BG63328B1

BG63328B1 - Противовъзпалително средство за външно приложение

Info

Publication number: BG63328B1
Application number: BG101526A
Authority: BG
Inventors: Satoru Miyata; Yasuaki Taniguchi; Kenji Masuda; Yoichi Kawamura
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1997-05-29
Publication date: 2001-10-31
Also published as: FI972362A0; EE9700123A; TR199700409T1; RO116040B1; RU2157683C2; NO972537L; EE03419B1; NZ327092A; LV11966B; CZ288398B6; CZ170397A3; HUP9901126A3; LT97100A; NO972537D0; NO315732B1; IS4497A; PL183588B1; SI9620016A; SK70497A3; PL320534A1

Abstract

Изобретението се отнася до противовъзпалително средство, съдържащо като активна съставка нимесулид в основен компонент. Средството се абсорбира добре, сигурно е и не дава оцветяване.

Description

Изобретението се отнася да противовъзпалително средство за външно приложение съдържащо нимесулид като активно вещество. Поспециално настоящето изобретение се отнася до противовъзпалително средство за външно приложение, съдържащо нимесулид като активна съставка и основен компонент^ което нимесулид е смесен в дисперсно състояние в основа, както и метод за получаването на средството.

Предшестващо състояние на техниката

Недостатък на нестероидните противовъзпалителни препарати е, че приети през устата те причиняват смущения в стомашночревния път.

С оглед да се преодолее този недостатък, направени са различни проучвания за разработването на противовъзпалително средство за външно приложение и няколко търговски продукта са дадени за клинична употреба. Въпреки това обаче, противовъзпалтелните средства за външно приложение, разработени до сега, не притежават достатъчна клинична ефективност, дори да са показали данни при първичните изпитания.

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансулфонанилид), който представлява едно от нестероидните противовъзпалителни средства, първоначално е синтезирано от Riker Co. в Съединените Щати и след това е формулирано като препарат за орално приложение в Европа от Helsinn Co. в Швейцария. Тъй като е различен от обичайните киселинни противовъзпалителни средства, известно е, че нимесулид селективно инхибира PGE2 (СОХ2) и то е нов тип фармацевтично средство, очакващо се да има ефект при клинично приложение.

По отношение на нимесулид, от нивото на техниката веществото. е описано в U. S. патент No 3 480 59. а метода за получаването му е описан в японска патентна публикация (Kokoku) Sho-58-50989, в японска патентна публикация (Kokoku) ЗиС-58-50984 и в японска патентна публикация (Kokoku) Sho-59-44311. Тези източници обаче от нивото на . техниката не дават описание или конкретни примери по отношение на актуални фармацевтични препарати, въпреки че те споменават дозиращи форми като капсули, кремове, гелове, ленти и други подобни.

В допълнение, отворената японска заявка (Kohyo) Hei-6-502842, базирана на международната патентна заявка, може да се цитира като източник,свързан с фармацевтичен прапарат на нимесулид. Този патент се отнася до получаване на включено съединение нимесулид с циклодекстрин,за да се направи нимесулид водноразтворим, така че да се повиши разтворимостта му във вода и да се подобри абсорбцията на нимесулид от стромашночревния път. Поради това, предметът на формулировката не е за външно приложение. Така не е известен източник, който илюстративно да описва прилагането на нимесулид като препарат за външно приложение и не е известен случай по отношение на външно приложение на нимесулид в конкретна дозираща форма.

факт е, че нимесулид има фармакологичен ефект_;равен или подобър от този на индометацин, който се счита за силно противовъзпалително средство, но при нимесулид има редица нерешени проблеми, когато се прилага върху кожата като препарат за външно нанасяне. Това ще рече,че (1) нимесулид е трудно разтворим и не се разтваря лесно във вода и различни органични разтворители. (2) Разтворител, който има силна солюбилизираща способност и който трябва да се смесила да разтвори нимесулид, предизвиква проблеми като дразнене на кожата, напукване на кожата, сърбеж и възпаление. (3) Дори нимесулид да се разтвори, полученият фармацевтичен препарат се оцветява в тьмнсккълто и така става лош на вид. (4) фармацевтичният препарат зацапва дрехите, които са в контакт са приложения препарат. .

Поради това, при някой положения се изоставя използването на нимесулид като препарат за външно приложение.

Същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е получаването на противовъзпалително средство за външно приложение, съдържащо нимесулид за повърхностно нанасяне, представляващо препарат, който показва отлична абсорбтивност и не представлява проблем по отношение на оцветяване и дразнене на кожата.

Средства за разрешаване на проблемите

В резултат на интезивни проучвания,засягащи гореописаните недостатъци на нимесулид като препарат за външно приложение, изобретателите откриха, че всички тези недостатъци се решават,,когато нимесулид се смеси в диспергирано състояние с основен компонент. Това че _?когато нимесулид се смеси в диспергирано състояние в основния компонент^ се показва фармакологичен ефект^ равен или повисок от този на фармацевтичните препаратикоито нимесулид се смесва в разтворена форма^е изненадващо. В допълнение количеството на солюбилизиращото средство може да се намали _? поради което се подобрява и поносимостта от кожата. Нещо повече, доказано е, че не се появява оцветяването на фармацевтичния препарат, което е различно от цялостно разтворения тип фармацевтичен препарат. С това могат да се решат всички проблеми на препарата за външно приложение.

По-специално, целта на настоящото изобретение се постига чрез смесване на нимесулид като активна съставка в диспергирано състояние в базова съставка, която съдържа маслообразно вещество, нейоногенно повърхностноактивно вещество, алкално вещество, вода и/или подобрител на абсорбцията. По-точно, 0.1 до 5 % тегловно_:. нимесулид като активна съставка под формата на фини частички се диспергира и смесва с основната съставка, коята съдържа още хидрофилен полимер или бял вазелин, за да се получи препарат за . външно приложение като крем или мазило.

Нимесулид като активно вещество може да се използва под всякаква форма стига да може да се диспергира в базовия компонент. С оглед на леснотата при смилането на частичките, които трябва да се диспергират, и разходите за това, средният диаметър на частичките нимесулид се предпочита да е 0.01 мкм или повече. От друга страна с оглед на абсорбционната способност през кожата и усещането при нанасянето (грубо на пипане), предпочита се 75 мкм или по-малко, т.е. размер на частичките, които преминават през сито с отвори 200 меша, и по-добре от 0.5 до 50 мкм, и още по-добре 1 до 30 мкм.

Противовъзпалителното средство за външно приложение от настоящето изобретение може да се приготви _; както следва: Кремообразното средство се получава чрез смесване и бъркане на маслена фаза от топлинно разтопени маслообразни компоненти и водна фаза_?в която са разтворени водноразтворими компоненти; прибавяне нимесулид под формата на фини частички и по-нататъшно бъркане и охлаждане. Мазилото се приготовлява чрез прибавяне на нимесулид под формата на фини частички в разтопени на топло маслообразни съставки при бъркане и охлаждане и по-нанатъшно бъркане и охлаждане.

pH на фармацевтичния препарат е желателно да се контролира от 4 до 8, по-добре от 5 до 7, с оглед дразненето на кожата и абсорбируемостта през кожата.

Примери на базата за получаването на противовъзпалителното средство за външно приложение съгласно изобретението включва така наречен гелообразен крем ? съдържащ хидрофилен полимер, маслообразно вещество., неионогенно повърхностноактивно вещество, алкално вещество и вода: изчезващ крем се получава от по-висш алкохол, въглеводород, естер на мастна киселина, поливалентен алкохол, алкално вещество, антисептик, вода и други подобни; хидрофилно мазило или абсорбтивен мазило-крем съгласно Japanese РИагтасоре1а?получен от бял вазелин, повърхностноактивно вещество, висш алкохол, вьглеводород, естер на мастна киселина, поливалентен алкохол, антисептик, вода и други подобни и FAPG база,съдържаща повисш алкохол, поливалентен алкохол и други подобни. От гледна точка на абсорбция през кожата най-добре е рецептата на кремообразния фармацевтичен препарат да се получи чрез смесване на 0.1 до 5 % тегл. нимесулид в така наречена гелова кремова база?състояща се от 0.2 до 3 % тегл. хидрофилен полимер, 2 до 20 % тегл маслообразно вещество, 0.5 до 7 % тегл.» неионогенно повърхностноактивно вещество, 0.01 до 5 % тегл, алкално вещество и 50 до 90 % тегл.» вода. Като рецепта за мазилообразен фармацевтичен препарат най-добре е той да се получи чрез смесване на 0.1 до 5 % тегл·, нимесулид във вазелиново мазило? съдържащо 35 до 80 % тегл. бял вазелин, 2 до 20 % тегл* маслообразно вещество и 0.5 до 7 % тегл. нейоногенно повърхностноактивно средство.

Базовите (основни) съставки на настоящото изобретение са описани по-долу подробно.

Примери на хидрофилния полимер включва карбоксивинилови полимери (Carbopol 940, 941? произведено от В. F. Goodrich Chemical Co., HABISWAKO 104, 105, произведено от Wako Pure Chemical Industries, Lid., и други подобни), хидроксипропилцелулоза (HPC-L, произведена от Nippon Soda Co., Ltd., и подобни), полиоксиетиленполиоксипропилен блок полимер (Lutrol F68, произведено от BASF CO., и други подобни). Тези хидрофилни полимери могат да се използват самостоятелно или като смеси от два или повече и се смесват с предпочитание в количество от 0.2 до 3 % тегл. подобре от 0.5 до 2 % тегл, с оглед на вискозитета и лепливостта на крема.

Примери на маслообразни вещества включват естери на мастни киселини като диизопропил адипат, диизопропил себацат, диетил себацат, триглицериди на мастни киселини със средна дължина на веригата, пропиленгликоли на мастни киселини със средна дължина на веригата, изопропил миристат и други подобни, мастни киселини като стеаринова киселина, олеинова киселина, миристинова киселина и други подобни, πο-висши алкохоли като цетанол, стеарилов алкохол, цетостеарилов алкохол, олеилов алкохол, бехенил алкохол и подобни, въглеводороди като бял вазелин, течен парафин, скуалан (ациклен въглеводород С₃₀Н₅₀, срещащ се в черния дроб на акула, източник на холестерол) и други подобни; растителни масла и мазнини като маслинено масло, хохоба масло, рициново масло и други подобни и други маслообразни вещества като кротамитон, бензил алкохол и подобни. При получаване на крем, маслообразното вещество се смесва в количество от 2 до 20 % тегл, _? за предпочитане от 5 до 15 % тегл* с оглед на доброто нанасяне на крема, на абсорбцията през кожата, лепливостта, лъскавост и нестабилност при производството на препаратите (например отделяне на течност) и други подобни. В случай на получаване на мазило, смесва се количество от 2 до 20 % тегл«₇за предпочитане от 3 до 7 % тегл_а

Примери на повърхностноактивно средство са естери на сорбитан с мастна киселина като сорбинат моностеарат, сорбитан сескистеарат и други подобни; естери на глицерин с мастни киселини като глицерил моностеарат, диглицерил моноолеат и други подобни; естери на полиоксиетиленсорбитан с мастни киселини като полиоксиетилен (20)сорбитан моностеарат, полиоксиетилен(20)сорбитан моноолеат и други подобни, естери на полиетиленгликол и мастни киселини като полиоксиетилен(Ю) моностеарат, полиоксиетиленПО) монолаурат и други подобни, полиоксиетилен алкилови етери като полиоксиетилен(9) лаурил етер, полиоксиетилен(23) цетилов етер и други подобни; полиоксиетилен алкилфенил етери ' като полиоксиетилен(Ю) нонилфенил етер, полиоксиетилен(Ю) октилфенил етер и подобни и полиоксиетилен хидрирано касторсво масло като полиокоиетилен(Ю) хидрирано касторово масло, полисксиетилен(бО) хидрирано касторово масло и подобни. Тези повърхностноактивни вещества могат да се използват самостоятелно или като смес на две и повече в количество от 0.5 до 7 % тегл» _ч за предпочитане от 1 до 5 % тегл.

Примери на алкално вещество са неорганични или органични алкални вещества като калиев хидроксид, натриев хидроксид, триетаноламин, диизопропиламин, моноетаноламин и подобни, като се предпочитат органични бази от гледна точка на абсорбирането през кожата. Тези алкални вещества могат да се смесят в количество от 0.01 до 5 % тегл., за предпочитане от 0.1 до 2 % тегл ·

В допълнение, с оглед да се подобри абсорбцията през кожата, подобрителят на абсорбцията може да се смеси в гореописания фармацевтичен препарат в зависимост от типа на фармацевтичното предписание. Примери на такива абсорбционни подобрители са органични бази, кротамитон, естери на мастни киселини със средна дължина на веригата, 1-ментол, бензилов алкохол и подобни. Органичната база улеснява освобождаването на нимесулид от основната маса, тъй като прави нимесулид водно разтворим чрез образуване на сол с нимесулида. Примери на органична база са диизопропиламин, меглумин, триетаноламин и 1-(2хидроксиетил)пиролидин, като диизопропаноламин и 1-(2хидроксиетил)пиролидин са най-предпочитаните. Ускорителят на абсорбцията се смесва в количес^тво от 0.1 до 20 % тегл. ₅ за предпочитане от 0.2 до 10 % тегл,. , самостоятелно или в смес на две... или повече такива вещества.

Гореописаните алкално вещество и органична база като ускорител на абсорбцията действат също и като средство за контролиране на pH на препарата. Това ще рече, че когато pH на фармацевтичния препарат е много ниско (например 3 или по-малко), високата киселинност силно дразни кожата. Когато pH е много високо (например 9 или повече), абсорбцията през кожага на лекарственото средство се намалява, дразненето на кожата се увеличава и фармацевтичният препарат се оцветява в жълто.

Поради това, pH на фармацевтичния препарат се контролира за предпочитане в порядъка на 4 до 8 чрез количеството на гореописаните алкални вещества или на смесения ускорител на абсорбцията.

В допълнение на гореописаните съставки могат да се прибавят и смесят животински масла и мазнини, восъци, въглеводороди, антисептици, омокрящи средства и подобни. Примери на животински масла и мазнини за говежда лой, свинска мас, конско масло и подобни. Примери на восъци са микрокристален восък, монтанов восък, пчелен восък и подобни. Примери на въглеводороди включват парафин, церезин и подобни. Примери на антисептици са метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен и подобни. Примери на омокрящи средства са поливалентни алкохоли като глицерин, 1,3-бутиленгликол, пропил енгликол, дипропиленгликол и подобни. Тези добавки могат да се смесят в количества, каквито обикновено се използват за кремове и мазилни препарати.

Примери.

Изобретението е по-подробно илюстрирано със следните примери.

Пример 1.

Съставка % тегл ·.

нимесулид (диаметър на частичките: 5 до 20 мкм) 3

2. карбоксивинил полимер1

3. диизопропил себацат5

4. изопропил миристат10

5. кротамитон3

6. полиоксиетилен(20)сорбитан моностеарат5

7. метилпарабен0.1

8. пропилпарабен0.1

9. диизопропаноламин0.5

10. пречистена вода72.3

100.0

Съставките (3), (4), (5), (б) и (8) се стапят чрез нагряване при 75°

С. Прибавя се отделно приготвения разтвор на съставка (7) в около 90 % от съставка (10) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонентът (2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонента^) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор,приготвен от компонента (9)_;разтворен в останалото количество от съставката (10)_; и бъркането продължава до хомогенност^ за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат _? съдържащ нимесулид.

Пример 2,

Съставка % тегл *

1. нимесулид (диаметър на частичките: 20 до 40 3 мкм)

2. карбоксивинил полимер1

3. диизопропил себацат5

4. изопропил миристат10

5. кротамитон3

6. полиоксиетилен(20)сорбитан мсностеарат5

7. метилпарабен0.1

8. пропилпарабен0.1

9. диизопропаноламин0.5

10. пречистена 8ода72.3

100.0

Съставките (3), (4), (5), (6) и (8) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвения разтвор на съставка (7) в около 90 % от съставка (10) при 75°С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонента (2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонентът (1) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор,приготвен от компонента (9), разтворен в останалото количество от съставката (10) и бъркането продължава до хомогенност^ за да се получи противовъзпалителния кремообразен препарат, съдържащ нимесулид.

Пример 3,

Съставка % тегл» нимесулид (диаметър на частичките: 5 до 20 мкм) 3

2. карбоксивинил полимер диетил себацат

4. триглицерид на мастна киселина със средна 8 дължина на веригата

5. кротамитон3

6. полиоксиетилен(20)сорбитан моностеарат5

7. метилпарабен0.1

8. пропилпарабен0.1

9. 1-(2-хидроксиетил)пиролидин0.5

10. пречистена вода74.3

100.0

Съставките (3), (4)_; (5), (6) и (8) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвеният разтвор на съставка (7) в около 90 % от съставка (10) при 75°С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонентът(2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонентзт(1) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор,приготвен от компонента (9), разтворен в останалото количество от съставката (10), и бъркането продължава до хомогенност ₁ за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат _? съдържащ нимесулид.

Пример 4.

Съставка % тегл

й I .	нимесулид (диаметър на частичките: 5 до 20 мкм)	5
2.	карбоксивинил полимер	1
3.	диетил себацат	5
4.	триглицерид на мастна киселина със средна	8
	дължина на веригата
5.	кротамитон	3
6.	полиоксиетилен(20)сорбитан моностеарат	5
7.	метилпарабен	0.1
8.	пропилпарабен	0.1
9.	1-(2-хидроксиетил)пиролидин	0.5
10.	пречистена вода	72.3
		100.0

Съставките (3), (4), (5), (6) и (8) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвениягразтвор на съставка (7) в около 90 % от съставка (10) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонентат(2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонентът (1) и се диспергира чрез бъркане. Следва поибавянето на разтвор,приготвен от компонента (9), разтворен в останалото количество от съставката (10), и бъркането продължава до хомогенност,за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат съдържащ нимесулид.

Пример 5.

Съставка % тегл.

1. нимесулид (диаметър на частичките: 0.5 до 10 3 мкм)

2. карбоксивинил полимер1

3. диизопропил адипат5

4. изопропил миристат10

5.	1-ментол	2
6.	полиоксиетилен(20)сорбитан моностеарат	5
7.	метилпарабен	0.1
8.	пропилпарабен	0.1
9.	диизопропаноламин	0.5
10.	пречистена вода	73.3
		100.0

Съставките (3), (4), (5)_: (6) и (8) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно пригствениягразтвор на съставка (7) в около 90 % от съставка (10) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонентът (2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонентъг(1) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор, приготвен от компонента (9)_?разтворен в останалото количество от съставката (10), и бъркането продължава до хомогенност,за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат _? съдържащ нимесулид.

Пример 6»

Съставка

1. нимесулид (диаметър на мкм)

2. стеарнова киселина

3. диизопропил адипат

4. цетанол

5. триглицерид на мастна държина на веригата

6. полиоксиетилен(23)цетилов

7. сорбитан моностеарат

8. 1,3-бутиленгликол % тегл частичките: 0.5 до 10 0.5

С и

киселина със средна 7 етер 3

	Съставка	% тегл
9.	диизопропаноламин	1
10.	натриев бензоат	0.1
11	пречистена вода	69.4
		100.0

Съставките (2), (3), (4), (5), (6) и (7) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвеният разтвор на съставка (8), (9) и (10) в съставка (11) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С или при по-ниска температура постепенно се прибавя компонентет(1) и сместа се бърка енергично до хомогенизиране, за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат , съдържащ нимесулид.

Пример 7, % тегл.

иьсIав ка

1	нимесулид (диаметър на частичките: 0 5 до 10 3 мкм)
	кротамитон
3.	диетил себацат			10
4.	микрокристален восък			5
5.	триглицерид на мастна	киселина	със средна	7
	държина на веригата
0.	естер на пропиленгликол	и мастна	киселина	10
7.	бехенил алкохол			4
8.	диизопропанолаамин			0.2
9.	дипропиленгликол			7
10.	пропиленгликол моностеарат		7
11	пречистена вода			43.8
				100.0

Съставките (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) и (11) се стапят чрез нагряване при 80° С. При 50° С постепенно се прибавя компонентзт(1) и сместа се бърка енергично ,за да се диспергира и да се получи противовъзпалително мазило , съдържащо нимесулид.

Пример 8<

Диспергиран тип кремообразен препарат, в който активната съставка има диаметър на частичките от 76 до 180 мкм.

Съставка % тегл*

1. нимесулид (диаметър на частичките: 75 до 180 3 мкм)

2. карбоксивинил полимер1

3. изопропил миристат15

4. полиоксиетилен(20)сорбитан моностеаоат5

5. метилпарабен0.1

6. пропилпарабен0.1

7. пропиленгликол3

8. диетаноламин0.5

9. пречистена вода72.3

100.0

Съставките (3), (4) и (6) се стапят чрез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвениятразтвор на съставка (6) и (7) в около 90 % от съставка (9) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонента? (2) и сместа се бърка енергично. След това постепенно се прибавя компонентзт(1) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор,приготвен от компонента (8), разтворен в останалото количество от съставката (9), и бъркането продължава до хомогенността да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат _? съдържащ нимесулид.

Сравнителен пример, Кремообразен препарат, който активната съставка е разтворена»

Съставка	% тегл ·
1.	нимесулид	3
2.	карбоксивинил полимер	1
3.	изопропил миристат	15
4.	полиоксиетилен(20)сорбитан моностеарат	5
5.	метилпарабен	0.1
6.	пропилпарабен	0.1
7.	1,3-бутиленгликол	3
8.	диетаноламин	6
9.	пречистена вода	66.3

100.0

Съставките (3), (4) и (6) се стапят ^!-'рез нагряване при 75° С. Прибавя се отделно приготвениягразтвор на съставка (5) и (7) в около 90 % от съставка (9) при 75° С и сместа се бърка до емулгиране. При 50° С постепенно се прибавя компонентзт(2) и сместа се бърка енергично^за да се разтвори компонента? (2). След това постепенно се прибавя компонента? (1) и се диспергира чрез бъркане. Следва прибавянето на разтвор , приготвен от компонента (8), разтворен в останалото количество от съставката (9),и бъркането продължава до хомогенност, за да се получи противовъзпалителният кремообразен препарат, съдържащ нимесулид.

Изпитателен пример 1;

Потискане на предизвикан с карагенин едем (оток) в крака на плъх

Противовъзпалителната активност на кремообразния препарат от примерите 1, 2, 5, 7 и 8 и сравнителния пример, както и на търговски достъпният индометацин ^съдържащ кремообразен препарат, се изпитва по отношение на потискане на едем в крака на плъх?предизвикан от карагенин.

Изпитателна методика

Изпитваното вещество се прилага на дясната долна част на ходилото на мъжки Wister плъхове с тегло 132 до 150 г и ходилото се фиксира чрез покриване с обвиващ филм. След прилагане на лекарството животното се хваща с пластмасова връзка за врата и се поставя в отделна клетка с оглед да се избегне поемането на лекарството през устата. Четири часа след прилагане на лекарството, лекарството се отстранява изцяло с абсорбиращ памук,леко навлажнен с хладка вода. Веднага след това се инжектира подкожно в ходилото физиологичен разтвор,съдържащ 1 % карагенин (0.1 мл). След 3 часа се измерва соемзтна крака и стичането се изчислява на база обема на крака преди инжектирането на прсфлогистичното вещество.

Резултатите от опита са дадени в таблица 1
	Таблица 1.
Проба (приложено	брой животни	оток (%)
количество: 100 мг/място)		(след 3 часа)
контрола	8	77.6
крем от пример 1	8	38.9
крем от пример 2	8	35.1
крем от пример 5	8	45.6
крем от пример 7	8	50.6
крем от пример 8	8	64.6
крем от сравнителен пример	8	53.1
индометацин крем -	8	68.6

търговски продукт

От резултатите в таблица 1 се вижда, че фармацевтичните препарати от примерите 1, 2, 5, 7 и 8 показват по-добър противовъзпалителен ефект в сравнение е търговски достъпния кремообразен препарат индометацин, който е равен или дори по-добър в сравнение с крема от сравнителния пример, съдържащ нимесулид в разтворено състояние.

Изпитателен пример 2: Оцветяваш тест

Кремообразните препарати от настоящото изобретение и кремът от сравнителния пример се разстилат върху памучна тъкан и се наблюдава степента на оцветяване. Резултатите от опита са дадени в таблица 2.

Проба крем от пример 1 крем от пример 2 крем от сравнителния вид в момента на приготовляване слабо жълтеникава бял крем слабо жълтеникаво бял крем жьлт крем оцветяване на тъканта,почти липсва оцветяване почти липсва оцветяване оцветяване в жълто пример

Както се вижда от таблица 2, тъкънта се оцветява при кремообразната формулировка от сравнителния пример, съдържащ нимесулид в разтворено състояние, докато коемовете от примери 1 и 2, съгласно настоящето изобретение, почти не показват оцветяване.

Ефект от изобретението

Противовъзпалителното средство за външно приложение на настоящето изобретение, при което нимесулид се смесва в диспергирано състояние, има фармакологични ефекти _? равни или подобри от разтворения тип препарат, не дразни кожата, сигурен е и не замърсява кожата и дрехите, тъй като не е оцветен. Поради това, настоящето изобретение е изключително полезно като средство в областта на дерматологията за лекуване на екземи, дерматити и други подобни, както и като противовъзпалителен препарат за външно приложение в областта на ортрози за лечение на хроничен ставен ревматизъм, остеоартрит, раменен ставен периартрит, перитендинит, миалгиа и оток и болка след нараняване.

Claims

Патентни претенции

1. Противовъзпалително средство за външно приложение, съдържащо нимесулид като активна съставка и основен компонент, характеризиращо се с това, че нимесулид е смесен в диспергирано състояние в основа.
2. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че нимесулид е смесен в количество от 0,1 до 5 тегл. %.
3. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има pH от 4 до 8.
4. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че носителят съдържа хидрофилен полимер, бял вазелин, маслообразно вещество, нейоногенно повърхностно активно средство, вода, алкално вещество и/или подобрител на абсорбцията.
5. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че подобрителят на абсорбцията е органична база, кротомитон, естер на мастна киселина със средна дължина на веригата, 1ментол и/или бензилов алкохол.
6. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че органичната база е диизопропаноламин, меглумин, триетаноламин и/или 1-(2-хидроксиетил)пиролидин.
7. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, характеризиращо се с това, че дозираната форма е кремообразен препарат.
8. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че нимесулид в количество от 0,1 до 5% тегл. е смесен в гелобразна кремообразна маса, съдържаща следните компоненти в тегл.%: хидрофилен полимер 0,2-3, маслообразно вещество от 2 до 20, нейоногенно повърхностно актиВно средство от 0,5 до 7, алкално вещество 0,1-5 и вода от 50 до 90.
9. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, характеризиращо се с това, че дозираната форма е мазило.
10. Противовъзпалително средство за външно приложение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че нимесулид в количество от 0,1 до 5% тегл. е смесен с вазелинова основа, съдържаща бял вазелин от 35 до 80% тегл., маслообразно вещество от 2 до 20% тегл. и нейоногенно повърхностно активно вещество от 0,5 до 7% тегл.
11. Метод за получаване на противовъзпалително средство за външно приложение, характеризиращ се с това, че включва постепенно прибавяне на нимесулид като активна съставка под формата на фини частички в основа и диспергиране на нимесулид чрез разбъркване.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с . това, че основа е стопена чрез нагряване маслена съставка.
13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че маслената фаза на стопените чрез топлина маслообразни съставки и водната фаза, в която са разтворени водоразтворимите съставки, се смесват чрез разбъркване и се използват като основа.
14. Метод съгласно всяка от претенциите от 11 до 13, характеризиращ се с това, че нимесулид се използва под формата на фини частички с диаметър от 0,01 до