BR112019015435A2 - Composição para aplicação tópica, e, método para fabricar uma composição. - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição para aplicação tópica compreendendo uma dispersão de polyaphron, em que a dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua, uma fase descontínua e crisaborol.

Description

COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma composição tópica. Em particular, a invenção refere-se a uma composição tópica compreendendo crisaborol tendo permeação de pele melhorada, estabilidade e/ou complacência do paciente em comparação com as formulações de crisaborol existentes.
[002] A dermatite atópica é uma doença cutânea inflamatória comum, recorrente e crônica. A causa exata da doença é motivo de debate, mas é caracterizada por lesões eczematosas, pele seca e prurido intenso (coceira). Há também fortes evidências de que a prevalência da dermatite atópica vem aumentando nos últimos anos. A condição pode variar de leve a grave com prejuízo subsequente da qualidade de vida.
[003] Os programas atuais de tratamento incluem o uso de cremes emolientes e, em seguida, complementam isso com outras terapias em uma escala graduada. A aplicação tópica de um corticosteroide leve, como o acetato de hidrocortisona, geralmente é a próxima etapa, com corticosteroides cada vez mais potentes sendo usados apenas se necessário. Existem, no entanto, algumas desvantagens potenciais associadas aos corticosteroides tópicos. Estas desvantagens, que se aplicam especialmente aos corticosteroides mais potentes, podem incluir o enfraquecimento da pele, taquifilaxia e fenômenos de rebote. Devido a estes e outros efeitos colaterais potenciais, os corticosteroides não são recomendados para uso nas áreas faciais. Isso ocorre apesar do fato de que a dermatite atópica que se desenvolve na face pode ser a mais prejudicial para a qualidade de vida do paciente.
[004] Recentemente, o crisaborol foi aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da dermatite atópica leve a moderada em pacientes com pelo menos dois anos de idade. O crisaborol é
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2/32 um inibidor da fosfodiesterase-4 (PDE-4) tópico não esteroidal. Embora seu mecanismo de ação ainda não seja totalmente compreendido, acredita-se que o crisaborol inibe a PDE-4 nas células-alvo. Isto, por sua vez, é pensado para reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias que causam os sinais e sintomas da dermatite atópica. Crisaborol também está sendo desenvolvido para outras condições inflamatórias dermatológicas, tais como a psoríase.
[005] A formulação de crisaborol aprovada pela FDA (nome comercial Eucrisa®) é uma pomada tópica não aquosa com um nível de crisaborol de 2%. A ausência de água limita as chances de degradação química devido a hidrólise ou incompatibilidade de pH e a natureza oclusiva do volume dos excipientes cria um alto grau de oclusão auxiliando na permeação do ativo. No entanto, tal como a maioria das pomadas, a falta de água e a presença de componentes de parafina e cera dão às formulações um perfil estético fraco (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3a edição (2012), pág. 13). Isso pode potencialmente limitar a complacência do paciente.
[006] O documento US 2016/0318955 Al descreve pequenas moléculas contendo boro como agentes anti-inflamatórios e exemplifica o crisaborol. O documento sugere ainda que os compostos de boro aqui divulgados podem ser formulados em cremes e provê exemplos de formulações de creme contendo algumas pequenas moléculas contendo boro mas não o próprio crisaborol. Cremes são vantajosos em relação a pomadas não aquosas, no sentido de que elas geralmente têm um melhor perfil estético e induzem melhor adesão do paciente. No entanto, a US 2016/0318955 Al não menciona a estabilidade física/química dos cremes ou se o fármaco permanece em solução. Acredita-se que o crisaborol teria uma tendência para cristalizar as formulações de creme descritas no documento US 2016/0318955 Al, particularmente quando presente em uma concentração relativamente elevada (por exemplo, 2%). Isto poderia, por sua vez, dar origem à
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3/32 instabilidade física da formulação. A fraca solvatação do crisaborol pode também ter um efeito negativo na permeação da pele e, com efeito, a US 2016/0318955 Al não menciona se o veículo medeia suficiente penetração na pele.
[007] Por conseguinte, é um objetivo da presente invenção prover uma formulação que possa fornecer crisaborol na pele com melhor estética do que as formulações de pomadas da técnica anterior. Por outras palavras, um dos objetivos da presente invenção é fornecer uma formulação de crisaborol que tenha uma melhor concordância com o paciente do que as formulações de pomadas da técnica anterior.
[008] E um objetivo alternativo e/ou adicional prover uma formulação de crisaborol que tenha uma melhor penetração na pele do que as formulações de creme e/ou pomada técnica anterior ou pelo menos prover uma alternativa útil a esta.
[009] E um objetivo alternativo e/ou adicional prover uma formulação de creme em que o crisaborol está totalmente solvatado ou pelo menos mais solvatado do que nas formulações de creme existentes.
[0010] E um objetivo alternativo e/ou adicional prover uma formulação de creme com estabilidade química e/ou física melhorada em comparação com as formulações de creme existentes.
[0011] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção provê uma composição para aplicação tópica compreendendo uma dispersão de polyaphron, em que a dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua, uma fase descontínua e o crisaborol.
[0012] Tais composições podem ser providas sob a forma de um creme aquoso, proporcionando um perfil estético melhorado em relação às pomadas não aquosas da técnica anterior. Isso pode melhorar a adesão do paciente. Além disso, ao contrário dos cremes da técnica anterior, as composições como aqui descritas podem incorporar uma quantidade
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4/32 significativa (por exemplo 2-3% em peso) de crisaborol na forma totalmente solubilizada (isto é, o crisaborol não está presente como partículas sólidas ou cristais). Porque o crisaborol tem menos tendência a precipitar do que nos cremes da técnica anterior, a estabilidade física e/ou a permeação da pele podem ser melhoradas.
[0013] A presente invenção será agora descrita mais adiante. Nas seguintes passagens, diferentes aspectos/modalidades da invenção são definidos em maior detalhe. Cada aspecto/modalidade assim definida pode ser combinado com qualquer outro aspecto/modalidade ou aspectos/modalidades, a menos que claramente indicado em contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas.
[0014] A presente invenção fornece uma composição para aplicação tópica. Uma composição para aplicação tópica é definida aqui como uma composição que é adequada para aplicação direta a uma parte do corpo humano ou animal. Preferivelmente, a composição é adequada para aplicação direta na pele, por exemplo, a face, couro cabeludo, pés, membros ou tronco.
[0015] A composição da presente invenção compreende uma dispersão de polyaphron. Por dispersão de polyaphron, como aqui usado, entende-se um tipo particular de líquido hidrofílico em líquido hidrofóbico ou líquido hidrofóbico em líquido hidrofílico compreendendo (a) uma fase líquida hidrofílica miscível, (b) uma segunda fase hidrofóbica sendo imiscível ou substancialmente imiscível com a primeira fase e (c) um ou mais tensoativos, em que a fase dispersa ou descontínua estão na forma de gotículas pequenas (por exemplo, diâmetro micron para submícron, mas mais habitualmente pelo menos diâmetro de 1 micron) e tendo o todo tendo as seguintes características, que distinguem as dispersões de polyaphron das emulsões convencionais ou comuns e de outros tipos de dispersão:
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1. Eles são capazes de existir em uma forma estável em que a fração volumétrica da fase dispersa (φίΡ) é maior que 0,7 e pode ser tão alta quanto 0,97. (φίρ é a razão de volume da fase descontínua para a contínua, expressa como uma fração).
[0016] 2. A aparência microscópica das dispersões de polyaphron, em que φίρ é maior que 0,7, é que de um agregado de gotículas individuais, empurradas juntas em formas poliédricas, lembrando a aparência de uma espuma de gás. Nesta forma, a dispersão tem propriedades semelhantes a gel e é referida como Dispersão de Polyaphron em Gel (GPD).
[0017] 3. Dispersões estáveis de polyaphron podem ser formadas com uma concentração de agente tensoativo inferior a 3% e mais tipicamente inferior a 2% em peso da composição total.
[0018] 4. Dispersões de Polyaphron em Gel (como descrito em 2 acima) podem ser diluídas em qualquer extensão pela adição de fase mais contínua sem a adição de mais tensoativo, quando as propriedades semelhantes a gel desaparecem. Uma vez que φίΡ foi reduzido para abaixo de 0,7, as gotículas individuais da fase interna tornam-se separadas para tomar a forma de gotículas esféricas, que permanecem estáveis e intactas, mas que podem se juntar em associações frouxas e flutuar até o topo ou afundar até o fundo da dispersão diluída (dependendo das densidades relativas das duas fases). Nesta forma diluída, cada gotícula é referida como um Aphron Líquido Coloidal (CLA). A agitação simples da dispersão diluída instantaneamente faz com que uma dispersão homogênea e estável de Aphron Líquido Coloidal se volte a formar.
[0019] Cada uma das características acima e uma combinação delas diferenciam claramente as dispersões de polyaphron da presente invenção das emulsões convencionais e outros tipos de dispersão que não possuem todas essas características. As dispersões de polyaphron de “Espumas bilíquidas, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 e O Comportamento de
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Gotículas de Óleo Minúsculas Encapsuladas em uma Película de Água, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigando a geração, caracterização e estrutura de espumas bilíquidas”, Tese de doutorado, University of Bristol, de 2005, Crutchley “O encapsulamento de óleos e substâncias solúveis em óleo dentro de películas de polímero”, Tese de doutoramento, The University de Leeds, 2006 e Lye e Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Os aphrons são também divulgados nos documentos US-A-4.486.333 e WO 97/32559.
[0020] As dispersões de polyaphron são por vezes referidas como Espumas bilíquidas, Emulsões de Fase Interna Elevada (HIPEs), Emulsões de Razão de Alta Fase Interna (HIPREs) e Emulsões de Gel. Na US 5.573.757, uma composição compreendendo uma dispersão de polyaphron é descrita como um gel viscoelástico. Todas as descrições que se referem a dispersões possuindo as características descritas acima são dispersões de polyaphron usadas na presente invenção.
[0021] A dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua e uma fase descontínua. Em outras palavras, a composição compreende uma dispersão de uma fase descontínua em uma fase contínua. As fases são fisicamente distintas. Preferivelmente, a fase descontínua compreende um óleo e a fase contínua é aquosa. A inclusão de uma fase aquosa na presente composição permite que seja provida sob a forma de uma loção ou creme, em oposição a uma pomada. Assim, a presente composição tem um perfil estético melhorado em relação às pomadas da técnica anterior, melhorando assim a adesão do paciente. Preferivelmente, a composição está na forma de uma loção ou creme.
[0022] Preferivelmente, o óleo é um óleo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de óleos que podem ser usados na presente invenção incluem óleo de coco, esqualano, miristato de isopropila, isoestearato de isopropila, palmitato de isopropila, triglicerídeos modificados, glicerídeos
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7/32 cápricos caprílicos, triglicerídeos fracionados, tricaprato de glicerila, tricaproato de glicerila, tricaprilato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, trilaurato de glicerila, trilinoleato de glicerila, trilinolenato de glicerila, trioleato de glicerila, triundecanoato de glicerila, glicerídeos linoleicos, glicerídeos poliglicolisados saturados, triglicerídeo de cadeia de meio sintético contendo principalmente cadeias CsC12 de ácidos graxos, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de cadeia longa, triglicerídeos modificados, triglicerídeos fracionados, isoestearato de isoestearila, adipato de di-isopropila, óleo mineral, dimeticona, ciclometicona, poli-isobuteno hidrogenado, heptametilnonano, e misturas dos mesmos. Outros exemplos de óleos que podem ser usados na presente invenção incluem adipato de dibutila, sebacato de dietila, óleo de rícino, ácido oleico, álcool oleílico e misturas dos mesmos, opcionalmente em uma mistura com um ou mais dos óleos acima mencionados. Preferivelmente, a composição não compreende um componente de cera que é sólido a 25°C.
[0023] A dispersão do polyaphron compreende o crisaborol. A estrutura química do crisaborol está representada na Figura 1. A fonte de crisaborol é preferivelmente crisaborol anidro, embora seja apreciado que outras fontes de crisaborol possam ser usadas. Em particular, o termo “crisaborol”, como aqui usado, engloba o ácido livre, sais (tais como sais farmaceuticamente aceitáveis), pró-fármacos, solvatos e hidratos dos mesmos. No entanto, as quantidades de crisaborol a serem incorporadas nas composições aqui descritas baseiam-se na forma anidra do crisaborol. Estaria dentro das capacidades do especialista ajustar a quantidade usada na preparação da composição dependendo da fonte usada para fornecer a quantidade desejada na composição final.
[0024] Preferivelmente, o crisaborol está presente em uma quantidade
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8/32 de 1 a 5% em peso em peso da composição, mais preferivelmente de 1,5 a 5% em peso, ainda mais preferivelmente de 2 a 4% em peso ainda mais preferivelmente de 2 a 3,5% em peso, e mais preferivelmente de 2,5 a 3,5% em peso. Os presentes inventores verificaram que a presente invenção permite que o crisaborol permaneça totalmente solvatado na composição mesmo quando está presente em concentrações relativamente elevadas. Preferivelmente, pelo menos 95% em peso do crisaborol é dissolvido na composição, mais preferivelmente pelo menos 98% em peso e mais preferivelmente pelo menos 99% em peso. Por outras palavras, preferivelmente pelo menos 95% em peso do crisaborol está em solução na composição, mais preferivelmente pelo menos 98% em peso e mais preferivelmente pelo menos 99% em peso. Preferivelmente, o crisaborol é dissolvido a estes níveis ao longo de uma faixa de temperatura de 4 a 20°C. [0025] Preferivelmente, o crisaborol está predominantemente na fase descontínua. Altemativamente, o crisaborol pode estar predominantemente na fase contínua. Por predominantemente entende-se que pelo menos 90% em peso do crisaborol na composição está presente na fase descontínua ou contínua conforme apropriado, preferivelmente pelo menos 95% em peso, e mais preferivelmente pelo menos 99% em peso.
[0026] Uma estratégia desenvolvida pelos inventores para alcançar uma boa solvatação do crisaborol em altas concentrações de crisaborol é usar uma alta carga de óleo e/ou uma combinação particular de óleos para solvatar o crisaborol na fase descontínua. Assim, em algumas modalidades, a fase descontínua está presente em uma quantidade de pelo menos 40% em peso da composição, preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 65% em peso, e mais preferivelmente pelo menos 70% em peso. Nestas modalidades, o crisaborol está preferivelmente predominantemente na fase descontínua. [0027] Nestas modalidades, a fase descontínua compreende um óleo.
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Preferivelmente, o óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 40% em peso da composição, preferivelmente pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 65% em peso e mais preferivelmente pelo menos 70 % em peso. Nestas modalidades, a fase contínua compreende preferivelmente menos de 10% em peso, preferivelmente menos de 5% em peso, mais preferivelmente menos de 2% em peso e menos de 1% em peso em peso da composição de um solvente polar miscível em água selecionado a partir do grupo consistindo de álcoois C1-C4, polietileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol, glicerol, éter monoetílico de dietileno glicol, carbonato de propileno e misturas de dois ou mais dos mesmos.
[0028] Em algumas modalidades, o óleo compreende adipato de diisopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila. Nestas modalidades, o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila estão preferivelmente presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso da fase descontínua, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 75% em peso. Preferivelmente, o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila estão presentes em uma quantidade total de, no máximo, 80% em peso, em peso, da fase descontínua. Preferivelmente, o óleo compreende adipato de di-isopropila, mais preferivelmente, nas quantidades acima mencionadas. Estes óleos preferidos têm um bom perfil de solubilidade para o crisaborol. No entanto, é sabido que é difícil obter dispersões estáveis onde estes óleos são usados como uma proporção elevada da fase de óleo. Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que estes óleos podem ser incorporados como uma elevada proporção da fase descontínua na presente invenção.
[0029] Nestas modalidades, além do adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila, o óleo compreende
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10/32 preferivelmente ainda triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou óleo de rícino, mais preferivelmente triglicerídeos caprílicos/cápricos. Os triglicerídeos caprílicos/cápricos e/ou óleo de rícino aumentam a viscosidade do adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou sebacato de dibutila, melhorando assim a sua processabilidade. Pode também melhorar a estabilidade física da composição especialmente quando níveis baixos de tensoativo são usados. Surpreendentemente e inesperadamente, a inclusão de triglicerídeos caprílicos/cápricos foi verificado prover uma difusão dérmica aperfeiçoada do ingrediente ativo em um modelo in vitro, como se mostra no Exemplo 6. Em algumas modalidades, o óleo compreende ou consiste em adipato diisopropílico e triglicerídeos cápricos/caprílicos.
[0030] Preferivelmente, o óleo compreende adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila. Nestas modalidades, o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila estão preferivelmente presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso da fase descontínua, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 75% em peso. Preferivelmente, o adipato de di-isopropila e/ou o sebacato de dietila e/ou o adipato de dibutila estão presentes em uma quantidade total de no máximo 80% em peso em peso da fase descontínua. Preferivelmente, o óleo compreende adipato de diisopropila, preferivelmente, nas quantidades acima mencionadas. Estes óleos preferidos têm um bom perfil de solubilidade para o crisaborol e obtêm uma boa difusão dérmica do ativo em um modelo in vitro, como mostrado no Exemplo 6. No entanto, é sabido que é difícil obter dispersões estáveis onde esses óleos são usados como uma alta proporção da fase de óleo. Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que estes óleos podem ser incorporados como uma elevada proporção da fase descontínua na presente invenção.
[0031] Nestas modalidades, além do adipato de di-isopropila e/ou
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11/32 sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila, o óleo preferivelmente compreende triglicerídeos caprílico/cáprico e/ou óleo de rícino, mais preferivelmente triglicerídeos caprílico/cáprico. Os efeitos destes óleos adicionais são explicados acima. Preferivelmente, o óleo consiste essencialmente em, ou consiste no adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila e, quando presente, os triglicerídeos caprílico/cáprico e/ou óleo de rícino. Preferivelmente, os triglicerídeos caprílico/cáprico e/ou óleo de rícino estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 10%, em peso, da fase descontínua, preferivelmente, pelo menos, 25%, em peso.
[0032] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição:
(i) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso;
(ii) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e (iii) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílico/cáprico em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.
[0033] Preferivelmente, o óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (i) a (iii), preferivelmente, nas quantidades acima mencionadas.
[0034] Em certas modalidades especialmente preferidas, o óleo compreende, em peso da composição:
(i) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso;
(ii) sebacato de dietila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso;e (iii) triglicerídeos caprílico/cáprico em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 22/51 n/yi [0035] Preferivelmente, ο óleo consiste essencialmente em ou consiste em componentes (i) a (iii), preferivelmente, nas quantidades acima mencionadas.
[0036] Outra estratégia desenvolvida pelos inventores para alcançar uma boa solvatação do crisaborol em altas concentrações de crisaborol é incorporar uma proporção significativa de solvente polar miscível com água na fase contínua e para solvatar o crisaborol na fase contínua. Assim, em algumas modalidades, a fase contínua compreende pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso e mais preferivelmente pelo menos 80% em peso da fase contínua de uma solvente polar miscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois C1-C4, polietileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol, glicerol, éter monoetílico de dietileno glicol, carbonato de propileno e misturas de dois ou mais dos mesmos. Preferivelmente, a fase contínua compreende no máximo 90% em peso dos referidos solventes. Nestas modalidades, a fase contínua é aquosa e está preferivelmente presente em uma quantidade de pelo menos 30% em peso da composição, mais preferivelmente pelo menos 40% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 50% em peso. Nestas modalidades, o crisaborol é predominantemente na fase contínua. Como mostrado no Exemplo 7, o crisaborol é suscetível de degradação quando exposto a um meio aquoso. Sem pretender estar limitado pela teoria, os presentes inventores acreditam que a incorporação de uma proporção significativa de solvente polar miscível com água na fase contínua serve para suprimir a atividade da água (Aw) da fase contínua, mantendo o solvatado ativo, melhorando desse modo a estabilidade química da composição em relação a formulações à base de emulsão da técnica anterior.
[0037] Nestas modalidades, a fase descontínua compreende um óleo, preferivelmente, selecionado de óleo mineral, dimeticona, ciclometicona,
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13/32 heptametil nonano, poli-isobuteno hidrogenado, heptametil nonano e misturas de dois ou mais dos mesmos. Foi verificado que quando níveis elevados de solvente não aquoso polar são incluídos na composição e o crisaborol é solvatado na fase contínua, os óleos que têm um perfil de solubilidade relativamente pobre para o crisaborol são mais eficazes na preservação da estabilidade física da composição. Sem pretender estar limitado pela teoria, os presentes inventores acreditam que óleos com um perfil de solubilidade relativamente pobre para o crisaborol têm menos tendência para se dissolverem na fase aquosa.
[0038] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende pelo menos 10% em peso de água em peso da composição, mais preferivelmente pelo menos 20% em peso. Preferivelmente, a composição compreende no máximo 60% em peso de água em peso da composição, mais preferivelmente no máximo 40% em peso.
[0039] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende um tensoativo. O tensoativo pode ser incorporado na fase descontínua e/ou na fase aquosa contínua. Tensoativos adequados incluem um éter alquílico de poliglicol, um éster alquílico de poliglicol, um álcool etoxilado, um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, um éster de ácido graxo de polioxietileno, um tensoativo iônico ou não iônico, um aduto de óleo de rícino hidrogenado/polioxietileno glicol contendo de 25 a 60 grupos etoxi, um aduto de óleo de rícino hidrogenado/polioxietileno glicol contendo de 25 a 45 grupos etoxi, um éster de ácido graxo de sorbitano (por exemplo Span 20 ou Span 80), um copoiímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo Pluronic L121 ou Pluronic F68), ou uma mistura dos mesmos. Será entendido que outros tensoativos adequados podem ser usados.
[0040] Preferivelmente, a composição compreende dois ou mais tensoativos, por exemplo um primeiro tensoativo incorporado na fase
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14/32 descontínua e um segundo tensoativo diferente incorporado na fase contínua. O primeiro e segundo tensoativos são preferivelmente selecionados da lista acima. O primeiro tensoativo dissolve-se facilmente ou dispersa na fase descontínua e é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em Laureth-4 (éter monododecil de polioxietileno (4)), Polisorbato 80, Span 80 e misturas de dois ou mais dos mesmos. O segundo tensoativo dissolve-se facilmente ou dispersa na fase contínua e é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo de Polisorbato 20, Pluronic L121, Pluronic F68, e óleo de rícino hidrogenado PEG-40, Span20 e misturas de dois ou mais dos mesmos. Mais preferivelmente, o primeiro tensoativo é Laureth-4 (éter monododecílico de polioxietileno (4)), e o segundo tensoativo é Polisorbato 20.
[0041] Preferivelmente, a composição tem um teor total de tensoativo inferior a 5% em peso da composição, mais preferivelmente inferior a 3% em peso, ainda mais preferivelmente inferior a 2% em peso, ainda mais preferivelmente inferior a 1% em peso e mais preferivelmente menos de 0,5% em peso. Preferivelmente, o teor total do tensoativo é de pelo menos 0,1% em peso. O uso de níveis baixos de tensoativo é facilitado pelo uso das dispersões de polyaphron descritas aqui e minimiza a irritação da pele causada pela composição. Isto é especialmente vantajoso quando o paciente já está com a pele inflamada.
[0042] Opcionalmente, a composição compreende ainda uma segunda fase descontínua. Nesta modalidade, a segunda fase descontínua é fisicamente distinta da primeira fase descontínua. A segunda fase descontínua pode, por exemplo, compreender agentes tais como óleos emolientes (para melhorar a sensação de uso), óleos oclusivos para prevenir a desidratação da pele e aumentar a permeação da pele pelos ativos, agentes que provêm uma sensação de aquecimento ou resfriamento quando aplicados à pele ou protetores solares. Preferivelmente, a segunda fase descontínua compreende ou consiste
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15/32 em óleo mineral. Preferivelmente, a segunda fase descontínua está presente em uma quantidade de 10 a 30% em peso em peso da composição, mais preferivelmente, de 15 a 25% em peso.
[0043] Preferivelmente, a composição da presente invenção é dispersável em água. Preferivelmente, a composição da presente invenção é diluível em água. Isto aumenta a flexibilidade de uso da invenção, por exemplo, melhorando a aplicação da composição ao couro cabeludo através do cabelo, deixando o cabelo molhado, ou enxaguando a preparação a partir de qualquer superfície tópica, caso o desejo ou necessidade surja, ou pela facilidade de remoção pelo enxague do produto da contaminação acidental da roupa. Essas vantagens melhoram a experiência em uso dos usuários e melhoram a adesão do paciente.
[0044] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende ainda um agente gelificante e/ou um agente modificador de reologia, tal como um modificador de viscosidade. O agente gelificante pode, por exemplo, ser selecionado de gomas de alginato ou seus sais, goma guar, goma de alfarroba, goma xantana, goma arábica, gelatina, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose ou seus sais, bentonitas, silicatos de alumínio e magnésio. Carbômeros (sais de polímeros reticulados de ácido acrílico), ou polimetacrilatos de glicerila ou suas dispersões em glicóis. Será entendido que outros agentes gelificantes adequados podem ser usados. Adicionalmente, foi verificado que alguns dos agentes gelificantes (por exemplo, carbômeros) podem também funcionar como agentes tamponantes químicos, evitando assim variações indesejadas no pH da composição durante o armazenamento e uso. Quando é usado um modificador de viscosidade, este é preferivelmente um espessante celulósico polimérico. A inclusão de um agente gelificante e/ou agente modificador de reologia provê uma estabilidade adicional contra a formação de creme e assegura que a concentração ativa é uniforme em toda a
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16/32 composição. O uso destes componentes é descrito no documento WO97/32559. A escolha de agentes gelificantes/espessantes também permite o controle da viscosidade da formulação a partir de uma loção fina que é prontamente vertida para um creme espesso com uma resistência significativa ao fluxo.
[0045] Preferivelmente, a composição da presente invenção compreende de 0,05 a 5,0% em peso de um agente gelificante, preferivelmente, de 0,1 a 2,0% em peso e, mais preferivelmente, de 0,2 a 1,0% em peso da composição. Em uma modalidade da presente invenção, a composição tem a consistência de um gel.
[0046] As composições da presente invenção podem também conter outros aditivos, tais como conservantes (por exemplo, para evitar a deterioração microbiológica), agentes tamponantes (para o controlo do pH e para evitar a instabilidade e danos no manto ácido da pele) e antioxidantes. Quando se usa um conservante, está preferivelmente presente em uma quantidade de 0,1 a 1% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 1% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,6 a 0,8% em peso, em peso da composição. O conservante é preferivelmente álcool benzrlico ou fenoxietanol, mais preferivelmente fenoxietanol. Estes aditivos podem ser incluídos na fase contínua ou descontínua da dispersão de polyaphron. Será entendido que a inclusão destes aditivos será nos níveis e com o tipo de materiais que são considerados eficazes e úteis. E necessário ter cuidado na escolha e na quantidade destes aditivos para evitar o comprometimento com as outras vantagens de desempenho da presente invenção.
[0047] Preferivelmente, a composição compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes adequados para composições tópicas são conhecidos na técnica e incluem agentes que reparam qualquer dano da pele que resulta da aplicação da composição.
[0048] Preferivelmente, a composição tem um pH desde cerca de 4 a
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17/32 cerca de 6,5, mais preferivelmente, desde cerca de 5 a cerca de 6 e, mais preferivelmente, cerca de 5,5. Como mostrado no Exemplo 7, o crisaborol tem ótima estabilidade em solução aquosa dentro dessas faixas. Será entendido que qualquer ácido ou base adequado pode ser usado para ajustar o pH ao valor apropriado ou faixa de pH. Tipicamente, o pH da composição terá de ser aumentado pela adição de uma base, que pode ser adequadamente trietanolamina. Outras bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a tris-hidroximetilaminometano (tris), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Vantajosamente e preferivelmente, o pH da composição pode ser estabilizado pela incorporação de um tampão adequado na fase aquosa. Sistemas tampão adequados com um pH dentro da faixa especificada serão familiares para os especialistas na técnica.
[0049] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 12 meses a 5°C ± 3°C, medida a 60% RH ± 5%. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Por quimicamente estável entende-se um ensaio de HPLC para o crisaborol de 100% ±5% em relação à medição em t = 0.
[0050] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25°C ± 2°C, medida a 60% RH ± 5%. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Novamente, por quimicamente estável entende-se um ensaio de HPLC para o crisaborol de 100% ± 5% em relação à medição em t = 0.
[0051] Preferivelmente, a composição é quimicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40°C ± 3°C. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do
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18/32 recipiente. Quimicamente estável tem o mesmo significado acima.
[0052] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 5°C ± 3°C, medida a 60% de RH ± 5%. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Por “fisicamente estável” entende-se que a composição aparece como um creme homogêneo sem reologia aparente grosseira ou a aparência muda de t = 0. Preferivelmente, por fisicamente estável entende-se também que a composição não parece conter cristais ou partículas sólidas quando vistas ao microscópio, e/ou que a composição tem um perfil de distribuição de tamanho de partícula que não sofreu alterações significativas de t = 0 A distribuição do tamanho de partícula pode ser determinada por microscopia ou difração a laser, como o uso de um Malvem Mastersizer 2000 ou Malvem Mastersizer 3000.
[0053] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25°C ± 2°C, medida a 60% RH ± 5%. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Mais uma vez, por “fisicamente estável” entende-se que a composição aparece como um creme homogêneo sem alterações reológicas ou aparentes grosseiras de t = 0, e preferivelmente que a composição não parece conter cristais ou partículas sólidas quando vistas ao microscópio e/ou que a composição tem um perfil de distribuição de tamanho de partícula que não sofreu alterações significativas de t = 0.
[0054] Preferivelmente, a composição é fisicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40°C ± 3°C, medida a 60% de RH ± 5%. A estabilidade é medida após armazenamento em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Fisicamente estável tem o mesmo significado
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19/32 acima.
[0055] Nestas modalidades, o recipiente de vidro é preferivelmente evacuado antes do armazenamento da composição.
[0056] Em uma modalidade especialmente preferida, a composição compreende, em peso da composição:
de 2 a 4% em peso de crisaborol e pelo menos 60% em peso da fase descontínua que compreende um óleo;
em que o crisaborol é predominantemente na fase descontínua, em que o óleo compreende pelo menos 60% em peso de adipato de di-isopropila em peso da fase descontínua, e em que a composição está na forma de uma loção ou creme.
[0057] Em uma outra modalidade especialmente preferida, a composição compreende de 1,5 a 5% em peso de crisaborol em peso da composição, e uma fase descontínua compreendendo um óleo, em que o crisaborol é predominantemente na fase descontínua, em que o óleo compreende, em peso da composição:
(i) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso;
(ii) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma quantidade total de 5 a 45% em peso; e (iii) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílico/cáprico em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.
[0058] Em uma outra modalidade especialmente preferida, a composição compreende, em peso da composição:
de 2 a 4% em peso de crisaborol e pelo menos 40% em peso de fase aquosa contínua;
em que o crisaborol é predominantemente na fase aquosa contínua,
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20/32 em que a fase aquosa contínua compreende pelo menos 60% em peso de propileno glicol em peso da fase aquosa contínua e em que a composição está na forma de uma loção ou creme. [0059] Em uma outra modalidade especialmente preferida, a composição compreende, em peso da composição:
de 1,5 a 5% em peso de crisaborol, e pelo menos 40% em peso de fase aquosa contínua;
em que o crisaborol é predominantemente na fase aquosa contínua, em que a fase aquosa contínua compreende pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso da fase contínua de um solvente polar miscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois C1-C4, polietileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol, glicerol, éter monoetílico de dietileno glicol, carbonato de propileno e misturas de dois ou mais dos mesmos.
[0060] De acordo com um outro aspecto, é provida uma composição como aqui descrita para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[0061] De acordo com um outro aspecto, é provido um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessitado do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito.
[0062] De acordo com um outro aspecto, é provido o uso de uma composição como aqui descrita para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo humano ou animal por terapia.
[0063] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composição como aqui descrita para uso no tratamento de dermatite atópica ou psoríase.
[0064] De acordo com um outro aspecto, é provido um método de tratamento de dermatite atópica ou psoríase em um indivíduo humano ou
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21/32 animal compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito.
[0065] De acordo com um outro aspecto, é provido o uso de uma composição como aqui descrita para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica ou psoriase em um indivíduo humano ou animal.
[0066] A composição como aqui descrita também pode ser usada para tratar outras condições dermatológicas inflamatórias.
[0067] A composição como aqui descrita pode ser aplicada ao couro cabeludo ou outra superfície da pele através do cabelo. Preferivelmente, nesta modalidade, o cabelo é umedecido (por exemplo, através do uso de água com ou sem xampu e depois com uma toalha seca). O produto pode então ser aplicado ao couro cabeludo em uma quantidade adequada e depois massageado no couro cabeludo através do cabelo. O cabelo pode então ser deixado secar naturalmente ou secado usando um secador de cabelos. Vantajosamente, a forma dispersável em água da formulação permite uma distribuição uniforme dos ativos na pele usando este processo. Altemativamente, ou adicionalmente, a composição pode ser massageada no couro cabeludo através de cabelo seco e deixada por um período adequado (que pode ser de 8 a 12 horas) após o qual o excesso ou restante pode ser lavado com água com ou sem xampu. Preferivelmente, a composição é aplicada a um humano ou animal na forma de dosagem unitária.
[0068] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma embalagem compreendendo a composição aqui descrita. Preferivelmente, a embalagem é um tubo ou uma bomba sem ar. Por exemplo, um tubo pode ser espremido para aplicação tópica da composição.
[0069] De acordo com um outro aspecto, é provido um método para fabricação de uma composição, o método compreendendo:
(i) prover um solvente hidrofílico, opcionalmente
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22/32 compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo;
(ii) prover um solvente hidrofóbico, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; e (iii) misturar o solvente hidrofílico com o solvente hidrofóbico sob condições adequadas para formar uma composição para aplicação tópica compreendendo uma dispersão de polyaphron, em que a dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua, uma fase descontínua e crisaborol.
[0070] Preferivelmente, a composição produzida pelo método é a composição descrita acima. Métodos adequados para preparar dispersões de polyaphron são descritas na US-A-4486333. Será entendido pelos peritos na técnica que podem ser usados outros métodos de fabricação, conforme apropriado.
[0071] Preferivelmente, o método compreende ainda embalar a composição.
[0072] A presente invenção será agora descrita em relação às seguintes figuras não limitativas:
[0073] A Figura 1 mostra a estrutura química do crisaborol.
[0074] A Figura 2 é um gráfico que mostra a difusão média das amostras descritas no Exemplo 6. O eixo y indica o crisaborol acumulado médio difundido em pg/cm2. As barras de erro indicam erro padrão. Nos pontos de dados, o losango (não preenchido) representa o Exemplo 4 aqui descrito, o triângulo representa a amostra baseada no Exemplo 28b da US 2016/0318955, o círculo representa a amostra baseada no Exemplo 29 da US 2016/0318955, o losango (preenchido) representa a pomada Eucrisa® comercialmente disponível, e o quadrado representa o Exemplo 5 aqui descrito.
[0075] A presente invenção será agora descrita em relação aos seguintes exemplos não limitativos.
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Exemplo 1 [0076] 10 gramas de uma composição para aplicação tópica de acordo com a presente invenção foi preparada combinando os seguintes componentes:
8,75 g de dispersão de polyaphron
1,1 g de mistura de gel
0,15 g de NaOH (20% aq) água q.s.
[0077]________A dispersão de polyaphron tinha a seguinte composição:
Peso no final (g) % no final
Fase de óleo
Crisaborol 0,20 2,00
Adipato de di-isopropila 5,00 50,00
Triglicerídeo caprílico/cáprico 2,00 20,00
Laureth-4 0,07 0,70
Fase aquosa
Polisorbato 20 0,015 0,15
Agua 1,46 14,60
8,745 87,45
[0078] A dispersão de polyaphron foi preparada misturando os componentes da fase de óleo em conjunto em um recipiente usando aquecimento a 40°C e agitado com um seguidor magnético até estar completamente dissolvida. A mistura foi então deixada resfriar até à temperatura ambiente. Em um recipiente separado, os componentes da fase aquosa foram misturados usando um agitador suspenso com uma lâmina do tipo hélice a 70 rpm. Uma vez homogênea, a velocidade do agitador foi aumentada para 300 rpm e a fase de óleo foi lentamente adicionada ao longo de 20 minutos. O sistema foi misturado por mais 20 minutos para garantir uma distribuição uniforme do tamanho das gotículas. A dispersão final de polyaphron tinha a aparência de um creme branco viscoso.
[0079]________A mistura de gel tinha a seguinte composição:____________
Quantidade (g) Peso no final (g) % no final
Carbômero (Ultrez 10 2,08 0,02288 0,2288
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Natrosol 250L 0,42 0,00462 0,0462
Fenoxietanol 1,46 0,01606 0,1606
Agua 96,04 1,05644 10,5644
100,00 1,100 11,00
[0080] O Natrosol, ο Fenoxietanol e a água foram misturados usando um seguidor magnético e aquecimento a 40°C até que o Natrosol estivesse totalmente dissolvido. Ainda agitando o sistema foi então deixado resfriar e o carbômero foi adicionado. A mistura foi continuada até o carbômero estar completamente disperso sem evidência de grumos.
[0081] A mistura de gel foi então adicionada à dispersão de polyaphron e misturada usando um agitador suspenso (70 rpm) durante 5 minutos antes da neutralização com a solução de hidróxido de sódio.
[0082] A composição resultante pareceu ser estável sem sinais de cristais sob luz polarizada.
Exemplo 2 [0083] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes: _______________________
Quantidade (g) % no final
Dispersão de polyaphron Fase de óleo
Oleo mineral 50,00 50,00
Fase aquosa
Cremophor RH40 0,50 0,50
Propileno glicol 7,80 7,80
Agua 4,20 4,20
62,50 62,50
Fase de gel Crisaborol 2,00 2,00
Propileno glicol 24,70 24,70
Carbômero (Ultrez 10) 0,50 0,50
Agua 12,00 12,00
Ajuste Trolamina (50%a.q.) q.s. q.s.
Agua q.s. q.s.
100.00 100.00
[0084] A dispersão de polyaphron foi feita usando o método do
Exemplo 1.
[0085] A fase de gel foi feita dispersando o carbômero na água
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25/32 usando um seguidor magnético até a dispersão estar completamente solvatada e isenta de grumos. Em um recipiente separado, o crisaborol foi dissolvido no propileno glicol usando um seguidor magnético. Sob mistura adequada, os dois são então combinados.
[0086] A dispersão de polyaphron foi então misturada na fase de gel e a trolamina/água foi adicionada para aumentar o pH para ativar o espessante, engrossando assim o sistema.
[0087] A composição resultante pareceu ser estável sem sinais de cristais sob luz polarizada.
Exemplo 3 [0088] Uma composição foi preparada para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes:
Quantidade (g) % no final
Solução de API Crisaborol 2,00 2,00
Éter monoetílico de dietileno glicol 20,00 20,00
Fase de gel Carbômero (Ultrez 10) 0,50 0,50
Agua 15,00 15,00
Propileno glicol 15,00 15,00
Dispersão de polyaphron Fase de óleo
Oleo mineral 19,34 19,34
Arlamol HD 19,34 19,34
Fase aquosa
Kolliphor RH40 0,387 0,387
Éter monoetílico de dietileno glicol 3,23 3,23
Agua 3,20 3,20
Ajuste (para pH5,5) Neutrol TE (50%a.q.) q.s. q.s.
Agua q.s. q.s.
100,00 100,00
A solução API foi feita por simples agitação com um seguidor magnético (não é necessário calor).
[0089] A fase de gel foi feita adicionando o carbômero à água com agitação suave até o carbômero estar completamente disperso antes da adição do propileno glicol.
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26/32
Sistema UPLC Detector de Matriz de Fotodiodos Waters Sistema UPLC de Classe-H de Aquisição Waters Software de processamento de dados Waters Empower3
Coluna UPLC CSH 16 de Aquisição Waters 1,7 um 2,lxl00mm
Coluna de guarda N/D
Detecção 251 nm
Temperatura da amostra 5°C
[0090] A dispersão de polyaphron foi feita usando o método do
Exemplo 1.
[0091] O sistema final foi feito por adicionar lentamente a fase de gel para a solução API, seguido pela dispersão de polyaphron, seguido pela fase de ajuste. Tudo realizado sob agitação moderada.
[0092] A amostra foi armazenada em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais de 5% em volume do volume total usável do recipiente. Cada recipiente contendo uma amostra foi armazenado a uma temperatura constante de 40°C em uma incubadora de laboratório padrão (por exemplo, Incubadora Memmert IF260PLUS). O período de armazenamento para cada amostra foi de três meses.
[0093] A estabilidade química do crisaborol em cada amostra após o período de armazenamento foi medida por um método de HPLC. O método de HPLC foi o seguinte:
Temperatura da coluna 40°C
Taxa de fluxo 0,5 ml/min
Fase móvel Fase móvel A: 0,2% Ácido trifluoroacético em água deionizada Fase móvel B: 100% Acetonitrila
Gradiente Tempo (min) % A %B
0 85 15
1 85 15
5 70 30
25 60 40
27 60 40
27,1 85 15
32 85 15
Volume de injeção 2pl
Tempo de operação 32 min
Preparação da fase móvel:
[0094] Fase móvel A: 2 ml de ácido trifluoroacético em 1 1 de água deionizada. Misture bem antes de usar.
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 37/51
27/32 [0095] Fase móvel B: 100% Acetonitrila
Preparação de amostra para formulação de 2% de força:
A acetonitrila é usada como o diluente da amostra
Prepare todas as amostras em copos de vidro âmbar [0096] Procedimento:
1. Pese 0,1 g (± 0,012 g) de amostra em um frasco volumétrico de 20 ml de cor âmbar, minimizando a amostra no gargalo do frasco.
2. Adicione o diluente ao volume e misture por inversão.
3. Adicione um agitador magnético e agite durante 1 hora a 400 rpm.
4. Filtre por meio de filtro de seringa PTFE de 0,45 pm em frascos de HPLC âmbar.
Preparação padrão:
A acetonitrila é usada como o diluente da amostra
Prepare todos os padrões em copos de vidro âmbar
Uma solução de crisaborol em acetonitrila a uma concentração alvo de 100 pg/ml [0097] Para o Exemplo 3, a pureza do pico de crisaborol (isto é, a área do pico de interesse comparada com a área total de todos os picos relacionados com API no cromatograma, expresso como uma percentagem) medida após armazenamento durante 3 meses a 40°C (ver acima) foi de 97,1%.
Exemplo 4 [0098] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes:
Quantidade (g) % no final
Dispersão de polyaphron Fase de óleo
Crisaborol 0,80 2,00
Adipato de di-isopropila 6,34 15,84
Sebacato de dietila 6,33 15,83
Oleo de rícino 6,33 15,83
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 38/51 /32
Hidroxianisol butilado 0,04 0,10
Laureth 4 0,20 0,50
Fase aquosa
Poloxamer 407 0,25 0,62
Agua 4,71 11,78
Gel não neutralisado Carbômero Ultrez 10 0,30 0,75
Natrosol 250L 0,08 0,20
Fenoxietanol 0,28 0,70
Agua 13,54 33,85
Citrato de sódio desidratado 0,05 0,123
Ácido cítrico (anidro) 0,03 0,071
Água 0,32 0,81
Ajuste (para pH5,5) Hidróxido de sódio (20% solução aquosa) q.s. q.s.
Água q.s. q.s.
40,00 100,00
[0099] A composição foi preparada usando um método análogo ao Exemplo 1.
[00100] A pureza do pico de crisaborol medida após armazenamento durante 3 meses a 40°C nas condições descritas no Exemplo 3 foi de 99,0%. Exemplo 5
Quantidade (g) % no final
Dispersão de polyaphron Fase de óleo
Crisaborol 0,80 2,00
Adipato de di-isopropila 7,60 19,00
Sebacato de dietila 7,60 19,00
Triglicerídeos caprílicos/cápricos (Miglyol 810™) 3,80 9,50
Hidroxianisol butilado 0,04 0,10
Laureth 4 0,20 0,50
Fase aquosa
Poloxamer 407 0,25 0,62
Água 4,71 11,78
Gel não neutralisado Carbômero Ultrez 10 0,30 0,75
Natrosol 250L 0,08 0,20
Fenoxietanol 0,28 0,70
Água 13,54 33,85
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 39/51
29/32
Citrato de sódio desidratado 0,05 0,123
Ácido cítrico (anidro) 0,03 0,071
Água 0,32 0,81
Ajuste (para pH5,5) Hidróxido de sódio (20% solução aquosa) q.s. q.s.
Água q.s. q.s.
40,00 100,00
[00101] Foi preparada uma composição para aplicação tópica compreendendo os seguintes componentes:
A composição foi preparada usando um método análogo ao Exemplo 1.
[00102] A pureza do pico de crisaborol medida após armazenamento durante 3 meses a 40°C nas condições descritas no Exemplo 3 foi de 99,3%. Exemplo 6 [00103] Certas formulações foram testadas em um experimento de difusão in vitro de células de Franz através de uma membrana artificial. A membrana usada foi uma Membrana Strat-M da Merck Millipore e é descrita como um modelo sintético não baseado em animais para testes de difusão transdérmica que é preditivo de difusão na pele humana. Uma solução de 75% de propileno glicol e 25% de água foi usada como a fase do receptor. Células com uma área superficial de 0,64 cm2 e um volume de receptor de aproximadamente 2 cm3 foram usados. Aproximadamente 30 mg de formulação foram aplicados no tempo 0 horas e as células foram agitadas e incubadas a 37°C durante todo o tempo. A fase do receptor foi amostrada e substituída em 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas. A concentração de crisaborol foi determinada por HPLC usando um método semelhante ao do Exemplo 3, mas usando os seguintes parâmetros:
Sistema UPLC Detector de Matriz de Fotodiodos Waters Sistema UPLC de Classe-H de Aquisição Waters Software de processamento de dados Waters Empower3
Coluna UPLC CSH C18 de Aquisição Waters 1,7 um 2,lxl00mm
Coluna de guarda N/D
Detecção 251 nm
Temperatura da amostra 5°C
Temperatura da coluna 40°C
Taxa de fluxo 0,5 ml/min
Fase móvel Fase móvel A: 0,2% Ácido trifluoroacético em água Fase móvel B: 100% Acetonitrila
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 40/51
30/32
Gradiente Tempo (min) % A %B
0 68 32
5 68 32
Voluma da injeção 2p para difusão StratM
Tempo de operação 5 min
[00104] O crisaborol acumulado médio por cm2 de membrana para cada amostra foi então traçado (ver Figura 2). As formulações testadas foram os Exemplos 4 e 5 aqui descritos, duas formulações divulgadas no documento US 2016/0318955 (Exemplos 28B e 29, mas com o agente ativo baseado em boro substituído com crisaborol) e uma pomada Eucrisa® comercialmente disponíveis (todas com um teor de crisaborol de 2,0% em peso).
[00105] Pode ser visto a partir da Figura 2 que as formulações à base de dispersão de polyaphron (Exemplos 4 e 5 aqui descritos) são superiores em termos de propriedades de difusão in vitro às formulações à base de emulsão baseadas naquelas divulgadas no documento US 2016/0318955 e na pomada Eucrisa®. Das duas formulações à base de dispersão de polyaphron, o Exemplo 5 - em que o óleo de rícino do Exemplo 4 foi substituído por triglicerídeos cáprico/caprílico - exibiu maior eficácia.
Exemplo 7 [00106] Uma solução a 1% de crisaborol foi preparada com 50% de etanol e um tampão de citrato a pH 5,5. O sistema foi então armazenado a 40°C durante um mês nas condições do Exemplo 3 e deu uma pureza de pico de 84%. Soluções equivalentes foram preparadas e testadas em pH 4,5, 6,5, 7,5 e 8,5. Os resultados são mostrados na tabela a seguir:___________________
PH % pureza de pico
4,5 79,5
5,5 84,1
6,5 79,8
7,5 72,1
8,5 51,3
[00107] Os resultados mostram que o crisaborol é vulnerável à degradação quando exposto a um meio aquoso e que sua estabilidade química é mais alta em pH 5,5.
Exemplo 8
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 41/51
31/32 [00108] As formulações do Exemplo 5 aqui descritas e os equivalentes de crisaborol dos Exemplos 28B e 29 da US 2016/0318955 foram testados quanto à sua estabilidade química e física. As amostras foram armazenadas à temperatura ambiente durante 24 horas em um recipiente de vidro hermético fechado, com espaço de topo compreendendo não mais do que 5% em volume do volume total usável do recipiente. As amostras foram então analisadas usando o método de HPLC do Exemplo 3. As percentagens de dois picos de impurezas são mostradas na seguinte tabela:___________________________
Percentagem da área de impureza
RRT 0,73 RRT 0,92
US 2016/0318955 Exemplo 28B 0,07 1,34
US 2016/0318955 Exemplo 29 1,02 0,65
Exemplo 5 0,06 0,27
Padrão - 0,02
[00109] Como mostrado na tabela, a amostra baseada no Exemplo 29 da US 2016/0318955 foi a amostra mais instável testada com não apenas impurezas adicionais, mas também tendo cristais evidentes sob o microscópio. As duas observações podem estar relacionadas, uma vez que os cristais serão expostos a água, uma vez que não estão encapsulados dentro da fase de óleo (conforme Exemplo 7). Isso pode explicar por que a impureza no tempo de retenção relativo (RRT) 0,73 é significativamente mais alta que as outras fórmulas. Acredita-se que a impureza detectada em 0,73RRT é uma impureza de degradação relacionada à exposição aquosa.
[00110] A amostra baseada no Exemplo 28B do documento US 2016/0318955 foi verificada exibir um nível elevado de impureza a RRT 0,92. A causa dessa impureza é, no momento, desconhecida.
[00111] Em paralelo, as amostras foram armazenadas durante 2 meses a 4°C. Para a amostra baseada no Exemplo 28B da US 2016/0318955 (equivalente a crisaborol), grumos amorfos sólidos foram observados ao longo do tempo quando examinados ao microscópio. Estes nódulos foram significativamente diferentes em aparência aos observados quase
Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 42/51
32/32 imediatamente na amostra com base no Exemplo 29 da US 2016/0318955 (ver acima). Estes grumos amorfos sólidos não foram observados nas outras amostras.
[00112] A descrição detalhada anterior foi provida a título de explicação e ilustração, e não pretende limitar o âmbito das reivindicações anexas. Muitas variações nas modalidades presentemente preferidas aqui ilustradas ser evidentes para um especialista na técnica, e permanecem no âmbito das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição para aplicação tópica compreendendo uma dispersão de polyaphron, caracterizada pelo fato de que a dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua, uma fase descontínua e crisaborol.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o crisaborol está presente em uma quantidade de 1 a 5% em peso em peso da composição, preferivelmente de 2 a 4% em peso.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o crisaborol está predominantemente na fase descontínua, ou em que o crisaborol está predominantemente na fase contínua.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase descontínua está presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso em peso da composição.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase descontínua compreende um óleo, preferivelmente em que o óleo compreende adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila, preferivelmente em que o adipato de di-isopropila e/ou sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 60% em peso em peso da fase descontínua.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase descontínua compreende um óleo, e o óleo compreende, em peso da composição:
    (i) adipato de di-isopropila em uma quantidade de 5 a 45% em peso;
    (ii) sebacato de dietila e/ou adipato de dibutila em uma
    Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 44/51
    2/4 quantidade total de 5 a 45% em peso; e (iii) óleo de rícino e/ou triglicerídeos caprílico/cáprico em uma quantidade total de 5 a 45% em peso.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fase contínua compreende pelo menos 50% em peso em peso da fase contínua de um solvente polar miscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois C1-C4, polietileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol, glicerol, éter monoetílico de dietileno glicol, carbonato de propileno e misturas de dois ou mais dos mesmos.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que tem um teor total de tensoativo inferior a 5% em peso em peso da composição, preferivelmente inferior a 1% em peso, mais preferivelmente inferior a 0,5% em peso.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos 10% em peso de água em peso da composição.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma loção ou creme.
  11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% em peso do crisaborol é dissolvido na composição.
  12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é química e/ou fisicamente estável durante pelo menos 12 meses a 25°C ± 2°C, medida a 60% de RH ± 5%; e/ou em que a composição é química e/ou fisicamente estável durante pelo menos 6 meses a 40°C ± 3°C, medida a 60% de RH ±5%.
    Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 45/51
    3/Á
  13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende, em peso da composição:
    de 2 a 4% em peso de crisaborol e pelo menos 60% em peso da fase descontínua que compreende um óleo;
    em que o crisaborol é predominantemente na fase descontínua, em que o óleo compreende pelo menos 60% em peso de adipato de di-isopropila em peso da fase descontínua, e em que a composição está na forma de uma loção ou creme.
  14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende, em peso da composição:
    de 2 a 4% em peso de crisaborol e pelo menos 40% em peso de fase aquosa contínua;
    em que o crisaborol está predominantemente na fase aquosa contínua, em que a fase aquosa contínua compreende pelo menos 60% em peso de propileno glicol em peso da fase aquosa contínua e em que a composição está na forma de uma loção ou creme.
  15. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  16. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de dermatite atópica ou psoríase.
  17. 17. Método para fabricar uma composição, o método caracterizado pelo fato de que compreende:
    (i) prover um solvente hidrofílico, opcionalmente
    Petição 870190071663, de 26/07/2019, pág. 46/51
    4/4 compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo;
    (ii) prover um solvente hidrofóbico, opcionalmente compreendendo crisaborol e/ou um tensoativo; e (iii) misturar o solvente hidrofílico com o solvente hidrofóbico sob condições adequadas para formar uma composição para aplicação tópica compreendendo uma dispersão de polyaphron, em que a dispersão de polyaphron compreende uma fase contínua, uma fase descontínua e crisaborol.
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