PL183588B1 - Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający nimesulid - Google Patents
Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający nimesulidInfo
- Publication number
- PL183588B1 PL183588B1 PL96320534A PL32053496A PL183588B1 PL 183588 B1 PL183588 B1 PL 183588B1 PL 96320534 A PL96320534 A PL 96320534A PL 32053496 A PL32053496 A PL 32053496A PL 183588 B1 PL183588 B1 PL 183588B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- nimesulide
- amount
- agent according
- cream
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 14
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 44
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 10
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical group CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 6
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 34
- -1 alkaline Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical class CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N (3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol;octadecanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100027456 Cytochrome c oxidase subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100001068 severe skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek przeciwzapalny do uzytku zewnetrznego zawierajacy nimesulid jako skladnik czynny oraz skladnik podstawowy, znamienny tym, ze zawiera rozdrobniony nimesulid o sredniej srednicy czastek do 180 µm, w postaci rozproszonej w skladniku pod- stawowym w ilosci od 0,1 do 5% wagowych; a skladnik podstawowy zawiera substancje oleista i/lub polimer hydrofilowy; niejonowy srodek powierzchniowo czynny; substancje zasadowa; wode i/lub przyspieszacz absorpcji i ewentualnie dodatki stosowane w farmacji. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy środka przeciwzapalnego do użytku zewnętrznego, zawierającego nimesulid jako składnik czynny. W szczególności, wynalazek dotyczy środka przeciwzapalnego do użytku zewnętrznego, zawierającego nimesulid jako składnik czynny i składnik podstawowy, przy czym nimesulid rozdrobniony o średniej średnicy cząstek do 180 pm, korzystnie od 0,01 pm do 75 pm, miesza się w stanie rozproszonym z podstawowym składnikiem.
Niesterydowe preparaty przeciwzapalne mają tę wadę, że przy doustnym podawaniu powodują zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego. Dla uniknięcia tej wady prowadzono szereg badań nad otrzymaniem środka przeciwzapalnego do użytku zewnętrznego i uzyskano szereg produktów handlowych do użytku klinicznego. Jednakże otrzymane dotychczas środki przeciwzapalne do użytku zewnętrznego odznaczają się niedostatecznym działaniem klinicznym nawet jeśli są skuteczne w badaniach podstawowych.
Nimesulid (4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid), będący jednym z niesterydowych środków przeciwzapalnych, został po raz pierwszy wytworzony na drodze syntezy przez Riker
Co. w Stanach Zjednoczonych Ameryki, a następnie otrzymany w postaci preparatu doustnego w Europie przez Helsinn Co. w Szwajcarii. Różniąc się od tradycyjnych kwaśnych środków
183 588 przeciwzapalnych, znane jest selektywne działanie hamujące nimesulidu wobec PGE2 (COX2) i jest to środek farmaceutyczny nowego typu o spodziewanej skuteczności w zastosowaniu klinicznym.
Dotychczasowy stan techniki dotyczący nimesulidu obejmuje opis patentowy US Nr. 3,480,597 i opisy patentowe dotyczące sposobu wytwarzania: japoński opis patentowy (Kokoku) Sho-58-35989, opis patentowy (Kokoku) Sho-58-50984 i opis patentowy (Kokoku) Sho-59-44311. Jednakże te opisy patentowe nie podają przykładów dotyczących preparatów farmaceutycznych, chociaż wymieniają postacie dawkowania takie jak kapsułka, krem, żel, plaster i podobne.
Japońskie zgłoszenie patentowe (Kohyo) Hei-6-502842, dotyczy farmaceutycznego preparatu nimesulidu. Dotyczy ono wytworzenia związku włączeniowego nimesulidu z cyklodekstryną, dla uzyskania rozpuszczalności nimesulidu w wodzie, zwiększając jego rozpuszczalność w wodzie i zwiększając absorpcję nimesulidu w przewodzie żołądkowo-jelitowym. A więc, jego celem nie jest zastosowanie preparatu do użytku zewnętrznego. Ze stanu techniki nie jest znane użycie nimesulidu jako preparatu zewnętrznego i nie jest znany przypadek dotyczący zewnętrznego użycia nimesulidu w tej szczególnej postaci dawkowania.
Wynika to z faktu, że choć nimesulid wywiera wpływ farmakologiczny równy lub większy niż indometacyna, uważana jako silny środek przeciwzapalny, to jednak stwarzał szereg nierozwiązanych problemów, gdy był stosowany miejscowo jako preparat zewnętrzny. A mianowicie:
(1) nimesulid jest trudno rozpuszczalny i nie rozpuszcza się łatwo w wodzie i w różnych rozpuszczalnikach organicznych;
(2) rozpuszczalnik, który ma dużą zdolność rozpuszczania należy zmieszać z nimesulidem, aby go rozpuścić, co stwarza takie zagrożenia jak podrażnienie skóry, pękanie skóry, swędzenie i zaczerwienienie;
(3) nawet jeśli nimesulid jest rozpuszczony, to otrzymany preparat farmaceutyczny staje się intensywnie żółty przez co jego wygląd nie jest dobry;
(4) stosowany preparat farmaceutyczny brudzi ubranie w zetknięciu z tak przygotowanym preparatem.
Dlatego też zaprzestano prób użycia nimesulidu jako preparatu zewnętrznego.
Nieoczekiwanie okazało się, że można przygotować według wynalazku preparat do użytku zewnętrznego, zawierający jako substancję czynną nimesulid, bez powyższych wad.
Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający jako substancję aktywną nimesulid według wynalazku wykazuje znakomitą absorpcję, nie podrażnia skóry ponieważ jest możliwe zmniejszenie ilości środka rozpuszczającego oraz utrzymanie wartości pH zbliżonej do pH skóry, korzystnie od 5 do 7, ma silne działanie przeciwzapalne i jest bezbarwny a więc nie brudzi ubrań w zetknięciu z tym preparatem.
Te nieoczekiwane właściwości środka zawierającego nimesulid jako substancję aktywną - przeciwzapalną, są spowodowane tym, że nimesulid jako składnik czynny środka, jest rozdrobniony do średniej średnicy cząstek od 0,01 pm do średnicy takiej aby cząstki przechodziły przez sita o średnicy do 200 mesh tj. do około 180 pm, korzystnie od 0,5 do 75 pm i następnie zawieszony ( w stanie rozproszonym ) w składniku podstawowym, w skład którego wchodzi substancja oleista i/lub polimer hydrofitowy, niejonowy środek powierzchniowo czynny, substancja zasadowa, woda i/lub przyspieszacz absorpcji i inne ewentualne dodatki stosowane typowo w tego typu preparatach farmaceutycznych. Przedmiotem wynalazku jest więc środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego, zawierający nimesulid, stosowany miejscowo, preparat nimesulidu wykazujący znakomitą absorpcję i nie stwarzający zagrożenia w zakresie zabarwiania i reakcji skóry.
Sposoby rozwiązania zagadnień
W wyniku poważnych badań dotyczących powyżej opisanych wad nimesulidu jako preparatu zewnętrznego, obecni wynalazcy stwierdzili, że opisanych powyżej wad można całkowicie uniknąć, gdy nimesulid zmiesza się w stanie rozproszonym z podstawowym składnikiem. Tak więc, gdy nimesulid zmiesza się w stanie rozproszonym z podstawowym składnikiem, to nieoczekiwanie wykazuje on działanie farmakologiczne równe lub większe niż w
183 588 przypadku preparatu farmaceutycznego, w którym nimesulid jest zmieszany w postaci rozpuszczonej. Dodatkowo, ilość środka rozpuszczającego może być zmniejszona, a przez to zwiększone jest bezpieczeństwo skóry. Ponadto wykazano, że nie występuje zabarwienie preparatu farmaceutycznego w przeciwieństwie do całkowicie rozpuszczonego preparatu farmaceutycznego. Tak więc, środek farmaceutyczny według wynalazku rozwiązuje wszystkie dotychczasowe problemy, opisane w znanym i cytowanym stanie techniki związane z preparatem zewnętrznym zawierającym nimesulid.
W szczególności, środek według wynalazku otrzymuje się mieszając nimesulid jako składnik czynny w stanie rozproszonym z podstawowym składnikiem, obejmującym substancję oleistią niejonowy środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową, wodę i/lub przyspieszacz absorpcji. Bardziej szczegółowo, 0,1 do 5% wagowych nimesulidu jako składnika czynnego w postaci drobnych cząstek rozprasza się i miesza ze składnikiem podstawowym, który dalej obejmuje polimer hydrofitowy lub białą wazelinę, wytwarzając preparat zewnętrzny, taki jak krem lub maść.
Nimesulid jako składnik czynny można stosować w dowolnej postaci jeśli tylko występuje w stanie rozproszonym w składniku podstawowym. Z uwagi na łatwość rozdrobnienia cząstek rozpraszanych oraz kosztu, średnia średnica cząstki nimesulidu wynosi korzystnie 0,01 pm lub więcej. Z drugiej strony, z uwagi na wchłanialność przezskórnąi odczucie podczas stosowania (szorstkie odczucie), średnica ta wynosi korzystnie 75 pm lub mniej, t.j. wymiary cząstek, które przechodzą przez sito 200 mesh, bardziej korzystnie od 0,5 do 50 pm a jeszcze bardziej korzystnie od 1do 30 pm.
Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego, według wynalazku, wytwarza się w następujący sposób. Na przykład, środek w postaci kremu wytwarza się łącząc razem i mieszając fazę olejową składników olejowych, stopionych pod działaniem ciepłą, z fazą wodną w której rozpuszczono składniki rozpuszczalne w wodzie; dodaje się nimesulid w postaci drobnych cząstek, dalej miesza i chłodzi. Maść wytwarza się dodając nimesulid w postaci drobnych cząstek do składników olejowych, stopionych pod działaniem ciepła, mieszając i chłodząc, a następnie dalej miesza się i chłodzi.
Wartość pH preparatu farmaceutycznego utrzymuje się korzystnie od 4 do 8, bardziej korzystnie od 5 do 7, z uwagi na podrażnienie skóry i wchłanialność przezskórną.
Przykłady bazy do wytwarzania środka przeciwzapalnego do użytku zewnętrznego, według wynalazku, obejmują tak zwany krem żelowy zawierający polimer hydrofitowy, substancję oleistą, niejonowy środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę; krem półtłusty wytworzony z wyższego alkoholu, węglowodoru, estru kwasu tłuszczowego, alkoholu wielowodorotlenowego, środka antyseptycznego, wody itp.; hydrofilową maść lub wchłanialny krem-maść, zgodnie z Farmakopeą Japońską, wytworzony z białej wazeliny, środka powierzchniowo czynnego, wyższego alkoholu, węglowodoru, estru kwasu tłuszczowego, alkoholu wielowodorotlenowego/ środka antyseptycznego, wody, itp.; i bazę FAPG obejmującą wyższy alkohol, alkohol wielowodorotlenowy itp. Jako receptura środka w postaci kremu, najbardziej korzystny z punktu widzenia wchłaniania przezskórnego jest preparat farmaceutyczny otrzymany przez zmieszanie 0,1 do 5% wagowych nimesulidu w tak zwanej bazie kremu żelowego, obejmującej 0,2 do 3% wagowych polimeru hydrofilowego, 2 do 20% substancji oleistej, 0,5 do 7% wagowych niejonowego środka powierzchniowo czynnego, 0/01 do 5% wagowych substancji zasadowej i 50 do 90% wody. Jako receptura preparatu maści, najkorzystniejszy jest preparat farmaceutyczny otrzymany przez zmieszanie 0,1 do 5% wagowych nimesulidu w maści wazelinowej obejmującej 35 do 80% wagowych białej wazeliny, 2 do 20% substancji oleistej i 0/5 do 7% wagowych niejonowego środka powierzchniowo czynnego.
Następnie składniki podstawowe obecnego wynalazku opisane są bardziej szczegółowo.
Przykłady polimeru hydrofilowego obejmują polimery karboksywinylowe (CARBOPOL 940, 941 produkcji B.F. Goodrich Chemical Co., HlBISWAKO 104,105 produkcji Wako Pure Chemical Industries, Ltd. i podobne), hydroksypropylocelulozę CHPC-L, HPC-M produkcji Nippon Soda Co. Ltd. i podobne), blokowy polimer polioksyetylenopolioksypropylenu (Lutrol F68 produkcji BASF Co. i podobne). Te hydrofilowe polimery stosuje się oddzielnie lub jako
183 588 mieszaninę dwu lub więcej, zmieszane korzystnie w ilości od 0,2 do 3% wagowych, bardziej korzystnie od 0,5 do 2% wagowych, z uwagi na lepkość i przylepność kremu.
Przykłady substancji oleistej obejmują estry kwasów tłuszczowych, takie jak adypinian diizopropylowy, sebacynian diizopropylowy, sebacynian dietylowy, trój glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha, glikole propylenowe kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha, mirystynian izopropylowy i podobne; kwasy tłuszczowe, takie jak kwas stearynowy, kwas olejowy, kwas mirystynowy i podobne; wyższe alkohole, takie jak cetanol, alkohol stearylowy, alkohol cetostearylowy, alkohol oleilowy, alkohol behenylowy i podobne; węglowodory, takie jak biała wazelina, ciekła parafina, skwalen i podobne; roślinne oleje i tłuszcze, takie jak olej z oliwek, olej hohoba, olej rycynowy i podobne; i inne substancje oleiste, takie jak krotamiton, alkohol benzylowy i podobne. W przypadku preparatu kremowego, substancję oleistą miesza się w ilości od 2 do 20% wagowych, korzystnie od 5 do 15% wagowych, z uwagi na smarowalność kremu, absorpcję przezskórną, przylepność, połyskliwość i nietrwałość w produkcji preparatów (np. oddzielanie się cieczy) i podobne. W przypadku preparatu w postaci maści, substancję oleistą miesza się w ilości od 2 do 20% wagowych, korzystnie od 3 do 7% 3 wagowych.
Przykłady środka powierzchniowo czynnego obejmują estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego, takie jak monostearynian sorbitanu, seskwistearynian sorbitanu i podobne; estry glicerynowe kwasu tłuszczowego, takie jak monostearynian glicerydu, monooleinian diglicerylu i podobne; polioksyetylenosorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, takie jak monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno (20)sorbitanu i podobne; polietylenoglikolowe estry kwasu tłuszczowego, takie jak monostearynian polioksyetylenu (10), monolaurynian polioksyetylenu (10) i podobne; polioksyetylenoalkiloetery, takie jak eter polioksyetyleno (9) laurylowy, eter polioksyetyleno (23)cetylowy i podobne; etery polioksyetylenoalkilofenylowe, takie jak eter polioksyetyleno (10)nonylofenylowy, eter polioksyetyleno (10)oktylofenylowy i podobne; i polioksyetyleno uwodorniony olej rycynowy, taki jak polioksyetyleno (10) uwodorniony olej rycynowy, polioksyetyleno (60) uwodorniony olej rycynowy i podobne. Te środki powierzchniowo czynne stosuje się oddzielnie lub jako mieszaninę dwóch lub więcej, w ilości od 0,5 do 7% wagowych, korzystnie od 1 do 5% wagowych.
Przykłady substancji zasadowej obejmują zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy, trietanoloamina, diizopropanoloamina, monoetanoloamina i podobne, zasady organiczne są korzystne z punktu widzenia absorpcji przezskórnej. Te substancje zasadowe miesza się w ilości od 0,01 do 5% wagowych, korzystnie od 0,1 do 2% wagowych.
Dodatkowo, dla zwiększenia przezskórnej absorpcji nimesulidu, dodaje się przyspieszacz absorpcji w opisanym powyżej preparacie farmaceutycznym, zależnie od typu receptury farmaceutycznej. Przykłady przyspieszacza absorpcji obejmują zasady organiczne, krotamiton, estry kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, 1-mentol, alkohol benzylowy i podobne. Zasada organiczna ułatwia uwolnienie nimesulidu z zasady gdyż czyni nimesulid rozpuszczalnym w wodzie przez tworzenie soli z nimesulidem. Przykłady zasady organicznej obejmują diizopropanoloaminę, megluminę, tri-etanoloaminę i 1-(2-hydroksyetylo)pirolidynę, a diizopropanoloamina i 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyna są najbardziej korzystne. Przyspieszacz absorpcji miesza się w ilości od 0,1 do 20% wagowych, korzystnie od 0,2 do 10% wagowych, oddzielnie lub jako mieszaninę dwóch lub więcej przyspieszaczy.
Opisana powyżej substancja zasadowa i zasada organiczna, działająca jako przyspieszacz absorpcji działają też jako środek regulujący pH preparatu. I tak, gdy pH preparatu farmaceutycznego jest zbyt niskie (np. 3 lub mniej), wysoka kwasowość powoduje silne podrażnienie skóry. Gdy pH jest zbyt wysokie (np. 9 lub więcej), wchłanialność przezskórną środka leczniczego jest zmniejszona, podrażnienie skóry jest silne, a preparat farmaceutyczny barwi na żółto. Zgodnie z powyższym, pH preparatu farmaceutycznego reguluje się korzystnie w zakresie od 4 do 8 przez dodanie określonej ilości opisanej powyżej substancji zasadowej lub przyspieszacza absorpcji.
Oprócz opisanych powyżej składników, dodaje się i miesza oleje i tłuszcze zwierzęce, woski, węglowodory, środki antyseptyczne, środki zwilżające i podobne. Przykłady oleju i
183 588 tłuszczu zwierzęcego obejmują łój wołowy, łój wieprzowy, olejek przymiotnowy. Przykłady wosku obejmują wosk mikrokrystaliczny, wosk montana, wosk pszczeli i podobne. Przykłady węglowodoru obejmują parafinę, cerezyne i podobne. Przykłady środka antyseptycznego obejmują metyloparaben, propyloparaben, butyloparaben i podobne. Przykłady środka zwilżającego obejmują alkohole wielowodo-rotlenowe, takie jak gliceryna, 1,3-butylęnoglikol, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy i podobne. Te dodatki miesza się w ilościach na ogół stosowanych w preparatach w postaci kremu i maści.
Wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów.
Przykład 1
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 5 do 20 pm) 3 (2) Polimer karboksywinylowy 1 (3) Sebacynian dlizopropylowy 5 (4) Mirystynian izopropylowy 10 (5) Krotamiton 3 (ó) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu 5 (7) Metyloparaben 0,1 (8) Propyloparaben 0,1 (9) Diizopropanoloamina 0,5 (10) Woda oczyszczona 72,3
100,0
Składniki (3), (4), (5), (6) i (8) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (7) w około 90% składnika (10) w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (9) w pozostałej ilości składnika (10), a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład 2
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 20 do 40pm) 3 (2) Polimer karboksywinylowy 1 (3) Sebacynian diizopropylowy 5 (4) Mirystynian izopropylowy 10 (5) Krotamiton 3 (6) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu 5 (7) Metyloparaben 0,1 (8) Propyloparaben 0,1 (9) Diizopropanoloamina 0,5 (10) Woda oczyszczona 72,3
100,0
Składniki (3), (4), (5), (6) i (8) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składnika (7) w około 90% składnika (10) w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (9) w pozostałej ilości składnika (10), a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
183 588
Przykład 3
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 5 do 20 pm) 3 (2) Polimer karboksywinylowy 1 (3) Sebacynian dietylowy 5 (4) Trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha 8 (5) Krotamiton 3 (6) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu 5 (7) Metyloparaben 0,1 (8) Propyloparaben 0,1 (9) 1-(2-Hydroksyetylo)pirolidyna 0,5 (10) Woda oczyszczona 74,3
100,0
Składniki (3), (4), (5), (6) i (8) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składnika (7) w około 90% składnika (10) w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (9) w pozostałej ilości składnika (10), a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład 4
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 5 do 20 pm) 5 (2) Polimer karboksywinylowy 1 (3) Sebacynian dietylowy 5 (4) Trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha 8 (5) Krotamiton 3 (6) Monostearynian polioksyetyleno(20)sorbitanu 5 (7) Metyloparaben 0,1 (8) Propyloparaben 0,1 (9) 1-(2-Hydroksyetylo)pirolidyna 0,5 (10) Woda oczyszczona 72,3
100,0
Składniki (3), (4), (5), (6) i (8) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składnika (7) w około 90% składnika (10) w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (9) w pozostałej ilości składnika (10), a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład 5
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 0,5 do 10 pm) 3 (2) Polimer karboksywinylowy 1 (3) Adypinian diizopropylowy 5 (4) Mirystynian izopropylowy 10 (5) 1-Mentol 2
183 588
| (6) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu | 5 |
| (7) Metyloparaben | 0,1 |
| (8) Propyloparaben | 0,1 |
| (9) Diizopropanoloamina | 0,5 |
| (10) Woda oczyszczona | 74,3 |
| 100,0 | |
| Składniki (3), (4), (5), (6) i (8) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany | |
| oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składnika (7) w | około 90% składnika (10) |
w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (9) w pozostałej ilości składnika (10), a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład 6
Składnik % wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 0,5 do 10 pm) 0,5 (2) Kwas stearynowy 5 (3) Adypinian diizopropylowy 3 (4) Cetanol 5 (5) Trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha 7 (6) Eter polioksyetyleno (23) cetylowy 3 (7) Monostearynian sorbitanu 1 (8) Glikol 1/3-butylęnowy 5 (9) Diizopropanoloamina 1 (10) Benzoesan sodowy 0,1 (11) Woda oczyszczona 69,4
100,0
Składniki (2), (3), (4), (5), (6) i (7) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składników (8), (9) i (10) w składniku (11) w 75°C, a mieszaninę miesza się do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (1) w 50°C lub w niższej temperaturze, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład 7
Składnik %o wagowy (1) Nimesulid (średnica cząstki: 0,5 do 10 pm) 3 (2) Krotamiton 3 (3) Sebacynian dietylowy 5 (4) Wosk mikrokrystaliczny 10 (5) Trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha 7 (6) Ester glikolu propylenowego i kwasu tłuszczowego 10 (7) Alkohol behenylowy 4 (8) Diizopropanoloamina 0,2 (9) Glikol dipropylenowy 7 (10) Monostearynian glikolu propylenowego 7 (11) Biała wazelina 43,8
100,0
183 588
Składniki (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) i (11) stapia się ogrzewając w 80°C.
Składnik (1) dodaje się stopniowo w 50°C i dysperguje mieszając, aby otrzymać przeciwzapalny preparat maści zawierający nimesulid.
| Przykład 8 (Preparat kremowy typu dyspersyjnego, w który składnik czynny ma | |
| cząstki o średnicy 76 do 180 pm). | |
| Składnik | % wagowy |
| (1) Nimesulid (średnica cząstki: 75 do 180 pm) | 3 |
| (2) Polimer karboksywinylowy | 1 |
| (3) Mirystynian izopropylu | 15 |
| (4) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu | 5 |
| (5) Metyloparaben | 0,1 |
| (6) Propyloparaben | 0,1 |
| (7) Glikol propylenowy | 3 |
| (8) Dietanoloamina | 0,5 |
| (9) Woda oczyszczona | 72,3 |
| 100,0 | |
| Składniki (3), (4) i (6) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddziel- | |
| nie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składnika (6) i (7) w około 90% składnika (9) w | |
| 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje | się stopniowo składnik (2) w |
| 50°C i dokładnie miesza mieszaninę. Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i miesza tworząc dyspersję. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (8) | |
| w pozostałej ilości składnika (9), a mieszaninę miesza się aż | do uzyskania jednorodności |
| otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid. | |
| Przykład porównawczy (Preparat kremowy, w | ' którym rozpuszczono skład- |
| nik czynny). | |
| Składnik | % wagowy |
| (1) Nimesulid | 3 |
| (2) Polimer karboksywinylowy | 1 |
| (3) Mirystynian izopropylowy | 15 |
| (4) Monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu | 5 |
| (5) Metyloparaben | 0,1 |
| (6) Propyloparaben | 0,1 |
| (7) Glikol 1,3-butylenowy | 3 |
| (8) Dietanoloamina | 6 |
| (9) Woda oczyszczona | 66,8 |
| 100,0 |
Składniki (3), (4) i (6) stapia się ogrzewając w 75°C. Dodaje się przygotowany oddzielnie roztwór, otrzymany przez rozpuszczenie składników (5) i (7) w około 90% składnika (9) w 75°C, a mieszaninę miesza się aż do uzyskania emulsji. Dodaje się stopniowo składnik (2) w 50°C i miesza dokładnie mieszaninę aż do rozpuszczenia składnika (2). Następnie dodaje się stopniowo składnik (1) i rozprowadza mieszając. Następnie dodaje się roztwór otrzymany przez rozpuszczenie składnika (8) w pozostałej ilości składnika (9) i miesza mieszaninę aż do uzyskania jednorodności otrzymując przeciwzapalny preparat kremowy zawierający nimesulid.
Przykład badawczy 1: Badanie powstrzymania obrzęku stopy szczura, wywołanego karrageniną.
Działanie przeciwzapalne preparatów kremowych z Przykładów 1, 2, 5, 7 i 8 i z Przykładu porównawczego jak również dostępnych w handlu preparatów kremowych zawierają10
183 588 cych indometacynę badano poprzez powstrzymanie obrzęku stopy szczura, wywołanego karrageniną.
Metoda badań
Badaną substancję stosowano na podeszwę prawej stopy szczura, samca rasy Wister, każdy o wadzę 132 do 150 g, a podeszwę prawej stopy unieruchomi ano przez owinięcie folią. Po zastosowaniu lęku, zwierzę krępowano przez nałożenie plastykowego jarzma na szyję i umieszczano w oddzielnej klatce, aby uniknąć zlizywania leku. Po 4 godzinach od zastosowania leku usuwano całkowicie lek przy pomocy wchłaniającej bawełny zawierającej letnią wodę. Natychmiast podawano podskórnie sól fizjologiczną zawierającą 1% karrageniny (0,1 ml), wstrzykując do podeszwy stopy. Po 3 godzinach mierzono objętość stopy, a rozmiar wywołanego obrzęku obliczano w oparciu o objętość stopy przed wstrzyknięciem substancji powodującej zapalenie. Wyniki badania przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Próbka (podana ilość: 100 mg/miejscowo) | Liczba zwierząt | Rozmiary obrzęku (%) (po 3 godzinach) |
| Próba kontrolna | 8 | 77,6 |
| Preparat kremowy z przykładu 1 | 8 | 38,9 |
| Preparat kremowy z przykładu 2 | 8 | 35,1 |
| Preparat kremowy z przykładu 5 | 8 | 45,6 |
| Preparat kremowy z przykładu 7 | 8 | 50,6 |
| Preparat kremowy z przykładu 8 | 8 | 64,6 |
| Preparat kremowy z przykładu porównawczego | 8 | 53,1 |
| Dostępny w handlu preparat kremowy z indometacyna | 8 | 68,6 |
Wyniki w tabeli 1 wskazują jasno, że preparaty farmaceutyczne z przykładów 1, 2, 5, 7 i 8 wykazały większe działanie przeciwzapalne w porównaniu z dostępnym w handlu preparatem kremowym z indometacyną. Preparat ten wykazał równy lub nawet wyższy stopień obrzęku w porównaniu z preparatem kremowym z przykładu porównawczego zawierającym nimesulid w formie rozpuszczonej.
Przykład badawczy 2: Badanie zabarwienia
Wytworzono preparaty kremowe według wynalazku i preparat kremowy z Przykładu porównawczego, rozprowadzono je na tkaninie bawełnianej i badano stopień zabarwienia. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
| Próbka | Wygląd w chwili wytwarzania | Zabarwienie tkaniny |
| Preparat kremowy z Przykładu 1 | Lekko żółtawo-biały krem | Prawie nie ma zabarwienia |
| Preparat kremowy z Przykładu 2 | Lekko zółtawo-biały krem | Prawie nie ma zabarwienia |
| Preparat kremowy z Przykładu porównawczego | Żółty krem | Zabarwienie żółte |
183 588
Z tabeli 2 wynika jasno, że tkanina była zabarwiona w przypadku preparatu kremowego z Przykładu porównawczego, zawierającego nimesulid w postaci rozpuszczonej natomiast preparaty kremowe z Przykładów 1 i 2 według wynalazku prawie nie wykazały zabarwienia.
Skutek wynalazku
Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego, według wynalazku, w którym nimesulid znajduje się w postaci dyspersji, ma działanie farmakologiczne równe lub większe niż działanie preparatu typu rozpuszczalnego, nie wywołuje podrażnienia skóry, jest bezpieczny, nie brudzi skóry i tkanin, gdyż nie jest barwny. Zgodnie z tym, obecny wynalazek jest nadzwyczaj użyteczny jako środek z dziedziny dermatologii do leczenia egzemy, zapalenia skóry itp., oraz jako środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego w dziedzinie korygowania niedostosowania się przy leczeniu chronicznego gośćca stawowego, zapalenia kości i stawów, zapalenia okołostawowego stawu ramiennego, zapalenia pochewki ścięgna, bóli mięśniowych, obrzęków i bóli pourazowych.
Claims (10)
1. Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający nimesulid jako składnik czynny oraz składnik podstawowy, znamienny tym, że zawiera rozdrobniony nimesulid o średniej średnicy cząstek do 180 pm, w postaci rozproszonej w składniku podstawowym w ilości od 0,1 do 5% wagowych; a składnik podstawowy zawiera substancję oleistą i/lub polimer hydrofilowy; niejonowy środek powierzchniowo czynny; substancję zasadową; wodę i/lub przyspieszacz absorpcji i ewentualnie dodatki stosowane w farmacji.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nimesulid rozdrobniony o średniej średnicy cząstek korzystnie od 0,01 pm do 75 pm.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jego pH wynosi od 4 do 8, korzystnie od 5 do 7.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik podstawowy zawiera korzystnie polimer hydrofilowy, białą wazelinę, substancję oleistą niejonowy środek powierzchniowo czynny, wodę, substancję zasadową i/lub przspieszacz absorpcji.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że jako przyspieszacz absorpcji zawiera organiczna zasadę, krotamiton, ester kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha, 1-mentol i/lub alkohol benzylowy, korzystnie w ilości od 0,1 do 20% wagowych.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jako zasadę organiczną zawiera diizopropanoloaminę, megluminę, trietanoloaminę i/lub 1-(2-hydroksyetylo)pirolidynę.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest korzystnie w postaci kremu.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera nimesulid w ilości 0,1 do 5% wagowych zmieszany z żelopodobną bazą kremową zawierającą polimer hydrofilowy w ilości od 0/2 do 3% wagowych, substancją oleistą w ilości od 2 do 20% wagowych, niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym w ilości od 0,5 do 7% wagowych, substancją zasadową w ilości od 0,01 do 5% wagowych i wodą w ilości od 50 do 90% wagowych.
9. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest w postaci maści.
10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera nimesulid w ilości 0,1 do 5% wagowych zmieszany z podstawowym składnikiem maści wazelinowej zawierającym białą wazelinę w ilości od 35 do 80% wagowych, substancję oleistą w ilości od 2 do 20% wagowych i niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym w ilości od 0,5 do 7 wagowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/002045 WO1996011002A1 (en) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | Antiinflammatory agent for external use |
| PCT/JP1996/000849 WO1997012608A1 (fr) | 1995-10-05 | 1996-04-01 | Agent anti-inflammatoire externe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320534A1 PL320534A1 (en) | 1997-10-13 |
| PL183588B1 true PL183588B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=14126349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96320534A PL183588B1 (pl) | 1995-10-05 | 1996-04-01 | Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający nimesulid |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG63328B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288398B6 (pl) |
| EE (1) | EE03419B1 (pl) |
| FI (1) | FI118953B (pl) |
| HU (1) | HU224686B1 (pl) |
| IS (1) | IS2271B (pl) |
| LT (1) | LT4329B (pl) |
| LV (1) | LV11966B (pl) |
| NO (1) | NO315732B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ327092A (pl) |
| PL (1) | PL183588B1 (pl) |
| RO (1) | RO116040B1 (pl) |
| RU (1) | RU2157683C2 (pl) |
| SI (1) | SI9620016B (pl) |
| SK (1) | SK282637B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700409T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997012608A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289973B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Helsinn Healthcare Sa | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| IT1291997B1 (it) * | 1997-05-26 | 1999-01-25 | Schiena Michele Giuseppe Di | Preparati-farmaceutici-topici-contenenti nimesulide |
| IT1308187B1 (it) * | 1999-02-16 | 2001-12-07 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche topiche a base di antiinfiammatori nonsteroidei. |
| RU2424811C2 (ru) * | 2009-04-02 | 2011-07-27 | Евгений Петрович Гребенников | Лекарственное средство для лечения псориаза |
| RU2657803C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-06-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет" | Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480597A (en) | 1967-03-01 | 1969-11-25 | Vasily Vladimirovich Korshak | Method for the production of polyarylates |
| AR206496A1 (es) * | 1972-07-03 | 1976-07-30 | Riker Laboratories Inc | Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas |
| JPS5835989A (ja) | 1981-08-28 | 1983-03-02 | Sanyo Electric Co Ltd | 非晶質光半導体装置 |
| JPS5850984A (ja) | 1981-09-24 | 1983-03-25 | 松下電工株式会社 | 電気カミソリ |
| JPS60209515A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 消炎鎮痛クリ−ム剤 |
| JPH01224328A (ja) * | 1988-03-01 | 1989-09-07 | Kao Corp | 鎮痒剤組成物 |
| IT1248475B (it) | 1990-05-22 | 1995-01-19 | Angeli Inst Spa | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| JPH05310508A (ja) * | 1992-05-13 | 1993-11-22 | Kanebo Ltd | 皮膚外用剤組成物 |
| RU2007997C1 (ru) * | 1992-07-08 | 1994-02-28 | Леонидов Николай Борисович | Линимент метилурацила |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
-
1996
- 1996-04-01 HU HU9901126A patent/HU224686B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SI SI9620016A patent/SI9620016B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 PL PL96320534A patent/PL183588B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 CZ CZ19971703A patent/CZ288398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 TR TR97/00409T patent/TR199700409T1/xx unknown
- 1996-04-01 RU RU97111164/14A patent/RU2157683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SK SK704-97A patent/SK282637B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 NZ NZ327092A patent/NZ327092A/en unknown
- 1996-04-01 WO PCT/JP1996/000849 patent/WO1997012608A1/ja not_active Ceased
- 1996-04-01 RO RO97-01018A patent/RO116040B1/ro unknown
- 1996-04-01 EE EE9700123A patent/EE03419B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-29 BG BG101526A patent/BG63328B1/bg unknown
- 1997-06-03 LT LT97-100A patent/LT4329B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 FI FI972362A patent/FI118953B/fi active IP Right Grant
- 1997-06-04 NO NO19972537A patent/NO315732B1/no unknown
- 1997-06-04 LV LVP-97-108A patent/LV11966B/en unknown
- 1997-06-04 IS IS4497A patent/IS2271B/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO116040B1 (ro) | 2000-10-30 |
| EE03419B1 (et) | 2001-06-15 |
| HUP9901126A2 (hu) | 1999-08-30 |
| NO972537D0 (no) | 1997-06-04 |
| BG101526A (en) | 1998-01-30 |
| IS4497A (is) | 1997-06-04 |
| FI972362L (fi) | 1997-07-25 |
| EE9700123A (et) | 1997-12-15 |
| NO972537L (no) | 1997-06-04 |
| HUP9901126A3 (en) | 2000-08-28 |
| PL320534A1 (en) | 1997-10-13 |
| LV11966B (en) | 1998-04-20 |
| SI9620016B (sl) | 1999-06-30 |
| BG63328B1 (bg) | 2001-10-31 |
| NO315732B1 (no) | 2003-10-20 |
| LT97100A (en) | 1997-12-29 |
| LV11966A (lv) | 1998-02-20 |
| NZ327092A (en) | 1999-09-29 |
| CZ288398B6 (en) | 2001-06-13 |
| SI9620016A (en) | 1997-12-31 |
| SK70497A3 (en) | 1997-10-08 |
| LT4329B (lt) | 1998-04-27 |
| CZ170397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| HU224686B1 (hu) | 2005-12-28 |
| FI118953B (fi) | 2008-05-30 |
| TR199700409T1 (xx) | 1999-08-23 |
| FI972362A0 (fi) | 1997-06-04 |
| WO1997012608A1 (fr) | 1997-04-10 |
| RU2157683C2 (ru) | 2000-10-20 |
| SK282637B6 (sk) | 2002-10-08 |
| IS2271B (is) | 2007-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5837735A (en) | Antiinflammatory agent for external use | |
| KR890000493B1 (ko) | 국소외용 약학적 조성물의 제조방법 | |
| RU2497516C2 (ru) | Композиция для местного введения | |
| TWI316857B (en) | Topical composition | |
| PL185294B1 (pl) | Przeciwświądowe kompozycje kosmetyczne i/lub farmaceutyczne, ich zastosowanie do wytwarzania leków i sposób ich wytwarzania | |
| CA3105417C (en) | COMPOSITION COMPRISING A CONTINUOUS AQUEOUS PHASE, A DISCONTINUOUS FLUID OILY PHASE AND A CRISABOROL | |
| EP3853204A1 (en) | Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions | |
| JP2015227354A (ja) | モメタゾンとプロピレングリコールとの水中油型エマルジョン | |
| PL183588B1 (pl) | Środek przeciwzapalny do użytku zewnętrznego zawierający nimesulid | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| JPWO1996011002A1 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| HK1001374B (en) | Nimesulide for external use | |
| CA2156396A1 (en) | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid | |
| LT3156B (en) | A pharmaceutical ointment being free from skin irritative action and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110401 |