciona una difusión dérmica mejorada del activo en un modelo in vitro, como se muestra en el ejemplo 6. En algunas modalidades, el aceite comprende o consiste en adipato de diispropilo y triglicéridos caprílicos cápricos.
Preferentemente, el aceite comprende adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo. En estas modalidades, el adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el adipato de dibutilo están presentes preferentemente en una cantidad total de al menos el 60 % en peso de la fase discontinua, con mayor preferencia al menos el 70 % en peso, aún con mayor preferencia al menos 75 % en peso. Preferentemente, el adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el adipato de dibutilo están presentes en una cantidad total a lo máximo del 80 % en peso de la fase discontinua. Preferentemente, el aceite comprende adipato de diisopropilo, con mayor preferencia en las cantidades antes mencionadas. Se ha encontrado que estos aceites preferidos tienen un buen perfil de solubilidad para el crisaborol y logran una buena difusión dérmica del principio activo en un modelo in vitro, como se muestra en el ejemplo 6. Sin embargo, se sabe que es difícil obtener dispersiones estables cuando estos aceites se utilizan en una proporción elevada de la fase oleosa. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que estos aceites pueden incorporarse como una alta proporción de la fase discontinua en la presente invención.
En estas modalidades, además del adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo, el aceite preferentemente comprende además triglicéridos caprílicos/cápricos y/o aceite de ricino, con mayor preferencia triglicéridos caprílicos/cápricos. Los efectos de estos aceites adicionales se explican anteriormente. Preferentemente, el aceite consiste esencialmente en adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo y, cuando están presentes, los triglicéridos caprílicos/cápricos y/o aceite de ricino. Preferentemente, los triglicéridos caprílicos/cápricos y/o el aceite de ricino están presentes en una cantidad total de al menos el 10 % en peso de la fase discontinua, preferentemente al menos el 25 % en peso.
En determinadas modalidades especialmente preferidas, el aceite comprende, en peso de la composición:
(i) adipato de diisopropilo en una cantidad de 5 a 45 % en peso;
(ii) sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo en una cantidad total de 5 a 45 % en peso; y
(iii) aceite de ricino y/o triglicéridos caprílicos/cápricos en una cantidad total de 5 a 45 % en peso.
Preferentemente, el aceite consiste esencialmente en o consiste en los componentes (i) a (iii), preferentemente en las cantidades antes mencionadas.
En determinadas modalidades especialmente preferidas, el aceite comprende, en peso de la composición:
(i) adipato de diisopropilo en una cantidad de 5 a 45 % en peso;
(ii) sebacato de dietilo en una cantidad total de 5 a 45 % en peso; y
(iii) triglicéridos caprílicos/cápricos en una cantidad total de 5 a 45 % en peso.
Preferentemente, el aceite consiste esencialmente en o consiste en los componentes (i) a (iii), preferentemente en las cantidades antes mencionadas.
Otra estrategia desarrollada por los inventores para lograr una buena solvatación del crisaborol a altas concentraciones de crisaborol es incorporar una proporción significativa de solvente polar miscible en agua en la fase continua y solvatar el crisaborol en la fase continua. Por lo tanto, en algunas modalidades, la fase continua comprende al menos el 50 % en peso, con mayor preferencia al menos el 60 % en peso, más preferentemente al menos el 70 % en peso y con la máxima preferencia al menos el 80 % en peso de la fase continua de un solvente polar miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C4, polietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glicerol, éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno y mezclas de dos o más de los mismos. Preferentemente, la fase continua comprende a lo máximo el 90 % en peso de dichos solventes. En estas modalidades,
la fase continua es acuosa y está preferentemente presente en una cantidad de al menos el 30 % en peso de la composición, más preferentemente al menos el 40 % en peso, aún con mayor preferencia al menos el 50 % en peso. En estas modalidades, el crisaborol está predominantemente en fase continua. Como se muestra en el ejemplo 7, el crisaborol es susceptible de degradación cuando se expone a un medio acuoso. Sin desear limitarse a la teoría, los presentes inventores creen que la incorporación de una proporción significativa de solvente miscible en agua polar en la fase continua sirve para suprimir la actividad del agua (Aw) de la fase continua mientras mantiene el activo solvatado, mejorando así la estabilidad química de la composición con respecto a las formulaciones basadas en emulsión de la técnica anterior.
En estas modalidades, la fase discontinua comprende un aceite, preferentemente seleccionado de aceite mineral, dimeticona, ciclometicona, heptametil nonano, poliisobuteno hidrogenado, heptametil nonano y mezclas de dos o más de los mismos. Se ha encontrado que cuando se incluyen altos niveles de solvente polar no acuoso en la composición y el crisaborol se solvata en la fase continua, los aceites que tienen un perfil de solubilidad relativamente pobre para el crisaborol son más efectivos para preservar la estabilidad física de la composición. Sin desear limitarse a la teoría, los presentes inventores creen que los aceites que tienen un perfil de solubilidad relativamente pobre para el crisaborol tienen menos tendencia a disolverse en la fase acuosa.
Preferentemente, la composición de la presente invención comprende al menos 10 % en peso de agua por peso de la composición, con mayor preferencia al menos 20 % en peso. Preferentemente, la composición comprende a lo máximo 60 % en peso de agua en peso de la composición, más preferentemente a lo máximo 40 % en peso.
Preferentemente, la composición de la presente invención comprende un tensioactivo. El tensioactivo se puede incorporar a la fase discontinua y/o a la fase acuosa continua. Los tensioactivos adecuados incluyen un éter de alquilpoliglicol, un éster de alquilpoliglicol, un alcohol etoxilado, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un éster de ácido graso de polioxietileno, un tensioactivo iónico o no iónico, un aducto de aceite de ricino hidrogenado/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 60 grupos etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 45 grupos etoxi, un éster de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, Span 20 o Span 80), un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, Pluronic L121 o Pluronic F68), o una mezcla de los mismos. Se entenderá que se pueden usar otros tensioactivos adecuados.
Preferentemente, la composición comprende dos o más tensioactivos, por ejemplo, un primer tensioactivo incorporado en la fase discontinua y un segundo tensioactivo diferente incorporado en la fase continua. Los tensioactivos primero y segundo se seleccionan preferentemente de la lista anterior. El primer tensioactivo se disuelve o dispersa fácilmente en la fase discontinua y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en Laureth-4 (éter monododecílico de polioxietileno (4), polisorbato 80, Span 80 y mezclas de dos o más de ellos. El segundo tensioactivo se disuelve o dispersa fácilmente en la fase continua y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en Polisorbato 20, Plutonic L121, Pluronic F68, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, Span20 y mezclas de dos o más de ellos. Con la máxima preferencia, el primer tensioactivo es Laureth-4 (éter monododecílico de polioxietileno (4)), y el segundo tensioactivo es polisorbato 20.
Preferentemente, la composición tiene un contenido total de tensioactivo de menos del 5 % en peso de la composición, con mayor preferencia menos del 3 % en peso, aún con mayor preferencia menos del 2 % en peso, aún con mayor preferencia menos del 1 % en peso y con la máxima preferencia menos del 0,5 % en peso. Preferentemente, el contenido total de tensioactivo es al menos 0,1 % en peso. El uso de niveles bajos de tensioactivo se ve facilitado por el uso de las dispersiones de poliafrón descritas en la presente descripción y minimiza la irritación de la piel provocada por la composición. Esto es especialmente ventajoso cuando el paciente ya tiene la piel inflamada.
Opcionalmente, la composición comprende además una segunda fase discontinua. En esta modalidad, la segunda fase discontinua es físicamente distinta de la primera fase discontinua. La segunda fase discontinua puede, por ejemplo, comprender agentes tales como aceites emolientes (para mejorar la 'sensación' durante el uso), aceites oclusivos para evitar la deshidratación de la piel y para mejorar la penetración de la piel por parte del activo, agentes que proporcionan una sensación de calor o enfriamiento cuando se aplican a la piel o protectores solares. Preferentemente, la segunda fase discontinua comprende o consiste en aceite mineral. Preferentemente, la segunda fase discontinua está presente en una cantidad de 10 a 30 % en peso de la composición, con mayor preferencia de 15 a 25 % en peso.
Preferentemente, la composición de la presente invención es dispersable en agua. Preferentemente, la composición de la presente invención es diluible en agua. Esto aumenta la flexibilidad de uso de la invención, por ejemplo, mejorando la aplicación de la composición en el cuero cabelludo a través del cabello dejando el cabello húmedo, o aclarando la preparación de cualquier superficie tópica en caso de que surja el deseo o la necesidad, o por la fácil eliminación por enjuague del producto de la contaminación accidental de la ropa. Estas ventajas mejoran la experiencia de uso de los usuarios y mejoran el cumplimiento del paciente.
Preferentemente, la composición de la presente invención comprende además un agente gelificante y/o un agente modificador de la reología, tal como un modificador de la viscosidad. El agente gelificante puede, por ejemplo, seleccionarse entre gomas de alginato o sus sales, goma guar, goma de algarroba, goma xantana, goma acacia,
gelatina, hidroximetilocelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, bentonitas, silicatos de magnesio y aluminio, "Carbómeros" (sales de polímeros reticulados de ácido acrílico), o polimetacrilatos de glicerilo o sus dispersiones en glicoles. Se entenderá que se pueden usar otros agentes gelificantes adecuados. Además, se ha descubierto que algunos de los agentes gelificantes (por ejemplo, los carbómeros) también pueden funcionar como agentes tamponadores químicos evitando así la variación no deseada del pH de la composición durante el almacenamiento y el uso. Cuando se usa un modificador de la viscosidad, este es preferentemente un espesante celulósico polimérico. La inclusión de un agente gelificante y/o un agente modificador de la reología proporciona una estabilidad adicional contra la formación de crema y asegura que la concentración activa sea uniforme en toda la composición. El uso de estos componentes se describe en el documento WO97/32559. La elección de agentes gelificantes/espesantes también permite el control de la viscosidad de la formulación desde una loción diluida que se vierte fácilmente hasta una crema espesa con una resistencia significativa al flujo.
Preferentemente, la composición de la presente invención comprende de 0,05 a 5,0 % en peso de un agente gelificante, preferentemente de 0,1 a 2,0 % en peso y con mayor preferencia de 0,2 a 1,0 % en peso de la composición. En una modalidad de la presente invención, la composición tiene la consistencia de un gel.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener otros aditivos tales como conservantes (por ejemplo, para evitar el deterioro microbiológico), agentes tamponadores (para el control del pH y para evitar la inestabilidad y el daño del manto ácido de la piel) y antioxidantes. Cuando se usa un conservante, preferentemente está presente en una cantidad de 0,1 a 1 % en peso, más preferentemente de 0,5 a 1 % en peso, aún con mayor preferencia de 0,6 a 0,8 % en peso, en peso de la composición. El conservante es preferentemente alcohol bencílico o fenoxietanol, con mayor preferencia fenoxietanol. Estos aditivos pueden incluirse en la fase continua o discontinua de la dispersión de poliafrón. Se entenderá que la inclusión de estos aditivos se hará en los niveles y con el tipo de materiales que se encuentren efectivos y útiles. Se debe tener cuidado en la elección y cantidad de estos aditivos para evitar comprometer las otras ventajas de rendimiento de la presente invención.
Preferentemente, la composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados para las composiciones tópicas se conocen en la técnica e incluyen agentes que reparan cualquier daño en la piel que resulte de la aplicación de la composición.
Preferentemente, la composición tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5, con mayor preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y con la máxima preferencia de aproximadamente 5,5. Como se muestra en el ejemplo 7, el crisaborol tiene una estabilidad óptima en solución acuosa dentro de estos intervalos. Se entenderá que se puede usar cualquier ácido o base adecuado para ajustar el pH al valor o rango de pH apropiado. Típicamente, será necesario elevar el pH de la composición mediante la adición de una base, que adecuadamente puede ser trietanolamina. Otras bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trishidroximetilaminometano (tris), hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Ventajosamente y preferentemente, el pH de la composición se puede estabilizar mediante la incorporación de un tampón adecuado en la fase acuosa. Los sistemas tampón adecuados que tengan un pH dentro del intervalo especificado serán familiares para los expertos en la técnica.
Preferentemente, la composición es químicamente estable durante al menos 12 meses a 5 °C ± 3 °C, medida a 60 % de HR ± 5 %. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. Por “químicamente estable” se entiende un ensayo de HPLC para crisaborol de 100 % ± 5 % con respecto a la medición en t=0.
Preferentemente, la composición es químicamente estable durante al menos 12 meses a 25 °C ± 2 °C, medida a 60 % de HR ± 5 %. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. De nuevo, por "químicamente estable" se entiende un ensayo de HPLC para crisaborol de 100 % ± 5 % con respecto a la medición en t=0.
Preferentemente, la composición es químicamente estable durante al menos 6 meses a 40 °C ± 3 °C. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. "Químicamente estable" tiene el mismo significado que el anterior.
Preferentemente, la composición es físicamente estable durante al menos 12 meses a 5 °C ± 3 °C, medida a 60 % de HR 5 %. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. Por "físicamente estable" se entiende que la composición aparece como una crema homogénea sin cambios reológicos o de apariencia evidentes desde t=0. Preferentemente, por "físicamente estable" también se entiende que la composición no parece contener cristales o partículas sólidas cuando se observa bajo un microscopio, y/o que la composición tiene un perfil de distribución de tamaño de partícula que no ha sufrido cambios significativos desde t=0. La distribución del tamaño de las partículas se puede determinar mediante microscopía o difracción láser, como por ejemplo con un Malvern Mastersizer 2000 o Malvern Mastersizer 3000.
Preferentemente, la composición es físicamente estable durante al menos 12 meses a 25 °C ± 2 °C, medido a 60 % de HR ± 5 %. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. Nuevamente, por "físicamente estable" se entiende que la composición aparece como una crema homogénea sin cambios reológicos o de apariencia evidentes desde t=0, y preferentemente que la composición no parece contener cristales o partículas sólidas cuando se observa bajo un microscopio, y/o que la composición tiene un perfil de distribución del tamaño de partícula que no ha sufrido cambios significativos desde t=0.
Preferentemente, la composición es físicamente estable durante al menos 6 meses a 40 °C ± 3 °C, medido a 60 % de HR ± 5 %. La estabilidad se mide después del almacenamiento en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprende no más del 5 % en volumen del volumen total utilizable del recipiente. "Físicamente estable" tiene el mismo significado que el anterior.
En estas modalidades, el recipiente de vidrio preferentemente se vacía antes del almacenamiento de la composición.
En una modalidad especialmente preferida, la composición comprende, en peso de la composición:
de 2 a 4 % en peso de crisaborol, y
al menos 60 % en peso de fase discontinua que comprende un aceite;
en donde el crisaborol está predominantemente en la fase discontinua, en donde el aceite comprende al menos un 60 % en peso de adipato de diisopropilo en peso de la fase discontinua, y
en donde la composición tiene forma de una loción o crema.
En otra modalidad especialmente preferida, la composición comprende de 1,5 a 5 % en peso de crisaborol en peso de la composición, y una fase discontinua que comprende un aceite, en donde el crisaborol está predominantemente en la fase discontinua, en donde el aceite comprende, en peso de la composición:
(i) adipato de diisopropilo en una cantidad de 5 a 45 % en peso;
(ii) sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo en una cantidad total de 5 a 45 % en peso; y
(iii) aceite de ricino y/o triglicéridos caprílicos/cápricos en una cantidad total de 5 a 45 % en peso.
En otra modalidad especialmente preferida, la composición comprende, en peso de la composición:
de 2 a 4 % en peso de crisaborol, y
al menos 40 % en peso de fase acuosa continua;
en donde el crisaborol está predominantemente en la fase acuosa continua, en donde la fase acuosa continua comprende al menos 60 % en peso de propilenglicol en peso de la fase acuosa continua, y
en donde la composición tiene forma de una loción o crema.
En otra modalidad especialmente preferida, la composición comprende, en peso de la composición:
de 1,5 a 5 % en peso de crisaborol, y
al menos 40 % en peso de fase acuosa continua;
en donde el crisaborol está predominantemente en la fase acuosa continua, en donde la fase acuosa continua comprende al menos el 50 % en peso, preferentemente al menos el 60 % en peso en peso de la fase continua de un solvente polar miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes CrC4, polietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glicerol, éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno y mezclas de dos o más de ellos.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona una composición como se describe en la presente descripción para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una composición como se describe en la presente descripción.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona el uso de una composición como se describe en la presente descripción para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano o animal mediante terapia.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona una composición como se describe en la presente descripción para uso en el tratamiento de la dermatitis atópica o la psoriasis.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para tratar la dermatitis atópica o la psoriasis en un sujeto humano o un animal que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una composición como se describe en la presente descripción.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona el uso de una composición como se describe en la presente descripción para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dermatitis atópica o la psoriasis en un sujeto humano o animal.
La composición tal como se describe en la presente descripción también se puede usar para tratar otras afecciones dermatológicas inflamatorias.
La composición que se describe en la presente descripción se puede aplicar al cuero cabelludo u otra superficie de la piel a través del cabello. Preferentemente, en esta modalidad, el cabello se humedece (por ejemplo, mediante el uso de agua con o sin champú y luego se seca con una toalla). Luego, el producto puede aplicarse al cuero cabelludo en una cantidad adecuada y luego masajearse en el cuero cabelludo a través del cabello. A continuación, se puede dejar secar el cabello de forma natural o secar con un secador de pelo. Ventajosamente, la forma dispersable en agua de la formulación permite una distribución uniforme de los activos sobre la piel usando este proceso. Alternativamente, o adicionalmente, la composición puede masajearse en el cuero cabelludo a través del cabello seco y dejarse durante un período adecuado (que puede ser de 8 a 12 horas) después del cual el exceso o resto puede enjuagarse con agua con o sin champú. Preferentemente, la composición se aplica a un ser humano o a un animal en forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un paquete que comprende la composición descrita en la presente descripción. Preferentemente, el paquete es un tubo o una bomba sin aire. Por ejemplo, se puede exprimir un tubo para la aplicación tópica de la composición.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para fabricar una composición, el método comprende: (i) proporcionar un solvente hidrófilo, que comprende opcionalmente crisaborol y/o un tensioactivo;
(ii) proporcionar un solvente hidrófobo, que comprende opcionalmente crisaborol y/o un tensioactivo; y
(iii) mezclar el solvente hidrófilo con el solvente hidrófobo en condiciones adecuadas para formar una composición para aplicación tópica que comprende una dispersión de poliafrón, en donde la dispersión de poliafrón comprende una fase continua, una fase discontinua y crisaborol.
Preferentemente, la composición producida por el método es la composición como se describió anteriormente. Los métodos adecuados para preparar dispersiones de poliafrón se describen en el documento US-A-4486333. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden usar otros métodos de fabricación, según corresponda.
Preferentemente, el método comprende además envasar la composición.
A continuación se describirá la presente invención en relación con las siguientes figuras no limitativas:
La Figura 1 representa la estructura química del crisaborol.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la difusión media de las muestras descritas en el ejemplo 6. El eje y indica el crisaborol acumulado medio difundido en μg/crn2. Las barras de error indican el error estándar. En los puntos de datos, el rombo (sin relleno) representa el ejemplo 4 descrito en la presente descripción, el triángulo representa la muestra basada en el ejemplo 28b de US 2016/0318955, el círculo representa la muestra basada en el ejemplo 29 de US 2016/0318955, el rombo (relleno) representa la pomada Eucrisa® comercialmente disponible, y el cuadrado representa el ejemplo 5 descrito en la presente descripción.
La presente invención se describirá ahora en relación con los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Se prepararon 10 gramos de una composición para aplicación tópica de acuerdo con la presente invención combinando los siguientes componentes:
dispersión de poliafrón de 8,75 g
1,1 g de mezcla de gel
0,15 g de NaOH (20 % acuoso)
agua q.s.
La dispersión de poliafrón tenía la siguiente composición:
La dispersión de poliafrón se preparó mezclando los componentes de la fase oleosa en un recipiente con calentamiento a 40 °C y se agitó con un seguidor magnético hasta que se disolvió por completo. A continuación, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. En un recipiente separado, los componentes de la fase acuosa se mezclaron usando un agitador de cabeza con una pala estilo hélice a 70 rpm. Una vez homogéneo, se aumentó la velocidad del agitador a 300 rpm y se añadió lentamente la fase oleosa durante 20 minutos. El sistema se mezcló durante 20 minutos más para garantizar una distribución uniforme del tamaño de las gotas. La dispersión de poliafrón final tenía la apariencia de una crema viscosa blanca.
La mezcla de gel tenía la siguiente composición:
El natrosol, el fenoxietanol y el agua se mezclaron usando un seguidor magnético y calentando a 40 °C hasta que el Natrosol se hubo disuelto completamente. Todavía en agitación, se dejó enfriar el sistema y se añadió el carbómero. Se continuó mezclando hasta que el carbómero se dispersó por completo sin evidencia de grumos.
A continuación, se añadió la mezcla de gel a la dispersión de poliafrón y se mezcló usando un agitador superior (70 rpm) durante 5 minutos antes de la neutralización con la solución de hidróxido de sodio.
La composición resultante parecía ser estable sin señales de cristales bajo luz polarizada.
Ejemplo 2
Se preparó una composición para aplicación tópica que comprende los siguientes componentes:
La dispersión de poliafrón se preparó mediante el uso del método del ejemplo 1.
La fase de gel se preparó mediante la dispersión del carbómero en el agua mediante el uso de un seguidor magnético hasta que la dispersión estuvo completamente solvatada y libre de grumos. En un recipiente separado, el crisaborol se disolvió en propilenglicol usando un seguidor magnético. Luego, bajo una mezcla adecuada, los dos se combinan. A continuación, la dispersión de poliafrón se mezcló con la fase de gel y se añadió tralamina/agua para aumentar el pH y activar el espesante, espesando de esta manera el sistema.
La composición resultante parecía ser estable sin señales de cristales bajo luz polarizada.
Ejemplo 3
Se preparó una composición para aplicación tópica que comprende los siguientes componentes:
La solución API se preparó mediante agitación simple con un seguidor magnético (no se requiere calor).
La fase de gel se preparó añadiendo el carbómero al agua con agitación suave hasta que el carbómero se dispersó por completo antes de la adición del propilenglicol.
La dispersión de poliafrón se hizo como se describe en el ejemplo 1,
El sistema final se hizo agregando lentamente la fase de gel a la solución de API, seguida de la dispersión de poliafrón, seguida de la fase de ajuste. Todo realizado bajo agitación moderada.
La muestra se almacenó en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio superior que comprendía no más del 5 % en volumen del volumen utilizable total del recipiente. Cada recipiente que contenía una muestra se almacenó a una temperatura constante de 40 °C en una incubadora de laboratorio estándar (por ejemplo, Memmert IF260PLUS Incubator). El período de almacenamiento de cada muestra fue de tres meses.
La estabilidad química del crisaborol en cada muestra después del período de almacenamiento se midió mediante un método de HPLC. El método de HPLC fue el siguiente:
Preparación de la fase móvil:
Fase móvil A: 2 mL de ácido trifluoroacético en 1 L de agua desionizada. Mezclar bien antes de usar.
Fase móvil B: 100 % de acetonitrilo
Preparación de muestras para formulación al 2 %:
El acetonitrilo se utiliza como diluyente de la muestra.
Preparar todas las muestras en cristalería ámbar
Procedimiento:
1. Pesar 0,1 g (±0,012 g) de muestra en un matraz volumétrico ámbar de 20 ml, minimizando la muestra en el cuello del matraz.
2. Agregar diluyente al volumen y mezclar por inversión.
3. Añadir un agitador magnético y agitar durante 1 hora a 400 rpm.
4. Filtrar a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,45 μm en viales de HPLC ámbar.
Preparación estándar:
El acetonitrilo se utiliza como diluyente de la muestra.
Preparar todos los estándares en cristalería de color ámbar
Una solución de crisaborol en acetonitrilo a una concentración objetivo de 100 μg/ml
Para el ejemplo 3, la pureza del pico de crisaborol (es decir, el área del pico de interés en comparación con el área total de todos los picos relacionados con API en el cromatograma, expresada como porcentaje) medida después del almacenamiento durante 3 meses a 40 °C (ver arriba) fue del 97,1 %.
Ejemplo 4
Se preparó una composición para aplicación tópica que comprende los siguientes componentes:
La composición se preparó mediante el uso de un método análogo al del ejemplo 1.
La pureza del pico de crisaborol se mide después del almacenamiento durante 3 meses a 40 °C en las condiciones descritas en el ejemplo 3 fue del 99,0 %.
Ejemplo 5
Se preparó una composición para aplicación tópica que comprende los siguientes componentes:
La composición se preparó mediante el uso de un método análogo al del ejemplo 1.
La pureza del pico de crisaborol se mide después del almacenamiento durante 3 meses a 40 °C en las condiciones descritas en el ejemplo 3 fue del 99,3 %.
Ejemplo 6
Ciertas formulaciones se ensayaron en un experimento de difusión in vitro de células de Franz a través de una membrana artificial. La membrana utilizada fue una membrana Strat-M de Merck
Millipore y se describe como un modelo sintético basado en animales para pruebas de difusión transdérmica que
predice la difusión en la piel humana. Como fase receptora se utilizó una solución al 75 % de propilenglicol y al 25 % de agua. Se usaron células con una superficie de 0,64 cm2 y un volumen receptor de aproximadamente 2 cm3. Se aplicaron aproximadamente 30 mg de formulación a las 0 horas y las células se agitaron e incubaron a 37 °C. La fase receptora se muestreó y reemplazó a las 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas. La concentración de crisaborol se determinó por HPLC mediante el uso de un método similar al del ejemplo 3 pero mediante el uso de los siguientes parámetros:
Luego se representó gráficamente el crisaborol acumulado medio por cm2 de membrana para cada muestra (ver la figura 2). Las formulaciones probadas fueron los ejemplos 4 y 5 descritos en la presente descripción, dos formulaciones descritas en US 2016/0318955 (Ejemplos 28B y 29, pero con el agente activo a base de boro reemplazado por crisaborol) y un ungüento Eucrisa® disponible comercialmente (todas con un contenido de crisaborol de 2,0 % en peso).
Puede verse en la figura 2 que las formulaciones basadas en dispersión de poliafrón (Ejemplos 4 y 5 descritos en la presente descripción) son superiores en términos de propiedades de difusión in vitro a las formulaciones basadas en emulsión basadas en las descritas en el documento US 2016/0318955 y Eucrisa® ungüento. De las dos formulaciones basadas en dispersión de poliafrón, el ejemplo 5, en donde el aceite de ricino del ejemplo 4 se reemplazó con triglicéridos cápricos/caprílicos, exhibió una mayor eficacia.
Ejemplo 7
Se preparó una solución de crisaborol al 1 % con etanol al 50 % y tampón citrato a pH 5,5. A continuación, el sistema se almacenó a 40 °C durante un mes en las condiciones del ejemplo 3 y dio un pico de pureza del 84 %. Se prepararon soluciones equivalentes y se probaron a pH 4,5, 6,5, 7,5 y 8,5. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:
Los resultados muestran que el crisaborol es vulnerable a la degradación cuando se expone a un medio acuoso y que su estabilidad química es máxima a pH 5,5.
Ejemplo 8
Las formulaciones del ejemplo 5 descritas en la presente descripción y los equivalentes de crisaborol de los ejemplos 28B y 29 del documento US 2016/0318955 se probaron en cuanto a su estabilidad química y física. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente durante 24 horas en un recipiente de vidrio hermético y cerrado con un espacio de cabeza que comprendía no más del 5 % en volumen del volumen utilizable total del recipiente. A continuación, las muestras se analizaron utilizando el método de HPLC del ejemplo 3. Los porcentajes de dos picos de impurezas se muestran en la siguiente tabla:
Como se muestra en la tabla, la muestra basada en el ejemplo 29 del documento US 2016/0318955 fue la muestra más inestable probada no solo con impurezas adicionales sino también con cristales evidentes bajo el microscopio. Las dos observaciones pueden estar relacionadas ya que los cristales estarán expuestos al agua ya que no están encapsulados dentro de la fase oleosa (c.f. ejemplo 7). Esto puede explicar por qué la impureza en el tiempo de retención relativo (RRT) 0,73 es significativamente mayor que las otras fórmulas. Se cree que la impureza detectada a 0,73 RRT es una impureza de degradación relacionada con la exposición acuosa.
Se encontró que la muestra basada en el ejemplo 28B del documento US 2016/0318955 presentaba un alto nivel de impureza a RRT 0,92. La causa de esta impureza es, en la actualidad, desconocida. Paralelamente, las muestras se almacenaron durante 2 meses a 4 °C. Para la muestra basada en el ejemplo 28B del documento US 2016/0318955 (equivalente de crisaborol), se observó que se desarrollaban grumos sólidos amorfos con el tiempo cuando se examinaban al microscopio. Estos grumos tenían una apariencia significativamente diferente a los observados casi inmediatamente en la muestra basada en el ejemplo 29 del documento US 2016/0318955 (ver arriba). Estos grumos sólidos amorfos no se observaron en las otras muestras.
Claims (15)
1. Una composición para aplicación tópica que comprende una dispersión de poliafrón, en donde la dispersión de poliafrón comprende una fase continua, una fase discontinua y crisaborol.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el crisaborol está presente en una cantidad de 1 a 5 % en peso de la composición, preferentemente de 2 a 4 % en peso.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el crisaborol está predominantemente en la fase discontinua, o en donde el crisaborol está predominantemente en la fase continua.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase discontinua está presente en una cantidad de al menos 50 % en peso de la composición.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase discontinua comprende un aceite, preferentemente en donde el aceite comprende adipato de diisopropilo y/o sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo, preferentemente en donde el adipato de diisopropilo y/o el sebacato de dietilo y/o el adipato de dibutilo están presentes en una cantidad total de al menos el 60 % en peso de la fase discontinua.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase discontinua comprende un aceite, y el aceite comprende, en peso de la composición:
(i) adipato de diisopropilo en una cantidad de 5 a 45 % en peso;
(ii) sebacato de dietilo y/o adipato de dibutilo en una cantidad total de 5 a 45 % en peso; y
(iii) aceite de ricino y/o triglicéridos caprílicos/cápricos en una cantidad total de 5 a 45 % en peso.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase continua comprende al menos 50 % en peso de la fase continua de un solvente polar miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C4, polietilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glicerol, éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno y mezclas de dos o más de los mismos.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un contenido total de tensioactivo de menos del 5 % en peso de la composición, preferentemente menos del 1 % en peso, con mayor preferencia menos del 0,5 % en peso; y/o en donde la composición comprende al menos 10 % en peso de agua en peso de la composición.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición tiene forma de una loción o crema.
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 95 % en peso del crisaborol está disuelto en la composición.
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es química y/o físicamente estable durante al menos 12 meses a 25 °C ± 2 °C, medida al 60 % de RH ± 5 %; y/o en donde la composición es química y/o físicamente estable durante al menos 6 meses a 40 °C ± 3 °C, medida al 60 % de RH ± 5 %.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende, en peso de la composición:
de 2 a 4 % en peso de crisaborol, y
al menos 60 % en peso de fase discontinua que comprende un aceite;
en donde el crisaborol se encuentra predominantemente en la fase discontinua,
en donde el aceite comprende al menos 60 % en peso de adipato de diisopropilo en peso de la fase discontinua, y
en donde la composición tiene forma de una loción o crema.
13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende, en peso de la composición:
de 2 a 4 % en peso de crisaborol, y
al menos 40 % en peso de fase acuosa continua;
en donde el crisaborol está predominantemente en la fase acuosa continua, en donde la fase acuosa continua comprende al menos 60 % en peso de propilenglicol en peso de la fase acuosa continua, y
en donde la composición tiene forma de una loción o crema.
14. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia; o para usar en el tratamiento de dermatitis atópica o psoriasis.
15. Un método para la fabricación de una composición, el método comprende:
(i) proporcionar un solvente hidrófilo, que comprende opcionalmente crisaborol y/o un tensioactivo;
(ii) proporcionar un solvente hidrófobo, que comprende opcionalmente crisaborol y/o un tensioactivo; y (iii) mezclar el solvente hidrófilo con el solvente hidrófobo en condiciones adecuadas para formar una composición para aplicación tópica que comprende una dispersión de poliafrón, en donde la dispersión de poliafrón comprende una fase continua, una fase discontinua y crisaborol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1701583.5A GB201701583D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | Topical composition |
PCT/GB2018/050263 WO2018142117A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-01-30 | Topical composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2952202T3 true ES2952202T3 (es) | 2023-10-30 |
Family
ID=58462739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18703825T Active ES2952202T3 (es) | 2017-01-31 | 2018-01-30 | Composición tópica |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11744799B2 (es) |
EP (1) | EP3576716B1 (es) |
JP (1) | JP6975244B2 (es) |
KR (1) | KR102585047B1 (es) |
CN (1) | CN110234316A (es) |
AU (1) | AU2018215386B2 (es) |
BR (1) | BR112019015435A2 (es) |
CA (1) | CA3051799A1 (es) |
ES (1) | ES2952202T3 (es) |
GB (1) | GB201701583D0 (es) |
IL (1) | IL268374B2 (es) |
MX (1) | MX2019009036A (es) |
WO (1) | WO2018142117A1 (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201701583D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Drug Delivery Solutions Ltd | Topical composition |
CN112384201A (zh) * | 2018-07-31 | 2021-02-19 | Mc2疗法有限公司 | 局部组合物 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4486333A (en) | 1981-04-10 | 1984-12-04 | Felix Sebba | Preparation of biliquid foam compositions |
FR2710840B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-12-01 | Applic Transferts Technolo | Compositions viscoélastiques hautement concentrées en composés fluorés, leur préparation et leurs utilisations dans le domaine médical et en cosmétique. |
NZ331773A (en) * | 1996-03-08 | 2000-03-27 | Disperse Technologies Ltd | Dispersions comprising an oil-based biliquid foam and a colloidal aqueous gel suitable for use in cosmetics and/or pharmaceuticals having a low skin irritation |
GB0317868D0 (en) | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Disperse Ltd | Biliquid foams with a high alcohol content and products formulated therefrom |
GB0401101D0 (en) * | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Disperse Ltd | Dispersions |
NZ560448A (en) * | 2005-02-16 | 2009-08-28 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boron-containing small molecules |
DK1988779T5 (en) | 2006-02-16 | 2016-10-10 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL boron MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
EP1970049A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid |
US10265265B2 (en) * | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
EP1970048A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with vitamin D |
EP1970047A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with a corticosteroid |
JP5745279B2 (ja) * | 2008-01-09 | 2015-07-08 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 |
RU2547441C2 (ru) * | 2008-03-06 | 2015-04-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов |
WO2011017274A2 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Peter Thomas Roth Labs, Llc | Compositions for promoting a healthy appearance of the skin |
WO2014083099A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Leo Pharma A/S | A method of inhibiting the expression of il-22 in activated t-cells |
SG10202112628UA (en) | 2015-11-30 | 2021-12-30 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Topical pharmaceutical formulations for treating inflammatory-related conditions |
WO2017102565A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Rita Dobmeyer | Pharmaceutical composition comprising a fulvic acid and at least one boron-containing compound |
RU2741504C2 (ru) | 2016-04-04 | 2021-01-26 | Драг Деливери Солюшнз Лимитед | Композиция для местного применения, включающая такролимус |
WO2018031655A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stimuli-responsive polymer particles and methods of using thereof |
GB201701583D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Drug Delivery Solutions Ltd | Topical composition |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
CN112384201A (zh) | 2018-07-31 | 2021-02-19 | Mc2疗法有限公司 | 局部组合物 |
-
2017
- 2017-01-31 GB GBGB1701583.5A patent/GB201701583D0/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-01-30 MX MX2019009036A patent/MX2019009036A/es unknown
- 2018-01-30 BR BR112019015435-3A patent/BR112019015435A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-30 IL IL268374A patent/IL268374B2/en unknown
- 2018-01-30 CN CN201880008894.5A patent/CN110234316A/zh active Pending
- 2018-01-30 CA CA3051799A patent/CA3051799A1/en active Pending
- 2018-01-30 ES ES18703825T patent/ES2952202T3/es active Active
- 2018-01-30 EP EP18703825.2A patent/EP3576716B1/en active Active
- 2018-01-30 AU AU2018215386A patent/AU2018215386B2/en active Active
- 2018-01-30 US US16/482,177 patent/US11744799B2/en active Active
- 2018-01-30 KR KR1020197025209A patent/KR102585047B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-30 JP JP2019541311A patent/JP6975244B2/ja active Active
- 2018-01-30 WO PCT/GB2018/050263 patent/WO2018142117A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL268374B1 (en) | 2023-06-01 |
KR20190109511A (ko) | 2019-09-25 |
GB201701583D0 (en) | 2017-03-15 |
MX2019009036A (es) | 2019-09-26 |
IL268374A (en) | 2019-09-26 |
CA3051799A1 (en) | 2018-08-09 |
KR102585047B1 (ko) | 2023-10-04 |
US20220110868A1 (en) | 2022-04-14 |
AU2018215386A1 (en) | 2019-07-25 |
JP6975244B2 (ja) | 2021-12-01 |
EP3576716B1 (en) | 2023-06-21 |
IL268374B2 (en) | 2023-10-01 |
CN110234316A (zh) | 2019-09-13 |
EP3576716C0 (en) | 2023-06-21 |
AU2018215386B2 (en) | 2023-08-31 |
US11744799B2 (en) | 2023-09-05 |
WO2018142117A1 (en) | 2018-08-09 |
EP3576716A1 (en) | 2019-12-11 |
JP2020506925A (ja) | 2020-03-05 |
BR112019015435A2 (pt) | 2020-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2368535T3 (es) | Composición tópica de poliafrón con vitamina d y corticosteroide. | |
US20220273627A1 (en) | Topical composition comprising tacrolimus | |
ES2364883T3 (es) | Composición tópica de poliafrones con vitamina d. | |
ES2952202T3 (es) | Composición tópica | |
JP7268132B2 (ja) | 局所用組成物 | |
EL-LEITHY et al. | Nanoemulsion gel of nutraceutical co-enzyme Q10 as an alternative to conventional topical delivery system to enhance skin permeability and anti-wrinkle efficiency | |
BR112020019075A2 (pt) | Composição para aplicação tópica, método para fabricar uma composição para aplicação tópica, e, uso de uma combinação de alfa-tocoferol e hidroxianisol butilado | |
RU2807884C2 (ru) | Композиция для местного применения | |
JP2014528442A (ja) | 製薬方法およびアシトレチンを含有する局所用組成物 | |
CN111954526A (zh) | 含有(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的医药组成物及抑制其形成结晶的方法 |